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DE69838025T2 - Chinazolinone die farnesyltransferase hemmen - Google Patents

Chinazolinone die farnesyltransferase hemmen Download PDF

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DE69838025T2
DE69838025T2 DE69838025T DE69838025T DE69838025T2 DE 69838025 T2 DE69838025 T2 DE 69838025T2 DE 69838025 T DE69838025 T DE 69838025T DE 69838025 T DE69838025 T DE 69838025T DE 69838025 T2 DE69838025 T2 DE 69838025T2
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DE
Germany
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alkyl
hydrogen
formula
alkyloxy
amino
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DE69838025T
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DE69838025D1 (de
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Patrick Rene Janssen Angibaud
Marc Gaston Janss Venet
Eddy Jean Freyne
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinazolinonderivate, ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese neuen Verbindungen enthalten, die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel, sowie Behandlungsmethoden, bei denen diese Verbindungen verabreicht werden.
  • Die genetische Forschung hat verschiedene Genfamilien identifiziert, bei denen es aufgrund von Mutationen zur Entstehung einer Vielzahl verschiedener Tumore kommen kann. Eine bestimmte Gruppe von Genen, die unter der Bezeichnung ras bekannt ist, wurde in Säugetieren, Vögeln, Insekten, Mollusken, Pflanzen, Pilzen und Hefen identifiziert. Die Familie der Säugetier-ras-Gene besteht aus drei Hauptmitgliedern („Isoformen"), nämlich den H-ras-, K-ras- und N-ras-Genen. Diese ras-Gene codieren eng miteinander verwandte Proteine, die generisch unter der Bezeichnung p21ras bekannt sind. Diese p21ras-Proteine umfassen eine Familie von Proteinen, die, wenn sie an die innere Oberfläche der Plasmamembran gebunden sind, das Zellwachstum steuern. Eine Überproduktion von p21ras-Proteinen, oder Mutationen dieser ras-Gene. die dann für mutierte oder onkogene Formen von p21ras-Proteinen codieren, haben eine unkontrollierte Zellteilung zur Folge. Um das Zellwachstum steuern zu können, müssen sich die ras-Proteine an das innere Blatt der Plasmamembranen heften. Sobald sich die mutierten oder onkogenen Formen von p21ras, die p21ras-Onkoproteine, an die Plasmamembranen angeheftet haben, geben sie ein Signal zur Transformation und zum unkontrollierten Wachstum maligner Tumorzellen. Zum Erwerb dieses Transformationspotentials muß die Vorstufe des p21ras-Onkoproteins an dem in einem am Carboxyterminus gelegenen Tetrapeptid befindlichen Cysteinrest enzymkatalysiert farnesyliert werden. Inhibitoren des Enzyms, das diese Modifikation katalysiert, nämlich Farnesylproteintransferase, verhindern das Anheften von p21ras an die Membran und blockieren das aberrante Wachstum von mit ras transformierten Tumoren. Es ist daher fachlich allgemein akzeptiert, daß Farnesyltransferaseinhibitoren als Antikrebsmittel bei Tumoren, bei denen ras an der Transformation beteiligt ist, sehr nützlich sein können.
  • Da mutierte oder onkogene Formen von ras häufig bei vielen Humankarzinomen, insbesondere bei über 50% aller Fälle von Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, auftreten (Kohl et al., Science, Band 260, 1834-1837, 1993), wurde vorgeschlagen, daß Farnesyltransferaseinhibitoren gegen diese Arten von Karzinom äußerst nützlich sein können.
  • In EP-0,371,564 sind (1H-Azol-1-ylmethyl)-substituierte Chinolin-, Chinazolin- und Chinoxalinderivate, die die Plasmaelimination von Retinsäuren supprimieren, beschrieben. Einige dieser Verbindungen sind auch zur Hemmung der Bildung von Androgenen aus Progestinen bzw. zur Hemmung der Wirkung des Aromatase-Enzymkomplexes befähigt.
  • Es wurde gefunden, daß die vorliegenden neuen Verbindungen, die alle einen Phenylsubstituenten in der 4-Stellung an der ein über Kohlenstoff oder Stickstoff gebundenes Imidazolyl tragenden 2-Chinazolinoneinheit aufweisen, eine farnesylproteintransferasehemmende Wirkung haben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung steht;
    X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethoxy, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino-C1-6-alkyloxy, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy, Ar1, Ar1-C1-6-Alkyl, Ar1-Oxy oder Ar1-C1-6-Alkyloxy stehen;
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Ar1-Oxy, C1-6-Alkylthio, Di(C1-6-alkyl)amino, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethoxy stehen;
    R5 für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Cyano, Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Ar1, Ar1-C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -O-R10 (a-1), -S-R10 (a-2), -N-R11R12 (a-3) steht,
    wobei R10 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar1, Ar1-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -Alk-OR13 oder -Alk-NR14R15 steht;
    R11 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Ar1 oder Ar1-C1-6-Alkyl steht;
    R12 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylaminocarbonyl, Ar1, Ar1-C1-6-Alkyl, C1-6- Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, Ar1-Carbonyl, Ar1-C1-6-Alkylcarbonyl, Aminocarbonylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aminocarbonyl, Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkylcarbonyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino oder einen Rest der Formel -Alk-OR13 oder -Alk-NR14R15 steht;
    wobei Alk für C1-6-Alkandiyl steht;
    R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Ar1 oder Ar1-C1-6-Alkyl steht;
    R14 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Ar1 oder Ar1-C1-6-Alkyl steht;
    R15 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar1 oder Ar1-C1-6-Alkyl steht;
    R6 für einen Rest der Formel
    Figure 00040001
    steht, wobei R16 für Wasserstoff, Halogen, Ar1, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl-S(O)-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl steht;
    R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl steht;
    R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, mit der Maßgabe, daß die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht;
    R8 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Ar2-CH2 oder Het1-CH2 steht;
    R9 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Halogen steht; oder
    R8 und R9 zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH- (c-1), -CH2-CH2- (c-2), -CH2-CH2-CH2- (c-3), -CH2-O- (c-4)oder -CH2-CH2-O- (c-5)bilden;
    Ar1 für Phenyl oder durch 1 oder 2 Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht;
    Ar2 für Phenyl oder durch 1 oder 2 Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht; und
    Het1 für Pyridinyl oder durch 1 oder 2 Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Trifluormethyl substituiertes Pyridinyl steht.
  • In den obengenannten Definitionen und im folgenden Text steht Halogen allgemein für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C1-2-Alkyl definiert Methyl oder Ethyl; C1-4-Alkyl umfaßt C1-2-Alkyl sowie dessen höhere Homologe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl und dergleichen; C1-6-Alkyl umfaßt C1-4-Alkyl sowie dessen höhere Homologe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Pentyl, 2-Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl und dergleichen; C2-6-Alkenyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Ethenyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dergleichen; C1-6-Alkandiyl definiert zweiwertige geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und deren verzweigte Isomere. Der Ausdruck „S(O)" bezieht sich auf ein Sulfoxid und der Ausdruck „S(O)2" auf ein Sulfon.
  • Zu den obenerwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen gehören die therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können. Die Verbindungen der Formel (I) mit basischen Eigenschaften können durch Behandeln der Basenform mit einer entsprechenden Säure in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze umgewandelt werden. Zu den geeigneten Säuren gehören beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren; oder organische Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure (d.h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
  • Der Ausdruck „Additionssalze" schließt weiterhin die Hydrate und Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können, ein. Beispiele solcher Formen sind zum Beispiel Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Mit dem oben verwendeten Ausdruck „stereochemisch isomere Formen von Verbindungen der Formel (I)" werden alle möglichen Verbindungen definiert, die aus den gleichen, in der gleichen Bindungsreihenfolge gebundenen Atomen bestehen, jedoch unterschiedliche, nicht gegenseitig austauschbare dreidimensionale Strukturen aufweisen, die die Verbindungen der Formel (I) aufweisen können. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben, umfaßt die chemische Bezeichnung einer Verbindung das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, über die diese Verbindung verfügen kann. Dieses Gemisch kann alle Diastereomere und/oder Enantiomere der molekularen Grundstruktur der Verbindung enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), sowohl in reiner Form als auch deren Mischungen miteinander, sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Manche Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Obwohl solche Formen nicht ausdrücklich in der obigen Formel angegeben sind, sollen sie in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • In den Verbindungen, in denen die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht, läßt der Stickstoff in der 3-Stellung der Chinazolinoneinheit eine zusätzliche Bindung zu, d.h. den Rest R7. In den Verbindungen, in denen die gestrichelte Linie für eine Bindung steht, fehlt der Rest R7.
  • Bilden R8 und R9 zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel (c-4) oder (c-5), so ist die CH2-Einheit in diesem zweiwertigen Rest vorzugsweise an das Stickstoffatom der 2-Chinazolinoneinheit der Verbindungen der Formel (I) gebunden.
  • Der Ausdruck „Verbindungen der Formel (I)" soll im folgenden auch immer die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und alle stereoisomeren Formen umfassen.
  • Eine interessante Gruppe von Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:
    • a) R1 und R2 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Trihalogenmethyl; insbesondere Wasserstoff, Halogen oder C1-4-Alkyl;
    • b) R3 und R4 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Trihalogenmethyl; insbesondere Wasserstoff, Halogen oder C1-4-Alkyl;
    • c) R5 steht für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, oder einen Rest der Formel -NR11R12, wobei R11 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und R12 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl steht; R5 steht insbesondere für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder Amino;
    • d) R6 steht für einen Rest der Formel (b-1) oder (b- 2), wobei R16 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und R17 für C1-6-Alkyl steht;
    • e) R7 steht für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, wenn die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht;
    • f) R8 steht für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Het1CH2;
    • g) R9 steht für Wasserstoff.
  • Eine besondere Gruppe an Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), in denen X für Sauerstoff steht, R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen oder C1-4-Alkyl ausgewählt sind; R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen oder C1-4-Alkyl ausgewählt sind; R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder Amino steht; R6 für einen Rest der Formel (b-1) oder (b-2) steht, wobei R16 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht und R17 für C1-4-Alkyl steht; R7 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht, wenn die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht; R8 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Het1-CH2 steht; und R9 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen X für Sauerstoff steht, R1 für 3-Chlor steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für 4-Chlor steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff, C1-2-Alkyl, Halogen oder Amino steht; R6 für einen Rest der Formel (b-1) oder (b-2) steht, wobei R16 für Wasserstoff steht und R17 für C1-2-Alkyl steht; und R7 für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht, wenn die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht; R8 für Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder Het1-CH2 steht; und R9 für Wasserstoff steht.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind
    6-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2-(1H)-chinazolinon und
    6-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-3,4-dihydro-1,3-dimethyl-2(1H)-chinazolinon und deren stereoisomere Formen und pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
  • Die als Verbindungen der Formel (I-a) wiedergegebenen Verbindungen der Formel (I), in denen R6 für einen Rest der Formel (b-1) steht, lassen sich allgemein darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel (II), in welchem W für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel Chlor, Brom, Methansulfonyloxy oder Benzolsulfonyloxy steht, N-alkyliert. Die Umsetzung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren erhöht werden. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur durchgeführt.
  • Figure 00090001
  • Verbindungen der Formel (I-a) lassen sich auch darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (IV) mit einem Zwischenprodukt der Formel (V), in welchem Y für Kohlenstoff oder Schwefel steht, wie zum Beispiel 1,1'-Carbonyldiimidazol, umsetzt.
  • Figure 00100001
  • Diese Reaktion kann zweckmäßigerweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid und bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden.
  • Die als Verbindungen der Formel (I-b-1) bezeichneten Verbindungen der Formel (I), in denen R6 für einen Rest der Formel (b-2) steht, R5 für Hydroxy steht und R17 für C1-6-Alkyl steht, lassen sich darstellen, indem man ein Ketonzwischenprodukt der Formel (VI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III-1) umsetzt. Diese Reaktion erfordert die Anwesenheit einer geeigneten starken Base wie zum Beispiel Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran und die Anwesenheit eines geeigneten Silanderivats wie zum Beispiel Triethylchlorsilan. Während der Aufarbeitung wird ein als Zwischenprodukt gebildetes Silanderivat hydrolysiert. Andere Vorschriften mit Schutzgruppen analog den Silanderivaten können ebenfalls angewendet werden.
  • Figure 00110001
  • Die als Verbindungen der Formel (I-b-2) bezeichneten Verbindungen der Formel (I), in denen R6 für einen Rest der Formel (b-2) steht, R5 für Hydroxy steht und R17 für Wasserstoff steht, lassen sich darstellen, indem man ein Ketonzwischenprodukt der Formel (VI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III-2), in welchem PG für eine Schutzgruppe wie zum Beispiel eine Sulfonylgruppe, z.B. eine Dimethylaminosulfonylgruppe, die sich nach der Additionsreaktion abspalten läßt, steht, umsetzt. Diese Reaktion wird analog der Darstellung der Verbindungen der Formel (I-b-1) durchgeführt, worauf sich die Entfernung der Schutzgruppe PG anschließt, wodurch man Verbindungen der Formel (I-b-2) erhält.
  • Verbindungen der Formel (I-c), die als Verbindungen der Formel (I) definiert sind, in denen R7 für Wasserstoff steht und die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht, lassen sich nach im Stand der Technik bekannten Oxidationsvorschriften wie zum Beispiel Oxidation mit MnO2 in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, in Verbindungen der Formel (I-d) umwandeln, die als Verbindungen der Formel (I) definiert sind, in denen die gestrichelte Linie für eine Bindung steht.
  • Figure 00120001
  • Umgekehrt kann man Verbindungen der Formel (I-d) unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Reduktionsvorschriften wie zum Beispiel der Behandlung mit Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol, in Verbindungen der Formel (I-c) umwandeln.
  • Verbindungen der Formel (I-c) lassen sich auch in Verbindungen der Formel (I-c-1) umwandeln, indem man die Verbindungen (I-c) unter Anwendung der oben beschriebenen N-Alkylierungsvorschrift mit einem Reagens der Formel R7-W1 behandelt, in welchem W1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel Chlor, Brom, Methansulfonyloxy oder Benzolsulfonyloxy steht.
  • Figure 00120002
  • Die Verbindungen der Formel (I-b) können in Verbindungen der Formel (I-e) umgewandelt werden, die als Verbindungen der Formel (I) definiert sind, in denen R6 für einen Rest der Formel (b-2) steht und R5 für Wasserstoff steht, indem man die Verbindungen der Formel (I-b) entsprechenden Reduktionsbedingungen wie zum Beispiel Rühren in Essigsäure in Gegenwart von Formamid unterzieht.
  • Figure 00130001
  • Weiterhin lassen sich Verbindungen der Formel (I-b) in Verbindungen der Formel (I-f) umwandeln, in denen R5 für Halogen steht, indem man die Verbindungen der Formel (I-b) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie zum Beispiel Thionylchlorid oder Phosphortribromid umsetzt.
  • Anschließend können die Verbindungen der Formel (I-f) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem Reagens der Formel H-NR11R12 behandelt werden, wodurch man Verbindungen der Formel (I-g) erhält.
  • Figure 00130002
  • Eine Verbindung der Formel (I-i), die als eine Verbindung der Formel (I) definiert ist, in welcher X für Schwefel steht, läßt sich darstellen, indem man die entsprechende Verbindung der Formel (I-h), die als eine Verbindung der Formel (I) definiert ist, in welcher X für Sauerstoff steht, in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Pyridin mit einem Reagens wie Phosphorpentasulfid oder Lawessons-Reagens umsetzt.
  • Figure 00140001
  • Ein Zwischenprodukt der Formel (II-a), bei dem es sich um ein Zwischenprodukt der Formel (II) handelt, in welchem X für Sauerstoff steht und R7 und R8 für Wasserstoff stehen, läßt sich ausgehend von einem Zwischenprodukt der Formel (VII) darstellen. Dieses Zwischenprodukt (VII), in welchem n für 2 oder 3 steht, wird zweckmäßigerweise dargestellt, indem man das entsprechende, im Stand der Technik bekannte Keton als ein Ketal schützt. Ein Zwischenprodukt der Formel (VII) wird in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid mit einem Zwischenprodukt der Formel (VIII) umgesetzt. Das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt der Formel (IX) macht bei der Hydrierung von Zwischenprodukt (IX) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie zum Beispiel Raney-Nickel eine Ringöffnung der Isoxazolgruppe durch. Eine anschließende Acylierung mit einem reaktiven Carbonsäurederivat, zum Beispiel Trichloracetylchlorid oder Trifluoracetylchlorid, liefert ein Zwischenprodukt der Formel (X), das in Gegenwart eines Ammoniumsalzes wie zum Beispiel Ammoniumacetat und einer geeigneten Base wie zum Beispiel Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) einen Ringschluß vollzieht. Zwischenprodukte der Formel (X) werden sauren Bedingungen ausgesetzt und anschließend mit im Stand der Technik bekannten Reduktionsmitteln wie zum Beispiel Natriumborhydrid behandelt, wodurch man Zwischenproduk te der Formel (XII) erhält. Die Hydroxygruppe der Zwischenprodukte der Formel (XII) wird in eine Abgangsgruppe W umgewandelt, indem man Zwischenprodukte (XII) mit einem geeigneten Reagens wie zum Beispiel Methansulfonyloxychlorid oder einem Halogenierungsmittel wie zum Beispiel POCl3 oder SOCl2 behandelt, wodurch man Zwischenprodukte der Formel (II-a) erhält.
  • Figure 00150001
  • Zwischenprodukte der Formel (II-b), die als Zwischenprodukte der Formel (II) definiert sind, in denen X für O steht und R7 für Wasserstoff steht, lassen sich darstellen, indem man Zwischenprodukte der Formel (XI) mit R8-W1 umsetzt, wobei W1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel Chlor, Brom, Methansulfonyloxy oder Benzolsulfonyloxy steht; wobei man die oben beschriebene N-Alkylierungsvorschrift anwendet. Eine an schließende Reduktion beispielsweise mit Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Methanol und Hydrolyse unter sauren Bedingungen liefert Zwischenprodukte der Formel (XIV). Durch die Umwandlung der Hydroxygruppe von Zwischenprodukten (XIV) in Abgangsgruppen W, zum Beispiel durch Behandlung mit Methansulfonyloxychlorid oder einem Halogenierungsreagens wie zum Beispiel SOCl2, POCl3, erhält man Zwischenprodukte der Formel (II-b).
  • Figure 00160001
  • Zwischenprodukte der Formel (VI-a), die als Zwischenprodukte der Formel (VI) definiert sind, in denen X für O steht und die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht, lassen sich darstellen, indem man Zwischenprodukte der Formel (XIII) im Stand der Technik bekannten Vorschriften unterzieht, wie beispielsweise einer Behandlung mit Natriumborhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol, wodurch man Zwischenprodukte der Formel (XV) erhält. Die Zwischenprodukte (XV) werden mit R7-W1, worin W1 für eine wie oben beschriebene Abgangsgruppe steht, N-alkyliert und anschließend unter sauren Bedingungen zu Zwischenprodukten der Formel (VI-a) hydrolysiert.
  • Figure 00170001
  • Zwischenprodukte der Formel (VI-b), die als Zwischenprodukte der Formel (VI) definiert sind, in welchen X für O steht und die getrichelte Linie für eine Bindung steht, lassen sich darstellen, indem man das Zwischenprodukt der Formel (IX) mit einer Säure wie zum Beispiel TiCl3 in Gegenwart von Wasser hydrolysiert. Eine anschließende Acylierung mit einem reaktiven Carbonsäurederivat wie zum Beispiel Trichloracetylchlorid liefert ein Zwischenprodukt der Formel (XVII), welches in Gegenwart eines Ammoniumsalzes wie zum Beispiel Ammoniumacetat und einer geeigneten Base wie zum Beispiel Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) einen Ringschluß durchläuft, wodurch man ein Zwischenprodukt der Formel (VI-b) erhält.
  • Figure 00170002
  • Die Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte weisen in ihrer Struktur mindestens ein stereogenes Zentrum auf. Dieses stereogene Zentrum kann in R- oder S-Konfiguration vorliegen.
  • Bei den wie in den oben beschriebenen Verfahren dargestellten Verbindungen der Formel (I) handelt es sich im allgemeinen um racemische Mischungen von Enantiomeren, die sich voneinander nach im Stand der Technik bekannten Trennverfahren trennen lassen. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch Umsetzen mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen überführen. Diese diastereomeren Salzformen werden anschließend zum Beispiel durch selektive oder fraktionierte Kristallisation getrennt und die Enantiomere werden daraus mittels Alkali freigesetzt. Bei einer weiteren Art der Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) bedient man sich der Flüssigkeitschromatographie mit einer chiralen stationären Phase. Diese stereochemisch reinen isomeren Formen lassen sich auch aus den entsprechenden stereochemisch reinen isomeren Formen geeigneter Ausgangsmaterialien ableiten, vorausgesetzt, die Umsetzung verläuft stereospezifisch. Spezifische Stereoisomere können mittels stereospezifischer Herstellungsmethoden dargestellt werden. Bei diesen Verfahren verwendet man vorteilhafterweise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Hemmung des anomalen Wachstums von Zellen, darunter auch transformierten Zellen, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung bereit. Anomales Wachstum von Zellen bezieht sich auf Zellwachstum, das von normalen Regulationsmechanismen unabhängig ist (zum Beispiel Verlust der Kontaktinhibition). Dazu zählt das anomale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, in denen das ras-Protein aufgrund einer onkogenen Mutation eines anderen Gens aktiviert ist, (3) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferativer Krankheiten, bei denen eine aberrante ras-Aktivierung stattfindet. Weiterhin wurde in der Literatur vorgeschlagen, daß ras-Onkogene nicht nur zum in-vivo-Tumorwachstum aufgrund einer direkten Auswirkung auf das Tumorzellwachstum, sondern auch indirekt, nämlich durch Erleichterung einer tumorinduzierten Angiogenese, beitragen (Rak. J. et al, Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Mit einem pharmakologischen Angriff auf mutierte ras-Onkogene könnte daher möglicherweise das Wachstum von festen Tumoren in vivo teilweise durch Hemmung der tumorinduzierten Angiogenese unterdrückt werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Hemmung des Tumorwachstums durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an ein einer solchen Behandlung bedürftiges Lebewesen, zum Beispiel ein Säugetier (und insbesondere einen Menschen), bereit. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung des Wachstums von Tumoren, die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren, durch Verabreichung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit. Zu Tumoren, die gehemmt werden können, zählen Lungenkrebs (zum Beispiel Adenokarzinom, Bauchspeicheldrüsenkrebs (zum Beispiel Bauchspeicheldrüsenkarzinome wie zum Beispiel exokrines Bauchspeicheldrüsenkarzinom), Dickdarmkrebs (zum Beispiel Kolorektalkarzinome, wie beispielsweise Kolon-Adenokarzinom und Kolonadenom), hämopoetische Tumore der Lymphwege (zum Beispiel akute lymphatische Leukämie, B-Zellen-Lymphom, Burkitt-Lymphom), myeloische Leukämien (zum Beispiel akute myeloische Leukämie (AML)), Schilddrüsenfollikelkrebs, Myelodysplasie-Syndrom (MDS), Tumore mesenchymalen Ursprungs (zum Beispiel Fibrosarkome sowie Rhabdomyosarkome), Melanome, Teratokarzinome, Neuroblastome, Gliome, gutartige Hauttumore (zum Beispiel Keratoakanthome), Brustkrebs, Nierenkrebs, Ovarialkarzinom, Blasenkrebs sowie Epi dermiskrebs, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
  • Die vorliegende Erfindung könnte auch ein Verfahren zur Hemmung sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferativer Krankheiten bereitstellen, bei denen ras-Proteine aufgrund einer onkogenen Mutation in Genen aberrant aktiviert werden, d.h. das ras-Gen selbst wird nicht durch Mutation zu einer onkogenen Form aktiviert, onmwobei diese Inhibierung dadurch erzielt wird, daß man einem Patienten, der solch einer Behandlung bedarf, eine wirksame Menge der im vorliegenden Text beschriebenen Verbindungen verabreicht. Zum Beispiel könnten die gutartige proliferative Erkrankung Neurofibromatose oder Tumore, bei denen ras aufgrund einer Mutation oder Überexpression von Tyrosinkinase-Onkogenen aktiviert wird, durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt werden.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart daher Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel sowie die Verwendung dieser Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines oder mehrerer der obenerwähnten Leiden.
  • In Anbetracht ihrer nützlichen pharmakologischen Eigenschaften lassen sich die vorliegenden Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formulieren.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine wirksame Menge einer bestimmten Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger abgemischt, wobei dieser Träger je nach der erwünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen erwünschterweise in einer Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise für die orale, rektale oder perkutane Verabreichung oder für die Verabreichung durch parenterale Injektion eignet. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in Oraldosisform ein beliebiges übliches pharmazeutisches Medium wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei flüssigen Oralpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten verwendet werden. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Einzeldosisform zur oralen Verabreichung dar, wobei natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für Parenteralia umfaßt der Träger üblicherweise größtenteils steriles Wasser, obwohl auch andere Bestandteile aufgenommen werden können, zum Beispiel um die Löslichkeit zu unterstützen. So lassen sich zum Beispiel Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung von Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Auch lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, bei denen geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den Zusammensetzungen, die sich für die perkutane Verabreichung eignen, umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gewünschtenfalls in Kombination mit kleinen Mengen an beliebigen Zusatzstoffen, die keine wesentliche Schadwirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Verabreichung an die Haut erleichtern bzw. bei der Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen nützlich sein. Diese Zusammensetzungen lassen sich auf unterschiedliche Weise verabreichen, zum Beispiel als Transdermalpflaster, als Aufgußmittel oder als Salbe. Besonders vorteilhaft ist es, die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur leichten Verabreichung und Gleichmäßigkeit der Dosierung in Einzeldosisform zu formulieren. Der Ausdruck Einzeldosisform bedeutet im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschrei bung bzw. den vorliegenden Ansprüchen physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Dosis eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung eintritt. Solche Einzeldosisformen sind zum Beispiel Tabletten (inklusive Tabletten mit Bruchkerbe oder Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Injektionslösungen oder -suspensionen, Teelöffel, Eßlöffel und dergleichen, sowie deren abgeteilte Mehrfache.
  • Dem Fachmann sollte es leicht fallen, die wirksame Menge aufgrund der im folgenden dargestellten Testergebnisse zu bestimmen. Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame Menge im Bereich von 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von 0,05 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht liegt. Es kann günstig sein, die erforderliche Dosis in Form von zwei, drei, vier oder mehr Teildosen in geeigneten über den Tag verteilten Zeitabständen zu verabreichen. Diese Teildosen können als Einzeldosisformen formuliert sein, die zum Beispiel 0,05 bis 500 mg, insbesondere 0,1 mg bis 200 mg, Wirkstoff pro Einzeldosisform enthalten.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung.
  • Experimenteller Teil
  • A. Darstellung der Zwischenprodukte
  • Im folgenden Text bedeutet „THF" Tetrahydrofuran, „DIPE" bedeutet Diisopropylether, „DCM" bedeutet Dichlormethan, „DMF" bedeutet N,N-Dimethylformamid und „ACN" bedeutet Acetonitril.
  • Bei einigen Verbindungen der Formel (I) wurde die absolute stereochemische Konfiguration nicht experimentell bestimmt. In diesen Fällen wurde die zuerst isolierte stereochemisch isomere Form als "A" bezeichnet und die zweite als "B", ohne weitere Bezugnahme auf die eigentliche stereochemische Konfiguration.
  • Beispiel A.1
    • a) Eine Mischung von (4-Chlorphenyl)(4-nitrophenyl)-methanon (0,0382 mol), 1,2-Ethandiol (0,0764 mol) und 96%igem 4-Methylbenzolsulfonsäure-monohydrat (0,19 mol) in Methylbenzol (150 ml) wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß an einem Wasserabscheider gerührt. Die Mischung wurde mit K2CO3-Lösung (10%) und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 11,42 g (98%) an 2-(4-Chlorphenyl)-2-(4-nitrophenyl)-1,3-dioxolan (Zwischenpr. 1) erhielt.
    • b) Natriumhydroxid (0,818 mol) und dann 3-Chlorbenzolacetonitril (0,294 mol) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt (1) (0,164 mol) in Methanol (200 ml) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser gequencht und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE umkristallisiert, wodurch man 47,3 g (70%) an 3-(3-Chlorphenyl)-5-[2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-2,1-benzisoxazol (Zwischenpr. 2) erhielt.
    • c) Zwischenprodukt (2) (0,0381 mol) in Methanol (200 ml) wurde in einem Parr-Apparat mit Raney-Nickel (15 g) als Katalysator bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von 5 Stunden unter einem Druck von 3 × 105 Pa (3 bar) hydriert. Nach dem Ende der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 15,7 g an [2-Amino- 5-[2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]phenyl](3-chlorphenyl)methanon (Zwischenpr. 3) erhielt.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (3) (0,098 mol) in DCM (400 ml) wurde bei 5-10°C gerührt. Trichloracetylchlorid (0,12 mol) wurde bei einer Temperatur von 5-10°C innerhalb von 15 Minuten tropfenweise zugesetzt. Triethylamin (0,12 mol) wurde bei 5-10°C im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei 5-10°C gerührt. Wasser (250 ml) wurde zugesetzt, und es wurde weitere 5 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel auf einem Glasfilter aufgereinigt (Laufmittel: DCM). Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in ACN gerührt, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 46,5 g (85%) an Trichlor-N-[2-(3-chlorphenyl)-4-[2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]phenyl]acetamid (Zwischenpr. 4) erhielt.
    • e) Eine Mischung von Zwischenprodukt (4) (0,078 mol) und Ammoniumacetat (0,156 mol) in Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) (300 ml) wurde 3 Stunden lang bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in Eiswasser (1500 ml) gegossen, worauf es zu einer Ausfällung kam. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde in DCM gelöst. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde dreimal an Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel CH2Cl2/CH3OH 97/3, dann 95/5) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde unter Rückfluß in Isopropanol (200 ml) gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet, wodurch man 26 g (76%) an 4-(3- Chlorphenyl)-6-[2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-2(1H)-chinazolinon (Zwischenpr. 5, Schmp. 219,5°C) erhielt.
    • f) Eine Mischung von Zwischenprodukt (5) (0,052 mol) in 3 N Salzsäure (250 ml) und Methanol (250 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt. Wasser (250 ml) wurde zugesetzt und der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser, Isopropanol und DIPE gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 19,4 g (94,4%) an 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chlorphenyl)-2(1H)-chinazolinon (Zwischenpr. 6; Schmp. 256,4°C) erhielt.
    • g) Eine Mischung von Zwischenprodukt (6) (0,005 mol) in Methanol (50 ml) wurde unter Rühren in einem Eisbad (5-10°C) gekühlt. Natriumborhydrid (0,007 mol) wurde im Verlauf von 15 Minuten portionsweise zugesetzt (zunächst ging die Substanz in Lösung, und nach 15 Minuten begann sich ein Niederschlag zu bilden). Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 1,6 g (80%) an (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxymethyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon (Zwischenpr. 7; Schmp. 231,4°C) erhielt.
    • h) Eine Mischung von Zwischenprodukt (7) (0,013 mol) in DCM (60 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Thionylchlorid (0,065 mol) wurde im Verlauf von 15 Minuten tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es bildete sich eine Lösung. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Toluol wurde zugesetzt und azeotrop am Rotationsverdampfer abgezogen, wodurch man 5,4 g an (±)-6-[Chlor-(4-chlorphenyl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon (Zwischenpr. 8) erhielt.
  • Beispiel A.2
    • a) Eine Mischung von Zwischenprodukt (5) (0,0455 mol) in DMF (500 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einem N2-Strom gerührt. Eine Dispersion von Natriumhydrid (50%) in Mineralöl (0,0455 mol) wurde portionsweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde gerührt, bis die Gasentwicklung beendet war. Iodmethan (0,0455 mol) wurde tropfenweise zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Toluol wurde zugesetzt und azeotrop am Rotationsverdampfer abgezogen. Das rohe Öl wurde in DCM (300 ml) gerührt, mit Wasser (2 × 250 ml) gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: DCM) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 16,7 g (80%) an 4-(3-Chlorphenyl)-6-[2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-methyl-2(1H)-chinazolinon (Zwischenpr. 9) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (9) (0,037 mol) in Methanol (300 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Salzsäure (0,75 mol) wurde tropfenweise zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde unter Rühren eine Stunde lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit DCM (2 × 250 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE (100 ml) gewaschen und getrocknet (Vakuum; 60°C; 14 Stunden), wodurch man 12,6 g (83%) an 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinazolinon (Zwischenpr. 10) erhielt.
  • Beispiel A.3
    • a) Eine Suspension von Zwischenprodukt (10) (0,031 mol) in Methanol (150 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Natriumborhydrid (0,062 mol) wurde portionsweise zugesetzt (maximaler Temperaturanstieg von 5°C). Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser (50 ml), Isopropanol (100 ml) und DIPE (100 ml) gewaschen und dann getrocknet (Vakuum; 50°C), wodurch man 11,5 g (90%) an (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxymethyl]-3,4-dihydro-1-methyl-2(1H)-chinazolinon (Zwischenpr. 11) erhielt.
    • b) DCM (0,0556 mol) wurde tropfenweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt (11) (0,028 mol) in DCM (100 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Toluol wurde zugesetzt und azeotrop am Rotationsverdampfer abgezogen, wodurch man 12,09 g an (±)-6-[Chlor-(4-chlorphenyl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-3,4-dihydro-1-methyl-2((1H)-chinazolinon (Zwischenpr. 12) erhielt.
  • Beispiel A.4
    • a) Eine Lösung von Zwischenprodukt (9) (0,0122 mol) in Methanol (50 ml) wurde auf 5°C abgekühlt. Natriumborhydrid (0,0122 mol) wurde portionsweise zugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C stehengelassen. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 5,4 g (98%) an (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-3,4-dihydro-1-methyl-2(1H)-chinazolinon (Zwischenpr. 13) erhielt.
    • b) Zwischenprodukt (13) (0,0107 mol) wurde bei 0°C unter einem N2-Strom in DMF (50 ml) gelöst. Eine Dispersion von Natriumhydrid (80%) in Mineralöl (0,013 mol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C stehengelassen. Iodmethan (0,0215 mol) wurde tropfenweise zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C stehengelassen. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 6,2 g an (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-3,4-dihydro-1,3-dimethyl-2(1H)-chinazolinon (Zwischenpr. 14) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (14) (0,0259 mol) in Essigsäure (75 ml), Wasser (20 ml) und THF (10 ml) wurde über Nacht unter Rühren auf Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen und mit K2CO3-Lösung (10%) gewaschen. Die organische Phase wurde dekantiert, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 11 g (100%) an Produkt erhielt. Eine Probe wurde aus 2-Propanon/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,5 g an (±)-6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chlorphenyl)-3,4-dihydro-1,3-dimethyl-2(1H)-chinazolinon (Zwischenpr. 15) erhielt.
  • Beispiel A.5
    • a) Eine Mischung von Zwischenprodukt (5) (0,0175 mol) in DMF (80 ml) wurde unter einem Stickstoffstrom in einem Eisbad gekühlt. Natriumhydrid (80% in Öl, 0,0228 mol) wurde portionsweise zugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei niedriger Temperatur und dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf 5°C abgekühlt und mit Chlormethylethylether (0,0228 mol) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei niedriger Temperatur gerührt und dann hydrolysiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in DCM aufgenommen, getrocknet und fil triert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1) aufgereinigt, wodurch man 2,9 g (33,3%) an 4-(3-Chlorphenyl)-6-[2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-(ethoxymethyl)-2(1H)-chinazolinon (Zwischenpr. 16) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (16) (0,0058 mol) in Methanol (50 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. Natriumborhydrid (0,0058 mol) wurde portionsweise zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei niedriger Temperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft, wodurch man 2,9 g (100%) an (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-(ethoxymethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon (Zwischenpr. 17) erhielt.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (17) (0,0058 mol) in DMF (30 ml) wurde unter einem Stickstoffstrom in einem Eisbad gekühlt. Natriumhydrid (80% in Öl, 0,007 mol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei niedriger Temperatur gerührt. Methyliodid (0,007 mol) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei niedriger Temperatur gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, hydrolysiert und mit Wasser versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in DCM aufgenommen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft, wodurch man 3 g (100%) an (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[2-(4-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-(ethoxymethyl)-3,4-dihydro-3-methyl-2(1H)-chinazolinon (Zwischenpr. 18) erhielt.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (18) (0,0058 mol) in HCl (30 ml) und THF (30 ml) wurde über Nacht unter Rühren auf Rückfluß erhitzt, durch Zugabe von Eis abge kühlt, mit NH3 (aq.) basisch gestellt und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon und DIPE aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 2,2 g (91,6%) an (±)-6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chlorphenyl)-3,4-dihydro-3-methyl-2(1H)-chinazolinon (Zwischenpr. 19) erhielt.
    • e) Natriumborhydrid (0,0053 mol) wurde zu einer zuvor in einem Eisbad (5°C) gekühlten Mischung von Zwischenprodukt (19) (0,0053 mol) in Methanol (20 ml) und THF (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C gerührt, in Eiswasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft, wodurch man 2,2 g (100%) an (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxymethyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2(1H)-chinazolinon (Zwischenpr. 20) erhielt.
    • f) Thionylchlorid (10 ml) wurde tropfenweise zu einer zuvor in einem Eisbad (5°C) gekühlten Mischung von Zwischenprodukt (20) (0,005 mol) in DCM (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Nacht lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man quantitativ (±)-6-[Chlor-(4-chlorphenyl)-methyl]-4-(3-chlorphenyl)-3,4-dihydro-3-methyl-2(1H)-chinazolinon (Zwischenpr. 21) erhielt.
  • B. Darstellung der Endprodukte
  • Beispiel B.1
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (8) (0,013 mol), Imidazol (0,039 mol) und Kaliumcarbonat (0,04 mol) in ACN (75 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gerührt, und diese Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 95/2,5/2,5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether (50 ml) gerührt, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,6 g (44,5%) an (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[4-chlorphenyl)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon (Verb. 8); Schmp. 177,1°C erhielt.
  • Beispiel B.2
  • Eine Mischung von 1-Methylimidazol (0,073 mol) in THF (110 ml) wurde unter einem N2-Strom auf -70°C abgekühlt. Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M) (45,6 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -70°C gerührt. Chlortriethylsilan (0,073 mol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann auf -70°C abgekühlt. Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M) (45,6 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei -70°C gerührt, dann auf -15°C gebracht und auf -70°C abgekühlt. Eine Mischung von Zwischenprodukt (10) (0,061 mol) in THF (100 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -70°C gerührt, dann auf 0°C gebracht, hydrolysiert, mit Essigsäureethylester extrahiert und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0,5) aufgereinigt, wodurch man 9,5 g an Produkt erhielt. Dieses Produkt wurde aus 2-Propanon/ACN umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man 2 g an (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)-chinazolinon-monohydrat (Verb. 4) erhielt.
  • Beispiel B.3
  • Eine Mischung von Verbindung (8) (0,0045 mol) und Mangan(IV)-oxid (0,05 mol) in DCM (50 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde über Dicalite filtriert. Das Dicalite wurde mit CH2Cl2/CH3OH 90/10 gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) aufgereinigt und aus ACN (25 ml) umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet, wodurch man 1 g (50%) an (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-2(1H)-chinazolinon (Verb. 1; Schmp. 255,1°C) erhielt.
  • Beispiel B.4
  • Natriumborhydrid (0,003 mol) wurde bei 5°C portionsweise zu einer Mischung von Verbindung (4) (0,003 mol) in Methanol (30 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C gerührt und dann hydrolysiert, mit DCM extrahiert und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1 g an (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)hydroxy-(1-methyl)-1H-imidazol-5-yl)methyl]-3,4-dihydro-1-methyl-2(1H)-chinazolinon (Verb. 13) erhielt.
  • Beispiel B.5
  • Eine Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (60%) (0,0047 mol) wurde unter einem N2-Strom portionsweise zu einer Mischung von Verbindung (9) (0,0043 mol) in DMF (40 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Iodmethan (0,0047 mol) in DMF (10 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (200 ml) gegossen, und diese Mischung wurde mit Toluol (3 × 100 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigsäureethylester/CH3OH/(CH3OH/NH3) 90/5/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Diese Fraktion wurde nochmals durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 100/0, im Verlauf von 20 Minuten gesteigert auf 90/10; 125 ml/min) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,370 g (18%) an (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-3,4-dihydro-1,3-dimethyl-2(1H)-chinazolinon (Verb. 10) erhielt.
  • Beispiel B.6
  • Eine Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (60%) (0,01122 mol) wurde unter einem N2-Strom portionsweise zu einer Mischung von Verbindung (1) (0,0051 mol) in DMF (25 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 4-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid (0,00561 mol) in DMF (5 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, und diese Mischung wurde mit Toluol extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 90/5/5) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Diese Fraktion wurde nochmals durch Hochleistungsflüssigchromatographie an Kromasil RP-18 (100 Å, 10 μm, 5 cm DAC; Laufmittel: (0,5% NH4OAc in H2O)/CH3OH/CH3CN 47/25/28 v/v) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Der wäßrige Rückstand wurde mit DCM extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,900 g (32,8%) an (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-1-ylmethyl]-1-(4-pyridinylmethyl)-2(1H)-chinazolinon (Verb. 3; Schmp. 61,4°C) erhielt.
  • Beispiel B.7
  • Eine Mischung von Verbindung (4) (0,0069 mol) in Formamid (34 ml) und Essigsäure (68 ml) wurde 24 Stunden lang bei 160°C gerührt und dann in Eiswasser gegossen und mit einer konzentrierten wäßrigen NH3-Lösung alkalisch gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,85 g an (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-3,4-dihydro-1-methyl-2(1H)chinazolinon (Verb. 14) erhielt.
  • Beispiel B.8
  • Verbindung (4) (0,01 mol) wurde bei niedriger Temperatur zu Thionylchlorid (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 40°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man 5,46 g an (±)-6-[Chlor-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinazolinon-monohydrochlorid (Verb. 6) erhielt.
  • Beispiel B.9
  • Ammoniumhydroxidlösung (50 ml) wurde auf 5°C abgekühlt. Eine Lösung von Verbindung (6) (0,01 mol) in THF (50 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und dann 30 Minuten lang bei 60°C gerührt und abgekühlt. Essigsäureethylester wurde zugesetzt. Die Mischung wurde dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Isopropanol/NH4OH 75/25/2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DCM und Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,1 g an (±)-6-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinazolinon (Verb. 7) erhielt.
  • Beispiel B.10
    • a) Eine Mischung von Zwischenpr. (21) (0,0146 mol), 2-Phenylimidazol (0,0219 mol) und Kaliumcarbonat (0,0438 mol) in ACN (80 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet, wodurch man eine Mischung von (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)(2-phenyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-2-methoxychinazolin (Zwischenpr. 22) und (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)(2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-2-methoxychinazolin (Zwischenpr. 23) erhielt.
    • b) Eine Mischung der Zwischenprodukte (22) und (23) (0,0146 mol) in HCl (3 N, 100 ml) und THF (100 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5) aufgereinigt. Zwei reine Fraktionen wurden gesammelt und ihre Lösungsmittel wurden abgedampft. Die erste Fraktion wurde aus ACN, 2-Propanon und DIPE kristallisiert, wodurch man 1,2 g (15,8%) an (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)(2-phenyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-2(1H)-chinazolinon (Verb. 19, Schmp. 170°C) erhielt. Die zweite Fraktion wurde in 2-Propanon und DIPE gelöst und in das Ethandisäuresalz (1:1) umgewandelt, wodurch man 0,8 g (8,7%) an (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)(2-phenyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-2(1H)-chinazolinonethandioat-(1:1)-monohydrat (Verb. 20, Schmp. 197°C) erhielt.
  • In den Tabellen F-1 bis F-4 sind die Verbindungen aufgeführt, die nach einem der obigen Beispiele dargestellt wurden. Tabelle F-1
    Figure 00370001
    Tabelle F-2 :
    Figure 00370002
    Verb. Nr. Bsp. Nr. R1 R3 R5 R8 Physikalische Daten
    4 B.2 3-Cl 4-Cl OH CH3 .H2O (1:1)
    5 B.3 3-Cl 4-Cl H CH3 .Ethandioat (1:1).H2O (1:2)
    6 B.8 3-Cl 4-Cl Cl CH3 .HCl (1:1)
    7 B.9 3-Cl 4-Cl NH2 CH3 –
    Tabelle F-3 :
    Figure 00380001
    Verb. Nr. Bsp. Nr. R1 R3 R5 R7 R8 R16 Physikalische Daten
    8 B.1 3-Cl 4-Cl H H H H Schmp. 177,1°C
    9 B.1 3-Cl 4-Cl H H CH3 H Schmp. 111,5°C
    10 B.5 3-Cl 4-Cl H CH3 CH3 H –
    11 B.5 3-Cl 4-Cl H CH2CH3 CH3 H Schmp. 115,8°C
    18 B.1 3-Cl 4-Cl H CH3 H 2-Phenyl Schmp. 236°C
    Tabelle F-4 :
    Figure 00380002
    Verb. Nr. Bsp. Nr. R1 R3 R5 R7 R8 Physikalische Daten
    12 B.2 3-Cl 4-Cl OH CH3 CH3 –
    13 B.4 3-Cl 4-Cl OH H CH3 –
    14 B.7 3-Cl 4-Cl H H CH3 –
    15 B.7 3-Cl 4-Cl H CH3 CH3 –
    16 B.8 3-Cl 4-Cl Cl CH3 CH3 .HCl (1:1)
    17 B.9 3-Cl 4-Cl NH2 CH3 CH3 (A)
  • C. Pharmakologisches Beispiel
  • Beispiel C.1: „Phänotyp-Reversionsassay von mit ras transformierten Zellen"
  • Die Insertion aktivierter Onkogene wie des mutierten ras-Gens in Maus-NIH 3T3-Zellen wandelt die Zellen in einen transformierten Phänotyp um. Die Zellen werden tumorigen, weisen nichtadhärentes Wachstum in halbfestem Medium auf und verlieren ihre Kontakthemmung. Der Verlust der Kontakthemmung führt zu Zellkulturen, die keine einheitlichen Einzelzellrasen mehr bilden. Statt dessen aggregieren die Zellen zu mehrzelligen Knötchen und wachsen in Kunststoff-Gewebekulturschalen zu sehr hohen Sättigungsdichten. Agenzien wie Proteinfarnesyltransferaseinhibitoren, die den mit ras transformierten Phänotyp revertieren, stellen bei Zellkulturen das einheitliche Einzelzellrasen-Wachstumsmuster wieder her. Diese Reversion läßt sich leicht verfolgen, indem man die Anzahl Zellen in Gewebekulturplatten zählt. Bei transformierten Zellen gelangt man zu höheren Zellzahlen als bei Zellen, die zu einem nicht transformierten Phänotyp revertiert haben. Verbindungen, die den transformierten Phänotyp revertieren, müßten bei Tumoren, die ras-Genmutationen enthalten, Antitumorwirkung zeigen.
  • Verfahren:
  • Die Verbindungen werden in Gewebekultur in mit dem T24-aktivierten Human-H-ras-Gen transformierten NIH 3T3-Zellen gescreent. Die Zellen werden mit einer Anfangsdichte von 200.000 Zellen pro Näpfchen (Oberfläche 9,6 cm2) in Sechs-Well-Cluster-Gewebekulturplatten eingesetzt. Die Testverbindungen werden sofort zu 3,0 ml Zellwachstumsmedium in einem DMSO-Volumen von 3,0 μl gegeben, wobei die DMSO-Endkonzentration im Zellwachstumsmedium 0,1% betrug. Die Testverbindungen werden gemeinsam mit einer DMSO-behandelten Konstituenskontrolle in Konzentrationen von 5, 10, 50, 100 und 500 nM geprüft (wird bei 5 nM eine hohe Aktivität beobachtet, so wird die Testverbindung bei noch niedrigeren Konzentrationen geprüft). Die Zellen werden 72 Stunden lang proliferieren gelassen. Dann werden die Zellen in 1,0 ml Trypsin-EDTA-Zelldissoziationsmedium abgelöst und mit einem Coulter-Partikelzählgerät gezählt.
  • Messungen:
  • Die als Zellen pro Näpfchen ausgedrückten Zellzahlen werden mit einem Coulter-Partikelzählgerät bestimmt. Alle Zellzahlen wurden durch Abziehen von 200.000 um die Dichte der zu Beginn eingesetzten Zellen korrigiert. Kontrollzellzahlen = [Zellzahlen der mit DMSO-Konstituens inkubierten Zellen – 200.000] Testverbindungszellzahlen = [Zellzahlen der mit der Testverbindung inkubierten Zellen – 200.000]. Testverbindung-%Hemmung = [1 – TestverbindungszellzahlenKontrollzellzahlen ] × 100%.
  • Die Verbindungen 5, 7, 14 und 15 hatten einen IC50-Wert von unter 500 nM.

Claims (8)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00410001
    deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung steht; X für Sauerstoff oder Schwefel steht; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethoxy, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Amino-C1-6-alkyloxy, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyloxy, Ar1, Ar1-C1-6-Alkyl, Ar1-Oxy oder Ar1-C1-6-Alkyloxy stehen; R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Ar1-Oxy, C1-6-Alkylthio, Di(C1-6-alkyl)amino, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethoxy stehen; R5 für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Cyano, Halogen-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, Aminocarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Ar1, Ar1-C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl oder einen Rest der Formel -O-R10 (a-1), -S-R10 (a-2), -N-R11R12 (a-3),steht, wobei R10 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar1, Ar1-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl oder einen Rest der Formel Alk-OR13 oder Alk-NR14R15 steht; R11 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Ar1 oder Ar1-C1-6-Alkyl steht; R12 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylaminocarbonyl, Ar1, Ar1-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl, Ar1-Carbonyl, Ar1-C1-6-Alkylcarbonyl, Aminocarbonylcarbonyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aminocarbonyl, Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkylcarbonyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino oder einen Rest der Formel -Alk-OR13 oder -Alk-NR14R15 steht; wobei Alk für C1-6-Alkandiyl steht; R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Ar1 oder Ar1-C1-6-Alkyl steht; R14 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Ar1 oder Ar1-C1-6-Alkyl steht; R15 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Ar1 oder Ar1-C1-6-Alkyl steht; R6 für einen Rest der Formel
    Figure 00420001
    steht, wobei R16 für Wasserstoff, Halogen, Ar1, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, C1-6- Alkyl-S(O)-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkyl-S(O)2-C1-6-alkyl steht; R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Di(C1-4-alkyl)aminosulfonyl steht; R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, mit der Maßgabe, daß die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht; R8 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Ar2-CH2 oder Het1-CH2 steht; R9 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Halogen steht; oder R8 und R9 zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH= (c-1), -CH2-CH2- (c-2), -CH2-CH2-CH2- (c-3), -CH2-O- (c-4)oder -CH2-CH2-O- (c-5)bilden; Ar1 für Phenyl oder durch 1 oder 2 Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht; Ar2 für Phenyl oder durch 1 oder 2 Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht; und Het1 für Pyridinyl oder durch 1 oder 2 Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Trifluormethyl substituiertes Pyridinyl steht.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen oder C1-4-Alkyl ausgewählt sind; R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen oder C1-4-Alkyl ausgewählt sind; R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder Amino steht; R6 für einen Rest der Formel (b-1) oder (b-2) steht, wobei R16 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht und R17 für C1-4-Alkyl steht; R7 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht, wenn die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht; R8 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Het1-CH2 steht; und R9 für Wasserstoff steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei X für Sauerstoff steht, R1 für 3-Chlor steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für 4-Chlor steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff, C1-2-Alkyl, Halogen oder Amino steht; R6 für einen Rest der Formel (b-1) oder (b-2) steht, wobei R16 für Wasserstoff steht und R17 für C1-2-Alkyl steht; und R7 für Wasserstoff oder C1-2-Alkyl steht, wenn die gestrichelte Linie nicht für eine Bindung steht; R8 für Wasserstoff, C1-2-Alkyl oder Het1-CH2 steht; und R9 für Wasserstoff steht.
  4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei es sich bei den Verbindungen um 6-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2-(1H)-chinazolinon und 6-[Amino-(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-3,4-dihydro-1,3-dimethyl-2(1H)-chinazolinon und deren stereoisomere Formen und pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze handelt.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
  6. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 5, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beanspruchten Verbindung innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger mischt.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Medizin.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei dem man a) ein Zwischenprodukt der Formel (III) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Zwischenprodukt der Formel (II) N-alkyliert und so eine Verbindung der Formel (I-a) erhält;
    Figure 00450001
    b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) zu einer Verbindung der Formel (I-a) umsetzt;
    Figure 00450002
    c) ein Ketonzwischenprodukt der Formel (VI) in Gegenwart einer geeigneten starken Base und in Gegenwart eines entsprechenden Silanderivats mit einem Zwischenprodukt der Formel (III-1) oder (III-2) umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine Schutzgruppe PG entfernt, wodurch man entweder eine Verbindung der Formel (I-b-1) oder (I-b-2) erhält;
    Figure 00460001
    wobei in den obigen Reaktionsschemata die gestrichelte Linie und die Reste X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R16 wie in Anspruch 1 definiert sind und W für eine geeignete Abgangsgruppe steht; d) oder, falls gewünscht, eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz umwandelt oder umgekehrt ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) mit Alkali in eine freie Basenform umwandelt; und, falls gewünscht, stereochemisch isomere Formen davon herstellt.
DE69838025T 1997-04-25 1998-04-17 Chinazolinone die farnesyltransferase hemmen Expired - Lifetime DE69838025T2 (de)

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