SK146199A3 - Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones - Google Patents
Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones Download PDFInfo
- Publication number
- SK146199A3 SK146199A3 SK1461-99A SK146199A SK146199A3 SK 146199 A3 SK146199 A3 SK 146199A3 SK 146199 A SK146199 A SK 146199A SK 146199 A3 SK146199 A3 SK 146199A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- formula
- compound
- halo
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 title abstract description 3
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 title abstract description 3
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 76
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 75
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 107
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 25
- -1 C _' Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000018906 Bauhinia malabarica Nutrition 0.000 claims 1
- 244000300022 Bauhinia malabarica Species 0.000 claims 1
- 101100327917 Caenorhabditis elegans chup-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 77
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 7
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 abstract 2
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 12
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 10
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100386699 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) dcl-1 gene Proteins 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- PEQMJVGRHNZPAM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(N=C=O)=C1 PEQMJVGRHNZPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylsulfanylbenzene Chemical group CSC1=CC=C(CCl)C=C1 VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYPBWUEWJLYAZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-methylquinazolin-2-one Chemical compound CN1C(N=C(C2=CC=CC=C12)C1=CC(=CC=C1)Cl)=O DHYPBWUEWJLYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 210000004128 D cell Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004398 benign neoplasm of skin Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/80—Oxygen atoms
- C07D239/82—Oxygen atoms with an aryl radical attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález Je zameraný na nové chinazolinónové deriváty. Ich prípravu. farmaceutické prostriedky obsahujúce uvedené nové zlúCenlny a na použitie týchto zlúCenln ako lieCiva. rovnako ako na metódy liečby podaním uvedených zlúCenln.
Dotera iSl stav techniky
Genetický výskum vedie k Identifikácii mnohých rodín génov, kde mutácie môžu viest k rozvoju mnohých rOznych nádorov. Jedna skupina génov Je známa ako ras bola Identifikovaná u cicavcov, vtákov. hmyzu. mäkkýšov. rastlín. húb a kvasiniek. Rodina cicavčích ras CIzoforiem)· troch hlavných Členov génov. Ras gény kódujú ako Ρ21·*·. Tieto ρ21Γ'Λ 1 génov Je zložená z H-ras. K-ras a N-ras vysokoprlbuzrié proteíny gerierlcky známe proteíny tvoria rodinu proteínov. ktorá reguluje bunkový rast. ak sú viazané k vnútornému povrchu plazmatickej membrány. Avšak nadprodukcie p2ľ“* proteínov alebo inutantov uvedených ras génov, ktoré kódujú mutantné alebo onkogénne formy p2ľ“* proteínov. vedie k nekontrolovanému bunkovému deleniu. Aby regulovali bunkový rast. ras proteíny musia byt pripojené k vnútornému lístku plazmatickej membrány. Ak sú pripojené na plazmatické membrány. dávajú mutantné a onkogénne formy p21*~M signál pre transformáciu a nekontrolovaný rast malígnych nádorových buniek. Aby sa získa tento transformačný potenciál. musí v prípade prekurzora p21r“B onkoprotelnu prebehnúť enzymaticky katalyzovaná farnezylácla cystelnové zvyšku umiesteného v karboxyterminálnom tetrapeptlde. Preto Inhibítory enzýmu, ktorý katalyzuje túto modifikáciu. farnezylprotelntransferázy, budú brániť pripojeniu p21r*a na membránu a budú blokovať aberantný rast ras-transformovaných tumorov. Preto Je v odbore všeobecne prijímané. že Inhibítory farnezyltransferázy môžu byt velmi úClnnýml protlnádorovýml látkami pre tumory, v ktorých ras spôsobuje transformádu.
Pre Lóže mutované. onkogénno formy ras sú čaoto nachádzanú u prípade mnohých ľudských nádorov, hlavne v 50 X karclnémov podžalúdkovej žľazy a hrubého Červa CKohl a kol.. Science, 260,
1834 - 1837, 1993>, usudzuje sa, že farnezyltransľerázy mOžu byl*.
veľmi účinné proti týmto typom kardnómov.
V EP-0 371 564 sú popísané ClH-azol-l-ylmetyl) substituované chlnollnové, chlnazollnové a chlnoxallnové a chlnollnénové deriváty, ktoré potláčajú elimináciu reblnových kyselín z plazmy. Niektoré z týchto zlúčenín tiež majú schopnosť Inhibovat tvorbu androgénov z progestínov a/alebo lnhlbovaľ. pOsobenio aróma bázového snzýninvého komplexu.
Neočakávame sa zisti In. že predkladané nové zlúčeniny, ktoré vSebky majú fenylový nubslltuunl. v 4-polelu2-chlnazollnúnoveJ CasLl. kde nes.Lr: dusíkom alebo uhlíkom viazaný linldazel. majú lrihlblčnú akl.1v.1tu pre farnszylLr aiml er úzu.
ľi ids;l.al.n vynálezu
Predkladaný vynález zahrnuj··: zlúčeniny s vňi.:iitiecnýin vzorcom I
Ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli a stereochemlcky Izomérne formy, kde preručovaná čiara znamená pripadne väzbus
Je kyslík alebo elrai
R1 a R“ každý nezávisle znamená vodík. hydroxy. halo. kyano.
Ci-Aalkyl. trlhalometyl. trlhalometoxy. Ca_Aalkenyl. Ci_Aalkyloxy. hydroxyCi-^alkyloxy. Ci_AalkyloxyCx_Aalkyloxy. Cx_Aalkyloxykarbonyl. amlnoCx_Aalkyloxy. monoalebo dlCCx_Aalkyl)ainlnoCx_Aalkyloxy. Ar1. Ar1-Ci_Äalkyl. Ar1-oxy alebo Ar1-Cx_Äalkyloxyt
R3 a R* každý nezávisle znamená vodík. halo. kyano. Cx_Aalkyl.
Cx_Aalkyloxy. Ar1-oxy. Cx_Aalkyltlo. diCCi_Aalkyl)amino. trlhalometyl alebo trlhalometoxy:
Rs Je vodík. halo. Cx_Aalkyl. kyano. haloCx_«alkyl. hydroxyx_Aalkyl. kyanoCx_Aalkyl. aminoCi_Aalkyl. Cx_AalkyloxyCx_Aalkyl. Cx-AalkyltloCx-äalkyl. amlnokar bonylCx-.«alkyl.
Cx_ÄalkyloxykarbonylCx_*alkyl. Cx-4alkylkarbonylCx-Aalkyl. Cx.-Aalkyloxykarbonyl. mono- alebo dl(Cx_Aalkyl)amlnoCx_Aalkyl. Ar1. Ar 1-C1_AalkyloxyCJl_Aalkyl s alebo skupina so vznrcom
-Π-R10 <a-l>.
-S-R10 Ca-2).
-N-RxlRia Ca-3).
kde Rl° Je vodík. Cx_Aalkyl. Cx_Aalkylkarbonyl. Ar1.
Ar1-Cx_Aalkyl, Ci_ÄalkyloxykarbciriylCi_«ialkyl alebo skupina so vzorcom -Alk-OR13 alebo -Alk-NRx*Rie:
R11 je vodík. Cx_Aalkyl. Ar1 alebo Arl-Cx_Äalkyl:
R1® je vodík. Cx_Aalkyl. Cx_Aalkylkarbonyl. Cx-Aalkyloxykarbonyl. Cx-Aalkylamlnokarbonyl. Ar1. Ar1-Cx_Aalkyl, Cx_AalkylkarbonylCi_Aalkyl. Ar1-karbonyl. Ar1-C1_Aalkylkarbonyl, amlnokarbonylkarbonyl. Cx_AalkyloxyCi-«alkylkarbonyl. hydroxy. Cx_«alkyloxy. amlnokarbonyl. dl(Cx_«alkyl)amlnoCx_aalkylkarbonyl. amino. Cx_Aalkylamlno, Cx-Aalkylkarbonylamlno alebo skupina so vzorcom -Alk-OR13 alebo -Alk-NRX*R13t kde Alk Je Cx_áalkándlyl:
R13 je vodík. Cx_«alkyl. Cx_Aalkylkarbonyl.
Ί hydroxyCi-Aalkyl. Ar1 alebo Arx-C*_A ' alkyl;
R1* Je vodík. Cj_Aalkyl, Ar1 alebo Arx-CX_Aalkyls
R1S Je vodík. Cx_Aalkyl. Cx_Aalkylkarbonyl. Ar* alebo Arx-Cx_Aalkyl;
RÄ Je skupina e všeobecným vzorcom
kde RXA Je vodík. halo. Ar. Cx-Aalkyl. hydroxyCx_Aalkyl.
Cx_AalkyloxyCx_Aalkyl. Cx_Aalkyloxy. CjL_Aalkyltln. amino. Cx_Aalkyloxykarbonyl. Cx_AalkyltlnCi_Aalkyl. Ct-AalkylSCn)Cx..Aalkyl alebo Cx..AalkylSC 0)aCx_A alkyl;
R1X Je vodík. C±_Aalkyl alebo dl<Ci_^alkyl5amlnosul f onyl.;
R' Je vodTk alctio Cj..Aa1kyl, t: Lýni. pruručuvand CJ.ar.i i loznamei iä väzbu s
Rn Jo vodík. Cx_Aalkyl alebo Ar,saCHa alebo HetxCHa;
R9 Je vodík. Cx_Aalkyl. Ci_Aalkoxy alebo halo; alebo
R a R9 spoločne tvoria dvojinocnú skupinu so vzorcom -CH=CH- <c-l).
-CHa-CHa- CC-2).
-CHa-CHa-CHa- CC-3).
-CHa-O- Cc-4) alebo
-CHa-CHa-Ο- CC-5);
Ar1 Je fenyl; alebo fenyl substituovaný 1-2 eubstltuentmi. nezávisle vybranými zo súboru. ktorý zahrnuje halo. Ca—«alkyl. CX_Aalkoxy alebo trifluórmetyl;
Ara Je fenyl; alebo fenyl substituovaný 1-2 substltuentml nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halo, C x-.«alkyl, Ci-«alkoxy alebo trifluórmetyl; a
Het1 Je pyrldlnyl; pyrldlnyl substituovaný 1-2 substltuentml nezávisle vybranými zo súboru. ktorý zahrnuje halo. Ci-«alkyl. Cx-«alkoxy alebo trifluórmetyl.
Výraz halo, ako Je tu používaný. Je generlcký výraz pre fluór. chlór. bróm a jód; uhľovodíkové skupiny s priamym obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, ako je mety]., etyl. propyl. butyl. 1-ine tyle tyl. 2-metylpropyl a pod., C x -«alkyl zahrnuje Ci_4alkyl a jeho vyššie homológy, obsahujúce 5 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad pentyl. 2-metylbutyl, hexyl. 2-metylpentyl a pod.. Ci_«alkándJ.enyl znamená dvojmocnú nasýtenú uhľovodíkovú skupinu o rovným alebo rozvetveným reťazcom až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylén.
1, 3-propándlyl, 1, 4-butándlyl. 1, 5-pentándiyl. a ich rozvetvené Izoméry; Ca_«alkenyl znamená skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom
Ci-^alkyl zahrnuje nasýtené alebo rozvetveným reťazcom.
obsahujúcu 1 1, 2-etándlyl. 1. 6-1 texándlyl uhľovodíkovú obsahujúcu jednu dvojitú väzbu a majúcu 2 až G atómov uhlíka, napríklad etenyl. 2-propenyl. 3-butenyl. 2-pentenyl. 3-pentenyl.
3-metyl-2-butenyl a pod. Výraz SCO} znamená sulfoxld a SCO)a znamená sulfóri.
Farmaceutický prijateľné adlCné soli, ako sú uvedené vyššie, zahrnujú terapeuticky aktívne netoxické kyslé adlCné soli. ktoré sú zlúCenlny s všeobecným vzorcom I schopné tvoriť. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1. ktoré majú bázické vlastnosti. môžu byť prevedené na Ich farmaceutický prijateľné kyslé adlCné soli spracovaním uvedenej bázy vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny sú napríklad anorganické kyseliny, ako sú halogénvodlkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková; kyselina sírová; kyselina duslCná. kyselina fosforeCná a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny, ako Je kyselina octová.
kyselina propánová. kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová,- kyselina oxalová, kyselina malónová. kyselina Jantárová Cto znamená kyselina butándlová), kyselina malelnová. kyselina fumárová. kyselina JablCná, kyselina vlnná, kyselina citrónová. kyselina metánsulfónová. kyselina benzénsulfónová. kyselina p-toluénsulfónová, kyselina cyklámová. kyselina sallcylová. kyselina p-amlnosallcylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Výraz kyslé adičné soli tiež zahrnuje hydrátové a solvátové adlCné formy. ktoré sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1 schopné tvorit. Príkladmi takýchto foriem sú napríklad hydráty, alkoholáty a pod.
Výraz sbereochemlcky Izomérne formy zlúčenín o vSeobecným vzorcom I. ako sa tu používa, znamená všetky možné Izomérne formy, ktoré môžu zlúčeniny e vSeobecným vzorcom 1 vykazovať. Ak nie Je určené niečo Iné. označuje chemické označenie zlúčeniny zmes všetkých možných sbereochemlcky Izomérnych foriem, ktoré mOže uvedená zlúčenina tvoriť. Uvedené zmesi mOžu obsahovať vSetky dlasbereolzoméry a/alebo enanbloméry základnej molekulovej Štruktúry uvedenej zlúčeniny. VSebky lzomérno formy zlúčenín s vSeobecným vzorcom 1. ako v člsbej forme, tak aj v zmesi, pabrla do rozsahu predkladaného vynálezu.
Niektoré zlúčeniny s vSeobecným vzorcom 1 môžu tiež existovať v tautoméri iych formách. Takéto formy, aj keď to nie Je explicitne určené vo vyšSle uvedenom vzorci, sú takisto zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu.
V tých zlúčeninách, kde preruSovaná čiara neznamená väzbu, atóm dusíka v 3-polohe chlnazollnónového kruhu môže umožňovať dodatočnú väzbu, to znamená skupinu R7. U tých zlúčeninách, kde preruSovaná väzba znamená väzbu, nie Je uvedená skupina prítomná.
Ak Ra a R9 spolu tvoria dvojmocnú skupinu so vzorcom Cc-4) alebo Cc-5), časť CHa v uvedenej dvojmocnej skupine Je výhodne viazaná na atóm dusíka 2-chlnazollnúnovej časti zlúčenín s všeobecným vzorcom I. .
Výraz zlúčeniny s všeobecným vzorcom I. ako sa tu používa, zahrnuje tiež farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli a všetky stereoizomérne formy.
Skupina zaujímavých zlúčenín Je zložená z tých zlúčenín s všeobecným vzorcom I. kde piati Jedna alebo viac z nasledujúcich obmedzení«
a) R1 a Ra sú každý nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje vodík. halo. Cx_Aalkyl. Ci_Aalkyloxy alebo trlhalometyls predovšetkým je vodík, halo alebo Calkyl;
b) R3 a R4 sú každý nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje vodík, halo. Ci-^alkyl, Ci_Aalkyloxy alebo trlhalometyls predovšetkým je vodík. halo alebo Cx_4alkyl alebo Ci_<alkyloxy;
c) R3 je vodík, hydroxy. haloCA_Aalkyl. hydroxyCA_Aalkyl. kyanoCi-^alkyl, Ci_AalkyloxykarbonylCi_&alkyl alebo skupina so vzorcom -NRllRia. kde R11 je vodík alebo CA_«alkyl a Ria je vodík. Ci-^alkyl. Cx-^alkyloxy, Ci_AalkyloxyCA_«alkylkarbonyls predovšetkým je Rs vodík, hydroxy, halo alebo aminos
d) RA je skupina so vzorcom b-1 alebo b-2. kde RlA je vodík alebo Cx_«alkyl a R17 je Ci_Aalkyls
e) R7 je vodík alebo Ci-^alkyl v prípade. že prerušovaná čiara neznamená väzbus
f) RB je vodík. Ci_Aalkyl alebo HetxCHas
g) R9 je vodík.
Zvláštnu skupinu zlúčenín tvoria tie zlúčeniny s všeobecným vzorcom I. kde X Je kyslík. R1 a R® sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje vodík, halo alebo Cx_^alkyl; R3 a R* sú nezávisle vybrané zo súboru. ktorý tvorí vodík. halo alebo Ci_<alkyl; Rs Je vodík, hydroxy. halo alebo amino; RA Je skupina so vzorcom b-1 alebo b-2. kde RlA Je vodík alebo Cx_4alkyl a R17 Je Cx_4alkyl; R7 Je vodík alebo Cx_4alkyl v prípade. 2e prerušovaná Čiara neznamená väzbu; RB Je vodík; Cx_4alkyl alebo HetxCHa; a R9 Je vodík.
Výhodné zlúčeniny sú tis zlúčeniny s všeobecným vzorcom I. kde X je kyslík. R1 je 3-chlúr, R® Je vodík. R3 je 4-chlúr. R* je vodík. Rs Je vodík. Cx_aalkyl. halo alebo amino; RA je skupina so vzorcom b-1 alebo b-2. kde R1A je vodík a R17 je Cx_aalkyl; a R7 je vodík alebo Cx_aalkyl v prípade. 2e prerušovaná Čiara neznamená väzbu; R® je vodík; Cx_aalkyl alebo Heb'CHs*; a R9 je vodík.
Najvýhodnejšie zlúCenlny s všeobecným vzorcom I sú«
G -[ ainlnoC 4-chlúr f enyl) C l-metyl-lH-lmidazol-5-yl) ine tyl] -4-C 3-chlúrfenyl)-l-metyl-2<1H)chlnazollnún: a fi-Γ aminoC4-chlúrfenyl)<l-metyl-lH-lmidazol-5-yl)metyl3 -4-C3-chlúrfenyl)-3. 4-dihydro-l. 3-dlinetyl-2< 1H)chlnazollnún;
Ich stereolzomérne formy a farmaceutický prljatelné adičné soli.
ZlúCenlny s všeobecným vzorcom I, kde RA je skupina so vzorcom b-1. predstavované zlúčeninami e všeobecným vzorcom I-a. sa mQ2u všeobecne , pripraviť N-alkyláclou medziproduktu s všeobecným vzorcom III s medzlproduktom s všeobecným vzorcom II. kde U Je vhodná odstupujúca skupina, ako je napríklad chlúr. brúm. metánsulfonyloxy alebo benzénsulfonyloxy. Reakcia sa m02e uskutoCnlť v rozpúšťadle Inertnom pre reakciu. ako Je napríklad acetonitril a prípade v prítomnosti vhodnej bázy. ako je napríklad uhličitan sodný. uhličitan draselný a trietylamín. Nlešanle m02e zvýšiť rýchlosť reakcie. Reakcia a m02e obvykle uskutoCnlť pri teplote miestnosti až pri teplote refluxu reakCnoj zmesi.
Ďalej. zlúčeniny s vSeobecným vzorcom 1-a sa mOžu pripravil reakciou medzlproduktu s vSeobecným vzorcom IV s inedzlproduktom s vSenbecným vzorcom V. kde Y znamená uhlík alebo síru. ako Jc napríklad 1.1* -kar bony ldllmidazol.
Uvedená reakcia sa inOže obvykle uskutoCnlť v rozpúšťadle Inertnom pre reakciu, ako Je napríklad tetrahydrofurán. pripadne v prítomnosti bázy. ako Je napríklad hydrld sodný a pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou refluxu reakCneJ zmesi.
ZlúCenlny s vSeobecným vzorcom I. vzorcom b-2. R® Je hydroxy a R1’’ ZlúCenlny sú zlúčeninami so vzorcom reakciou medzlproduktového ketónu s inedzlproduktom s vSeobecným vzorcom kde RA znamená skupinu so Je Ci_Aalkyl. kde uvedené I-b-1. sa mOžu pripraviť vSeobecným vzorcom VI s
III-l. Uvedená reakcia vyžaduje prítomnosť vhodnej silnej bázy. ako Je napríklad butyllltlum vo vhodnom rozpúšťadle. ako Je napríklad tebrahydrofurán a v prítomnosti vhodného sllénového derivátu, akri
Je napríklad trietylchlúrsilán. PoCas spracovania sa medzlproduktový sllánový derivát hydrolyzuje. Takisto mÓ2u by Ľ aplikované aj Iné postupy s chrániacimi skupinami podobnými sllánovým derivátom.
(VI)
Ďalej. zlúCenlny s všeobecným vzorcom I. kde R* Je skupina so vzorcom b-2. R*Je hydroxy a R17 Je vodík. kde uvedené zlúCenlny sú zlúCenlnaml s všeobecným vzorcom I-b-2. sa mÓ2u pripraviť reakciou medzlproduktového ketónu e všeobecným vzorcom VI s inedzlproduk bom s všeobecným vzorcom III-2. kde PG Je chrániaca skupina, ako napríklad sulfonylová skupina, napríklad dlmetylamlnosulfonylová skupina, ktorá in02e byť odstránená po adičnej reakcii. Uvedená reakcia ea uskutoCnl analogicky ako pri príprave zlúCenln e všeobecným vzorcom I-b-1 a potom nasleduje odstránenie chrániacej skupiny PG a získanie zlúCenlny s všeobecným vzorcom I-b-2.
3.1
Zlúčeniny e vSeobecnýin vzorcom I-c. definovaná ako zlúčeniny s všeobecným vzorcom I. kde R7 Je vodík a prerušovaná čiara neznamená väzbu, mOžu by Ľ prevedenú na zlúčeniny c vSeobecnýin vzorcom I-d. definované ako zlúčeniny s vSeobecnýin vzorcom I, kde prerušovaná čiara znamená väzbu, oxidačnými postupmi známymi v stave -techniky, ako Je oxidácia e ľlnOa v rozpúšťadle Inertnom pre
Naopak, zlúčeniny s všeobecným vzorcom I-d mOžu byť prevedené na zlúčeniny e všeobecným vzornom I-n pri použití známych redukčných postupov. ako Je napríklad spracovaní i: n borohydrldoin sodným vo vhodnom rozpúšťadle, ako Je metanol.
Dalej. zlúčeniny s všeobecným vzorcom I-c sa mOžu previesť na zlúčeniny s vSeobecriým vzorcom I-c-1 spracovaním zlúčeniny s vSeobecným vzornom I-c s reakčným činidlom s vSeobccnýin vzorcom R7-U'. kde U1 Je vhodná odstupujúca skupina, ako Je napríklad chlór, brúm, metánsulfonyloxy alebo benzénsulfonyloxy, pri použití vySSle uvedeného N-alkylačného postupu.
(I-C-1)
Zlúčeniny e všeobecným vzorcom I-b m02u by Ľ prevedené ria zlúčeniny s všeobecným vzorcom I-e. definované ako zlúčenina u všeobecným vzorcom 1. kde RA Je skupina so vzorcom b-2 a R9 Je vodík, podrobením zlúčenín s všeobecným vzorcom I-b vhodným redukčným podmienkam, ako Je miešanie v kyseline octovej v prítomnosti formamidu.
Ďalej, zlúčeniny s všeobecným vzorcom I-b mOžu byt premenené na zlúčeniny s všeobecným vzorcom I-f. kde R9 Je halogén, reakciou zlúčenín s všeobecným vzorcom I-b s vhodným halogenačným činidlom, ako Je napríklad tlonylchlorld alebo bromld fosforltý. Postupne, zlúčeniny s všeobecným vzorcom I-f sa inOžu spracovať r. r eakčným činidlom H-NR11Ria v rozpúšťadle lnerLnoin pre reakciu, za získania zlúčenín s všeobecným vzorcom 1-g.
Zlúčenina s všeobecným vzorcom 1-1. definovaná ako zlúčenina e všeobecným vzorcom I, kde X Je síra. m02e byť pripravená reakciou príslušnej zlúCendny s vSeobecným vzorcom I-h. definovanej ako zlúCenlna e vSeobecným vzorcom I. kde X Ju kyslík. s reakCným Činidlom. ako Je sulfld fosforeCný alebo Lauesonove Činidlo vo vhodnom rozpúšťadle. ako Je napríklad pyridín.
ľledzlprodukt s vSeobecným vzorcom mudziproduk Lom s vScnbncným vzurcom TT. kde X a R11 sú vodík, sa inOSšu pripraviť vychádzajúc vSeobecným vzorcom VII. Uvedený mudzlprudukL
ΙΙ-a. ktorý ju je ju kyslík a R' 7. inedzj produktu n
VII. kdo n jc 2 al.etiu 3. en knnvonCnr: pripraví, cliráilun.íin zodpovndajúr:r:liu ketónu známeho zo Riavu techniky ako kutni. ľledzlproduk L o vSeobecným vzorcom Vil reaguje s medzlpr i iduk Lom s vSeobecným vzorcom VIII v pr ILninnosLl bázy. ako je hydrnxJ.d sodný, vo vhodnom rozpúšťadlu, akri jc metanol. Takto získaný medzlpr oduk L s vSeobecným vzorcom IX sa podrobí otvoreniu kruhu izoxazolovej Časti Ilydrogenlzádou medzlprndukLu IX v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako ju napríklad Raney nikel. Následnou acyláclou s reaktívnym derivátom karboxyl.ovej kyseliny, napríklad trlchlúracetylchlorldom alebo trifluóracetylchlorldom sa získa medziprodukt s vSeobecným vzorcom X. ktorý sa podrobí uzatvoreniu kruhu v prítomnosti, amónnej soli. napríklad octanom amónnym a vhodnou bázou, ako je napríklad hexametylfosforeCný triamid CHI*IPT). Pledzlprodukty s vSeobecným vzorcom X sa podrobia kyslým podmienkam a potom sa spracujú redukčnými Činidlami známymi v stave techniky, ako Je napríklad borohydrld sodný, a získajú sa medzlprodukty s vSeobecným vzorcom XII. Hydroxylová skupina medziproduktov s všeobecným vzorcom XII sa premení, na odstupujúcu skupinu U reakciou medz J.produktov XII n vhodný reakčným činidlom, ako Jo napríklad metánsulfonyloxycl'ilorld alebo halogenlzačriým činidlom, ako Je POC13 alebo SOCla, za získania medzlproduktov s všeobecným vzorcom Il-a.
Hedziprodukty s všeobecným vzorcom medzlprodukty s všeobecným vzorcom II. kde sa m02u pripraviť reakciou medzlproduktov s
II—b, definované ako X Je 0 a R’’ Je vodík., všeobecným vzorcom XI s Ra-U\ kde U1 Je vhodná odstupujúca skupina. ako Jo chlór. bróm. nieLánsulfonyloxy alebo benzénsulfonyloxy; použitím vySSlo uvedeného N-alkylaCného postupu. Následnou redukciou, napríklad u borohydrldoin sodným, vo vhodnom rozpúšťadle. napríklad metanole. a hydrolýzou pri kyslých podmienkach, sa získajú medziprodukLy s vSeobecným vzorcom XIV. Konverzia hydroxyskupiny medziproduktu XIV na odstupujúcu skupinu U. napríklad metánsulforiyloxychlorldom alebo halogenlzaCným Činidlom, ako Je SQCla. POCls. poskytuje medziprodukty s vSeobecným vzorcom Il-b.
Medziprodukty s vSeobecným vzorcom Vl-a, definované ako medzlprodukty s vSeobecným vzorcom VI. kde X Je O a preruSovaná
Čiara neznamená medziproduktov s väzbu. sa môžu pripraviť podrobením vSeobecným vzorcom XIII známym redukčným postupom, ako Je napríklad borohydrid sodný v rozpúšťadle Inertnom pre reakciu, napríklad metanole, za získania medzlprodukLov s všeobecným vzorcom XV. Medziprodukty XV on
N-alkyluJú s R^U1. kde U1 Je odstupujúca skupina, nko Je popísanú vyššie. a potom sa hydrolyzujú prd. kyslých podmienkach nn medziprodukty s všeobecným vzorcom Vl-a.
1G
R* R® (VI-á)
Ďalej, medzlpr oduk Ly o všeobecným vzorcum Vl-b. definovaní': ako medzlprodukty e všeobecným vzorcom VI, kde X Je O n prerušovaná Čiara znamená väzbu, sa mOSu pripravlt hydrolýzou medzlproduk tu s všeobecným vzorcom IX s kyselinou. ako Jn napríklad T1C13. v prítomnosti vody. Následnou acyláciou n reaktívnym derivátom karboxylovej kyseliny, ako Je napríklad trlchlúracetylchlorld, sa získa medziprodukt e všeobecným vzorcom XVII. ktorý ea podrobí uzatvoreniu kruhu v prítomnosti amónnej soli. ako Je napríklad octan amónny, a vhodnej bázy, ako Je napríklad hexametylfosforeCný trlamld CHMPT5. za získania výťažku medzlproduktu s všeobecným vzorcom Vl-b.
Zlúčeniny podía vzorca I a niektoré medziprodukty majú aspoň Jedno stereogénne centrum vo svojej štruktúre. Tuto stereogénnrt centrum mOže byť prítomné v R alebo S konflguráci i..
Zlúčeniny podía vzorca I. ako sú pri pr avui lé vo vyčšií: popíoaných postupoch. sú obyčajuo racomLckú zim:: d unauLloméruv, ktorú mOžu byt separovanú Jeden od druhého podľa v udbnro známych postupov rozkladania. RacemJ.ckú zlúčonJ.ny podľa vzurca ľ mOžu by ľ. konvertovanú na príslušnú l'nrmy dJasLur-eolzuiiiurlukých uiíl Γ reakciou o vhodnou eh I r úli mu kyselinou. Uvedenú formy dl no Lemu.Izomér li.:kýr:l i solí ml putom separovanú. napríklad selektívnou alebo f r ak clona! J začni ju kryštalizáciou a ei lantloinúry sú z 11 Lc:h uvoliioné zásadami . Alternatívny . ipúuub separácii: enantlomer ických foriem zlúčenín podľa vzorc.i 1 obsahuj·: kvapalinovú chrúmatografiu pri použití chirálnnj stacionárnej fázy. Uvedené člcté stereechemicky J.zomerické formy mOžu byt tiež odvodenú od príslušných čistých o ter-eochenij.uk y izomér ickýcl i foriem vhodných východiskových materiálov, čo spOsobí, že reakcia prebieha stereošpecificky. Špecifické stereuizoméry budú syntetizované stereošpeciflckýml metódami prípravy. Tieto metódy budú výhodne využívať enantlomerlcky čisté východiskové materiály.
Tento vynález poskytuje spOsob Inhibície abnormálneho rastu buniek, vrátane transformovaných buniek, podaním účinného množstva zlúčeniny podía predkladaného vynálezu. Abnormálny rast buniek označuje bunkový rast nezávislý od normálnych regulačných mechanizmov Cnapr. stratu kontaktnej Inhibície). Tento zahrnuje abnormálny rast· Cl) nádorových buniek exprimujúcich aktivovaný onkogén ras; C 2) nádorových buniek, v prípade ktorých Je aktivovaný ras proteín v dôsledku onkogénnej mutácie Iného génu; C3) benígnych a mallgnych buniek Iných proliferatlvnych chorôb, v prípade ktorých sa vyskytuje aberantná ras aktivácia. Ďalej. v literatúre bolo naznačené, že ras onkogény nespôsobujú len rast nádorov ln vivo priamym účinkom na rast nádorových buniek, ale tiež nepriamo. to znamená uľahčením nádorom Indukovanej anglogenézy (Rak, J. et al., Cancer Research. 55. 4575 - 4580. 1995). Preto, farmakologické zameranie mutantných ras onkogénov môže výhodne potláčať rast pevných nádorov ln vivo. čiastočne lnhlbídou nádorom Indukovanej anglogenézy.
Tento vynález tiež poskytuje metódu na lnhlbíciu bunkového rastu podaním účinného množstva zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu subjektu. napr. cicavcovi Ca výhodnejšie človekovi), ktorý potrebuje takúto liečbu. Konkrétne, tento vynález poskytuje metódu na lnhlbíciu rastu nádorov exprimujúcich aktivovaný ras onkogén podaním účinného množstva zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Príkladmi nádorov. ktoré môžu byt inhlbované, bez obmedzenia, sú rakoviny podžalúdkovej žľazy C napr. karclnóin podžalúdkovej žľazy ako Je, napríklad, exokrlnný karclnóm podžalúdkovej žľazy), karclnóm pľúc (napr. adenokarclnóin), rakovina hrubého čreva Cnapr. kolorektálny karclnóm, ako Je napríklad adenokarclnóm hrubého červa a adenúm hrubého čreva), hernátopoetlcké nádory lymfatického radu (napr. akútna lymfocytárna leukémia, D-bunkový lymFóm, Durklttov lymfóm), myeloldná leukémia (napr. akútna myelotídna leukémia CAPIL)), follkulárny karclnóm štítnej žľazy, myelodysplatlcký syndróm CPIDS), nádory mezenchýmového pôvodu C napr. flbrosarkómy a rabdomyosarkómy), melanómy, teratokarcinómy. neuroblastómy, gllómy, benígne nádory kože Cnapr. keratoakantómy). karclnóm prsníka, karclnóm obličiek, karclnóm vaječníka, karclnóm močového mechúra a epldermálny karclnóm.
Tento vynález tiež poskytuje metódu na lnhlbíciu .
prollferatívnych chorOb. ako mallgnych, tak aj benígnych, v prípade ktorých sú ras proteíny aberantne aktivované v dOsledku onkogénnej mutácie v génoch, to znamená ras gén sám o sebe nie Je aktivovaný mutáciou na onkogénnej mutácii na onkogénnu formu, kde uvedená Inhibícia Je uskutočnená podaním úClr iného množstva zlúčenín tu popísaných subjektu, ktorý potrebuje takú terapiu. Napríklad, benígna prollferatlvna choroba neuroflbromatéza. alebo nádory, v prípade ktorých Je ras aktivovaný v dOsledku mutácie alebo nadmernej expresie tyrozlnklnázových onkogénov. môžu byť lnhlbované zlúCenlnaml podlá predkladaného vynálezu.
Preto, predkladaný vynález popisuje zlúCenlny s všeobecným vzorcom I pre použitie ako lleClva. rovnako ako aj použitie týchto zlúCenln s všeobecným vzorcom I pre výrobu lleClva na lleCenle jednej alebo viacerých z vyššie uvedených chorOb.
Z pohľadu Ich farmakologických vlastnosti mOžu by Ľ zlúCenlny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, formulované do rOznych farmaceutických foriem s cieľom podávania. Pre prípravu farmaceutických kompozícii podľa predkladaného vynálezu Je úClnné množstvo urClteJ zlúCenlny. vo forint: bázickej alebo kyslej adlCneJ soli. ako aktívna zložka, kombinované v dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným noslCom, kde noslC mOže mat veľa foriem v závislosti od formy prípravku požadovanej pre podanie. Tieto farmaceutické kompozície sú výhodne v jednotkovej dávkovej forme vhodné pre orálne. rektálne, perkutánne alebo parenterálne podanie. Napríklad, pri príprave kompozícii v orálnej dávkovej forme mOže byť použité akékoľvek z obvyklých farmaceutických médií, ako sú napríklad glykoly. voda. oleje, alkoholy a podobne a v prípade orálnych tekutých prípravkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevných noslCov, ako sú škroby, cukry, kaolín, lubrlkanty. spojivá, dezlntegrujúce Činidlá a podobne v prípade práškov. piluliek, kapsuliek a tabliet. Vzhľadom na Jednoduché podávanie predstavujú tablety a kapsulky najvýhodnejšiu orálnu dávkovú Jednotkovú formu, ktorá Je v prípade pevných farmaceutických noslCov obvykle použitá. Pre parenterálne kompozície bude noslC obvykle zahrnovať sterilnú vodu, aspoH z väčšej Časti. aj keď môžu byt zahrnuté aj Iné prísady, napríklad s cielom dosiahnutia dosiahnutia rozpustnostl. Môžu byť pripravené napríklad Injlkovatelné roztoky, v ktorých noslC zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy, alebo zmes fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Tiež môžu byť pripravené Injlkovatelné suspenzie. v ktorých môžu byť využité kvapalné noslCe. suspendujúce Činidlá a podobne. V kompozíciách vhodných pre perkutánne podanie noslC voliteľne obsahuje penetráclu zvySuJúce Činidlo a/alebo vhodné navlhCuJúce Činidlo, pripadne v kombinácii s vhodnými prísadami akéhokoľvek charakteru v malých podieloch. kde tieto prísady nespôsobujú významné poškodenie kože. Uvedené prísady môžu ulahCovať podanie na kožu a/alebo môžu byť užltoCné pre prípravu požadovaných kompozícii. Tieto kompozície môžu byť podávané mnohými spôsobmi, napríklad ako transderinálne náplasti, ako spot-on. ako masti. Je predovšetkým výhodné forinulovaĽ vyššie uvedené farmaceutické kompozície v dávkovo jednotkovej forme o cielom ľahšieho podávania a s Jednotnou dávkou. Dávkové Jednotkové formy, ako sa používajú v prihláške a patentových nárokoch. oznaCuJú fyzikálne definovanú Jednotku vhodné ako definovaná dávka. kde každá Jednotka obsahuje dopredu urCené množstvo aktívnej zložky vypočítané pre požadovaný terapeutický úClnok v asociácii s požadovaným farmaceutickým nosiCom. Príkladmi takýchto Jednotkových dávkových foriem sú tablety (vrátane popísaných alebo potiahnutých tabliet), kapsulky. pilulky, balíčky prášku, oblátky. Injlkovatelné roztoky alebo suspenzie. plné Čajové lyžlCky. plné polievkové lyžice a podobne a d.ch segregované násobky.
Odborníci v odbore lahko urCla úClnné množstvo z výsledkov testov tu patentovaných. Všeobecne sa predpokladá, že ÚClnné množstvo bude od 0.01 mg/kg do 100 mg/kg telesnej hmotnosti a predovšetkým od 0.05 mg/kg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Môže byť vhodné podať požadovanú dávku rozdelene do dvoch, troch, štyroch alebo viacerých dávok vo vhodných Intervaloch poCas dňa. Uvedené rozdelené dávky môžu byť formulované ako Jednotkové dávkové formy obsahujúce napríklad □. 05 až 500 mg. predovšetkým
0,1 mg až 200 mg aktívnej zložky na Jednotkovú dávkovú formu.
Príklady realizácie vynálezu»
A. Príprava a medziprodukty
Tu THF ' znamená tetrahydrofurán, DIPE znamená dllzopropyléter, DCM znamená dichlórmetán a DMF znamená N. N-dlmetylf ormainld a ACN znamená acetonitril.
V prípade niektorých zlúčenín s vSeobecným vzorcom 1 nebola pokusne urCená absolútna stereochemlcká konfigurácia. V týchto prípadoch je stereochemlcky lzomérna forma, ktorá bola Izolovaná prvá označená ako A a druhá ako B bez ďalšieho odkazu na aktuálnu stereochemlckú konfiguráciu.
Príklady realizácie vynálezu
Príklad A.l
a) Zmes 4-(chlórfenyl)(4-nltrofenyl)metanúnu CO. 0382 mol). 1.2-etándlolu CO. 0764 mol) a 96% monohydrátu 4-ineLylbenzénsulfónovej kyseliny CO. 19 mol) v metylbenzéne C150 ml) sa mieša u zahrieva pri spätnom toku pri použití Dean-Starkovej aparatúry počas 24 hodín. Zmes sa premyje KaCO3 C10%) a potom vodou. Organická vrstva sa suSl. filtruje a odparí. Produkt sa použije bez ďalšieho čistenia a získa sa 11.42 g C98 %) 2-C4-chlórfenyl)-2-C4-nltrofenyl)-1.3-dloxolanu Cmedziprodukt 1).
b) Hydroxid sodný C 0. 818 mol) a potom 3-chlórbenzénacetonltrll CO, 294 mol) sa pridajú k roztoku medziproduktu 1 CO. 164 mol) v metanole C 200 ml) a zmes sa mleSa pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa potom ochladí vodou a extrahuje sa DCM. Organická vrstva sa suSl. prefiltruje a odparí sa do sucha. ZvySok sa rekryStallzuje z DIPE a získa sa 47,3 g C 70 %)
3-C 3-chlórf enyl) -5-Ľ 2-C 4-chlórfenyl) -1, 3-dioxolan-2-yl3 -2.1-benzlzoxazolu Cmedziprodukt 2).
c) ľledziprodukt -2 CO. 0381 mol) v metanole C200 ml) sa hydrogenlzuje Raney niklom C15 g) ako katalyzátorom pri teplote miestnosti poCas 5 hodín pri tlaku 3xlOs Pa v Parrovej aparatúre. Po spotrebe vodíka sa katalyzátor filtruje a filtrát sa odparí do sucha. Produkt sa použije bez ďalšieho Čistenia a získa sa 15.7 g C 2-amino-5-Ľ 2-C 4-chlórfenyl) -1. 3-dloxolan-2-yl] fenyl] C 3-chlúrfenyl)metanónu Cmedzlprodukt 3).
d) Zmes medzlproduktu 3 CO, 098 mol) v DCľl C400 ml) sa mieša pri 5 až 10 **C. Po kvapkách sa pridá počas 15 minút a pri teplote medzi 5 až 10 °C trlchlúracetylchlorld CO. 12 mol). Po kvapkách sa pridá poCas 20 minút pri teplote 5 až 10 °C trietylamín C 0.12 mol) . ReakCná zmes sa mieša poCas 1 hodiny pri 5 až 10 °C. Pridá sa voda a miešanie pokračuje 5 minút. Organická vrstva sa oddelí, suší. filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa Čistí cez silikagél na sklenenom filtri Celuent: DCľl). Požadované frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v ACN, filtruje sa a suší a získa sa 46.5 g C 85 X) trichlói—N-C2-C3-chlórfenyl) -4-Π 2-C 4-chlúrfenyl) -1. 3-d loxolan-2-y]J fenyl]acetamldu Cmedzlprodukt 4).
e) Zmes medzlproduktu 4 CO. 078 mol) a octanu amónneho CO. 156 mol) v hexameLylfosforeCnom trlamlde CHP1PT) C 300 ml) sa mieša poCas 3 hodín pri 100 °C. ReakCná zmes sa ochladí, vleje sa do Zadovej vody C1500 ml) a získa sa zrazenina. Zrazenina sa odfiltruje a premyje vodou. Produkt sa rozpustí v DCľl. Organická vrstva sa Izoluje, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa Čistí trikrát cez silikagél na sklenenom filtri Celuent· CHaCla/CHsOH 97/3. potom 95/5). Požadované frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša pod spätným tokom v lzopropanole C 200 ml). Zmes sa ochladí a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa s DIPE a suší sa a získa sa 26 g C 76 X)
4-C 3-chlórf enyl) -6-C 2-C 4-chlúrf enyl) -1. 3-dloxolan-2-yl] -C 1H) -chlnazollnúnu Cmedzlprodukt 5. teplota topenia 219,5 °C).
f) Zmes medzlproduktu 5 CO, 052 mol) v kyseline chlorovodíkovej, 3 N C 250 ml) a metanolu C 250 ml) sa mieša a zahrieva ea pod spätným tokom 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí. Pridá sa voda a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou, izopropanolom a DIPE. suší sa a získa sa 19.4 g (94,4 Z)
6-( 4-chlór benzoy 1) -4-< 3-chlórfenyl)-2( 1H) chlnazollnónu (medzlprodukt 6s teplota topenia 256,4 °C).
g) Zmes medzlproduktu 6 (0,005 mol) v metanole (50 ml) sa mieša a chladí v ladovom kúpeli (5 až 10 °C) . Pridá sa borohydrid sodný (0.007 mol), po častiach počas 15 minút (najprv dochádza k rozpusteniu; po 15 minútach začne zrážanie). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa okyslí 1 N HCI. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa DIPE, potom sa suší a získa sa 1,6 g (80 X) ( +)-4-( 3-chlórf enyl) -6-C (4-chlórf enyl) hydroxymetyll -3, 4-dlhydro-2(lH)-chlnazollnónu (medziprodukt 71 teplota topenia 231. 4 °C) .
h) Zmes medzlproduktu 7 (0,013 mol) v DCM (60 ml) sa mieša pri teplote miestnosti. Po kvapkách a počas 15 minút sa pridá tloriylchlorld (0.065 mol). Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny prd teplote miestnosti. Došlo k rozpusteniu. Rozpúštadlo sa odparí. Pridá sa toluén a azeotropuje sa na rotačnej odparovačke a získa s 5, 5 g (·*-)-6-Ε chlór ( 4-chlórf enyl) inetyin-4-(3-chlórf enyl)-3, 4 -dihydro-2(lH)-chlnazollnónu (medziprodukt 8).
Príklad A.2
a) Zmes medzlproduktu 5 (0.0455 mol) v DMF (500 ml) sa mieša pod prúdom N2 pri teplote miestnosti. Po častiach sa pridá disperzia hydridu sodného (50Z) v minerálnom oleji (0.0455 mol). Reakčná zmes sa mieša doklal sa nezastaví vývoj plynu. Po kvapkách sa pridá Jódmetán (0.0455 mol) a vzniknutá reakčná zmes sa mieša 14 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúštadlo sa odparí. Pridá sa toluén a azeotropuje sa na rotačnej odparovačke. Surový olej sa mieša v DCM (300 ml), premyje sa vodou (2x250 ml), suší sa, filtruje sa a rozpúštadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluenti DCM). Požadované frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odpar! a získa sa 16,7 g C 80 %) 4-C 3-chlórf enylO -6-C 2-C 4 -chlór f enyl) -1, 3-dloxolan-2-yll -1-metyl-2C 1H)-chinazolinúnu Cmedzlprodukt 9).
b) Zmes medzlprodukt 9 CO, 037 mol) v metanole C300 ml) sa mieša pri teplote miestnosti. Po kvapkách sa pridá kyselina chlorovodíková CO, 75 mol) a vzniknutá reakčná zmes sa mieša a zahrieva pod spätným tokom počas 1 hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje sa s DCH C2 x 250 ml). Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trlturuje v DIPE. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa s DIPE C100 ml) a suší sa C vákuum; 60 °C; 14 hodín) a získa sa 12,6 g C 83 %) 6-C 4-chlór benzoyl) -4-C 3-chlórf enyl) -l-metyl-2C 1H) -chinazolinúnu Cmedzlprodukt 10) .
Príklad A. 3
a) Suspenzia medziproduktu 10 CO, 031 mol) v metanole C150 inl) sa mieša pri teplote miestnosti. Po častiach sa pridá borohydrld sodný CO, 062 mol) Cmaximálne zvýšenie teploty 5 °C). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou C 50 ml) izopropanolom C100 ml) a DIPE C100 ml) a potom sa suší C vákuum; 50 °C) a získa sa 11.5 g C 90 %) C ±) -4-C 3-chlórf enyl) -6-C C 4-chlór f enyl) hydroxymetyll -3. 4-dihydro-l-metyl-2C 1H)-chinazolinúnu Cmedzlprodukt 11).
b) DCN CO. 0556 mol) sa pridá po kvapkách k zmesi medziproduktu 11 CO. 028 mol) v DCľl C100 ml). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva sa pod spätným tokom 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa toluén a azeotropuje sa na rotačnej odparovačke a získa sa 12,09 g C ±) -6-C chlór C 4-chlór f enyl) metyl] -4—C 3-chlórf enyl) -3, 4-dihydro-l-metyl-2C 1H) -chinazolinúnu C medzlprodukt 12).
Príklad A.4
a) Roztok medziproduktu 9 CO, 0122 mol) v metanole C50 ml) sa ochladí na 5 °C. Po Častiach sa pridá borohydrid sodný C 0, 0122 mol) a zmes sa nechá stἠpri 5 °C počas 30 minút. Zmes sa uleje do ladouého kúpela. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa uodou a suší sa a získa sa 5. 4 g (98 X) C±)-4-(3-chlórfenyl)-6-E2-C4-chlúrfenyl)-1, 3-dioxolan-2-yl]-3,4-dihydro-l-metyl-2(1H)-chinazollnúnu (medziprodukt 13).
b) Medziprodukt 13 (0,017 mol) sa rozpusti pri 0 °C pod Na u DMF (50 ml). Pridá sa disperzia hydridu sodného (80X) u minerálnom oleji (0,013 mol) a zmes sa nechá stáť pri 0 °C počas 30 minút. Po kvapkách sa pridá Júdmetán (0,0215 mol) a zmes sa nechá štát pri 0 °C počas 1 hodiny. Zmes sa uleje do ladouej uody. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa uodou a vloží sa do DCM. Organická urstua sa suší, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 6,2 g (±)-4-(3-chlúrfenyl)-B-C2-(4-chlúrfenyl)-1, 3-dioxolan-2-yl)-3, 4-dlhydro-l, 3-d±ineLyl-2(lH)-chinazolinónu (medziprodukt 14).
c) Zmes medzlproduktu 14 (0,0259 mol) u kyseline octovej (75 ml). vode (20 ml) a THF (10 ml) sa mieša a zahrieva sa pod spätným tokom cez noc a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prevedie do DCM a premyje sa s KaCO3 (10X). Organická vrstva sa dekantuje. suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 11 g (100 X) produktu. Vzorka kryštalizuje zo zmesi 2-propanún/DIPE. Zrazenina sa filtruje a suší a získa sa 1.5 g (+)-6-(á-chlórbenzoyl)-4-(3-chlórfenyl)-3,4-dlhydro-l, 3-dimetyl-2(1H)-chlnaznllnúnu (medziprodukt 15).
Príklad A.5
a) Zmes medzlproduktu 5 (0,0175 mol) v DMF (80 ml) sa ochladí v ladovom kúpeli pod prúdom dusíka. Po Častiach sa pridá hydrid sodný (ΘΟΧ v oleji, 0,0228 mol) a zmes sa mieša pri nízkej teplote poCas 30 minút a potom pri teplote miestnosti 1 hodinu. Zmes sa ochladí na 5 °C a pridá sa chlúrmetyletyléter (0,0228 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti poCas 30 minút a potom sa hydrolyzuje. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a prevedie sa do DCM. suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa Clstí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuenti CHaCla/CH3OH/NH<OH 99/1/0.1) a získa sa 2. 9 g C 33. 3 X)
4-( 3-chlórfenyl) -6-E 2-( 4-chlórfenyl) -1, 3-dloxolan-2-yl3 -l-( etoxymetyl)-2(lH)-chlnazollnónu (medziprodukt 16).
b) Zmes medziproduk tu 16 (0.0058 mol) v metanole (50 ml) sa ochladí v ladovom kúpeli. Po Častiach sa pridá borohydrid sodný (0.0058 mol). Zmes sa ochladí pri nízkej teplote 30 minút a potom ea vleje do XadoveJ vody a extrahuje sa DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha a získa sa 2. 9 g (100 X) (±)-4-(3-chlórfenyl)-6-E2-(4-chlórfenyl)-1. 3-dioxolan-2-yl3 -l-( etoxymetyl) -3. 4-dlhydro-2( 1H) -chlnazollnónu (medziprodukt 17).
c) Zmes medziproduk tu 17 (0.0058 mol) v DMF (30 ml) sa ochladí v ladovom kúpeli pod prúdom dusíka. Pridá sa hydrid sodný (80X v oleji. 0.007 mol) a zines sa mieša pri nízkej teplote poCau 30 minút. Po kvapkách sa pridá metyljodid (0.007 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, hydrolyzuje sa a pridá sa voda. Zrazenina sa odfiltruje. premyje sa vodou. prevedie sa do DCM, suší sa. Filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí do sucha a získa sa ( ±) —4—(3-chlórfenyl) -6-E 2-(4-chlórfnnyl) -1. 3-dloxolan-2-yl3-1-(etoxymetyl)-3, 4-dihydro-3-metyl-2(1H)-chinazolinún (medziproduk t 18) .
d) Zmes medziproduk tu 18 (0,0058 mol) HCI (30 ml) a THF (30 ml) sa mieša pri teplote miestnosti a zahrieva sa pod spätným tokom cez noc. ochladí sa pridaním ladu, alkallzuje sa NHS (vodný) a extrahuje sa s 0CI*l. Organická vrstva sa oddelí, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa prenesie do 2-propanónu a DIPE. Zrazenina sa odfiltruje, premyje a suší a získa sa 2.2 g (91.6 X) (±)-6-(4-chlórbenzoyl)-4-(3-chlórfenyl)-3. 4-dihydro-3-metyl-2(lH)-chlnazollnónu (medziprodukt 19).
e) Borohydrid sodný (0,0053 mol) sa pridá k zmesi medzlproduktu 19 (0,0053 mol) v meĽanole (20 ml) a THF (20 ml), dopredu ochladenej na ľadovom kúpeli (5 °C) . Zmes sa mieša pri G °C počas 30 minút, vleje sa do ľadovej vody a extrahuje sa s DCľl. Organická vrstva sa oddelí, suší. filtruje a rozpúšťadlo sn odparí do sucha a získa sa 2.2 g (100 X) (±)-4-(3-chlúrfenyl)-6—C ( 4-chlúrfenyl) hydroxymetyl) -3. 4-dihydro-3-metyl-2( 1H) -chlnazolinón (medzlprodukt 20).
f) Tionylchlorid (10 ml) sa pridá po kvapkách k zmesi medzlproduktu 20 (0.005 ml) v DCľl (50 ml). dopredu ochladenej v ľadovom kúpeli (5 °C). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3. noc. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Produkt sa použije bez ďalšieho Čistenia a získa sa kvantitatívne (±)-6-rchlúr(4-chlórfenyl)metyl)-4-(3—chlúrfenyl) -3, 4-dlhydro-3-metyl-2( 1H)-chinazoU.núnu (medzlprodukt 21).
B. Príprava finálnych produktov
Príklad B.l
Zmes medzlproduktu 8 (0.013 mol) linldaznlu (0.039 mol) a uhličitanu draselného (0.04 mol) v ACN (75 ml) sa mieša a zahrieva pod spätným tokom 3 hodiny. Rozpúštadle sa odparí. Zvyšok sa mieša vo vode a táto zmes sa extrahuje DCI*I. Oddelená organická vrstva sa suší. filtruje a rozpúšĽadlo sa odparí. Zvyšok sa Clstl cez silikagél na sklenenom filtri (eluenL·· CHaCla/CH3OH 95/5). Požadované frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa Clstl stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent. CHaCla/CH3OH/(CH3OH/NH3) 95/2.5/2.5). Čisté frakcie sa zozbierajú a rozpúšĽadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v dletyléterl (50 ml), odfiltruje sa. suší sa a získa sa
2.6 g (44.5 X) ( ±)-4-(3-chlórfenyl)-6-t(4-chlórfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl) -3. 4-dihydro-2( 1H) -chlnazollnúnu (zlúCenina 8); teplota topenia 177.1 °C.
Príklad B.2
Zmes 1-inetyllnildazolu (0,073 mol) v THF (110 ml) sa ochladí pod prúdom Na na -70 °C. Potom sa po kvapkách pridá n-butyllltlum v hexánoch (1.6 M) (45.6 ml). Zmes sa mieša pri -70 °C počas 30 minút. Pridá sa chlórtrletylsllán (0,073 mol). Zmes sa nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti a potom sa ochladí na -70 °C. Po kvapkách sa pridá roztok n-butyllltla v hexáne (1.6 PI) (45.6 ml). Zmes ea mieša pri teplote -70 °C, potom sa upraví na -15 °C a ochladí sa na -70 eC. Pridá sa zmes medzlproduktu 10 (0. 061 mol) v THF (100 ml) . Zmes sa mieša pri -70 °C počas 30 minút, potom ea upraví na 0 °C. hydrolyzuje sa a extrahuje sa etylacetátom a dekantuje sa. Organická vrstva sa suší. filtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa čIsti stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent· CHaCla,/CH30H/NH<0H 93/7/0.5) a získa sa 9.5 g produktu. Tento produkt sa rekryštalizuje zo zmesi 2-propanón/ACN. Zrazenina sa filtruje, premyje sa dietyléterom a suší sa a získajú sa 2 g monohydrátu ( ±) -4 -( 3-chlórfenyl) -6-C ( 4-chlórfenyl) hydroxy( 1-metyl-lH-iinidazol-5-yl)metyl)-1-iiiel.y)-2(lH)-chlnazollnónu (zlúčenina 4) .
Príklad 9.3
Zmes zlúčeniny 8 (0, 045 mo).) a oxidu mariganlčltého (0, 05 iiiťil) v DCPI (50 m)) sa mieša 1.8 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa filtruje cez dlkallt. Oikallt sa premyje s CHaCla/CHsOH 90/10. FJ.ltrát sa odparí. Zvyšok sa čisti cez silikagél na sklenenom filtri (eluent · CHaC).a/CH30H 95/5). Požadované frakcie sa zozbierajú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromátograflou cez silikagél (eluent· CHaCla/CH3OH 95/5) a rekryštalizuje sa z ACN (25 ml). Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa s DIPE a suší sa a získa sa 1 g (50 %) (±)-4-(3-chlórfenyl)-6—C ( 4-chlórf enyl) -lH-lmldazol-l-ylmetyl) -2( 1H) -chlnazollnónu (zlúčenina ls teplota topenia 255.1 °C).
Príklad B.4
Borohydrld sodný (0,003 mol) sa pridá po častiach pri teplote 5 °C k zmesi zlúčeniny 4 (0,003 mol) v metanole (30 ml).
Zmes sa mieša pri 5 °C počas 30 minút, potom sa hydrolyzuje. extrahuje sa DCN a dekantuJe. Organická vrstva sa suší. filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa člsbl stĺpcovou chromatografiou cez silikagél Celuent· CHaGla/CH3OH/NH<OH). Čisté frakcie sa kryštalizujú z dietyléteru. Zrazenina sa odfiltruje, suší a získa sa 1 g C±)-4-C3-chlórfenyl)-6-ĽC4-chlúrfenyl)hydroxyC 1-metyl) -lH-imldazol-5-yl)metyl) -3, 4-dihydro-l-metyl-2C1H)-chlnazollnúnu C zlúčenina 13).
Príklad B.5
Disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji C60X) CO. 0047 mol) sa pridá po častiach pod prúdom Na k zmesi zlúčeniny 9 CO. 0043 mol) v DI*IF C40 ml) i Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa roztok jódmetánu CO.0047 mol) v DNF CIO ml) a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa vleje do vody C200 ml) a táto zines sa extrahuje toluénom C3 x 100 ml). Oddelená organická vrstva sa suší. filtruje a rozpúšťadlo ea odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuent. eLylacetdt/CH3(JH/C CH3OH/NH3) 90/5/5). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšĽadlo sa odparí. Táto frakcia sa opäť čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél Celuent. CHaCla/CH3QH 100/0, s úpravou počas 20 minút na 90/10; 125 ml/mln). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,370 g CIO X) C±)-4-C3-chlúrfenyl)-6-ĽC4-chlúrfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl) -3, 4-dihydro-l. 3-dimeUyl-2C 1H) -chlnazollnúnu C zlúčenina 10).
Príklad B.5
Disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji C GOX) C 0. 01122 mol) sa pridá po častiach pod prúdom N k zmesi zlúčeniny 1 CO. 0051 mol) v DNF C 25 ml). Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Po kvapkách sa pridá roztok hydrochloridu 4-Cchlórmetyl)pyrldínu CO.00561 mol) v DNF C5 ml) a vzniknutá zmes sa mieša cez víkend pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do vody a táto zmes sa extrahuje toluénom. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa Clstl stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuent· CHaCla/CH3OH/CCH3OH/NH3) 90/5/5). Požadované frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Frakcie as prečistia HPLC cez Kromasll RP-18 C100 A, 10 um. 5 cm DAC; eluent· C0.5X NH4OAc v
HaO)/CH3OH/CH3CN 47/25/28 obj./obj.). Čisté frakcie sa zoberú a organické rozpúšťadlo sa odparí. Vodný zvyšok sa extrahuje DCM. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,900 g C32.8 X) C±)-4-C3-chlúrfenyl)-6-ĽC4-chlúrfenyl)-lH-lmldazol-1-ylmetyll-l-C 4-pyrimldinylmetyl)-2C1H)-chlnazollnónu C zlúčenina 3 s teplota topenia 81. 4 °C).
Príklad B.7
Zmes zlúčeniny 4 CO, 0069 mol) vo forinainide C34 ml) a kyseline octovej C 68 ml) sa mieša pri teplote 3.60 °C počas 24 hodín, potom sa vleje do ladovej vody a alkallzuje sa koncentrovaným vodným roztokom NH3. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a prenesie sa do DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo ea odstráni do sucha. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou cez sllikagél Celuent· CHaC3.Q/CH30H/NH40H 96/4/0.2). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z 2-propanúnu/DIPE. Zrazenina sa flitruje a suší a získa sa 0,85 g C ±)-4-C 3-chlórf enyl) -6-Ľ C 4-clilúrf enyl) C l-metyl-lH-lmldazol-5-yl)metyl3-3. 4-dihydro-l-inetyl-2ClH)-chlnazollnónu (zlúčenina 14).
Príklad 8.8
Zlúčenina 4 C 0.01 mol) sa pridá pri nízkej teplote k tionylchloridu C 50 ml). Zmes sa mieša pri 40 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Produkt sa použije bez ďalšieho čistenia, získa sa 5,46 g monohydrochlorldu C±)-6-EchlórC4-chlórfenyl)Cl-metyl-lH-lmldazol-5-yl)metyll-4-C 3-chlórfenyl)-1-metyl-2C1H)-chlnazollnónu C zlúčenina č. 6).
Príklad B.9
Hydroxid amónny C 50 ml) sa ochladí, na 5 °C. Potom sa pridá roztok zlúCenlny G CO. 01 mol) v THF (50 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny a potom pri G0 °C poCas 30 minút a ochladí sa. Pridá sa etylacetát. Zmes sa dekantuje. Organická vrstva sa suší. filtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa Čistí stĺpcovou chromatografiou na sllllagéle Celuentt toluén/lzopropanol/NH4OH 75/25/2). Čisté frakcie sa. zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z DCI*I a dietyléteru. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 1.1 g C ±) -6-Ľ amino C 4-chlórf enyl) C l-metyl-lH-imldazol-5-yl) metyl) -4-( 3-chlórfenyl)-l-metyl-2ClH)-chinazollnónu C zlúCenlna 7).
Príklad 0.10
a) Zmes medzlproduktu 21 CO, 014G mol). 2-fenyllmldazolu CO. 023.9 mol) a uhličitanu draselného CO. 0438 mol) v ACN (80 ml) ea mieša a zahrieva pri spätnom toku poCas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, do sucha, zvyšok sa prenesie do DCPI a vody. Organická vrstva sa oddelí, suší sa. filtruje a rozpúšťadlo sa odparí dn sucha. Produkt sa použije bez ďalšieho Čistenia a získa sa zine'.-i -4-< 3-nhl ór fenyl) -6-Γ ( 4-chlórf enyl) ( 2-f enyl-lH-imldazol-1-yl) metyl]-2-metoxychlnazollnónu C medzlproduk t 22) a (+)-4-( 3-chlórf enyl) -6-C ( 4-chlúrfenyl) ( 2-f eny] -lH-lmldnzol-4-yl)metyl) -2-metoxychlnazolínu (medziprodukt 23).
a potom sa vleje Organická vrstva odparí do sucha.
b) Zmes inedzlpr oduk tov 22 a 23 (0.0146 mol) v HCI (3 N, 100 ml) a THF (100 ml) sa mieša a zahrieva pod spätným tokom 3 hodiny do ladovej vody a extrahuje sa etylacetátom. sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa zvyšok sa Čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle C eluent t CHaCl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5). Dve Čisté frakcie sa zoberú a Ich rozpúšťadlo sa odparí. Prvá frakcia sa kryštalizuje z ACN. 2-propanónu a DIPE a získa sa 1.2 g (15,8 X) ( +) -4—( 3-chlórf enyl) -6-Ľ ( 4-chlórf enyl) ( 2-f enyl-lH-imidazol-l-yl) metyl)-2(1H)-chlnazollnónu (zlúCenlna 19. teplota topenia 170 °C). Druhá frakcia sa rozpustí v 2-propanóne a DIPE a konvertuje sa do šoll etándlovej kyseliny (1*1) a získa sa 0.8 g <8.7 30 C +) -4-( 3-chlúrf enyl) -6-C ( 4-chlórf enyl) C 2-f enyl-lH-imidazol-4-yl) mety13-2(1H)-chinazollnúnu etándloátuCl»1>.monohydrátu (zlúčenina 20. teplota topenia 197 .
Tabuľky F-l až F-4 uvádzajú zlúčeniny, ktoré boli pripravené podľa Jedného z vySSle uvedených príkladov.
Tabufka F-1
| a. e. | Pr. e.. | R1 | R3 | R5 | R8 | Rló | Fyz. dáta |
| 1 | B.3 | 3-C1 | 4-0 | H | H | H | tt. 255.leC |
| 2 | B.3 | 3-C1 | 4-C1 | H | ch3- | H | U.. 123.3’C |
| 3 | B.6 | 3-0 | 4-0 | H | O,- | H | K. 61.4’C |
| 19 | B.10 | 3-C1 | 4-C1 | H | H | 2-fenyl | tt. 17 O’C |
Tabulka F-2
| 2L e. | Pr. e. | Rl | R3 | R5 | R8 | Fyz. dáta |
| 4 | B.2 | 3-C1 | 4-C1 | OH | ch3 | .H2O(1:1) |
| 5 | B.3 | 3-a | 4-a | H | ch3 | .et ándloát · (1:1).H2O (1:2) |
| 6 | B.8 | 3-0 | 4-C1 | a | ch3 | .Ha (1:1). |
| 7 | B.9 | 3-a | 4-C1 | nh2 | ch3 | - |
TabuAca F-3
| Zl. fi. | Pr. č. | Rl - | R3 | R5 | R’ | R8 | R16 | Fyz. data |
| 8 | S.l | 3-CI | 4-CI | H | H | H | H | tt. 177.1®C |
| 9 | B.l | 3-C1 | 4-Cl | H | H | ch3 | H | tt. lll.'5C |
| 10 | B.5 | 3-CJ | 4-Cl | H | ch3 | ch3 | H | - |
| 11 | B.5 | 3-CI | 4-Cl | H | CH2CH3 | ch3 | H | tt. 115.8®C |
| 18 | B.l | 3-CI | 4-Cl | H | ch3 | H | 2-fenyl | tt. 236®C |
Tabuíka F-4
| Zl. e. | Pr. e. | Rl | R3 | R3 | R7 | R8 | Fyz. dáta |
| 12 | B.2 | 3-a | 4-a | OH | ch3 | ch3 | |
| 13 | B.4 | 3-CI | 4-a | OH | H | ch3 | - |
| 14 | B.7 | 3-a | 4-a | H | H | ch3 | - |
| 15 | B.7 | 3-a | 4-a | H | ch3 | ch3 | |
| 16 | B.8 | 3-a | 4-Cl | Cl | ch3 | ch3 | .HCI (1:1) |
| 17 | B.9 | 3-a | 4-a | nh2 | ch3 | ch3 | _ |
C. Farmakologický príklad
Príklad C.l> Reverzný test ras-transformovaného bunkového fenotypu
Inzercia aktivovaných onkogénov. ako Je mutantný ras gén, do myšacích NIH 713 buniek konvertuje bunky na transformovaný fenotyp. Tieto bunky sa stanú tumorlgénnyml, vykazujú do ukotvenia nezávislý rast v seml-pevnom médiu a vykazujú stratu kontaktnej Inhibície. Strata kontaktnej lnhlblde produkuje bunkové kultúry. ktoré netvoria ďalej uniformné monovrstvy. Ďalej, bunky sa zhlukujú do monobunkových uzlov a rastú do velm.t vysokých saturačných hustôt na plastových tkanivových kultivačných platniach. Činidlá, ako sú Inhibítory farnezylprotelntransferázy, ktoré revertujú ras transformovaný fenotyp, obnovujú uniformný monovrstvový charakter rastu buniek v kultúre. Túto reverzlu Je možné lahko monitorovať počítaním počtu buniek v tkanivových kultivačných platniach. Transformované bunky môžu dosahovať vyšší. počet buniek ako bunky, ktoré revertovall rm netransformovaný fenotyp. Zlúčeniny. ktoré revertujú transformovaný fenotyp, by mail produkovaĽ protinádorové účinky v prípade tumorov majúcich ras mutácie.
Metúda t
Zlúčeniny sú vyšetrované v tkanivovej kultúre NIH 373 buniek transformovaných T24 aktivovaným ludskýin H-ras génom. Bunky oú umiestené v začiatočnej hustote 200000 buniek na jamku (povrch
9.6 cnia) na šestjamkových tkanivových kultivačných platniach. Testované zlúčeniny sú okamžite pridané do 3,0 ml bunkového kultivačného média v 3. 0 ul objemu DMSO. s konečnou koncentráciou DMSO v bunkovom kultivačnom médiu 0,1%. Testované zlúčeniny sú použité v koncentráciách 5. 10, 50. 100 a 500 nM spolu o vehlkulom ošetreným DMSO ako kontrolou. C V prípade, že je vysoká aktivita pozorovaná pri 5 nľl. potom je testovaná zlúčenina testovaná aj pri nižších koncentráciách). Bunky sa nechajú prollferovať počas 72 hodín. Potom sa buky oddelia v 1.0 ml trypsln-EDTA bunkovom disodačnom médiu a počítajú sa na Coulterovom počítači častíc.
Meranie «
Počty buniek vyjadrené ako bunky na jamku sa merajú pri použití Coulterovho počítača častíc.
VSetky počty buniek sa korigujú pre začiatočnú vstupnú hustotu buniek odčítaním 200000.
Kontrolný počet buniek = [počet buniek lnkubovaných s DMSO vehikulom - -2000003.
Počet buniek s testovanými zlúčeninami = [počet buniek lnkubovaných s testovanou zlúčeninou - 2000003.
% inhibície testovanou zlúčeninou “
I počet buniek s testovanou z3.účenlriou Cl- 3 x 100% kontrolný počet buniek
7lúČen1.ny 5. 7. 14 a 15 majú lCSo menSle ako 500 nM.
Claims (10)
1. Zlúčenina s včeobecnýin vzorcom I
Ich farmaccuLieky prijateľné kyslú adičné sul.1. a nLereochemlcky izomérne formy, kde preručnvaná čJara znaiiinná pripadne väzbu:
X Je kyslík nli:Lm síra;
R1 a Rn každý iiez.1v.l.uľl c znamená vudfk. hydroxy. halo, kyanu.
Ci--<.alky3, tr ihaloiiielyl, Lr Lhaloineluxy. Ca-«.alkeny 1. Ci-Aalkyloxy, hydr oxyCí-«.alkyloxy. C, .«.alkyloxyCi_«, alkyloxy, Ca-«.alkyloxykarhonyl. amlnoCi-«.alkyloxy, mono alebo dl( C χ _«,alkyl) amli ioCx..«.alkyloxy, Ar1, Arx-Cx_4alkyl. Ar1-oxy.alebo Arx-Cx_«,alkyloxy s
R3 a R4 každý nezávisle znamená vodík. halo. kyano, Ci_«,alkyl.
Cx-«alkyloxy, Arx-oxy, Cx_«,alkyltlo, dlCCx_Äalkyl)amino, trlhalometyl alebo trlhalometoxys
R3 Je vodík. halo. Cx-Aalkyl, kyano. haloCx_Aalkyl, hydroxyX_Aalkyl. kyanoCx_«,alkyl, amlnoCx-Aalkyl, Ci_«,alkyloxyCi_«.alkyl. Cx_«.alkyltloCx_«,alkyl. amlnokarbonylCx-áalkyl..
C i -«.alkyloxykarbonylC x _Aalkyl. C x -«.alkylkarbonylC x _Aalkyl.
Cx_«alkyloxykarhonyl. mono- alebo dlC Cx_«alkyl)amlnoCx-Aalkyl, Ar1. Ar1i-C1_z.alkyloxyCi-«a].kyl; alebo skupina ou vzorcom
- O-R10 Ca-1).
-S-R10 Ca-2).
-N-RllR12 Ca-3).
kde R10 Je vodík, Cx_«alkyl, Ci_«alkylkárbonyl. Ar1.
Ar1-Ci_Aalkyl, Cx_AalkyloxykarbonylCj_Aalkyl alebo skupina so vzorcom -Alk-OR1S alebo -Alk-NR^R1“j
R11 je vodík. Cx_«alkyl. Ar1 alebo Ar1-C1_Aalkyl;
Ria je vodík. Ci_Aalkyl. Cx_«alkylkarbonyl. Cx_Äalkyloxykarbonyl. Cx-«alkylainlnokarbonyl. Ar1. Ar 1-C1_<£>alkyl. Cx_«alkylkartionylCx..«alkyl. Ar1-k a rbonyl, Ar1-Cj _Aal kyl.karbonyl, aml.nokarbonylkarbotiyl. Cx -/.alkyloxyC _Λη1kylkar tiimyl. hydroxy. Π, _Aalkyloxy. aniliiokartmnyl. dJCCi.«alkyl)amino Πι—«alkylkar Linnyl. aiiiiim. C j ../.alkylamino. Ca_A~ alkylkarbony]amJ no alntm skupina so vzorcom
-Alk-OR1 a]i:L.n kde A]k jo C·../.alkándlyl;
R13* jľí vudfk, Π, ./.alky], Π, ./..ílkylkarboriy], liy i Jr i ixy Γ., /.alkyl. Ar1 alitho Ar'-Cj../.· alkyl ;
R1*· je vodík. Cj -«alkyl, Ar1 al.cbo Ar'-Ci-./. alkyl;
R1,5 je vodík. Cx-«alkyl, Cj .«alkylkarbonyl. Ar1 alebo Ar1 -Cx-«alkyl;
RA Je skupina s všeobecným vzorcom kde R1*
Je vodík, halo. Ar. Cx-«alkyl, hydroxyCí-«alkyl,
Cx_djalkyloxyC1_d,alkyl. Ci-Aalkyloxy. Cx-^alkyltlo. amino. Cx_Aalkyloxykarbonyl. Cx_AalkyltloCx_Aalkyl. Cx_AalkylS<O)Ci_Aalkyl alebo Cx_ÄalkylSC 0)aCx_Aalkyl;
R17 je vodík, Cx_Aalkyl alebo diCCi-^alkyDamlnosulf onyl;
R7 je vodík alebo Cx_Aalkyl, s tým. že prerušovaná Čiara neznamená väzbu;
RB je vodík. Cx_Äalkyl alebo AraCHa alebo HetxCHa;
R9 je vodík. Ci_«alkyl. Cx_Aalkoxy alebo halo; alebo
RB a R9 spoločne tvoria dvojmocnú skupinu so vzorcom -CIHCH- Cc-1).
-CHa-CHa- Cc-2).
-CHs.-CHa-CHa- Cc-3).
-CHň-n- Cc-4) alebo
-nila-CHa-O- Cc-5);
Ar1 je fenyl; alebo fenyl substituovaný 1-2 substituentmi nezávisle vybranými zri súboru. ktorý zahrnuje halo. Ci-^alkyl. Cx_Aalknxy alebo trifluúrinetyl;
Ar® je fenyl; alebo Fenyl substituovaný 1-2 substituentml nezávisle vybranými zo súboru. ktorý zahrnuje halo. C x alkyl. Cx_Aalkoxy alebo trifluúrmetyl; a
Het1 je pyridlnyl; pyrldlnyl. substituovaný 1-2 substituentml nezávisle vybranými zo súboru. ktorý zahrnuje halo. Cx_Aalkyl. Ci_Aalkoxy alebo trifluúrmetyl.
2. ZlúCenlna podľa nároku 1. kde R1 a R® sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje vodík, halo alebo Calkyl; R2 3 a R* sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvorí vodík, halo alebo Cx_4alkyl; R® je vodík, hydroxy. halo alebo amino; RA je skupina so vzorcom b-1 alebo b-2. kde R1* je vodík alebo Ci_4alkyl a R17 je Ci-^alkyl; R7 Je vodík alebo Ci_4alkyl v prípade. že prerušovaná čiara neznamená väzbu; R“ Je vodík; Ci_4alkyl alebo HetxCH2; a R9 je vodík.
3. Zlúčenina podía ktoréhokolvek z nárokov 1 až 3. kde X je kyslík. R1 je 3-chlór, R® je vodík. R’ je 4-chlór. R* Je vodík. RB je vodík. Ci_2alkyl, halo alebo amino; RÄ je skupina so vzorcom b-1 alebo b-2. kde R1A je vodík a R17 je Ci_2alkyl; a R3’’ Je vodík alebo C±_2alkyl v prípade, že prerušovaná čiara neznamená väzbu; RH je vodík; Ci_2alkyl alebo Het&CH2; a R9 je vodík.
4. Zlúčenina podía nároku 1. kde zlúčenina je
G-E amino C 4-chlórf onyl) C 1-metyl-lH-lmldazol-5-yl)metyl] -4-C 3-chlórfenyl) -1-metyl-2C 1H) cl ilnazollt ión; a
5. Farmaceutický prostriedok. vyznačujúci sa tým. že zahrnuje farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu zložku terapeuticky účinná množstvo zlúčeniny, ako je popísaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 4.
6. SpOsob prípravy farmaceutického prostriedku, ako je nárokovaný v nároku 5. vyznačujúci sa tým. že terapeuticky aktívne množstvo zlúčeniny, ako je nárokovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 4. sa bezprostredne zmieša s farmaceutický prijateľným nosičom.
6-E nmlnoC 4 -cl ílórf enyl) Cl-mctyl-lll-imldazol-5 -yl) metyl] -4-C 3—chlórTeny 1.)-3. 4 -dl.hydro-1, n-dlmetyl-2ClH)chlnazollnón* jej stercolzoinórne formy n furinaceu Lieky prljatelné adičné soli.
7. Zlúčenina s všeobecným vzorcom XI jej kyslá adičná sol alebo jej sbereochemlcky Izoinórna forma, kdu n je 2 alebo 3 n R’. R*. R-3. R* a R9 majú význam definovaný v nárnku 1.
Π. Zlúčenina podľa k tur iílinkolvnk z nárnknv 1 až 4 F>ripoužitie v 11::k ár r.
L vi j.
!'·!. Spŕinuh prípravy zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1. vyz n a Γ: u j ú c :l o a t ý m. ži: na
a) medz.] produkt c včmiLiccnýin vzorcom 111 N-alkylu.i·· uindz i pr iidukLimi o vSeobecným vzor com II v rozpúšťadle Inertnom prir cakcl.u, prípadne v i>r íLuinnriutl. vhodnej bázy za zlskan l.i zlúčeniny n všeobecným vzornom 1-a s
b) medziprodukt s vSeobecným vzorcom IV reaguje so zlúčeninou s všeobecným vzorcom V za vzniku zlúčeniny I-a
c) medzlproduktový ketón s všeobecným vzorcom VI reaguje n medzlproduktoin s všeobecným vzorcom III-l alebo III-2 v prítomnosti vhodnej silnej bázy a v prítomnosti vhodnéli·:· slláriovélin derivátu, za prípadného nasledu júcel m odstránení < chráni acej skupi ny Pfi; za získania zlúčeniny s vSenLiiicnýin vzorní mi ϊ-b-J al.ebn T-L.-2s kde wo vyššie uvedených reakčných schémach majú prerušovaná čiara.
X, R*. Ra. Ra. R**. Ra. RA. R5r. R. R’a R11 význam uvedený v nároku 1 a U znamená vhodnú odstupujúcu skupinu;
d) alebo sa zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1 prevedú na Inú transformačnýini reakciami známymi v stave techniky; alebo, ak Ln Je žiadúce. zlúčenina s všeobecným vzorcom I sa prevedie na farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ alebo opačne. kyslá adičná soľ zlúčeniny s všeobecným vzorcom I sa prevedie na voľnú bázickú formu použitím alkálle; a ak to Je žiadúce, pripravia sa Ich stereochemlcky Izomérne formy.
10. Spôsob prípravy zlúčeniny s všeobecným vzorcom XI. aku Je nárokovaná v nároku 7. v y z n a č u J ú c 1 sa L ý in, ?i: ua medziprodukt s všeobecným vzorcom X cykllzujc v prítomnosti amónnej soli a vhodnej bázy;
kde vo vyššie uvedenej reakčnej schéme n znamená 2 a].ebo 3 a R1. R®. R’, R'* a R9 majú význam uvedený v nároku 1;
alebo a zlúčeniny s všeobecným vzorcom XI prevedú na li ié transformačnými reakciami známymi v stave techniky; alebo, ak tn Je žiadúce, sa zlúčenina s všeobecným vzorcom XI prevedie n.i farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú sol alebo opačne, kyslá adičná sol zlúčeniny s všeobecným vzorcom XI sa prevedie na volnú bázickú formu použitím alkálle; a ak to Je žiadúce, pripravia s<i Ich stereochemlcky Izomérne formy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97201259 | 1997-04-25 | ||
| PCT/EP1998/002357 WO1998049157A1 (en) | 1997-04-25 | 1998-04-17 | Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK146199A3 true SK146199A3 (en) | 2000-06-12 |
Family
ID=8228267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1461-99A SK146199A3 (en) | 1997-04-25 | 1998-04-17 | Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6177432B1 (sk) |
| EP (1) | EP0977750B1 (sk) |
| JP (1) | JP4308919B2 (sk) |
| KR (1) | KR100520401B1 (sk) |
| CN (1) | CN1094937C (sk) |
| AT (1) | ATE366250T1 (sk) |
| AU (1) | AU738628B2 (sk) |
| BR (1) | BR9809398A (sk) |
| CA (1) | CA2288140C (sk) |
| CZ (1) | CZ296959B6 (sk) |
| DE (1) | DE69838025T2 (sk) |
| ES (1) | ES2289783T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0001122A3 (sk) |
| IL (1) | IL130363A (sk) |
| NO (1) | NO317576B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ336233A (sk) |
| PL (1) | PL190944B1 (sk) |
| RU (1) | RU2205831C2 (sk) |
| SK (1) | SK146199A3 (sk) |
| TR (1) | TR199902606T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998049157A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA983504B (sk) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE366250T1 (de) * | 1997-04-25 | 2007-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Chinazolinone die farnesyltransferase hemmen |
| HRP20000904A2 (en) | 1998-07-06 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
| AU2478500A (en) | 1998-12-08 | 2000-06-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| US6284755B1 (en) | 1998-12-08 | 2001-09-04 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| IL143859A0 (en) * | 1998-12-23 | 2002-04-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,2-annelated quinoline derivatives |
| KR20010077400A (ko) * | 2000-02-02 | 2001-08-17 | 성재갑 | 에프타아제 저해제인 엘비42908과 타(他) 항암제와의조합에 의한 항암치료제 |
| JP5491681B2 (ja) * | 2000-02-04 | 2014-05-14 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 乳ガンの治療のためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 |
| EP1267848B1 (en) | 2000-02-24 | 2007-10-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Dosing regimen comprising a farnesyl protein transferase inhibitor for the treatment of cancer |
| JP2003525255A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤とさらなる抗癌剤との組み合わせ剤 |
| EP1267929A2 (en) * | 2000-02-29 | 2003-01-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody |
| AU2001244167A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
| WO2001064218A2 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations |
| JP2003525244A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗腫瘍性アルキル化剤とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤 |
| JP2003525246A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 白金化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤 |
| US20030181473A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-09-25 | Palmer Peter Albert | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds |
| EP1261341A2 (en) * | 2000-02-29 | 2002-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds |
| US20030186925A1 (en) * | 2000-02-29 | 2003-10-02 | Palmer Peter Albert | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives |
| WO2001064196A2 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with vinca alkaloids |
| JP2003525238A (ja) * | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤 |
| JO2361B1 (en) | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl |
| US7196094B2 (en) | 2000-09-25 | 2007-03-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives |
| US7067531B2 (en) | 2000-09-25 | 2006-06-27 | Angibaud Patrick Rene | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives |
| AU2001293829A1 (en) * | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-((substituted phenyl)methyl)-quinoline and quinazoline derivatives |
| US7053105B2 (en) | 2000-09-25 | 2006-05-30 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
| DE60139080D1 (de) | 2000-11-21 | 2009-08-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyltransferase hemmende benzoheterocyclische derivate |
| DK1339407T3 (da) * | 2000-11-28 | 2006-08-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesylproteintransferaseinhibitorer til behandling af inflammatorisk tarmsygdom |
| DE60117847T2 (de) * | 2000-12-27 | 2006-11-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyltransferase hemmende, in der 4-stellung substituierte chinolin- und chinazolinderivate |
| DE60230017D1 (de) * | 2001-02-15 | 2009-01-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl-protein-transferase hemmer in kombination mit antiöstrogenen |
| PL208238B1 (pl) * | 2001-03-12 | 2011-04-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Sposób wytwarzania 4- (3-chlorofenylo) -6- [ (4-chlorofenylo) hydroksy (1-metylo-1H-imidazol-5-ilo) metylo] -1-metylo-2 (1H) -chinolinonu |
| US20020177575A1 (en) * | 2001-05-04 | 2002-11-28 | Ward Wakeland | Identification of farnesyl-protein transferase as a target for systemic lupus erythematosus therapies |
| AU2002358677B2 (en) * | 2001-12-19 | 2008-02-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors |
| FR2837201A1 (fr) * | 2002-03-18 | 2003-09-19 | Servier Lab | Nouveaux composes derives de la quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ATE364384T1 (de) | 2002-03-22 | 2007-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzylimidazolyl substituierte 2-chinolon und chinazolinon derivate zur verwendung als farnesyl transferase inhibitoren |
| EP1497295B1 (en) | 2002-04-15 | 2006-08-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles |
| US20030125268A1 (en) * | 2002-08-28 | 2003-07-03 | Rybak Mary Ellen Margaret | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives |
| EP1732549A4 (en) * | 2004-03-18 | 2009-11-11 | Brigham & Womens Hospital | METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES |
| US20070293539A1 (en) * | 2004-03-18 | 2007-12-20 | Lansbury Peter T | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| CA2559221A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| WO2005089515A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| WO2005089518A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Uch-l1 expression and cancer therapy |
| EP1744751A4 (en) * | 2004-03-18 | 2010-03-10 | Brigham & Womens Hospital | METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES |
| EP1655289A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-10 | Embl | Quinazoline derivatives, process for their preparation, their use as antimitotics and pharmaceutical compositions comprising said derivatives |
| ME01509B (me) | 2004-11-05 | 2014-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Terapeutska upotreba inhibitora farneziltransferaze i postupci praćenja njihove efikasnosti |
| US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
| TW200716204A (en) | 2005-04-19 | 2007-05-01 | Smithkline Beecham Cork Ltd | Pharmaceutical composition |
| US20060281788A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
| JP2009521470A (ja) | 2005-12-23 | 2009-06-04 | リンク メディシン コーポレイション | シヌクレイン障害の治療 |
| WO2007124319A1 (en) | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibitors of c-fms kinase |
| AU2007240437B2 (en) | 2006-04-20 | 2012-12-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase |
| US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
| EP2069315B1 (en) | 2006-09-11 | 2011-09-07 | N.V. Organon | Quinazolinone and isoquinolinone acetamide derivatives |
| JO3240B1 (ar) | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
| US7932036B1 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-26 | Veridex, Llc | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase |
| WO2009151683A2 (en) * | 2008-03-12 | 2009-12-17 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| US20110060005A1 (en) * | 2008-11-13 | 2011-03-10 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| US20100331363A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-12-30 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| NZ593090A (en) * | 2008-11-13 | 2013-06-28 | Link Medicine Corp | Azaquinolinone derivatives and uses thereof |
| PT2445502T (pt) * | 2009-06-25 | 2017-09-22 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Compostos heterocíclicos para o tratamento de distúrbios neurológicos e psicológicos |
| AU2011282614B2 (en) | 2010-07-28 | 2015-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of determining Acute Myeloid Leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors |
| JOP20180012A1 (ar) | 2012-08-07 | 2019-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد |
| EP2882757B1 (en) | 2012-08-07 | 2016-10-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives |
| CN103275085B (zh) * | 2013-05-30 | 2015-04-08 | 温州大学 | 一种喹唑啉并喹唑啉酮化合物及其合成方法和用途 |
| PT3385395T (pt) | 2015-08-17 | 2020-05-06 | Kura Oncology Inc | Métodos de tratamento de doentes com cancro usando inibidores da farnesiltransferase |
| US11124839B2 (en) | 2016-11-03 | 2021-09-21 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| AU2019230014B2 (en) | 2018-03-05 | 2024-11-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
| WO2020190604A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2002864C (en) * | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
| US5430148A (en) * | 1992-03-31 | 1995-07-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antiproliferative quinazolines |
| US5646154A (en) * | 1992-10-07 | 1997-07-08 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions for inhibiting the formation of tumor necrosis factor |
| TW321649B (sk) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| ATE366250T1 (de) * | 1997-04-25 | 2007-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Chinazolinone die farnesyltransferase hemmen |
-
1998
- 1998-04-17 AT AT98924161T patent/ATE366250T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-17 KR KR10-1999-7005507A patent/KR100520401B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-17 SK SK1461-99A patent/SK146199A3/sk unknown
- 1998-04-17 EP EP98924161A patent/EP0977750B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-17 US US09/403,705 patent/US6177432B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-17 WO PCT/EP1998/002357 patent/WO1998049157A1/en not_active Ceased
- 1998-04-17 BR BR9809398-3A patent/BR9809398A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-17 CN CN98804366A patent/CN1094937C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-17 CZ CZ0371799A patent/CZ296959B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-17 DE DE69838025T patent/DE69838025T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-17 PL PL336468A patent/PL190944B1/pl unknown
- 1998-04-17 ES ES98924161T patent/ES2289783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-17 CA CA002288140A patent/CA2288140C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-17 AU AU76460/98A patent/AU738628B2/en not_active Expired
- 1998-04-17 JP JP54656198A patent/JP4308919B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-17 TR TR1999/02606T patent/TR199902606T2/xx unknown
- 1998-04-17 IL IL13036398A patent/IL130363A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-17 HU HU0001122A patent/HUP0001122A3/hu unknown
- 1998-04-17 RU RU99124815/04A patent/RU2205831C2/ru active
- 1998-04-17 NZ NZ336233A patent/NZ336233A/xx unknown
- 1998-04-24 ZA ZA9803504A patent/ZA983504B/xx unknown
-
1999
- 1999-10-22 NO NO19995169A patent/NO317576B1/no unknown
-
2000
- 2000-10-13 US US09/687,153 patent/US6358961B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK146199A3 (en) | Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones | |
| US6444812B1 (en) | Intermediate compounds in the preparation of farnnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N-or C linked imidazoles | |
| EP1322650B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives | |
| EP1140935B1 (en) | 1,2-annelated quinoline derivatives | |
| EP1110953B1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| EA003933B1 (ru) | Способ лечения рака, фармацевтические композиции, содержащие 2-хинолоны | |
| AU2009228945B2 (en) | Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors | |
| MXPA99009763A (en) | Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones | |
| HK1024689B (en) | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with n- or c-linked imidazoles | |
| HK1038740B (en) | Quinazoline derivatives | |
| CZ316799A3 (cs) | 1,8-Anelované chinolinonové deriváty substituované N- nebo C-vázanými imidazoly inhibující farnesyl transferázu |