DE4217039C2 - Vorrichtung für die iontophoretische Applikation, bei der der Wirkstofffluß maximiert ist, Vorrichtung zur Bestimmung der zugehörigen Frequenz sowie entsprechendes Iontophoreseverfahren - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes iontophoretisches System zur Applikation von pharmakologisch aktiven Wirkstoffen mit erhöhten Fluxraten.

Die Iontophorese ist eine seit langem bekannte Methode, um ionische Wirkstoffe unter Anlegung eines elektrischen Feldes durch die intakte Haut oder andere Körperflächen zu applizieren. In einer einfachen Ausführungsform bestehen zur Iontophorese geeignete Vorrichtungen aus zwei Elektroden, von denen mindestens eine den Wirkstoff enthält und einer Energieversorgung zum Aufbau des elektrischen Feldes. Weiter entwickelte Ausführungsformen ermöglichen es, die Zeit und Dauer des Stromflusses zu programmieren, mit dem Ziel, die Dosierung der Arzneistoffmenge den individuellen Bedürfnissen des Patienten anzupassen.

Im Gegensatz zu traditionellen Darreichungsformen, bei denen die Dosierung auf einfache Art über die oral einzunehmende oder zu injizierende Menge des aufzunehmenden Arzneimittelss erfolgt, erfolgt die Dosierung bei iontophoretischen Systemen in Abhängigkeit von der effektiven Fläche der wirkstoffhaltigen Elektrode und der Stärke des angelegten elektrischen Feldes. Bei den Parametern sind physiologische und psychologische Grenzen gesetzt. Kleine tragbare iontophoretische Systeme, deren Elektroden eine Fläche von mehr als 10×10 cm deutlich überschreiten, werden von vielen Patienten nicht mehr als tolerierbar empfunden; das angelegte elektrische Feld darf hinsichtlich seiner physiologischen Parameter (Spannung, Stromstärke) bestimmte Grenzen nicht überschreiten, damit Irritationen (z. B. Verbrennungen) vermieden werden. Es ist bekannt, daß beispielsweise gepulste Gleichstromfelder, physiologisch verträglicher sind als beispielsweise konstante Gleichstromfelder. Iontophoretische Systeme mit gepulsten Feldern sind beispielsweise aus der EP 01 38 347 B1 bekannt. In der Literatur werden iontophoretische Systeme vorgeschlagen, die mit gepulsten Feldern zwischen 1 kHz und 500 kHz arbeiten.

Die US 50 47 007 beschreibt ein iontophoretisches System mit zwei Impulsgeneratoren, bei dem zwischen zwei therapeutischen Impulsen ein zusätzlicher Impuls generiert wird. Ziel dieser Anordnung ist die effizientere Verabreichung von Arzneimitteln ohne zusätzliche Hautirritationen, wobei auch schon erkannt ist, daß der Wirkstofffluß von der Frequenz abhängt.

Die WO 89/0655 A1 offenbart ein iontophoretisches System, bei dem unter Anwendung der Elektroporation Arzneimittel durch die Haut geschleust werden. Charakteristisches Merkmal der dort beschriebenen Verfahren ist, daß elektrische Stromstöße kurzer Dauer und hoher Intensität zu einer vorübergehenden Membranänderung mit Ausbildung von Mikroporen führen, wobei eine Meßanordnung mit zugehöriger Hautelektrode Verwendung findet.

Gemäß der US 5 047 007 ist es möglich, iontophoretische Systeme zur Verfügung zu stellen, mit denen bei gleicher Elektrodenfläche pro Zeiteinheit mehr Wirkstoff appliziert werden kann, als dies mit bislang bekannten iontophoretischen Systemen möglich ist.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine Vorrichtung zur iontophoretischen Applikation, bei der der Wirkstofffluß maximiert ist, sowie eine Vorrichtung zur Bestimmung der zugehörigen Frequenz und ein entsprechendes Iontophoreseverfahren anzugeben.

Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Systeme ist es, daß weniger Energie zur Migration des Wirkstoffes aufgewendet werden muß. Dies ist besonders dann von Vorteil, wenn als Energieversorgung miniaturierte Batterien Verwendung finden. Die Miniaturisierung elektronischer Geräte für transdermale Applikationen von polarisierten Wirkstoffen erfordert dabei genaue Kenntnisse über die unmittelbaren Zusammenhänge zwischen dem Wirkstofftransport und der Pulsfolgefrequenz.

Aufgrund des kleinen Energiespeichers müssen batteriebetriebene Geräte auf einen hohen Wirkungsgrad im Verhältnis der benötigten elektrischen Hilfsenergie und der Fluxrate von Wirkstoffen abgestimmt sein.

Es ist beispielsweise zwar prinzipiell möglich, die geeignete Frequenz - d. h. die Frequenz, bei der der maximale Wirkstoffflux erreicht ist - durch an sich einfache Versuche herauszufinden. Als Wirkstoffflux (Wirkstofffluß) wird die Menge an Arzneimittel bezeichnet, die pro Fläche und Zeiteinheit in die Haut penetriert (Flux [mcg/h · cm²]), wobei unter mcg Mikrogramm zu verstehen sind. Ein wesentlicher Nachteil hierbei ist, daß eine Optimierung individuell beim Patienten durchgeführt werden muß, da sich die elektrischen Eigenschaften der Haut - und damit die Wirkstoffmigration - individuell unterscheiden. Eine konventionelle Bestimmung der Wirkstoffmenge, die tatsächlich vom Patienten aufgenommen wird, ist jedoch meistens mit einer aufwendigen Analytik verbunden und infolge der eventuell notwendigen mehrfachen Blutentnahme dem Patienten nicht unbedingt zuzumuten.

Wie bereits erwähnt, ist die aufgenommene Wirkstoffmenge bei bestimmten Frequenzen des gepulsten Gleichfeldes des iontophoretischen Systems größer als im übrigen Frequenzbereich.

Daher wird ein Verfahren vorgeschlagen, das es auf einfache Art und Weise ermöglicht, diese bevorzugte Frequenz zu bestimmen, wobei die individuellen Bedingungen beim Patienten berücksichtigt werden.

Die optimale Frequenz kann nach folgendem Verfahren bestimmt werden:

Eine Meßanordnung bestehend aus einer Elektrode und eine Gegenelektrode sowie Vorrichtungen zur Erzeugung eines sinusförmigen Wechselfeldes mit variabler aber exakt definierbarer Frequenz, sowie Vorrichtungen zur Bestimmung der Phasenverschiebung zwischen angelegter Spannung und dem daraus resultierenden Strom wird beim Patienten an der Stelle angebracht, an der später auch das iontophoretische System befestigt wird, z. B. am Unterarm, auf der Brust etc. Anschließend wird die Frequenz einer Meßspannung so lange variiert, bis der dazugehörige Strom eine Phasenverschiebung von 45° aufweist. Die so ermittelte Frequenz wird anschließend auf die Frequenz des gepulsten Gleichfeldes des therapeutischen Systems übertragen. Es ist selbstverständlich, daß, wenn die bei 45° ermittelte Frequenz das Optimum beträgt, geringfügige Abweichungen hiervon in der Praxis tolerierbar sind. Eine Abweichung von ±5° bis 10° ist durchaus zu tolerieren.

Integrierte Schaltungen zur Durchführung des oben beschriebenen Verfahrens sind dem Fachmann geläufig und brauchen nicht näher erläutert zu werden.

Die Vorrichtung zur Bestimmung der Frequenz kann in Form eines miniaturisierten, d. h. am Körper tragbaren - Gerätes wie auch als Standgerät für Kliniken und Arztpraxen ausgebildet sein.

In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Meßanordnung zur Bestimmung der optimalen Frequenz und die therapeutische Vorrichtung zur Applikation des Wirkstoffes in einem Gerät zusammengefaßt. Die mikroelektronischen Bauteile können so geschaltet sein, daß die ermittelte optimale Frequenz automatisch auf das gepulste Gleichfeld der wirkstoffhaltigen Elektrode übertragen wird.

In einer weiteren Ausführungsform erfolgt in vorherbestimmbaren Zeitabständen eine Überprüfung der ermittelten Frequenz, damit das therapeutische System an die eventuell geänderten pysiologischen Bedingungen angepaßt werden kann. Diese "Überwachungsfunktion" kann automatisch erfolgen.

Derartige Vorrichtungen können beispielsweise in einem Hautpflaster integriert werden.

In einer weiteren Ausführungsform besteht das erfindungsgemäße System aus einem Armband, das um das Handgelenk getragen wird. Auf der oberen Seite sind in einem miniaturisierten Gehäuse (vergleichbar mit den Abmessungen einer Uhr) eine oder mehrere Spannungsquellen, beispielsweise in Form von miniaturisierten Batterien, wie sie im Handel erhältlich sind, die integrierten Schaltungen für die Zeitkontrolle, für die Kontrolle der elektrischen Funktionen (Spannung, Frequenz, Höhe und Konstanz des elektrischen Feldes) untergebracht.

Auf der Unterseite des Gehäuses ist die wirkstoffhaltige Elektrode angebracht, die einerseits elektrisch mit der Steuerungseinheit und der Stromquelle im Gehäuse verbunden ist und andererseits in Kontakt mit der Haut steht. Das Reservoir der Elektrode, das den Wirkstoff enthält, ist austauschbar. Entsprechend geeignete Konstruktionen, die einen Wirkstoff speichern können und eine elektrische Leitfähigkeit aufweisen, sind aus dem Stand der Technik bekannt.

Die zweite passive Elektrode ist so an dem Armband befestigt, daß sie am Handgelenk genau gegenüber der ersten Elektrode angeordnet werden kann. Diese zweite Elektrode ist ebenfalls elektrisch leitend mit der Steuerungseinheit und der Energieversorgung verbunden. Die passive Elektrode besteht aus Metall oder anderen elektrisch leitenden, aber chemisch neutralen Stoffen.

Wirkstoffhaltige auswechselbare Elektroden, wie sie in tragbaren Iontophoresegeräten Verwendung finden, sind aus dem Stand der Technik bekannt. In einer weiteren Ausführungsform kann die wirkstoffhaltige Elektrode eine separate Batterie aufweisen.

In einer anderen Ausführungsform besteht die wirkstoffhaltige Elektrode aus einer Elektrodenplatte und einem darauf befestigten Wirkstoffreservoir. Dieses Wirkstoffreservoir kann beispielsweise aus einem wirkstoffhaltigen Gel bestehen; auch ist es möglich, den Wirkstoff in einem Polymer zu inkorporieren. Geeignete Polymere hierfür sind beispielsweise nicht ionische polare synthetische Polymere, wie z. B. Poly(acrylamid), Poly(2-hydroxyethylacrylat), Poly(n- vinyl-2-pyrrolidon), Poly(n-methylolacrylamid), Poly(diacetonacrylamid), Poly(2-hydroxyethylmethacrylat), Poly(2-hydroxypropylmethacrylat), Poly(vinylalkohol), Poly(ethylenoxid), Poly(propylenoxide) und Poly(allylalkohol). Ebenso geeignet sind hydroxyfunktioalisierte Kondensationspolymere wie beispielsweise Polyester, Polycarbonate und Polyurethane als Vertreter der Gruppe der nichtionischen polaren Polymere. Weiterhin geeignet sind Polyimide, Polysiloxane, Polyethylenglycolpolymer, Polyvinylpyrrolidone.

Weiterhin kann das Wirkstoffreservoir auch aus einem Gel bestehen, das beispielsweise Karayagummi oder ein Polysaccharid enthält.

Als Wirkstoffe sind polare Verbindungen und insbesondere solche in ionisierbarer Form vorliegende geeignet, beispielsweise Peptide.

Die Konzentration an Wirkstoff in dem Wirkstoffreservoir beträgt zwischen 1 und 20 Gew.-%.

Es ist möglich, die Vorrichtung zur Bestimmung der optimalen Frequenz, d. h. der Frequenz bei der zwischen einem angelegten sinusförmigen Wechselfeld und dem daraus resultierenden Strom eine Phasenverschiebung von 45° vorliegt, in ein solches iontophoretisches System (z. B. in Form eines Hautpflasters oder eines Armbandes) zu integrieren. In diesem Fall enthält das iontophoretische System neben der wirkstoffhaltigen Elektrode eine weitere Elektrode zum Anlegen des sinusförmigen Wechselfeldes. Als Gegenelektrode kann dieselbe Gegenelektrode verwendet werden, die bei der Wirkstoffapplikation Verwendung findet.

Beispiel

Die transdermale Applikation von Pramipexol in vitro bei verschiedenen Frequenzen des gepulsten Gleichfeldes.

An einem in-vitro Modell (siehe Bild 1), in dem zwei menschliche Häute gegenüberliegend eingespannt sind, wurde ein Wirkstoff, Paramipexol, in ein Donatorkompartiment eingefüllt. Über zwei Platindrähte wurde ein gepulster Gleichstrom appliziert. Die Periode wurde in zwei gleiche Hälften aufgeteilt. In der ersten Hälfte der Periode wurde kein Strom appliziert, d. h. die angelegte Spannung war gleich 0.

Mit einem Funktionsgenerator wurde für eine Stunde eine definierte Frequenz mit dem oben beschriebenen Tastverhältnis angelegt in der Art, daß die positive Elektrode in die Donatorphase eingelassen wurde, in der das positiv geladene Pramipexol gelöst war. Die negativ geladene Elektrode wurde in das sog. 3. Kompartiment eingelassen. Während einer Stunde wurden alle 15 Minuten eine Probe aus dem Mittelkompartment entnommen. Mit Hilfe einer HPLC-Meßmethode wurde dann der Gehalt an Pramipexol bestimmt. Die angelegte Frequenz wurde von 500 Hz bis 100 kHz nacheinander in Zeitintervallschritten von einer Stunde verändert.

Bild 2 faßt die Meßergebnisse zusammen. Überraschend befindet sich bei 3000 Hz ein Maximum. Sowohl unterhalb 3 kHz als auch bei höheren Frequenzen sieht man einen deutlichen Abfall des Wirkstoffflusses.

Claims (4)

1. Vorrichtung für die iontophoretische Applikation von Wirkstoffen, enthaltend
eine wirkstoffhaltige Elektrode,
eine wirkstofffreie Gegenelektrode,
eine Vorrichtung zur Stromversorgung, die mit den beiden Elektroden verbunden ist, so daß bei angelegter Spannung ein elektrisches Feld aufgebaut wird, wobei die Elektroden in Kontakt mit der Haut des Patienten sind,
wobei die Vorrichtung eine integrierte Schaltung enthält, die es ermöglicht, ein gepulstes Gleichfeld mit vorwählbarer konstanter Frequenz aufrechtzuerhalten,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Vorrichtung eine weitere Elektrode und gegebenenfalls eine zweite Gegenelektrode in Verbindung mit einer integrierten Schaltung zur Erzeugung eines variablen sinusförmigen Wechselfeldes
sowie eine Einrichtung zur Bestimmung der Phasenverschiebung zwischen der erzeugten Wechselspannung und dem daraus resultierenden Strom enthält,
wobei eine integrierte Schaltung, die bei einer 45° Phasenverschiebung ermittelte Frequenz des sinusförmigen Wechselfeldes auf das gepulste Gleichfeld überträgt.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine integrierte Schaltung enthält, die die Meßphasen und Wirkstoff-Applikationsphasen steuert.

3. Vorrichtung zur Bestimmung der Frequenz, bei der bei einem iontophoretischen Wirkstoffapplikationssystem mit gepulstem Gleichfeld die Wirkstoffaufnahme der Haut ein Maximum erreicht, gekennzeichnet durch
einen Pulsgenerator zur Erzeugung eines Wechselfeldes mit einer definiert steuerbaren Frequenz,
eine auf der Haut befestigbare Elektrode,
eine auf der Haut befestigbare Gegenelektrode,
eine Vorrichtung zur Bestimmung der zwischen angelegter Meßspannung und dem dazugehörigen Strom auftretenden Phasenverschiebung,
und eine integrierte Schaltung, die die Frequenz des gepulsten Wechselfeldes so lange variiert, bis eine Phasenverschiebung von ca. 45° erreicht ist und diese Frequenz anzeigt.

4. Verfahren zur iontophoretischen Applikation von Wirkstoffen unter Anwendung einer Vorrichtung für die iontophoretische Applikation von Wirkstoffen nach Anspruch 1.