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Technisches Gebiet
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf eine orale pharmazeutische Zubereitung für Glycyrrhizin (das
auch Glycyrrhinsäure
oder Glycyrrhizinsäure
genannt wird; hierin als „Glycyrrhizin" bezeichnet), die
die gute Eigenschaft aufweist, aus dem Verdauungstrakt leicht absorbiert
zu werden. Genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine
magensaftresistente pharmazeutische Brausezusammensetzung davon.
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Stand der Technik
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Glycyrrhizin ist ein pharmazeutisch
aktiver Bestandteil, der als therapeutisches Mittel für Lebererkrankungen
und für
Allergie anerkannt ist, und auf einen medizinisch notwendigen Wirkstoff
aufgrund seiner ausgezeichneten Besserungswirkung auf Leberfunktionen,
insbesondere bei der Therapie chronischer Lebererkrankungen. Derzeit
stehen zwei Arten klinisch verwendeter, glycyrrhizinhaltiger Zubereitungen,
d. h. Injektionszubereitungen und orale Tabletten, zur Verfügung. Im
Hinblick auf die Wirksamkeit ist die Verwendung von Injektionszubereitungen überwältigend.
Im Falle von Tabletten ist berichtet worden, daß Glycyrrhizin im Magen rasch
in Glycyrrhetinsäure
zersetzt wird, daß eine Überführung unveränderten
Glycyrrhizins mit hoher pharmakologischer Aktivität in das
Blut kaum beobachtet wird und daß dementsprechend seine Wirkung
verglichen mit Injektionszubereitungen weitaus schlechter ist (Minophagen
Medical Review, Extraausgabe Nr. 30, Seite 1 (1993)).
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Im Falle von Injektionszubereitungen
ist die Dosishöhe
für jede
Verabreichung jedoch 40–100
ml hoch. Sie verursacht beim Patienten Schmerzen und führt darüber hinaus
zu einer starken Belastung einschließlich eines langen Krankenhausaufenthalts
oder der Notwendigkeit des täglichen
Aufsuchens des Krankenhauses für
eine Injektion oder mehrere Tage in der Woche bei einem Patienten
im Fall chronischer Lebererkrankungen, die eine Langzeittherapie
erfordern. Daher ist die Verwendung von Suppositorien oder oralen
Zubereitungen als Ersatz für
Injektionszubereitungen dort vorgeschlagen worden, wo eine Verbesserung
der Absorption versucht wurde.
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Es hat zum Beispiel Vorschläge für Suppositorien
gegeben, wie etwa ein Suppositorium, bei dem eine herkömmliche
Grundlage wie etwa Witepsol H-15 verwendet wird (JP-A-1-294619 (1989)),
ein Suppositorium, dem wenigstens eine Art nicht-ionisches Tensid
oder Mittelkettenfettsäure
als Absorptionsverstärker (JP-A-4-261117 (1992))
zugemischt ist und ein Suppositorium, dem ein nicht-ionisches Tensid
als Absorptionsverstärker
mit einer öligen
Grundlage zugemischt ist (JP-A-5-97680
(1993)). Für
orale Zubereitungen, bei denen eine Verbesserung der Absorption
Gegenstand ist, ist folgendes vorgeschlagen worden: eine Zubereitung, der
ein Fettsäureglycerid
zugemischt wird, gefolgt vom Beschichten mit einem magensaftresistenten
Film (JP-A-3-255037 (1991)) und eine Zubereitung, bei der Glycyrrhizin
in eine Fettemulsion, ein Gemisch mit einem konjugierten Lipid oder
Trockenpulvern davon eingearbeitet ist (JP-A-6-192107 (1994)).
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Diese herkömmlichen Zubereitungen weisen
jedoch die hierin nachstehend beschriebenen Nachteile auf.
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Bei den vorstehend angeführten Suppositorien
dauert es einen zu langen therapeutischen Zeitraum, die bereits
angeführten,
chronischen Lebererkrankungen zu behandeln und die Verwendung von
Suppositorien über
einen langen Zeitraum zwingt dem Patienten daher eine beträchtliche
Belastung auf, obschon sie nicht so groß wie im Fall von Injektionszubereitungen
ist.
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Weiter wird für die vorstehend angeführten oralen
Zubereitungen das in der JP-A-3-255037
(1991) offenbarte Beispiel erörtert,
da die orale Zubereitung des Standes der Technik Ratten intraduodenal
anstatt oral verabfolgt wird, wobei Glycyrrhizin in einem Fettsäureglyceridgemisch
nur dispergiert ist und folglich die Glycyrrhizinkonzentration im
Blut gemessen wird, wodurch keine Daten vorliegen, die die orale
Wirksamkeit der offenbarten Zubereitung wissenschaftlich und eindeutig
unterstützen.
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Was das nächste, in der JP-A-6-192107
(1994) offenbarten Beispiel des Standes der Technik betrifft, wird
darin eine Fettemulsion oder ein konjugiertes Lipidgemisch von Glycyrrhizin
hergestellt. Anders als feste Zubereitungen wie etwa Tabletten weist
eine derartige flüssige
Zubereitung ihre eigenen Stabilitätsprobleme auf und ihre Handhabung
ist ebenfalls unbequem. Selbst wenn eine emulgierte Zubereitung
getrocknet und zu Pulvern verarbeitet wird, sind die Schritte zum
Herstellen einer derartigen Zubereitung ziemlich kompliziert.
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So ist es auf der Ebene des Standes
der Technik schwierig, eine orale Glycyrrhizinzubereitung herzustellen,
die dem Patienten eine geringe Belastung auferlegt und die ausgezeichnete
Eigenschaft aufweist, aus dem Verdauungstrakt leicht absorbiert
zu werden.
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Offenbarung der Erfindung
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Unter derartigen Umständen haben
die Erfinder eine eingehende Untersuchung zur Herstellung oraler Glycyrrhizinzubereitungen
durchgeführt,
die durch ein einfaches, bequemes Verfahren herstellbar sind und
die Eigenschaft zeigen, aus dem Verdauungstrakt außerordentlich
leicht absorbiert zu werden. Als Ergebnis fanden die Erfinder, daß derartige
Probleme gelöst
werden können,
wenn eine orale Zubereitung zu einer magensaftresistenten Form verarbeitet
wird, bei der Glycyrrhizin nicht nur mit einem Absorptionsverstärker, sondern auch
mit einem Brausemittel vermischt ist. Auf der Grundlage ihrer weiteren
Untersuchung waren sie beim Vervollständigen der vorliegenden Erfindung
erfolgreich.
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Somit stellt die vorliegende Erfindung
folgendes bereit:
- (1) eine orale pharmazeutische
Zubereitung, die Glycyrrhizin oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz davon, einen Absorptionsverstärker und ein Brausemittel umfaßt;
- (2) die orale pharmazeutische Zubereitung gemäß vorstehend
(1), die magensaftresistent ist;
- (3) die Zubereitung gemäß vorstehend
(1) oder (2), wobei der Absorptionsverstärker eine C6-
bis C20-Fettsäure oder ein Salz davon ist;
- (4) die Zubereitung gemäß vorstehend
(1) oder (2), wobei der Absorptionsverstärker eine Mittelkettenfettsäure oder
ein Salz davon ist;
- (5) die Zubereitung gemäß vorstehend
(1) oder (2), wobei der Absorptionsverstärker Caprinsäure oder
ein Salz davon ist,
- (6) die Zubereitung gemäß vorstehend
(1) oder (2), wobei der Absorptionsverstärker ein Mittelkettenfettsäureglycerid
ist, und
- (7) die Zubereitung gemäß vorstehend
(1) oder (2), wobei das Brausemittel aus Natriumhydrogencarbonat und
Citronensäure
oder Weinsäure
besteht.
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In einem weiteren Aspekt stellt die
vorliegende Erfindung folgendes bereit:
- (8)
die Zubereitung gemäß Vorstehend
(1) oder (2), wobei der Absorptionsverstärker ein Fettsäurealkylester
ist;
- (9) die Zubereitung gemäß vorstehend
(1) oder (2), wobei der Absorptionsverstärker ein nicht-ionisches Tensid
ist;
- (10) die Zubereitung gemäß vorstehend
(1) oder (2), wobei der Absorptionsverstärker ein Gallensäuresalz ist;
- (11) die Zubereitung gemäß vorstehend
(1) oder (2), wobei der Absorptionsverstärker ein nicht-steroidales, entzündungshemmendes
Mittel ist;
- (12) die Zubereitung gemäß einem
aus vorstehend (1) bis (3), wobei der Absorptionsverstärker aus
der sowohl aus Capronsäure,
Caprylsäure,
Caprinsäure,
Laurinsäure,
Myristinsäure,
Palmitinsäure,
Stearinsäure,
Isostearinsäure, Ölsäure, Linolsäure und
Linolensäure
als auch Natriumsalzen, Kaliumsalzen und Calciumsalzen davon bestehenden
Gruppe ausgewählt
ist;
- (13) die Zubereitung gemäß einem
aus vorstehend (1) bis (4), wobei der Absorptionsverstärker eine
C6- bis C12-Fettsäure oder
ein Salz davon ist;
- (14) die Zubereitung gemäß einem
aus vorstehend (1) bis (4) und (13), wobei der Absorptionsverstärker aus
der sowohl aus Capronsäure,
Caprylsäure,
Caprin säure
und Laurinsäure
als auch Natriumsalzen, Kaliumsalzen und Calciumsalzen davon bestehenden
Gruppe ausgewählt
ist;
- (15) die Zubereitung gemäß einem
aus vorstehend (1), (2) oder (6), wobei der Absorptionsverstärker aus der
aus Mono-, Di- und/oder Triglyceriden von C6-
bis C12-Fettsäuren bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
- (16) die Zubereitung gemäß einem
aus vorstehend (1), (2), (6) oder (15), wobei der Absorptionsverstärker aus
der Gruppe ausgewählt
ist, die aus Mono-, Diund/oder Triglyceriden einer Verbindung besteht,
die aus der aus Capronsäure,
Caprylsäure,
Caprinsäure
und Laurinsäure
bestehenden Gruppe ausgewählt
ist;
- (17) die Zubereitung gemäß einem
aus vorstehend (1) bis (6) und (8) bis (16), wobei das Brausemittel
eine Substanz ist, die die Eigenschaft aufweist, daß wenn sich
die verabreichte Zubereitung im Verdauungstrakt löst oder
zerfällt,
zum Dispergieren des Wirkstoffs usw. eine gasförmige Substanz wie etwa Kohlendioxidgas
erzeugt wird;
- (18) die Zubereitung gemäß einem
aus vorstehend (1) bis (6) und (8) bis (17), wobei das Brausemittel
ein Paar ist, das eine oder mehr organische Säuren in Kombination mit einer
oder mehr basischen Substanzen umfaßt und
- (19) die Zubereitung gemäß einem
aus vorstehend (1) bis (6) und (8) bis (18), wobei das Brausemittel
ein Paar ist, das (A) eine oder mehr organische Substanzen, die
aus der aus Citronensäure
(einschließlich
Citronensäureanhydrid),
Weinsäure
und Phthalsäure
in Kombination mit (B) einer oder mehr basischen Substanzen umfaßt, die
aus der aus Salzen der Kohlensäure
mit Alkalimetallen und Erdalkalimetallen bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
wobei Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat und dergleichen eingeschlossen
sind.
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In noch einem weiteren Aspekt stellt
die vorliegende Erfindung folgendes bereit:
- (20)
eine magensaftresistente Zubereitung die Glycyrrhizin oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz, einen Absorptionsverstärker und ein Brausemittel enthält;
- (21) die Zubereitung gemäß einem
aus vorstehend (1) bis (20), wobei die Zubereitung aus der aus Tabletten,
Granulaten, Pulvern, pulverisierten Wirkstoffen, Hartkapseln und
Weichkapseln bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
- (22) die Zubereitung gemäß einem
aus vorstehend (1) bis (21), wobei die Zubereitung mit einer magensaftresistenten
Beschichtungsgrundlage beschichtet ist;
- (23) die Zubereitung gemäß einem
aus vorstehend (1) bis (20), wobei die Zubereitung aus der aus Hartkapseln
und Weichkapseln bestehenden Gruppe ausgewählt ist und jede Kapsel eine
magensaftresistente Beschichtungsgrundlage in ihrer Hülle enthält;
- (24) eine orale Zubereitung, die Glycyrrhizin oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon umfaßt, wobei
die orale Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet ist, daß die Zubereitung
durch die orale Verabreichung ein ausgezeichnetes Blutspiegelprofil
an unverändertem
Glycyrrhizin bewirkt oder eine im wesentlichen gleiche Eigenschaft
dazu aufweist;
- (25) die Zubereitung gemäß vorstehend
(24), wobei das Blutspiegelprofil an unverändertem Glycyrrhizin wie durch
Tabelle 7 dargestellt ist oder eine Eigenschaft in ähnlicher
Weise dazu aufweist;
- (26) die Zubereitung gemäß vorstehend
(24) oder (25), wobei das Blutspiegelprofil des unveränderten
Glycyrrhizins hinsichtlich eines therapeutischen Mittels für Lebererkrankungen
oder als therapeutisches Mittel für eine Allergie wirksam ist;
- (27) die Zubereitung gemäß vorstehend
(24) oder (25), wobei das Blutspiegelprofil des unveränderten
Glycyrrhizins für
die Therapie chronischer Lebererkrankungen wirksam ist;
- (28) eine orale Zubereitung, die Glycyrrhizin oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon umfaßt, wobei
die orale Zubereitung dadurch gekennzeichnet ist, daß die Zubereitung
durch orale Verabreichung einen ausgezeichneten pharmakokinetischen
Parameter die Überführung unveränderten
Glycyrrhizins in das Blut betreffend oder eine im wesentlichen dazu
gleiche Eigenschaft aufweist;
- (29) die Zubereitung gemäß vorstehend
(28), wobei wenigstens einer der pharmakokinetischen Parameter die Überführung unveränderten
Glycyrrhizins in das Blut betreffend ein in Tabelle 8 dargestellter
ist oder eine Eigenschaft in ähnlicher
Weise dazu aufweist;
- (30) die Zubereitung gemäß vorstehend
(28) oder (29), wobei wenigstens einer der pharmakokinetischen Parameter
die Überführung unveränderten
Glycyrrhizins in das Blut betreffend ein hinsichtlich eines Mittels für Lebererkrankungen
oder eines Mittels für
eine Allergie wirksamer Wert ist;
- (31) die Zubereitung gemäß vorstehend
(28) oder (29), wobei wenigstens einer der pharmakokinetischen Parameter
die Überführung unveränderten
Glycyrrhizins in das Blut betreffend ein wirksamer Wert für die Therapie
chronischer Lebererkrankungen ist, und
- (32) eine orale Zubereitung, die Glycyrrhizin oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon enthält, wobei
die orale Zubereitung bei der oralen Verabreichung durch das Bereitstellen
einer als therapeutisches Mittel für Lebererkrankungen wirksamen
Bioverfügbarkeit
gekennzeichnet ist, wie etwa ein therapeutisches Mittel für chronische
Lebererkrankungen und ein therapeutisches Mittel für eine Allergie.
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Der hierin verwendete Ausdruck „und/oder" bedeutet das Vorliegen
sowohl einer (1) gemeinsam verbindenden Beziehung als auch (2) einer
selektiv verbindenden Beziehung. Zum Beispiel wird er im Fall von „Di- und/oder
Triglyceriden" in
einem solchen Sinn verwendet, daß der Ausdruck sowohl (1) „Diglyceride
und Triglyceride" als
auch (2) „Diglyceride
oder Triglyceride" umfaßt. In anderen
Fällen
wird der Ausdruck in einem solchen Sinn verwendet, daß er sowohl
(1) eine gemein sam verbindende Beziehung als auch (2) eine selektiv verbindende
Beziehung umfaßt.
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Beste Ausführungsweise
der Erfindung
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Spezielle Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung sind orale pharmazeutische Glycyrrhizinzubereitungen,
insbesondere magensaftresistente Glycyrrhizinbrausezubereitungen
mit der ausgezeichneten Eigenschaft, aus dem Verdauungstrakt gut
absorbiert zu werden. Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung sind wie folgt:
- (A) eine orale pharmazeutische
Zubereitung und eine magensaftresistente Zubereitung, die Glycyrrhizin oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, einen Absorptionsverstärker und
ein Brausemittel umfassen;
- (B) die Zubereitung gemäß vorstehend
(A), wobei der Absorptionsverstärker
eine C6- bis C20-Fettsäure oder ein
Salz davon ist;
- (C) die Zubereitung gemäß vorstehend
(A), wobei der Absorptionsverstärker
eine mittelkettige Fettsäure oder
ein Salz davon ist;
- (D) die Zubereitung gemäß vorstehend
(A), wobei der Absorptionsverstärker
Caprinsäure
oder ein Salz davon ist;
- (E) die Zubereitung gemäß vorstehend
(A), wobei der Absorptionsverstärker
ein mittelkettiges Fettsäureglycerid
oder ein Salz davon ist und
- (F) die Zubereitung gemäß vorstehend
(A), wobei das Brausemittel aus Natriumhydrogencarbonat und Citronensäure oder
Weinsäure
besteht.
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Das vorstehend angeführte „Glycyrrhizin
und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon" bezieht sich auf Glycyrrhizin, Glycyrrhizinmono-
und -diammoniumsalze, Glycyrrhizinmono- und -dinatriumsalze, Glycyrrhizinmono-
und -dikaliumsalze usw. In der vorliegenden Erfindung kann jedes
davon entweder allein oder in Kombination mit einer oder mehr Arten
davon verwendet werden.
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Der vorstehend angeführte Absorptionsverstärker schließt Substanzen
ein, die in vivo sicher sind und weisen die Wirkung auf, Biomembranen,
die Absorptionsstellen des Verdauungstrakts sind, eine bestimmte Wirkung
zu verleihen, um die Durchlässigkeit
eines pharmazeutisch aktiven Bestandteils durch die Membran zu verbessern.
Der geeignet gewählte
Absorptionsverstärker
schließt
Substanzen per se in einer Menge ein, die als Absorptionsverstärker verwendet
wird, die keine besondere pharmakologische Wirkung aufweisen und keine
Wechselwirkung mit einem pharmazeutisch aktiven Bestandteil und
mit anderen Additiven aufweisen. Spezielle Beispiele des Absorptionsverstärkers sind:
- a) C6- bis C20-Fettsäuren
oder Salze davon;
- b) mittelkettige Fettsäuren
oder Salze davon;
- c) mittelkettige Fettsäureglyceride;
- d) Fettsäurealkylester;
- e) nicht-ionische Tenside;
- f) Gallensäuresalze;
- g) nicht-steroidale entzündungshemmende
Mittel.
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Speziellere Beispiele von vorstehend
a) bis g) sind wie folgt:
- a) C6-
bis C20-Fettsäuren oder Salze davon: Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure, Ölsäure, Linolsäure und
Linolensäure
oder Natriumsalze, Kaliumsalze und Calciumsalze davon;
- b) mittelkettige Fettsäuren
oder Salze davon: C6- bis C12-Fettsäuren wie
etwa Capronsäure,
Caprylsäure, Caprinsäure und
Laurinsäure
oder Natriumsalze, Kaliumsalze und Calciumsalze davon;
- c) mittelkettige Fettsäureglyceride:
Mono-, Di- und/oder Triglyceride von C6-bis C12-Fettsäuren wie
Capronsäure,
Caprylsäure,
Caprinsäure
und Laurinsäure;
- d) Fettsäurealkylester:
Alkylester (wie etwa Methylester, Ethylester, n-Propylester, Isopropylester,
n-Butylester, Cetylester und Isocetylester) von C6-
bis C20-Fettsäuren wie
etwa Capronsäure,
Caprylsäure,
Caprinsäure,
Laurinsäure,
Myristinsäure,
Palmitinsäure,
Stearinsäure,
Isostearinsäure, Ölsäure, Linolsäure und Linolensäure und
Dialkylester (wie etwa Dimethylester, Diethylester, Di-npropylester
und Diisopropylester) von Difettsäuren wie etwa Sebacinsäure und
Adipinsäure;
- e) nicht-ionische Tenside: Polyoxyethylenalkylether (wie etwa
Polyoxyethylencetylether, Polyoxyethylenlaurylether, Polyoxyethylenoleylether
und Polyoxyethylenstearylether), Polyoxyethylenalkylarylether (wie etwa
Polyoxyethylennonylphenylether), Polyethylenglykolfettsäureester
(wie etwa Polyethylenglykolmonostearat und Polyethylenglykoldistearat),
Sorbitanfettsäureester
(wie etwa Sorbitansesquioleat, Sorbitantrioleat, Sorbitanmonooleat,
Sorbitanmonostearat, Sorbitanmonopalmitat und Sorbitanmonolaurat),
Propylenglykolfettsäureester
(wie etwa Propylenglykoldioleat und Propylenglykolmonostearat),
Polyoxyethylen – hydrierte
Rizinusöle
(wie etwa Polyoxyethylen – hydriertes
Rizinusöl
50 und Polyoxyethylen – hydriertes
Rizinusöl
60), Polyoxyethylen – Sorbitanfettsäureester
(wie etwa Polyoxyethylen – Sorbitanmonopalmitat,
Polyoxyethylen – Sorbitanmonostearat,
Polyoxyethylen – Sorbitanmonooleat
und Polyoxyethylen – Sorbitanmonolaurat),
Glycerinfettsäureester
(wie etwa Glycerinmonooleat und Glycerinmonostearat) und Polyoxyethylenpolyoxypropylenglykole;
- f) Gallensäuresalze:
Natriumdesoxycholat, Natriumtaurodesoxycholat, Natriumkenodesoxycholat,
Natriumglykoursocholat und Natriumursodesoxycholat und
- g) nicht-steroidale entzündungshemmende
Mittel: Natriumsalicylat, Natrium-5-methoxysalicylat und Indomethacin.
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Jeder vorstehend angeführte Absorptionsverstärker kann
entweder allein oder in Kombination mit einer oder mehr Arten davon
verwendet werden. Unter ihnen sind die besonders bevorzugten Absorptionsverstärker die
vorstehend angeführte
mittelkettige Fettsäure
oder ein Salz davon und das mittelkettige Fettsäureglycerid.
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Das vorstehend angeführte Brausemittel
schließt
Substanzen mit der Eigenschaft, gasförmige Substanzen (Kohlendioxidgas)
zu erzeugen, wenn sich die verabreichte Zubereitung im Verdauungstrakt
löst oder zerfällt, um
den Wirkstoff usw. zu dispergieren (oder freizusetzen). Repräsentative
Beispiele des Brausemittels sind Paare, die jeweils eine oder mehr
organische Säuren
in Kombination mit einer oder mehr basischen Substanzen umfassen.
Die organische Säure
schließt
Citronensäure
(einschließlich
Citronensäureanhydrid), Weinsäure und
Phthalsäure
usw. ein. Die basische Substanz schließt Salze von Kohlensäure mit
Alkalimetallen und Erdalkalimetallen (Carbonate einschließlich Bicarbonaten
von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen) wie etwa Natriumhydrogencarbonat,
Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Magnesiumcarbonat
ein.
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Der vorstehend angeführte Absorptionsverstärker und
das Brausemittel werden verwendet und durch ein an sich bekanntes
Verfahren zu einer pharmazeutischen Zubereitung verarbeitet, um
die gewünschte
Zubereitung (wie etwa Tabletten, Granulate, Pulver, pulverisierte
Wirkstoffe, Hartkapseln und Weichkapseln) zu ergeben und zu diesem
Zeitpunkt ist es bevorzugt, eine Behandlung für eine magensaftresistente
Zubereitung durchzuführen.
Die vorstehende magensaftresistente Zubereitung bedeutet Tabletten,
Granulate, Pulver, pulverisierte Wirkstoffe zur oralen Verwendung,
die mit einer magensaftresistenten Beschichtungsgrundlage beschichtet
sind, und Hart- und Weichkapseln unter Verwenden von Kapseln, die
mit einer magensaftresisten Beschichtungsgrundlage in der Absicht
beschichtet wurden, daß die
Zubereitung nicht im Magen zerfällt,
sondern im Darm aufgenommen wird. Spezielle Beispiele der Substanz
die als die magensaftresistente Beschichtungsgrundlage verwendet
wird, sind Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat,
Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Copolymere
von Methacrylsäure
mit Ethylacrylat, Copolymere von Methacrylsäure mit Methylmethacrylat,
Celluloseacetattrimellithat, Polyvinylacetatphthalat und Schellack.
Jede dieser magensaftresistenten Beschichtungsgrundlagen kann entweder
allein oder in Kombination mit einer oder mehren anderen Arten davon
in geeigneter Weise verwendet werden.
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Außer dem vorstehend angeführten Absorptionsverstärker und
Brausemittel können
andere pharmazeutisch verträgliche
Bestandteile als Bestandteile zugefügt werden, die bei der oralen
Zubereitung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. In einigen
Fällen
ist dies zum Erreichen des Gegenstandes der vorliegenden Erfindung
eher bevorzugt. Beispiele derartiger zusätzlicher Bestandteile sind
verschiedene Aminosäuren
wie etwa Aminoessigsäure,
L-Cystein und DL-Methionin
und Salze davon (wie etwa Hydrochloride und Alkalimetallsalze).
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Die orale Zubereitung der vorliegenden
Erfindung kann durch herkömmliche
Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Granulat, Pulver, pulverisierten
Wirkstoffen und Kapseln wie etwa einem in den allgemeinen Regeln
für Zubereitungen
in der japanischen Pharmakopöe
(13. Revision) angeführten
Verfahren und durch ein bekanntes Verfahren, das gemeinhin beim
Beschichten mit einer magensaftresistenten Beschichtungsgrundlage
verwendet wird, hergestellt werden. In diesem Fall ist es nach Wunsch
möglich,
außer
dem vorstehend angeführten
Absorptionsverstärker
und Brausemittel Füllstoffe,
Bindemittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Korrigenzien, Farbmittel
usw., die gemeinhin bei der Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen
verwendet werden, zuzumischen.
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Die Menge des in der oralen Zubereitung
der vorliegenden Erfindung enthaltenen Glycyrrhizins oder eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes kann ein solcher Wert sein, daß die gewünschte pharmazeutische Wirksamkeit
erzielt werden kann. Obschon die Menge in Abhängigkeit vom Symptom, Alter,
Körpergewicht usw.
des Patienten schwanken kann, beträgt sie als Glycyrrhizin angenommen
etwa 1 bis 1000 mg je Verabreichung, die einmal oder mehrmals täglich verabreicht
werden kann.
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Die Menge des in der oralen Zusammensetzung
enthaltenen Absorptionsverstärkers
kann ein solcher Wert sein, daß er
zum Erreichen einer Absorptionsverstärkung ausreichend ist. Sie
beträgt üblicherweise
etwa 0,1 bis 30 Gewichtsteile oder vorzugsweise etwa 0,2 bis 20
Gewichtsteile auf ein Gewichtsteil Glycyrrhizin. Die Menge des in
der oralen Zubereitung der vorliegenden Erfindung enthaltenen Brausemittels
ist etwa 0,1 bis 20 Gewichtsteile oder vorzugsweise etwa 0,2 bis
10 Gewichtsteile auf ein Gewichtsteil Glycyrrhizin. Die Menge der
magensaftresistenten Beschichtungsgrundlage in der magensaftresistenten
Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann ein solcher Wert sein,
der ausreichend ist, keinen Zerfall im Magen zu bewirken. Eine magensaftresistente
Beschichtung von etwa 50 bis 500 Mikron wird üblicherweise auf die Außenseite
der oralen Zubereitung (wie etwa eine Tablette) gemäß der vorliegenden
Erfindung aufgebracht. Wahlweise können herkömmliche Hart- oder Weichkapseln
so verwendet werden wie sie sind. Die Verwendung derartiger Kapseln ist
ziemlich bequem.
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Bei der Zubereitung der vorliegenden
Erfindung wird die Technik des Hinzufügens von Absorptionsverstärkern und
des magensaftresistenten Beschichtens zum Verbessern der Absorption
von Glycyrrhizin aus dem Verdauungstrakt übernommen. Außerdem werden
hierin Brausemittel verwendet, die bisher noch nicht versucht wurden.
Als Ergebnis wird eine Absorption von Glycyrrhizin aus dem Darm
erzielt, wodurch zum ersten Mal eine praktikable orale Glycyrrhizinzubereitung
erreicht worden ist. So gerät
die Zubereitung mit der Flüssigkeit
im Darm in Berührung,
nachdem sich die magensaftresistente Beschichtung im Dünndarm aufgelöst hat und
zusammen mit dem Brausen wird gleichzeitig das Glycyrrhizin freigesetzt.
Die Tatsache, daß der Brauseschritt
sehr zur Zuführung
unveränderten
Glycyrrhizins in das Blut beiträgt,
wurde vermutet und durch den biologischen Test, der hierin nachstehend
angeführt
wird, sichergestellt.
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Beispiele
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Nachstehend werden Beispiele der
vorliegenden Erfindung einschließlich Vergleichsbeispiele und Testbeispiele
beschrieben. Alle Beispiele einschließlich Vergleichsbeispiele und
Testbeispiele wurden solange nicht anders angegeben unter Anwenden
dem Fachmann gut oder herkömmlicherweise
bekannter Standardtechniken ausgeführt oder können ausgeführt werden.
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Beispiel 1
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Die Bestandteile für die in
Tabelle 1 (Beispiel 1) aufgeführten
Kerntablettenformulierungen wurden gemischt und das sich daraus
ergebende Pulver zum Tablettieren wurde unter Verwenden einer Tablettiermaschine
direkt zu Tabletten verpreßt
(wobei jede Tablette etwa 9,0 mm im Durchmesser und etwa 5 mm in
der Dicke aufweist). Die sich daraus ergebenden Tabletten wurden
weiter einem magensaftresistenten Beschichtungsschritt unter Verwenden
von Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), das ein
Beschichtungsbestandteil für
die Formulierung war, unterzogen.
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Tabelle
1. Formulierungsbestandteile für
je eine Tablette
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Vergleichsbeispiel 1
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Die in Tabelle 1 (Vergleichsbeispiel)
(kein Verwenden von Natriumcaprat) aufgeführten Formulierungsbestandteile
wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 unter Erhalten magensaftresistent
beschichteter Tabletten behandelt.
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Beispiel 2 bis 4
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Jede die in Tabelle 2 aufgeführten Bestandteile
enthaltende Formulierung (Beispiel 2 bis 4) wurde auf dieselbe Weise
wie in Beispiel 1 unter Erhalten magensaftresistent beschichteter
Tabletten behandelt.
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Tabelle
2. Formulierungsbestandteile für
je eine Tablette
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Beispiel 5 und 6
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Jede durch Mischen der in Tabelle
3 aufgeführten
Bestandteile für
die Formulierungen der Beispiele 5 beziehungsweise 6 erhaltene Pulverzusammensetzung
wurde in im Handel erhältliche
magensaftresistente Kapseln AS-L (Handelsname; hergestellt durch
Freund Sangyo KK) #0 und #3 unter Erhalten magensaftresistenter
Zubereitungen gefüllt.
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Tabelle
3. Formulierungsbestandteile für
je eine Kapsel
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Beispiel 7
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Die in Tabelle 4 (Beispiel 7) aufgeführten Formulierungsbestandteile
außer
HPMCAS wurden gemischt und das sich daraus ergebende Pulver wurde
mittels eines Extrudiergranulators granuliert. Die Produkte wurden
zu einem kugelförmigen
Granulat mit einer gleichförmigen
Größe von etwa
1,2 mm Durchmesser klassiert und unter Verwenden von HPMCAS mit
einer Beschichtungsapparatur des Wirbelschichttyps unter Erhalten eines
magensaftresistenten Granulats magensaftresistent beschichtet.
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Tabelle
4. Bestandteile für
Granulatformulierungen
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Vergleichsbeispiel 2
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Die in Tabelle 5 (Vergleichsbeispiel
2) aufgeführten
Formulierungsbestandteile wurden zum Herstellen einer magensaftresistenten
Kapselzubereitung, die weder einen Absorptionsverstärker noch
ein Brausemittel enthielt, wie vorstehend angeführt in Kapseln AS-L #0 gefüllt.
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Vergleichsbeispiel 3
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Caprinsäure wurde Glycyrrhizin zu den
in Tabelle 5 (Vergleichsbeispiel 3) aufgeführten Formulierungen zugefügt, homogen
suspendiert und in dieselbe magensaftresistente Kapsel wie in Vergleichsbeispiel
2 gefüllt,
um eine kein Brausemittel enthaltende, magensaftresistente Zubereitung
herzustellen.
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Tabelle
5. Formulierungsbestandteile für
je eine Kapsel
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Vergleichsbeispiel 4
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Die in Tabelle 6 (Vergleichsbeispiel
4) aufgeführten
Formulierungsbestandteile wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel
1 unter Herstellen einer kein Brausemittel enthaltenden, magensaftresistenten
Tablette behandelt.
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Tabelle
6.
Formulierungsbestandteile für je eine Tablette
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Testbeispiel 1
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<Testverfahren >
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In Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel
1 hergestellte, magensaftresistent beschichtete Brausetabletten wurden
Beagle (männlich;
Körpergewicht:
10–12
kg, jede Gruppe bestand aus drei Hunden) in einer Dosierungsrate
von jeweils 1 (40 mg Glycyrrhizin enthaltender) Tablette je Beagle
verabfolgt. Zu bestimmten Zeitabständen wurde Blut abgenommen
und die Blutkonzentration von Glycyrrhizin in unveränderter
Form wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gemessen.
Tabelle 7 zeigt die sich daraus ergebenden Blutspiegelprofile. Danach
wurden C max (maximaler Blutspiegel), T max (zum Erreichen des maximalen
Blutspiegels benötigte
Zeit) und AUC (Fläche
unter der Konzentration-Zeit-Kurve) während 10 Stunden nach der Verabreichung
bestimmt und in Tabelle 8 dargestellt. Alle in Tabelle 7 und 8 dargestellten
Daten sind der Durchschnitt aus jeweils drei Beagles.
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<Ergebnis>
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Sowohl Beispiel 1 als auch Vergleichsbeispiel
1 sind magensaftresistent beschichtete Brausetabletten. Aus Tabelle
7 und 8 ist offensichtlich, daß die
Blutkonzentration des unveränderten
Glycyrrhizins von der 3. bis 10. h nach der Verabreichung im Fall
von Zubereitungen des Vergleichsbeispiels 1, die keinen Absorptionsverstärker (Natriumcaprat)
enthielten, zwischen 0,24 und 0,36 μg/ml niedrig war, während sie
im Fall von Zubereitungen des Beispiels 1 zwischen 3,60 und 7,22 μg/ml hoch
war, wodurch sichergestellt wurde, daß die Zubereitung der vorliegenden
Erfindung die ausgezeichnete Eigenschaft des Verstärkens der
Absorption von Glycyrrhizin zeigte.
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Testbeispiel 2
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<Testverfahren >
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In Vergleichsbeispiel 2 und 3 hergestellte,
magensaftresistente Kapselzubereitungen wurden Beagle (männlich;
Körpergewicht:
10–12
kg, jede Gruppe bestand aus drei Hunden) in einer Dosierungsrate
von jeweils 1 (40 mg Glycyrrhizin enthaltender) Kapsel je Beagle
verabfolgt. Zu bestimmten Zeitabständen wurde Blut abgenommen
und die Blutkonzentration von Glycyrrhizin in unveränderter
Form wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gemessen.
Tabelle 9 zeigt die sich daraus ergebenden Blutspiegelprofile. Danach
wurden C max, T max und AUC während
10 Stunden nach der Verabreichung bestimmt und in Tabelle 8 dargestellt.
Alle in Tabelle 8 und 9 dargestellten Daten sind der Durchschnitt
von jeweils drei Beagles.
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Tabelle
9. Blutspiegel von unverändertem
Glycyrrhizin
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<Ergebnis>
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Sowohl die Zubereitungen des Vergleichsbeispiels
2 als auch 3 sind magensaftresistente Kapselzubereitungen, die jeweils
kein Brausemittel enthalten. Aus Tabelle 8 und 9 ist offensichtlich,
daß unverändertes Glycyrrhizin
im Fall von Zubereitungen des Vergleichsbeispiels 2, die weder ein
Brausemittel noch einen Absorptionsverstärker enthielten, nicht im Blut
nachgewiesen wurde, während
die Blutkonzentration von Glycyrrhizin im Fall von Zubereitungen
des Vergleichsbeispiels 3, die Absorptionsverstärker enthielten, innerhalb
eines Bereichs von 0,10 bis 1,51 μg/ml
von der 1. bis 10. h nach der Verabreichung waren, was eine gewisse absorptionsverstärkende Wirkung
zeigt. Es ist jedoch offensichtlich, daß die Zubereitung des Vergleichsbeispiels
3 geringere absorptionsverstärkende
Wirkungen für
Glycyrrhizin, als die Zubereitung des Beispiels 1 aufwies, die Brausemittel
in Kombination mit Absorptionsverstärkern enthielt.
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Testbeispiel 3
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<Testverfahren >
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In Vergleichsbeispiel 4 hergestellte,
magensaftresistent beschichtete Tabletten wurden Beagle (männlich;
Körpergewicht:
10–12
kg, jede Gruppe bestand aus drei Hunden) in einer Dosierungsrate
von jeweils 1 (40 mg Glycyrrhizin enthaltender) Tablette je Beagle
verabfolgt. Zu bestimmten Zeitabständen wurde Blut abgenommen
und die Blutkonzentration von Glycyrrhizin in unveränderter
Form wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gemessen.
Aus dem sich daraus ergebenden Blutspiegelprofil wurden C max, T
max und AUC während
10 Stunden nach der Verabreichung bestimmt und in Tabelle 8 dargestellt.
Alle in Tabelle 8 dargestellten Daten sind der Durchschnitt von
jeweils drei Beagles.
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<Ergebnis>
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Die Zubereitung des Vergleichsbeispiels
4 war eine Absorptionsverstärker,
aber kein Brausemittel enthaltende, magensaftresistent beschichtete
Tablette. Aus Tabelle 8 ist offensichtlich, daß der maximale Blutspiegel
an unverändertem
Glycyrrhizin 0,42 μg/ml
niedrig war und daß verglichen
mit der Zubereitung des Beispiels 1, die sowohl Absorptionsverstärker als
auch Brausemittel enthielt, die Verstärkungswirkung der Glycyrrhizinabsorption
sehr niedrig war.
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Industrielle Anwendbarkeit
der Erfindung
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
können
die magensaftresistenten Brausezubereitungen von Glycyrrhizin eine
ausgezeichnetere Absorption von Glycyrrhizin aus dem Verdauungstrakt
durch Vermischen mit Brausemitteln bei dem Versuch, die Absorption
zu verbessern, verglichen mit herkömmlichen oralen pharmazeutischen
Zubereitungen erleichtern. Außerdem
können
die erfinderischen Zubereitungen durch ein einfaches, bequemes Verfahren
ohne besondere Schritte hergestellt werden, wodurch sie hinsichtlich
des Herstellens pharmazeutischer Zubereitungen von Vorteil sind.
Die vorliegende Erfindung stellt praktisch brauchbare, orale Glycyrrhizinzubereitungen
bereit, die zu einer geringen Belastung des Patienten führen und
dieselbe gute Wirkung wie die Injektionszubereitungen ausüben.