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DE69831013T2 - Inhibierung der raf-kinase durch substituierte heterocyclische harnstoffverbindungen - Google Patents

Inhibierung der raf-kinase durch substituierte heterocyclische harnstoffverbindungen Download PDF

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DE69831013T2
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urea
butyl
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alkyl
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DE69831013T
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DE69831013D1 (de
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Uday Khire
Bruno Timothy LOWINGER
Holger Paulsen
Bernd Riedl
J. William SCOTT
A. Roger SMITH
E. Jill WOOD
Holia Hatoum-Mokdad
Jeffrey Johnson
Wendy Lee
Aniko Redman
Robert Sibley
Joel Renick
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Original Assignee
Bayer Pharmaceuticals Corp
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Publication date
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Description

  • Bereich der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Gruppe von Arylharnstoffen zur Behandlung von raf-vermittelten Krankheiten und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in einer solchen Therapie.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das p21ras-Oncogen ist ein Hauptbeiträger zur Entwicklung und Progression von festen humanen Krebsformen und wird mutiert in 30% aller humanen Krebsformen (Bolton et al., Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165–174; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682-9). In seiner normalen, nicht mutierten Form ist das ras-Protein ein Schlüsselelement der Signaltransduktionskaskade, die durch Wachstumsfaktorrezeptoren in nahezu allen Geweben gesteuert wird (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279–283). Biochemisch ist ras ein Guanidinnukleotidbindungsprotein, und Zyklisieren zwischen einer GTP-gebundenen aktivierten und einer GDP-gebundenen Ruheform wird streng durch ras endogene GTPase-Aktivität und andere regulierende Proteine gesteuert. In den ras-Mutanten in Krebszellen ist die endogene GTPase-Aktivität geschwächt und daher liefert das Protein konstitutive Wachstumssignale an abströmige Effektoren, wie etwa das Enzym raf-Kinase. Dies führt zu dem krebsartigen Wachstum der Zellen, die diese Mutanten aufweisen (Magnuson et al., Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247–253). Es ist gezeigt worden, dass das Inhibieren der Wirkung von aktivem ras durch Inhibieren des raf-Kinase-Signalwegs durch Verabreichen von deaktivierenden Antikörpern für raf-Kinase oder durch Coexpression dominanter negativer raf-Kinase oder dominanter negativer MEK, das Substrat von raf-Kinase, zu der Reversion transformierter Zellen zu dem Phänotyp mit normalen Wachstum führt (siehe: Daum et al. Trends Biochem. Sci, 1994, 19, 474–480; Fridman et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8). Kolch et al (Nature 1991, 349, 426–428) haben weiter angegeben, dass die Inhibierung von von raf-Expression durch Antisense-RNA Zellprolifertion in Membran-assoziierten Oncogenen blockiert. Ähnlich ist die Inhibierung von raf-Kinse (durch Antisense-Oligodeoxynukleotide) in vitro und in vivo korreliert worden mit der Inhibierung des Wachstums einer Vielzahl humaner Tumortypen (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668–675).
  • Boulton et al. (J. Chem. Soc. 20 (1967), 20005–20007) beschreiben heterocyclische Umlagerungsreaktionen. Boulton et al. beschreiben keine medizinische Anwendung.
  • Russo et al. (Pharmaco, Sci. 33 (1978), 972–983) beschreiben die Synthese von 2,6-substituierten Derivaten von 5H-1,3,4-Thiadiazolo-[3,2-a]-s-triazin-5,7-dion und ihre entzündungshemmende Wirkung. Es gibt keine Offenbarung von raf-Kinase-Inhibierung.
  • Foussard-Blanpin et al. (An. Pharm. FR40 (1982), 339–350) offenbaren substituierte Carboxamide und ihre Verwendung als Medikamente für Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Es gibt keinen Hinweis auf eine medizinische Anwendung in Kombination mit raf-Kinase-Inhibierung.
  • White et al. (J. Med. Chem. 39 (1996), 4382–4395) offenbaren heterocyclische Harnstoffe als Inhibitoren von Acyl-CoA: Cholesterol-O-Acyl-Transferase. Es gibt keinen Hinweis auf raf-Kinase-Inhibierung.
  • Grant et al. (J. Med. Chem. 15 (1972), 1082–1084) beschreiben Thiadiazole, welche eine hypertensitive Aktivität aufweisen. Es gibt keinen Hinweis auf raf-Kinase-Aktivität.
  • Kubo et al. (J. Agr. Food. Chem. 18 (1970) 60–65) offenbaren 1,3,4-Thiadiazolderivate mit herbizider Aktivität. Es gibt keinen Hinweis auf raf-Kinase- Inhibierung.
  • WO 97/40028 offenbart Harnstoffderivate als Inhibitoren des IMPDH-Enzyms. Es gibt keine Offenbarung von raf-Kinase-Inhibierung.
  • WO 99/24398 offenbart chemische Verbindungen, die Inhibitoren der Wechselwirkung zwischen dem Integrin α4β1 und seinem Proteinliganden sind. Es gibt keinen Hinweis auf raf-Kinase-Inhibierung.
  • Das US-Patent 5,814,646 offenbart die Verwendung von Harnstoffderivaten als Inhibitoren der Amyloid-Beta-Proteinproduktion. Keine raf-Kinase-Aktivität wird offenbart.
  • WO 94/14801 offenbart heterocyclische Harnstoffderivate als 5HT2c- und 5HT2b-Rezeptorantagonisten. Eine inhibitorische Aktivität von raf-Kinase wird weder offenbart noch nahegelegt.
  • WO 93/18028 offenbart Indolderivat 5HT1c-Antagonisten. Eine inhibitorische Aktivität von raf-Kinase ist weder offenbart noch nahegelegt.
  • US Patent 5,162,360 offenbart substituierte heterocyclisch substituierte Aryl-N-Harnstoffe oder Thioharnstoffe. Die Verbindungen sind so beschrieben, dass sie geeignet sind zur Behandlung von Hypercholesterolämie und Arteriosklerose. Eine Inhibierung von raf-Kinase ist weder offenbart noch nahegelegt.
  • EP-A 0 371 876 offenbart Isoxazol- und Isoxazolin-Verbindungen mit antikonvulsiver Aktivität. Eine Inhibierung von raf-Kinase ist weder offenbart noch nahegelegt. US-Patent 4,042,372 offenbart substituierte Thiadiazoltriazindione, die als Herbizide, antimikrobielle Mittel und antivirale Mittel aktiv sind. Eine Inhibierung von raf-Kinase ist weder offenbart noch nahegelegt.
  • US Patent 3,990, 879 offenbart einen substituierten 1-Thiadiazolyl-3-arylharnstoff mit herbizider Aktivität. Eine Inhibierung von raf-Kinase ist weder offenbart nach nahegelegt.
  • DE 2436179 offenbart Isoxazolderivate mit herbizider Aktivität. Eine Inhibierung von raf-Kinase ist weder offenbart noch nahegelegt.
  • EP-A-0 242 666 offenbart einen Thiadiazolylharnstoff mit herbizider Aktivität. Eine Inhibierung von raf-Kinase ist weder offenbart noch nahegelegt.
  • US Patent 5,185,358 offenbart Aryl-substituierte Harnstoffderivate zur Behandlung von Hypercholesterolämie und Arteriosklerose. Eine Inhibierung von raf-Kinase ist weder offenbart noch nahegelegt.
  • Forbes et al (J. Med. Chem. 38 (1995) 855–857) offenbaren ein Indolylisothiazolylharnstoffderivat, das ein Hochaffinitäts-5HT2B-Rezeptorantagonist ist. Eine Inhibierung von raf-Kinase ist weder offenbart noch nahegelegt.
  • WO 96/40673 offenbart Harnstoff- und Thioharnstoffverbindungen, die in der Lage sind zum Modulieren von Tyrosinsignaltransduktion, um Zellproliferationsstörungen oder Zelldifferenzierungsstörungen zu verhinden und zu behandeln, die verbunden sind mit speziellen Tyrosinkinasen, durch Inhibieren einer oder mehrerer anormaler Tyrosinkinaseaktivitäten. Es gibt keine Offenbarung oder Nahelegung, dass die beanspruchten Verbindungen geeignet sind zur Behandlung von Tumoren, die durch raf-Kinase vermittelt werden. Darüber hinaus gibt es keine Offenbarung oder Nahelegung des spezifischen Substituentenmusters, das für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung erforderlich ist.
  • WO 98/52559 offenbart raf-Kinaseinhibitoren. Dieses Dokument offenbart jedoch Verbindungen, die sich in den Substitutionsmustern von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden.
  • WO 98/22103 offenbart raf-Kinaseinhibitoren mit einer Benzoamidstruktur, die fundamental verschieden ist von der Harnstoffstruktur der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen, die Inhibitoren des Enzyms raf-Kinase sind. Da das Enzym ein abströmiger Effektor von p21ras ist, sind die vorliegenden Inhibitoren geeignet in pharmazeutischen Zusammensetzungen für humane oder veterinäre Anwendung, worin Inhibierung des raf-Kinasewegs indiziert ist, z.B. bei der Behandlung von Tumoren und/oder krebsartigem Zellwachstum, vermittelt durch raf-Kinase. Im Besonderen sind die Verbindungen geeignet bei der Behandlung von humanem oder animalem Krebs, z.B. Krebs in Mäusen, da die Progression dieser Krebsformen abhängig ist von der ras-Proteinsignaltransduktionskaskade und daher zugänglich ist für die Behandlung durch Unterbrechung dieser Kaskade, d.h. durch Inhibierung von raf-Kinase. Demgemäß sind die Verbindungen der Erfindung geeignet zur Behandlung von festen Krebsformen, wie etwa z.B. Karzinomen (z.B. der Lungen, des Pankreas, der Schilddrüse, Blase oder des Darms), Knochenmarkserkrankungen (z.B. Knochenmarkleukämie) oder Adenome (z.B. Darmzottenadenom).
  • Die vorliegende Erfindung liefert daher Verbindungen, die allgemein als Arylharnstoffe beschrieben werden, einschließlich sowohl Aryl- als auch Heteroarylanaloga, welche den raf-Weg bzw. raf-Stoffwechselweg inhibieren. Die Erfindung liefert auch die Verwendung dieser Verbindungen, die allgemein als Arylharnstoffe beschrieben werden, zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von raf-vermitteltem Krankheitszustand in Menschen oder Säugern. Daher ist die Erfindung gerichtet auf Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von krebsartigem Zellwachstum, das durch raf-Kinase vermittelt wird.
  • Daher betrifft die vorliegende Erfindung unter einem Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00060001
    worin die Substituenten A und B wie in Anspruch 1 definiert.
  • Unter einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
    Figure 00060002
    worin die Substituenten R1, R2 und B wie in Anspruch 31 definiert sind.
  • Unter einem noch weiteren Aspekt umfasst die Erfindung auch eine Verbindung der Formel
    Figure 00070001
    worin die Substituenten R2 und B wie in Anspruch 35 definiert sind.
  • Ein noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel
    Figure 00070002
    worin die Substituenten R1 und B wie in Anspruch 37 definiert sind.
  • Unter einem noch weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
    Figure 00080001
    worin der Substituent B wie in Anspruch 42 definiert ist.
  • Unter einem noch weiteren Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
    Figure 00080002
    worin R1 und B wie in Anspruch 43 definiert sind.
  • Ein noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel
    Figure 00090001
    worin der Substituent B wie in Anspruch 46 definiert ist.
  • Unter einem noch weiteren Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
    Figure 00090002
    worin die Substituenten R1, Rb und B entsprechend der Definition in Anspruch 49 sind.
  • Unter einem noch weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
    Figure 00100001
    worin der Substituent B entsprechend der Definition in Anspruch 52 ist.
  • Unter einem noch weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
    Figure 00100002
    worin die Substituenten Ra und B wie in Anspruch 55 definiert sind.
  • Unter einem noch weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung einer der Formeln
    Figure 00100003
    worin die Substituenten R1 und B entsprechend der Definition von Anspruch 61 sind.
  • Unter einem noch weiteren Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung eine Verbindung einer der Formeln
    Figure 00110001
    worin der Substituent B wie in Anspruch 62 definiert ist.
  • Unter einem noch weiteren Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
    Figure 00110002
    worin die Substituenten R1, Rb und B wie in Anspruch 66 definiert sind.
  • Unter einem noch weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
    Figure 00110003
    worin B wie in Anspruch 69 definiert ist.
  • Daher ist die Erfindung allgemein gerichtet auf Arylharnstoffverbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von krebsartigem Zellwachstum, das durch raf-Kinase vermittelt wird, umfassend eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00120001
    worin B allgemein eine unsubstituierte oder substituierte, bis zu tricyclisch, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe ist, mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen, mit mindestens einer 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Struktur, enthaltend 0 bis 4 Mitglieder der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wie in den Ansprüchen definiert. A ist eine Heteroaryl-Gruppe bzw. ein Heteroarylrest, wie unten detaillierter diskutiert.
  • Die Aryl- und Heteroaryl-Gruppe von B kann getrennte cyclische Strukturen enthalten und kann eine Kombination von Aryl-, Heteroaryl- und Cycloalkyl-Strukturen umfassen. Die Substituenten dieser Aryl- und Heteroaryl-Gruppen sind wie in den Ansprüchen definiert und können stark variieren und umfassen Halogen, Wasserstoff, Hydrosulfid, Cyan, Nitro, Amine und verschiedene Gruppen auf Kohlenstoffbasis, einschließlich diejenigen, die ein oder mehrere aus Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff und/oder Halogen enthalten und werden unten im Einzelnen diskutiert.
  • Geeignete Aryl- und Heteroaryl-Gruppen Reste für B von Formel I umfassen, ohne darauf begrenzt zu sein, aromatische Ringstrukturen, die 4–30 Kohlenstoffatome und 1–3 Ringe enthalten, wovon mindestens einer ein 5–6-gliedriger aromatischer Ring ist. In einem oder mehreren dieser Ringe können 1–4 Kohlenstoffatome durch Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome ersetzt sein.
  • Beispiele geeigneter aromatischer Ringstrukturen umfassen Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Benzothiazolyl, Chinolin, Isochinolin, Phthalimidinyl und Kombinationen davon, wie etwa Diphenylether (Phenyloxyphenyl), Diphenylthioether (Phenylthiophenyl), Diphenylamin (Phenylaminophenyl), Phenylpyridinylether (Pyridinyloxyphenyl), Pyridinylmethylphenyl, Phenylpyridinylthioether (Pyridinylthiophenyl), Phenylbenzothiazolylether (Benzothiazolyloxyphenyl), Phenylbenzothiazolylthioether (Benzothiazolylthiophenyl), Phenylpyrimidinylether, Phenylchinolinthioether, Phenylnaphthylether, Pyridinylnaphthylether, Pyridinylnaphthylthioether und Phthalimidylmethylphenyl.
  • Beispiele geeigneter Heteroarylgruppen umfassen, ohne darauf begrenzt zu sein, aromatische Ringe oder Ringsysteme mit 5–12 Kohlenstoffatomen, die 1–3 Ringe enthalten, wovon mindestens einer aromatisch ist, worin ein oder mehrere, z.B. 1–4, Kohlenstoffatome in einem oder mehreren der Ringe ersetzt sein können durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome. Jeder Ring weist typischerweise 3–7 Atome auf. Zum Beispiel kann B 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 4-Triazinyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1,2,4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder 5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, 3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3,-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6 oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz- 1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-Isochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl oder 2, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl sein oder zusätzlich optional substituiert durch Phenyl, 2- oder 3-Thienyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 3-Pyrryl, 3-Pyrazolyl, 2-Thiazolyl oder 5-Thiazolyl usw. Zum Beispiel kann B 4-Methylphenyl, 5-Methyl-2-thienyl, 4-Methyl-2-thienyl, 1-Methyl-3-pyrryl, 1-Methyl-3-pyrazolyl, 5-Methyl-2-thiazolyl oder 5-Methyl-1,2,4-thiadiazol-2-yl sein.
  • Geeignete Alkylgruppen und Alkylanteile von Gruppen, z.B. Alkoxy usw., umfassen durchgängig Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl usw., einschließlich aller geradkettigen und verzweigten Isomere, wie etwa Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl usw.
  • Geeignete Arylgruppen umfassen z.B. Phenyl und 1- und 2-Naphthyl.
  • Geeignete Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, usw. Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet, wie er hier verwendet wird, cyclische Strukturen mit oder ohne Alkylsubstituenten, sodass z.B. "C4-Cycloalkyl" Methyl-substituierte Cyclopropylgruppen als auch Cyclobutylgruppen umfasst. Der Ausdruck "Cycloalkyl" betrifft auch gesättigte heterocyclische Gruppen.
  • Geeignete Halogene umfassen F, Cl, Br und/oder I, wobei eine Substitution von einer bis zur Persubstitution (d.h. alle H-Atome auf der Gruppe sind durch Halogen ersetzt), möglich ist, wobei gemischte Substitution von Halogenatomtypen ebenfalls auf einer gegebenen Gruppe möglich ist.
  • Wie oben angegeben, können diese Ringsysteme unsubstituiert oder substituiert sein durch Substituenten, wie etwa Halogen bis zur Perhalogensubstitution. Andere geeignete Substituenten für die Gruppen von B umfassen Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Hydroxy und Amin. Diese anderen Substituenten, die hier im Allgemeinen als X und X' bezeichnet werden, umfassen -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C7-C24-Alkaryl, C3-C13-Heteroaryl, substituiertes C1-C10-Alkyl, substituiertes C2-C10-Alkenyl, substituiertes C1-C10-Alkoxy, substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, und -Y-Ar.
  • Worin ein Substituent, X oder X', eine substituierte Gruppe ist, ist er vorzugsweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, NR5R5', -NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und Halogen, bis zur Perhalogensubstitution.
  • Die Gruppen R5 und R5', sind vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, bis zu Perhalogen-substituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu Perhalogen-substituiertem C2-C10-Alkenyl, bis zu Perhalogen-substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, bis zu Perhalogen-substituiertem C6-C14-Aryl und bis zu Perhalogen-substituiertem C3-C13-Heteroaryl.
  • Die verbrückende Gruppe Y ist vorzugsweise -O-, -S-, -N(R5)-, (CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S-(CH2)m- und -N(R5)(CH2)m-, worin m = 1–3 und Xa Halogen ist.
  • Die Gruppe Ar ist vorzugsweise eine 5–10-gliedrige aromatische Struktur, enthaltend 0–4 Mitglieder der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, und optional substituiert durch Zn1, worin n1 0 bis 3 ist.
  • Jeder Z-Substituent ist vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', C(O)-NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', NR5C(O)OR5', =O, -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2NR5R5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl.
  • Wenn Z eine substituierte Gruppe ist, ist sie substituiert durch einen oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', =O, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5', C1-C10-Alkyl,
    C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl,
    substituiertes C1-C10-Alkyl, substituiertes C3-C10-Cycloalkyl.
  • Wenn Z eine substituierte Gruppe ist, ist sie substituiert durch einen oder meherere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', =O, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5', C1-C10-Alkyl,
    C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl.
  • Die Aryl- und Heteroarylgruppen von B aus Formel I sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00160001
    welche unsubstituiert oder substituiert sind durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution. X ist wie oben definiert und n = 0–3.
  • Die Aryl- und Heteroaryl-Gruppen von B sind bevorzugter entsprechend der Formel:
    Figure 00160002
    worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, CXa 2, -CXaH-, -CH2O- und -OCH2- und Xa Halogen ist.
  • Q ist eine sechsgliedrige aromatische Struktur, enthaltend 0–2 Stickstoffe, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, und Q1 ist eine mono- oder bicyclische aromatische Struktur mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und 0–4 Mitgliedern der Gruppe, bestehend aus N, O und S, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstition. X, Z, n und n1 sind wie oben definiert und s = 0 oder 1.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist Q Phenyl oder Pyridinyl, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution und Q1 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Chinolin, Isochinolin, Imidazol und Benzothiazolyl, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution.
  • Z und X sind bevorzugt unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -R6, -OR6, -SR6 und -NHR7, worin R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl ist und R7 bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und C6-C10-Aryl, worin R6 und R7 substituiert sein können durch Halogen oder bis zur Perhalogensubstitution.
  • Die Heteroarylgruppe A der Formel I ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
  • Figure 00170001
  • Der Substituent R1 ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C3-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C13-Heteroaryl, C6-C13-Aryl, C1-C24-Alkaryl, bis zu Perhalogen-substituiertem C1-C10-Alkyl, und bis zu Perhalogen-substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, bis zu Perhalogen-substituiertem C1-C13-Heteraryl, bis zu Perhalogen-substituiertem C6-C13-Aryl und bis zu Perhalogen-substituiertem C1-C24-Alkaryl.
  • Der Substituent R2 ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR3R3', C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C7-C24-Alkaryl und substituiertem C4-C23-Alkheteroaryl. Wenn R2 eine substituierte Gruppe ist, ist sie vorzugsweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R4, -C(O)-NR3R3', -NO2, -OR4, -SR4 und Halogen, bis zur Perhalogensubstitution.
  • R3 und R3' sind vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, -OR4, -SR4, -NR4R4', -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4R4', C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl bis zu Perhalogen-substituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu Perhalogen-substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, bis zu Perhalogen-substituiertem C6-C14-Aryl und bis zu Perhalogen-substituiertem C3-C13-Heteroaryl.
  • R4 und R4', sind vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, bis zu Perhalogen-substituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu Perhalogen-substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, bis zu Perhalogen-substituiertem C6-C14-Aryl und bis zu Perhalogen-substituiertem C3-C13-Heteroaryl.
  • Ra ist vorzugsweise C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu Perhalogen-substituiertem C1-C10-Alkyl und bis zu Perhalogen-substituiertem C3-C10-Cycloalkyl.
  • Rb ist vorzugsweise Wasserstoff oder Halogen.
  • Rc ist Wasserstoff, Halogen, C1-C10-Alkyl, bis zu Perhalogen-substituiertem C1-C10-Alkyl oder kombiniert mit R1 und den Ringkohlenstoffatomen, an welche R1 und Rc gebunden sind, um 5- oder 6-gliedriges Cycloalkyl, Aryl oder einen Heteroarylring mit 0–2 Mitgliedern, ausgewählt aus O, N und S, zu bilden.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel I, die oben beschrieben sind, und umfasst Pyrazole, Isoxazole, Thiophene, Furane und Thiadiazole. Diese umfassen im Spezielleren Pyrazolylharnstoffe der Formel
    Figure 00190001
    worin R2, R1 und B wie in den Ansprüchen definiert sind;
    und sowohl 5,3- als auch 3,5-Isoxazolylharnstoffe der Formel
    Figure 00190002
    worin R1 und B ebenfalls wie in den Ansprüchen definiert sind.
  • Die Komponente B für diese Verbindungen ist eine aromatische Ringstruktur mit 1–3 Ringen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00200001
    welche substituiert oder unsubstituiert ist durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution. Hier sind R5 und R5', wie oben definiert, n = 0–2 und jeder X1-Substituent ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe von X oder aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -NO2, -NR5R5', C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl und C7-C24-Alkaryl.
  • Der Substituent X ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -SR5, -NR5C(O)OR5', NR5C(O)R5', C3-C13-Heteroaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C2-C10-Alkenyl, substituiertem C1-C10-Alkoxy, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C6-C14-Aryl, substituiertem C7-C24-Alkaryl, substituiertem C3-C13-Heteroaryl, substituiertem C4-C23-Alkheteroaryl und -Y-Ar, worin Y und Ar wie oben definiert sind. Wenn X eine substituierte Gruppe ist, wie zuvor oben angegeben, ist sie substituiert durch ein oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', NO2, -NR5C(O)R5', NR5C(O)OR5' und Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, worin R5 und R5', wie oben definiert sind.
  • Die Komponenten von B unterliegen den folgenden Maßgaben, worin wenn R1 t-Butyl ist und R2 Methyl ist für die Pyrazolylharnstoffe B nicht
    Figure 00200002
    ist.
  • Worin wenn R1 t-Butyl ist für die 5,3-Isoxazolylharnstoffe, B nicht
    Figure 00210001
    ist, worin R6 -NHC(O)-O-t-Butyl, -O-n-Pentyl, -O-n-Butyl, O-Propyl, C(O)NH-(CH3)2, -OCH2CH(CH3)2 oder -O-CH2-Phenyl ist. Worin, wenn R1 t-Butyl ist, für 3,5-Isoxazolharnstoffe, B nicht
    Figure 00210002
    ist und worin, wenn R1 -CH2-t-Butyl ist, für die 3,5-Isoxazolylharnstoffe, B nicht
    Figure 00210003
    ist.
  • Bevorzugte Pyrazolylharnstoffe, 3,5-Isoxazolylharnstoffe und 5,3-Isoxazolylharnstoffe sind diejenigen, worin B die Formel
    Figure 00210004
    aufweist, worin Q, Q1, X, Z, Y, n, s und n1 wie oben definiert sind.
  • Bevorzugte Pyrazolharnstoffe umfassen im Spezielleren diejenigen, worin Q Phenyl oder Pyridinyl ist, Q1 Pyridinyl, Phenyl oder Benzothiazolyl ist, Y -O-, -S-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2O-, -OCH2- oder CH- ist, und Z H, -SCH3 oder -NH-C(O)-CpH2p-1, ist, worin p 1–4 ist, n = 0, s = 1 und n1 = 0–1. Spezifische Beispiele bevorzugter Pyrazolylharnstoffe sind:
    N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-phenyloxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'(3-(3-methylaminocarbonylphenyl)-oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)methylphenyl)-harnstoff;
    N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-phenyloxyphenyl)-harnstoff;
    N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-((4-(4-pyridinyl)thiomethyl)-phenyl)-Harnstoff;
    N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-((4-(4-pyridinyl)methyloxy)phenyl)-harnstoff;
    N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(2-benzothiazolyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(4-pyridyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(4-pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(4-pyridyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(4-pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff; und
    N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff.
  • Bevorzugte 3,5-Isoxazolylharnstoffe umfassen im Spezielleren diejenigen, worin Q Phenyl oder Pyridinyl ist, Q1 Phenyl, Benzothiazolyl oder Pyridinyl ist, Y -O-, -S-, oder -CH2- ist, Z -CH3, Cl, -OCH3 oder -C(O)-CH3 ist, n = 0, s = 1 und n1 = 0–1. Spezifische Beispiele bevorzugter 3,5-Isoxazolylharnstoffe sind:
    N-(3-Isopropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-methoxyphenyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(5-(2-(4-acetylphenyl)oxy)pyridnyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridnyl)methylphenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyrdinyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-methyl-3-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-(2-benzothiazolyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-methylphenyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(5-(2-(4-methoxyphenyl)oxy)-pyridinyl)-harnstoff;
    N-(3-(1-Methyl-1-ethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-(1-Methyl-1-ethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(3-Isopropyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-Isopropyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)-oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)-oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)-oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)-thiophenyl)-harnstoff;
    N-(3-(1,1,-Dimethylprop-1-yl)-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-(1,1,-Dimethylprop-1-yl)-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff; und
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-chlor-4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)-thiophenyl-harnstoff.
  • Bevorzugte 5,3-Isoxazolylharnstoffe umfassen im Spezielleren diejenigen, worin Q Phenyl oder Pyridinyl ist, Q1 Phenyl, Benzothiazolyl oder Pyridinyl ist, Y -O-, -S- oder -CH2- ist, X CH ist und Z -C(O)NH-, CpH2p+1, worin p = 1–4, -C(O)CH3, -CH3, -OH, -OC2H5, -CN, Phenyl oder -OCH3 ist, n = 0 oder 1, s = 0 oder 1 und n1 = 0 oder 1. Spezifische Beispiele bevorzugter 5,3-Isoxazolylharnstoffe sind:
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-hydroxyphenyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-Hydroxyphenyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-acetylphenyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-benzoylphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-phenyloxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-methylaminocarbonylphenyl)-thiophenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(1,2-methylendioxy)phenyl)-oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)methylphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(3-methyl-4-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(3-methyl-4-pyridinyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-methyl-4-pyridinyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4-methyl-3-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-methyl-4-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(2-benzothiazolyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-chlor-4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)thiophenyl-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(2-methyl-4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(2-carbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-carbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-methylcrbamoyl)pyridyl)-oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-chlor-4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff; und
    N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-methylcarbamoyl)phenyl)oxyphenyl)-harnstoff.
  • Zusätzlich umfasst sind Thienylharnstoffe der Formel
    Figure 00250001
    worin R1, Rb und B wie in den Ansprüchen definiert sind. Bevorzugte B-Komponenten für die Thienylharnstoffe dieser Erfindung weisen aromatische Ringstrukturen auf, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
  • Figure 00260001
  • Diese aromatischen Ringstrukturen können substituiert oder unsubstituiert sein durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution. Die X1-Substutenten sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus X oder aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -OR5, -NR5R5', C1-C10-Alkyl. Die X-Substituenten sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -SR5, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C7-C24-Alkaryl, C3-C13-Heteroaryl, C4-C23-Alkheteroaryl und substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C2-10-Alkenyl, substituiertem C1-10-Alkoxy, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C6-C14-Aryl, substituiertem C7-C24-Alkaryl, substituiertem C3-C13-Heteroaryl, substituiertem C4-C23-Alkheteroaryl und Y-Ar. Wenn X eine substituierte Gruppe ist, ist sie substituiert durch ein oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, NR5R5', -NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und Halogen, bis zur Perhalogensubstitution. Die Gruppen R5, R5', Y und Ar sind wie oben definiert und n = 0–2.
  • Die Komponenten für B unterliegen der Maßgabe, dass worin R1 t-Butyl ist und Rb H ist für 3-Thienylharnstoffe B nicht die Formel
    Figure 00260002
    aufweist.
  • Bevorzugte Thienylharnstoffe umfassen diejenigen, worin B die Formel
    Figure 00270001
    aufweist und Q, Q1, Y, X, Z, n, s und n 1 wie oben definiert sind. Die bevorzugten Thienylharnstoffe umfassen im Spezielleren diejenigen, worin Q Phenyl ist, Q1 Phenyl oder Pyridinyl ist, Y -O- oder -S- ist, Z -Cl, -CH3-, -OH oder -OCH3- ist, n = 0, s = 0 oder 1 und n1 = 0–2. Spezifische Beispiele bevorzugter Thienylharnstoffe sind:
    N-(3-Isopropyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-methoxyphenyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(5-(2-(4-acetylphenyl)oxy)pyridinyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-Pyridinyl)methylphenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-methyl-3-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-(2-benzothiazolyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl-N'-(4-(4-methylphenyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl-N'-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl-N'-(5-(2-(4-methoxyphenyl)-oxy)pyridinyl)-harnstoff;
    N-(3-(1-Methyl-1-ethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff; und
    N-(3-(1-Methyl-1-ethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)-harnstoff.
  • Bevorzugte Thiophene umfassen:
    N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(4-methoxyphenyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(4-hydroxyphenyl))oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(3-methylphenyl)oxyphenyl)-harnstoff; und
    N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(4-pyridyl)thiophenyl)-harnstoff.
  • Ebenfalls umfasst sind Thiadiazolyl- und Furylharnstoffe der Formel:
    Figure 00280001
    worin Ra, Rb, R1 und B wie in den Ansprüchen definiert sind. Die Thiadiazolyl- und Furylharnstoffe weisen bevorzugt aromatische Ringstrukturen für B auf, identisch zu denjenigen für die Pyrazolyl-, Thienyl- und Isoxazolylharnstoffe, die oben gezeigt sind. Solche Ringstrukturen können unsubstituiert oder substituiert sein durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, und jeder X1-Substituent ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus X oder aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -NO2, -OR5 und C1-C10-Alkyl. Die X-Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -SR5, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', substituiertem C2-10-Alkenyl, substituiertem C1-10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C7-C24-Alkaryl, C3-C13-Heteroaryl, C4-C23-Alkheteroaryl und substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem Aryl, substituiertem Alkaryl, substituiertem Heteroaryl, substituiertem C4-C23-Alkheteroaryl und -Y-Ar. Jedes aus R5, R5', und Ar ist wie oben definiert, n = 0–2 und die Substituenten von X, worin X eine substituierte Gruppe ist, sind wie für die Pyrazolyl-, Isoxazolyl- und Thienylharnstoffe definiert.
  • Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die oben beschriebene Verbindungen und einen physiologisch verträglichen Träger umfassen.
  • Bevorzugte Furylharnstoffe und Thiadiazolharnstoffe umfassen diejenigen, worin B die Formel
    Figure 00290001
    aufweist und Q, Q1, X, Y, Z, n, s und n1 wie oben definiert sind. Die bevorzugten Thiadiazolylharnstoffe umfassen im Spezielleren diejenigen, worin Q Phenyl ist, Q1 Phenyl oder Pyridinyl ist, Y -O- oder -S- ist, n = 0, s = 1 und n1 = 0.
  • Spezifische Beispiele bevorzugter Thiadiazolylharnstoffe sind:
    N-(5-tert-Butyl-2-(1-thia-3,4-diazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-2-(1-thia-3,4-diazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-2-(1-thia-3,4-diazolyl)-N'-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-2-(1-thia-3,4-diazolyl)-N'-(4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-2-(1-thia-3,4-diazolyl)-N'-(3-chlor-4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-2-(1-thia-3,4-diazolyl)-N'-(2-chlor-4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-2-(1-thia-3,4-diazolyl)-N'-(3-(4-pyridyl)thiophenyl)-harnstoff;
    N-(5-tert-Butyl-2-(1-thia-3,4-diazolyl)-N'-(2-Methyl-4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff; und
    N-(5,1,1-dimethylprop-1-yl)-2-(1-thia-3,4-diazolyl)-N'-(4-(3-carbamoylphenyl)oxyphenyl-Harnstoff.
  • Die bevorzugten Furylharnstoffe umfassen im Spezielleren diejenigen, worin Q Phenyl ist, Q1 Phenyl oder Pyridinyl ist, Y -O- oder -S- ist, Z -Cl oder -OCH3 ist, s = 0 oder 1, n = 0 und n1 = 0–2.
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf pharmazeutisch verträgliche Salze der Formel I. Geeignete pharmazeutische verträgliche Salze sind dem Fachmann in der Technik allgemein bekannt und umfassen basische Salze, organischer und anorganischer Säuren, wie etwa Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Sulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Hydroxybernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Succinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und alpha-Hydroxyphenylessigsäure. Zusätzlich umfassen pharmzeutisch verträgliche Salze Säuresalze anorganischer Basen, wie etwa Salze, die Alkalikationen (z.B. Li+, Na+ oder K+), Erdalkalikationen (z.B. Mg+2, Ca+2 oder Ba+2), das Ammoniumkation enthalten, als auch Säuresalze organischer Basen, einschließlich aliphatisch und aromatisch substituiertes Ammonium und quarternäre Ammoniumkationen, wie etwa diejenigen, die aus der Protonierung oder Peralkylierung von Triethylamin, N,N-Diethylamin, N,N-Dicyclohexylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP), 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) entstehen.
  • Eine Vielzahl der Verbindungen der Formel I besitzt asymmetrische Kohlenstoffe und kann daher in racemischen und optisch aktiven Formen vorliegen. Verfahren zur Trennung von Enantiomeren- und Diastereomerengemischen sind dem Fachmann in der Technik allgemein bekannt. Die vorliegende Erfindung umfasst jede isolierte racemische oder optisch aktive Form der Verbindungen, die in Formel I beschrieben sind, die Raf-Kinase inhibierende Aktivität aufweisen.
  • Allgemeine präparative Verfahren
  • Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch bekannte chemische Reaktionen und Verfahren, wobei einige von ihnen kommerziell erhältlich sind. Nichtsdestotrotz werden die folgenden allgemeinen präparativen Verfahren vorgestellt, um dem Fachmann in der Technik dabei zu helfen, die Inhibitoren zu synthetisieren, wobei detailliertere Beispiele in dem experimentellen Abschnitt, der die Arbeitsbeispiele beschreibt, dargestellt werden.
  • Heterocyclische Amine können hergestellt werden unter Verwendung bekannter Methodologie (Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Permagon Press: Oxford, UK (1984). March, Advanced Organic Chemistry, dritte Ausgabe; John Wiley: New York (1985)). Zum Beispiel sind 3-substituierte 5-Aminoisoxazole (3) erhältlich durch die Reaktion von Hydroxylamin mit einem α-Cyanoketon (2), wie in Schema 1 gezeigt. Cyanoketon 2 wiederum ist erhältlich aus der Reaktion von Acetamidation mit einem geeigneten Acylderivat, wie etwa einem Ester, einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid. Reaktion eines Cyanoketons mit Hydrazin (R2 = H) oder einem monosubstituierten Hydrazin ergibt das 3-substituierte oder 1,3-disubstituierte 5-Aminopyrazol (5). Pyrazole, die unsubstituiert sind an N-1 (R2 = H) können acyliert werden an N-1, z.B. unter Verwendung von di-tert-Butyldicarbonat, um Pyrazol 7 zu ergeben. Ähnlich ergibt die Reaktion von Nitril 8 mit einem -Thioacetatester das 5-substituierte 3-Amino-2-thiophencarboxylat (9, Ishizaki et al., JP 6025221 ). Decarboxylierung von Ester 9 kann erreicht werden durch Schutz des Amins, z.B. als das tert-Butoxy-(BOC)-carbamat (10), gefolgt von Verseifung und Behandlung mit Säure. Wenn BOC-Schutz verwendet wird, kann Decarboxylierung begleitet sein von einer Entschützung, woraus sich das substituierte 3-Thiophenammoniumsalz 11 ergibt. Alternativ kann das Ammoniumsalz 11 direkt erzeugt werden durch Verseifung von Ester 9, gefolgt von Behandlung mit Säure.
  • Figure 00320001
    Schema I. Ausgewählte allgemeine Verfahren zur Synthese von heterocyclischem Amin
  • Substituierte Aniline können erzeugt werden unter Verwendung von Standardverfahren (March, Advanced Organic Chemistry, dritte Ausgabe; John Wiley: New York (1985); Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). Wie in Schema II gezeigt, werden Arylamine überlicherweise synthetisiert durch Reduktion von Nitroarylen unter Verwendung eines Metallkatalysators, wie etwa Ni, Pd oder Pt, und H2 oder einem Hydridtransfermittel, wie etwa Formiat, Cyclohexadien oder ein Borhydrid (Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)). Nitroaryle können auch direkt reduziert werden, unter Verwendung einer starken Hydridquelle, wie etwa LiALH4 (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)), oder unter Verwendung eines Metalls mit Valenz Null, wie etwa Fe, Sn oder Ca, häufig in saurem Medium. Es gibt viele Verfahren zur Synthese von Nitroarylen (March. Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
  • Figure 00330001
    Schema II Reduktion von Nitroarylen zu Arylaminen
  • Nitroaryle werden üblicherweise gebildet durch elektrophile aromatische Nitrierung, unter Verwendung von HNO3, oder einer alternativen NO2+-Quelle. Nitroaryle können weiterhin vor der Reduktion ausgearbeitet werden. Daher können Nitroaryle
    Figure 00330002
    die mit potenziellen Austrittsgruppen (z.B. F, Cl, Br, usw.) substituiert sind, Substitutionsreaktionen bei Behandlung, mit Nukleophilen, wie etwa Thiolat (beispielhaft dargestellt in Schema III) oder Phenoxid, eingehen. Nitroaryle können auch Kopplungsreaktion des Ullman-Typs eingehen (Schema III).
  • Figure 00340001
    Schema III Ausgewählte nukleophile aromatische Substitution unter Verwendung von Nitroarylen
  • Wie in Schema IV gezeigt, kann Harnstoffbildung Reaktion eines Heteroarylisocyanats (17) mit einem Arylamin (16) umfassen. Das Heteroarylisocyanat kann synthetisiert werden aus einem Heteroarylamin durch Behandlung mit Phosgen oder einem Phosphgenäquivalent, wie etwa Trichlormethylchlorformiat (Disphosgen) bis(Trichlormethyl)carbonat (Triphosgen) oder N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI). Das Isocyanat kann auch erhalten werden aus einem heterocyclischen Carbonsäurederivat, wie etwa einem Ester, einem Säurehalogenid oder einem Anhydrid, durch eine Umlagerung des Curtius-Typs. Daher ergibt Reaktion eines Säurederivats 21 mit einer Azidquelle, gefolgt durch Umlagerung, das Isocyanat. Die entsprechende Carbonsäure (22) kann ebenfalls einer Umlagerung des Curtius-Typs unterzogen werden, unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder eines ähnlichen Reagenz. Ein Harnstoff kann aus der Reaktion eines Arylisocyanats (20) mit einem heterocyclischen Amin gebildet werden.
  • Figure 00350001
    Schema IV Ausgewählte Verfahren zur Harnstoffbildung (Het = Heterocyclus)
  • 1-Amino-2-heterocyclische Carbonsäureester (beispielhaft dargestellt durch Thiophen 9, Schema V) können in ein Isatosäure-ähnliches Anyhdrid (25) durch Verseifung, gefolgt durch Behandlung mit Phosgen oder einem Phosgenäquivalent, übergeführt werden. Die Reaktion eines Anhydrids 25 mit einem Arylamin kann die Säure 26 erzeugen, welche spontan decarboxylieren kann oder isoliert werden kann. Bei Isolierung kann Decarboxylierung der Säure 26 beim Erhitzen induziert werden.
  • Figure 00350002
    Schema V Harnstoffbildung über Isatosäure-ähnliche Anhydride
  • Schließlich können Harnstoffe weiter ändert werden unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann in der Technik vertraut sind.
  • Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, einschließlich eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen physiologisch verträglichen Träger.
  • Die Verbindungen können oral, topisch, parenteral, durch Inhalation oder Sprühen oder sublingual, rektal oder vaginal, in Dosiseinheitsformulierungen, verabreicht werden. Der Ausdruck "Verabreichung durch Injektion" umfasst intravenöse, intramuskuläre, subkutane und parenterale Injektion, als auch die Verwendung von Infusionstechniken. Dermale Verabreichung kann topische Verabreichung oder transdermale Verabreichung umfassen. Eine oder mehrere Verbindungen können in Verbindung mit einem oder mehreren nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern und, falls gewünscht, anderen wirksamen Bestandteilen, vorliegen.
  • Zusammensetzungen, die zur oralen Anwendung vorgesehen sind, können durch jedes geeignete Verfahren hergestellt werden, das in der Technik zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen bekannt ist. Solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verdünnungsmitteln, Süßungsmitteln, Aromamitteln, Färbemitteln und Konservierungsmitteln, um genießbare Präparate bereitzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff bzw. aktiven Bestandteil im Gemisch mit nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln, welche geeignet sind zur Herstellung von Tabletten. Diese Hilfsmittel können z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie etwa Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Disintegrationsmittel, z.B. Maisstärke oder Algininsäure; und Bindemittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können beschichtet sein durch bekannte Techniken um eine Disintegration und Adsorption in den Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dabei eine anhaltende Wirkung über eine längere Zeit bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie etwa Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden. Die Verbindungen können auch in fester, schnell freisetzbarer Form hergestellt werden.
  • Formulierungen zur oralen Anwendung können auch bereitgestellt werden als harte Gelatinekapseln, worin der Wirkstoff gemischt ist mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder als weiche Gelatinekapseln, worin der Wirkstoff gemischt ist mit Wasser oder einem Ölmedium, z.B. Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl.
  • Flüssige Suspensionen enthalten die wirksamen Materialien im Gemisch mit Hilfsmitteln, die geeignet sind zur Herstellung wässriger Suspensionen. Solche Hilfsmittel sind Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi und Akaziengummi; Dispergier- oder Benetzungsmittel können natürlich vorkommendes Phosphatid, z.B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte oder ein Alkylenoxid mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyethylenstearat oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. Heptadecaethylenoxycetanol oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die von Fettsäuren und Hexidol abgeleitet sind, wie etwa Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, z.B. Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel enthalten, z.B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, oder ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Aromamittel und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie etwa Sucrose oder Saccharin.
  • Dispergierbare Pulver und Granalien, die geeignet sind zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser stellen den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, Suspendiermittel oder einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel sind beispielsweise diejenigen, die oben bereits genannt sind. Zusätzliche Hilfsmittel, z.B. Süßungsmittel, Aromamittel und Färbemittel, können ebenfalls vorliegen.
  • Die Verbindungen können auch in der Form von nichtwässrigen flüssigen Formulierungen sein, z.B. ölige Suspensionen, welche formuliert werden können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, z.B. Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Erdnussöl, oder in einem Mineralöl, wie etwa flüssigem Paraffin. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z.B. Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßungsmittel, wie etwa diejenigen, die oben angegeben sind, und Aromamittel können zugegeben werden, um genießbare orale Präparate bereitzustellen. Die Zusammensetzungen können konserviert werden durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie etwa Ascorbinsäure.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen sein. Die Ölphase kann ein Pflanzenöl, z.B. Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, z.B. flüssiges Paraffin, oder Gemische dieser sein. Geeignete Emulgiermittel können natürlich vorkommende Gummis, z.B. Akaziengummi oder Traganthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. Sojabohnen-Lecithin und Ester oder Teilester, die von Fettsäuren abgeleitet sind, und Hexitolanhydride, z.B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der genannten Ester mit Ethylenoxid sein, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können auch Süßungs- und Aromamittel enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können formuliert werden mit Süßungsmitteln, z.B. Glycerol, Propylenglykol, Sorbitol oder Sucrose. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel und ein Aromamittel und Färbemittel enthalten.
  • Die Verbindungen können auch verabreicht werden in der Form von Suppositorien für rektale oder vaginale Verabreichung des Arzneimittels. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht reizenden Hilfsmittel, das bei gewöhnlichen Temperaturen fest ist, jedoch flüssig ist bei der Rektal- oder Vaginaltemperatur und daher schmelzen wird im Rektum oder in der Vagina, um das Arzneimittel freizugeben. Solche Materialien umfassen Kakaobutter und Polyethylenglykole.
  • Verbindungen der Erfindung können auch transdermal verabreicht werden, unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann in der Technik bekannt sind (siehe z.B. Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO94/04157 3. März 1994). Zum Beispiel kann eine Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel I in einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittel, das optional eine Penetrationsverstärkungsmittel enthält, kombiniert werden mit zusätzlichen Additiven, die dem Fachmann in der Technik bekannt sind, wie etwa Matrixmaterialien und Bakterizide. Nach Sterilisation kann das resultierende Gemisch unter Befolgung bekannter Verfahren in Dosisformen formuliert werden. Zusätzlich kann bei Behandlung mit Emulgiermitteln und Wasser eine Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel I zu einer Lotion oder Salbe formuliert werden.
  • Geeignete Lösungsmittel zum Verarbeiten transdermaler Zuführungssysteme sind dem Fachmann in der Technik bekannt und umfassen niedere Alkohole, wie etwa Ethanol oder Isopropylalkohol, niedere Ketone, wie etwa Aceton, niedere Carbonsäureester wie etwa Ethylacetat, polare Ether, wie etwa Tetrahydrofuran, niedere Kohlenwasserstoffe, wie etwa Hexan, Cyclohexan oder Benzol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Trichlortrifluorethan oder Trichlorfluorethan. Geeignete Lösungsmittel können auch Gemische aus einem oder mehreren Materialien umfassen, ausgewählt aus niederen Alkoholen, niederen Ketonen, niederen Carbonsäureestern, polaren Ethern, niederen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen.
  • Geeignete Penetrationsverstärkungsmaterialien für ein transdermales Zuführungssystem sind dem Fachmann in der Technik bekannt und umfassen z.B. Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkohole, wie etwa Ethanol, Propylenglykol oder Benzylalkohol, gesättigte oder ungesättigte C8-C18-Fettalkohole, wie etwa Laurylalkohol oder Cetylalkohol, gesättigte oder nichtgesättigte C8-C18-Fettsäuren, wie etwa Stearinsäure, gesättigte oder nichtgesättigte Fettsäureester mit bis zu 24 Kohlenstoffen, wie etwa Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl- oder Monoglycerinester von Essigsäure, Carbonsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure oder Palmitinsäure, oder Diester gesättigter oder ungesättigter Dicarbonsäuren, mit insgesamt bis zu 24 Kohlenstoffen, wie etwa Diisopropyladipat, Diisobutyladipat, Diisopropylsebacat, Diisopropylmaleat oder Diisopropylfumarat. Zusätzliche Penetrationsverstärkungsmaterialien umfassen Phosphatidylderivate, wie etwa Lecithin oder Cephalin, Terpene, Amide, Ketone, Harnstoffe und ihre Derivate und Ether, wie etwa Dimethylisosorbid- und Diethylenglykolmonoethylether. Geeignete Penetrationsverstärkungsformulierungen können auch Gemische von einem oder mehreren Materialien umfassen, ausgewählt aus Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkoholen, gesättigten oder ungesättigten C8-C18-Fettalkoholen, gesättigten oder ungesättigten C8-C18-Fettsäuren, gesättigten oder ungesättigten Fettestern, mit bis zu 24 Kohlenstoffen, Diester gesättigter oder ungesättigter Dicarbonsäuren, mit insgesamt bis zu 24 Kohlenstoffen, Phosphatidylderivate, Terpene, Amide, Ketone, Harnstoffe und ihre Derivate und Ether.
  • Geeignete Bindematerialien für transdermale Zuführungssysteme sind dem Fachmann in der Technik bekannt und umfassen Polyacrylate, Silikone, Polyurethane, Blockpolymere, Styrolbutadiencopolymere und natürliche und synthetische Gummis. Celluloseether, derivatisierte Polyethylene und Silikate können auch als Matrixkomponenten verwendet werden. Zusätzliche Additive, wie etwa viskose Harze oder Öle können zugegeben werden um die Viskosität der Matrix zu erhöhen.
  • Für alle Vorgehensweisen zur Anwendung, die hier für Verbindungen der Formel I offenbart sind, wird der tägliche orale Dosisbereich von 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein. Die tägliche Dosis zur Verabreichung durch Injektion, einschließlich intravenöser, intramuskulärer, subkutaner und parenteraler Injektionen, und die Verwendung von Infusionstechniken wird vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein. Der tägliche rektale Dosisbereich wird vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein. Der tägliche vaginale Dosisbereich wird vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein. Der tägliche topische Dosisbereich wird vorzugsweise von 0,1 bis 200 mg sein, verabreicht zwischen ein- bis viermal täglich. Die transdermale Konzentration wird vorzugsweise die sein, die erforderlich ist, um eine tägliche Dosis von 0,01 bis 200 mg/kg zu erhalten. Der tägliche Inhalationsdosisbereich wird vorzugsweise von 0,01 bis 10 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein.
  • Der Fachmann in der Technik wird einzuschätzen wissen, dass das spezielle Verabreichungsverfahren abhängig sein wird von einer Vielzahl von Faktoren, die alle routinemäßig bei Verabreichung von Therapeutika betrachtet werden.
  • Es versteht sich jedoch auch, dass die spezifische Dosismenge für einen gegebenen Patienten abhängig sein wird von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Wirksamkeit der spezifischen verwendeten Verbindung, dem Alter des Patienten, dem Körpergewicht des Patienten, dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten, dem Geschlecht des Patienten, der Diät des Patienten, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Ausscheidungsrate, den Arzneimittelkombinationen und der Schwere des zu therapierenden Zustands.
  • Es wird weiter durch den Fachmann in der Technik geschätzt werden, dass der optimale Behandlungsverlauf, d.h. die Behandlungsart und die tägliche Dosisanzahl einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die für eine definierte Anzahl von Tagen verabreicht wird, durch den Fachmann in der Technik bestimmt werden kann unter Verwendung herkömmlicher Behandlungstests.
  • Es versteht sich jedoch auch, dass der spezifische Dosisgehalt für einen speziellen Patienten abhängig sein wird von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Diät, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg und der Ausscheidungsrate, der Arzneimittelkombination und der Schwere des zu therapierenden Zustands.
  • Die vollständige Offenbarung aller Anmeldungen, Patente und Publikationen, die oben und unten genannt sind, wird hier durch Bezugnahme eingeführt, einschließlich der Provisional Anmeldung (Anwalt Docket BAYER 8 V1), eingereicht am 22. Dezember 1997 unter Seriennr. 08/996,343, umgewandelt am 22. Dezember 1998.
  • Die Verbindungen sind herstellbar über bekannte Verbindungen (oder aus Ausgangsmaterialien, welche wiederum herstellbar sind über bekannte Verfahren), z.B. durch die allgemeinen präparativen Verfahren, die unten gezeigt sind. Die Aktivität einer gegebenen Verbindung zum Inhibieren von raf-Kinase kann routinemäßiger beurteilt werden, z.B. gemäß Verfahren, die unten offenbart sind. Die folgenden Beispiele dienen nur zur Veranschaulichung und weder vorgesehen die Erfindung zu begrenzen noch sollen sie so ausgelegt werden, dass sie die Erfindung in irgendeiner Art begrenzen.
  • BEISPIELE
  • Alle Reaktionen wurden in flammengetrockneten oder ofengetrockneten Glasgeräten unter einem positiven Druck von trockenen Argon oder trockenem Stickstoff durchgeführt und wurden magnetisch gerührt, es sei denn, es ist anders angegeben. Empfindliche Flüssigkeiten und Lösungen wurden mittels Spritze oder Kanüle gehandhabt und in Reaktionsgefäße über Gummisepten eingebracht. Wenn es nicht anders angegeben ist, betrifft der Ausdruck "Konzentration unter verringertem Druck" die Verwendung eines Büchi-Rotationsverdampfers bei ungefähr 15 mmHg.
  • Alle Temperaturen sind unkorrigiert in Grad Celsius (°C) angegeben. Wenn es nicht anders angegeben ist, sind alle Teile und Prozentanteile bezüglich des Gewichts.
  • Reagenzien und Lösungsmittel mit kommerzieller Qualität wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Whatmann®-vorbeschichtetem Silikagel 60A F-254 250 μm-Platten mit Glasrückseite durchgeführt. Die Sichtbarmachung auf den Platten erfolgte durch eine oder mehrere der folgenden Techniken: (a) Ultraviolettbeleuchtung, (b) Aussetzen unter Joddampf, (c) Eintauchen der Platte in eine 10%-ige Lösung von Phosphormolybdänsäure in Ethanol, gefolgt durch Erhitzen, (d) Eintauchen der Platte in eine Cersulfatlösung, gefolgt durch Erhitzen, und/oder (e) Eintauchen der Platte in eine saure Ethanollösung von 2,4-Dinitrophenylhydrazin, gefolgt durch Erhitzen. Säulenchromatographie (Blitzchromatographie) wurde durchgeführt unter Verwendung von EM Science® Silikagel mit Siebgröße (Mesh) 230 bis 400.
  • Schmelzpunkte (Schmp) wurden bestimmt unter Verwendung eines Thomas Hoover-Schmelzpunktgerätes oder eines automatisierten Mettler FP66 Schmelzpunktgerätes und sind nicht korrigiert. Fourier-Transform-Infrarotspektren wurden erhalten unter Verwendung eines Mattson 4020 Spektrometers der Galaxy-Reihe. Protonen (1H)-kernmagnetische Resonanz (NMR)-Spektren wurden gemessen mit einem General Electric GN-Omega 300 (300 MHz)-Spektrometer mit entweder Me4Si (δ 0,00) oder Rest-protonierten Lösungsmittel (CHCl3 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49) als Standard. Kohlenstoff (13C)-NMR-Spektren wurden gemessen mit einem General-Electric GN-Omega 300 (75 MHz)-Spektrometer mit Lösungsmittel (CDCl3 δ 77,0; MeOD-d3; δ 49,0; DMSO-d6 δ 39,5) als Standard. Nieder aufgelöste Massenspektren (MS) und hoch aufgelöste Massenspektren (HRMS) wurden erhalten entweder als ein Elektronenstoß (EI)-Massenspektrum oder als Fast Atom Bombardment (FAB)-Massenspektrum. Elektronenstoßmassenspektren (EI-MS) wurden erhalten mit einem Hewlett Packard 5989A Massenspektrometer, ausgestattet mit einer Vacumetrics Desorption Chemical Ionization-Sonde für Probeneinführung. Die Ionenquelle wurde bei 250°C gehalten. Elektronenstoßionisation wurde durchgeführt mit einer Elektronenenergie von 70 eV und einem Einfangstrom von 300 μA. Flüssig-Cäsium-Sekundär-Ionenmassenspektren (FAB-MS) (Liquidcesium secondary ion-Massenspekten), eine aktualisierte Version von Fast Atom Bombardment, wurden erhalten unter Verwendung eines Kratos Konzept 1-H-Spektrometers. Chemische Ionisationsmassenspektren (CI-MS) wurden erhalten unter Verwendung einer Hewlett-Packard MS-Engine (5989A) mit Methan als das Reagenzgas (1 × 10–4 torr bis 2,5 × 10–4 torr). Die Direkteinführung-Desorptionchemische Ionisation (DCI)-Sonde (direct insertin desorption chemical ionization-Sonde) (Vacumetrics, Inc.) wurde mit einer Rampe betrieben von 0–1,5 Amp in 10 sek und bei 10 Amp gehalten, bis alle Spuren der Probe verschwunden waren (ungefähr 1 bis 2 min). Die Spektren wurden vom 50–800 amu mit 2 sek pro Scan abgetastet. HPLC-Elektrosprühmassenspektren (HPLC ES-MS) wurden erhalten unter Verwendung eines Hewlett-Packard 1100 HPLC, ausgestattet mit einer quarternären Pumpe, einem Detektor mit variabler Wellenlänge, einer C-18-Säule und einem Finnigan LCQ-Ioneneinfangmassenspektrometer mit Elektronensprühionisation. Die Spektren wurden abgetastet von 120–800 amu unter Verwendung einer variablen Ionenzeit, gemäß der Anzahl von Ionen in der Quelle. Gaschromatographie-Ionen-selektive Massenspektren (GC-MS) wurden erhalten auf einem Hewlett-Packard 5890-Gaschromatographen, ausgestattet mit einer HP-1-Methylsilikonsäule (0,33 mm Beschichtung; 25 m × 0,2 mm) und einem Hewlett Packard 5971 Massen-selektiven Detektor (Ionisationsenergie 70 eV).
  • Elementaranalysen wurden durchgeführt von den Robertson Microlit Labs, Madison NJ. Alle Harnstoffe zeigten NMR-Spektren, LRMS und entweder Elementaranalysen oder HRMS, die übereinstimmend mit den angegebenen Strukturen waren. Liste der Abkürzungen und Akronyme:
    AcOH Essigsäure
    anh wasserfrei
    BOC tert-Butoxycarbonyl
    konz konzentriert
    zers Zersetzung
    DMPU 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon
    DMF N,N-Dimethylformamid
    DMSO Dimethylsulfoxid
    DPPA Diphenylphosphorylazid
    EtOAc Ethylacetat
    EtOH Ethanol (100%)
    Et2O Diethylether
    Et3N Triethylamin
    m-CPBA 3-Chlorperoxybenzoesäure
    MeOH Methanol
    Pet. Ether Petrolether (Siedebereich 30–60°C)
    THF Tetrahydrofuran
    TFA Trifluoressigsäure
    Tf Trifluormethansulfonyl
  • A. Allgemeine Verfahren zur Synthese von heterocyclischen Aminen A2. Allgemeine Synthese von 5-Amino-3-alkylisoxazolen
    Figure 00450001
  • Schritt 1. 3-Oxo-4-methylpentannitril: Eine Aufschlämmung von Natriumhydrid (60% in Mineralöl; 10,3 g, 258 mmol) in Benzol (52 ml) wurde auf 80°C für 15 min erwärmt, dann wurde eine Lösung von Acetonitril (13,5 ml, 258 mmol) in Benzol (52 ml) tropfenweise über einen Zugabetrichter zugegeben, gefolgt von einer Lösung von Ethylisobutyrat (15 g, 129 mmol) in Benzol (52 ml). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht erhitzt, dann mit einem Eiswasserbad gekühlt und gequencht durch Zugabe von 2-Propanol (50 ml), gefolgt von Wasser (50 ml) durch den Zugabetrichter. Die organische Schicht wurde abgetrennt und beiseite gestellt. EtOAc (100 ml) wurde zu der wässrigen Schicht gegeben und das resultierende Gemisch wurde angesäuert auf ungefähr pH-Wert 1 (konz. HCl) unter Rühren. Die resultierende wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt mit der ursprünglichen organischen Schicht, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um das α-Cyanoketon als ein gelbes Öl zu ergeben, welches im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Figure 00460001
  • Schritt 2. 5-Amino-3-isopropylisoxazol: Hydroxylaminhydrochlorid (10,3 g, 148 mmol) wurde langsam zu einer eiskalten Lösung von NaOH (25,9 g, 645 mmol) in Wasser (73 ml) gegeben und die resultierende Lösung wurde in eine Lösung von rohem 3-Oxo-4-methylpentannitril unter Rühren gegeben. Die resultierende gelbe Lösung wurde bei 50°C für 2,5 Stunden erhitzt, um ein weniger dichtes gelbes Öl zu ergeben. Das warme Reaktionsgemisch wurde unmittelbar mit CHCl3 (3 × 100 ml) ohne Kühlen extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der resultierende ölige gelbe Feststoff wurde durch ein Polster aus Silika (10% Aceton/90% CH2Cl2) filtriert, um das gewünschte Isoxazol als einen gelben Feststoff (11,3 g, 70%) zu ergeben. Schmp. 63–65°C; TLC Rf (5% Aceton/95% CH2Cl2) 0,19; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,72 (sept. J = 7.0 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,44 (s, 1H); FAB-MS m/z (relative Häufigkeit) 127 ((M + H)+; 67%).
  • A3. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-1-alkyl-3-alkylpyrazolen
    Figure 00470001
  • 5-Amino-3-tert-butyl-1-(2-cyanoethyl)pyrazol: Eine Lösung von 4,4-Dimethyl-3-oxopentannitril (5,6 g, 44,3 mmol) und 2-Cyanoethylhydrazin (4,61 g, 48,9 mmol) in EtOH (100 ml) wurde bei der Rückflusstemperatur über Nacht erhitzt, wonach TLC-Analyse unvollständige Reaktion zeigte. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch ein Polster aus Silika (Gradient von 40% EtOAC/60% Hexan bis 70% EtOAc/30% Hexan) filtriert und das resultierende Material wurde verrieben (Et2O/Hexan), um das gewünschte Produkt (2,5 g, 30%) zu ergeben: TLC (30% EtOAc/70% Hexan) Rf 0,31; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,13 (s, 9H), 2,82 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,12 (br s, 2H), 5,13 (s, 1H).
  • A4. Synthese von 3-Amino-5-alkylthiophenen A4a. Synthese von 3-Amino-5-alkylthiophenen durch thermische Decarboxylierung von Thiophencarbonsäuren
    Figure 00470002
  • Schritt 1. 7-tert-Butyl-2H-thieno[3,2-d]oxazin-2,4(1H)-dion: Ein Gemisch von Methyl-3-amino-5-tert-butylthiophencarboxylat (7,5 g, 35,2 mmol) und KOH (5,92 g) in MeOH (24 ml) und Wasser (24 ml) wurde bei 90°C für 6 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in Wasser (600 ml) gelöst. Phosgen (20% in Toluol, 70 ml) wurde tropfenweise über eine Dauer von 2 h zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das resultierende Präzipitat wurde verrieben (Aceton) um das gewünschte Anhydrid (5,78 g, 73%) zu ergeben: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,38 (s, 9H), 2,48 (s, 1H), 6,75 (s, 1H); FAB-MS m/z (relative Häufigkeit) 226 ((M + H)+, 100%).
  • Figure 00480001
  • Schritt 2. N-(5-tert-Butyl-2-carboxy-3-thienyl)-N'-(4-(4-pyridinylmethyl)phenyl-Harnstoff: Eine Lösung von 7-tert-Butyl-2H-thieno[3,2-d]oxazin-2,4(1H)-dion (0,176 g, 0,78 mmol) und 4-(4-Pyridinylmethyl)anilin (0,144 g, 0,78 mmol) in THF (5 ml) wurde bei der Rückflusstemp. für 25 h erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemp. wurde der resultierende Feststoff mit Et2O verrieben, um den gewünschten Harnstoff (0,25 g, 78%) zu ergeben: Schmp. 187–189°C, TLC (50% EtOAc/50% Pet. Ether) Rf 0,04; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,34 (s, 9H), 3,90 (s, 2H), 7,15 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 3 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7 Hz, 2H) 7,80 (s 1H), 8,45 (d, J = 3 Hz, 2H), 9,55 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 12,50 (br s, 1H); FAB m/z (relative Häufigkeit) 410 ((M + H)+; 20%).
  • Figure 00480002
  • Schritt 3. N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(4-pyridinylmethyl)phenyl-Harnstoff: Ein Gläschen mit N-(5-tert-Butyl-2-carboxy-3-thienyl)-N'-(4-(4-pyridinylmethyl)phenyl-Harnstoff (0,068 g, 0,15 mmol) wurde auf 199°C in einem Ölbad erhitzt. Nachdem die Gasentwicklung abnahm wurde das Material gekühlt und durch präparative HPLC gereinigt (C-18-Säule; Gradient von 20% CH3CN/79,9% H2O/0,1% TFA bis 99,9% H2O/0,1% TFA), um das gewünschte Produkt (0,024 g, 43%) zu ergeben: TLC (50% EtOAc/50% Pet. Ether) Rf 0,18; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,33 (s, 9H), 4,12 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,68 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H); EI-MS m/z 365 (M+).
  • A4b. Synthese von 3-Amino-5-alkylthiophenen aus 3-Amino-5-alkyl-2-thiophencarboxylatestern
    Figure 00490001
  • 5-tert-Butyl-3-thiophenammoniumchlorid: Zu einer Lösung von Methyl-3-amino-5-tert-butyl-2-thiophencarboxylat (5,07 g, 23,8 mmol, 1,0 Äquivalent) in EtOH (150 ml) wurde NaOH (2,0 g, 50 mmol, 2,1 Äquiv.) gegeben. Die resultierende Lösung wurde unter Rückflusstemperatur für 2,25 h erhitzt. Eine konzentrierte HCl-Lösung (ungefähr 10 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben und die Entwicklung von Gas wurde beobachtet. Das Rühren wurde für 1 h fortgesetzt, dann wurde die Lösung unter verringertem Druck konzentriert. Der weiße Rückstand wurde in EtOAc (150 ml) suspendiert und eine gesättigte NaHCO3-Lösung (150 ml) wurde zum Lösen zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser (150 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um das gewünschte Ammoniumsalz als ein gelbes Öl (3,69 g, 100%) zu ergeben. Dieses Material wurde direkt bei der Harnstoffbildung ohne weitere Reinigung verwendet.
  • A4c. Synthese von 3-Amino-5-alkylthiophenen aus N-BOC-3-Amino-5-alkyl-2-thiophencarboxylatestern
    Figure 00500001
  • Schritt 1. Methyl-3-(tert-butxyocarbonylamino)-5-tert-butyl-2-thiophencarboxylat: Zu einer Lösung von Methyl-3-amino-5-tert-butyl-2-thiophencarboxylat (150 g, 0,70 mol) in Pyridin (2,8 l) wurde bei 5°C di-tert-Butyldicarbonat (171,08 g, 0,78 mmol, 1,1 Äquiv.) und N,N-Dimethylaminopyridin (86 g, 0,70 mol, 1,00 Äquiv.) gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. für 7 d gerührt. Die resultierende dunkle Lösung wurde unter verringertem Druck (ungefähr 0,4 mmHg) bei ungefähr 20°C konzentriert. Die resultierenden roten Feststoffe wurden in CH2Cl2 (3 l) gelöst und nachfolgend gewaschen mit einer 1 M H3PO4-Lösung (2 × 750 ml), einer gesättigten NaHCO3-Lösung (800 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 800 ml), getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Die resultierenden orangefarbenen Feststoffe wurden in abs. EtOH (2 l) unter Erwärmen auf 49°C gelöst, dann mit Wasser (500 ml) behandelt, um das gewünschte Produkt als einen gebrochen weißen Feststoff (163 g; 74%) zu erhalten: 1H-NMR (CDCl3) δ 1,38 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 7,68 (s, 1H), 9,35 (br s, 1H); FAB-MS m/z (relative Häufigkeit) 314 ((M + H)+, 45%).
  • Figure 00500002
  • Schritt 2. 3-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-tert-butyl-2-thiophencarbonsäure: Zu einer Lösung von Methyl-3-(tert-butoxycarbonylamino)-5-tert-butyl-2-thiophencarboxylat (90,0 g, 0,287 mol) in THF (630 ml) und MeOH (630 ml) wurde eine Lösung von NaOH (42,5 g, 1,06 ml) in Wasser (630 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 60°C für 2 h erhitzt, konzentriert auf ungefähr 700 ml unter verringertem Druck und auf 0°C gekühlt. Der pH-Wert wurde auf ungefähr 7 mit 1,0 N HCl-Lösung (ungefähr 1 l) eingestellt, während die Innentemperatur bei ungefähr 0°C gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc (4 l) behandelt. Der pH-Wert wurde auf ungefähr 2 mit einer 1,0 N HCl-Lösung (500 ml) eingestellt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (4 × 1,5 l) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und auf ungefähr 200 ml unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan (1 l) behandelt, um ein schwach rosafarbenes (41,6 g) Material zu liefern. Ein erneutes Unterziehen der Mutterflüssigkeit unter den Konzentrations-Präzipitations-Vorgang erbrachte zusätzliches Produkt (38,4 g, 93% Gesamtausbeute): 1H-NMR (CDCl3) δ 1,94 (s, 9H), 7,73 (s, 1H), 9,19 (br s, 1H); FAB-MS m/z (relative Häufigkeit 300 ((M + H)+, 50%).
  • Figure 00510001
  • Schritt 3. 5-tert-Butyl-3-thiophenammoniumchlorid: Eine Lösung von 3-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-tert-butyl-2-thiophencarbonsäure (3,0 g, 0,010 mol) in Dioxan (20 ml) wurde mit einer HCl-Lösung (4,0 M in Dioxan, 12,5 ml, 0,050 mol, 5,0 Äquiv.) behandelt und das resultierende Gemisch wurde bei 80°C für 2 h erhitzt. Man ließ die resultierende trübe Lösung auf Raumtemperatur unter Bildung von etwas Präzipitat abkühlen. Die Aufschlämmung wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt und auf –20°C gekühlt. Die resultierenden Feststoffe wurden gesammelt und über Nacht unter verringertem Druck getrocknet, um das gewünschte Salz als einen gebrochen weißen Feststoff (1,72 g, 90%) zu ergeben: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (s, 9H), 6,84 (d, J = 1,48 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 10,27 (br s, 3H).
  • A5. Allgemeines Verfahren zur Synthese von BOC-geschützten Pyrazolen
    Figure 00520001
  • 5-Amino-3-tert-butyl-N'-(tert-butoxycarbonyl)pyrazol: Zu einer Lösung von 5-Amino-3-tert-butylpyrazol (3,93 g, 28,2 mmol) in CH2Cl2 (140 ml) wurde di-tert-Butyldicarbonat (6,22 g, 28,5 mmol) in einer Portion gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemp. für 13 h gerührt, dann mit EtOAc (500 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der feste Rückstand wurde verrieben (100 ml Hexan), um das gewünschte Carbamat (6,26 g, 92%) zu ergeben: Schmp. 63–64°C; TLC Rf (5% Aceton/95% CH2Cl2); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,15 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 5,22 (s 1H), 6,11 (s, 2H); FAB-MS m/z ((M + H)+).
  • A6. Allgemeines Verfahren zur Synthese von 2-Aminothiadiazolen
    Figure 00520002
  • 2-Amino-5-(1-(1-ethyl)propyl)thiadiazin: Zu konzentrierter Schwefelsäure (9,1 ml) wurde langsam 2-Ethylbuttersäure (10,0 g, 86 mmol, 1,2 Äquiv.) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde langsam Thiosemicarbazid (6,56 g, 72 mmol, 1 Äquiv.) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 85°C für 7 h erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit einer konzentrierten NH4OH-Lösung behandelt, bis es basisch war. Die resultierenden Feststoffe wurden abfiltriert, um 2-Amino-5-(1-(1-ethyl)propyl)thiadiazinprodukt zu ergeben, das durch Vakuumfiltration als beiger Feststoff isoliert wurde (6,3 g, 51%); Schmp. 155–158°C; TLC (5% MeOH/95% CHCl3) Rf 0,14; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,80 (t, J = 7,35 Hz, 6H), 1,42–1,60 (m, 2H), 1,59–1,71 (m, 2H), 2,65–2,74 (m, 1H), 7,00 (br s, 2H); HPLC ES-MS m/z 172 ((M + H)–).
  • A7. Allgemeines Verfahren zur Synthese von 2-Aminooxadiazolen
    Figure 00530001
  • Schritt 1. Isobuttersäurehydrazid: Eine Lösung von Methylisobutyrat (10,0 g) und Hydrazin (2,76 g) in MeOH (500 ml) wurde bei der Rückflusstemperatur über Nacht erhitzt und dann bei 60°C für 2 Wochen gerührt. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert, um Isobuttersäurehydrazid als ein gelbes Öl (1,0 g, 10%) zu ergeben, welches im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Figure 00530002
  • Schritt 2. 2-Amino-5-isopropyloxadiazol: Zu einem Gemisch von Isobuttersäurehydrazid (0,093 g), KHCO3 (0,102 g) und Wasser (1 ml) in Dioxan (1 ml) wurde bei Raumtemperatur Bromcyan (0,10 g) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei der Rückflusstemperatur für 5 h erhitzt und bei Raumtemperatur für 2 d gerührt, dann mit CH2Cl2 (5 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 2-Amino-5-isopropyloxadiazol als einen weißen Feststoff zu ergeben: HPLC ES-MS m/z 128 ((M + H)+).
  • A8. Allgemeines Verfahren zur Synthese von 2-Aminooxazolen
    Figure 00540001
  • Schritt 1. 3,3-Dimethyl-1-hydroxy-2-butanon: Eine rohe Probe von 1-Brom-3,3-dimethyl-2-butanon (33,3 g) wurde bei 0°C mit einer 1 N NaOH-Lösung behandelt, dann wurde für 1 h gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc (5 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 3,3-Dimethyl-1-hydroxy-2-butanon (19 g, 100%) zu ergeben, welches im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Figure 00540002
  • Schritt 2. 2-Amino-4-isopropyl-1,3-oxazol: Zu einer Lösung von 3,3-Dimethyl-1-hydroxy-2-butanon (4,0 g) und Cyanimid (50% Gew./Gew., 2,86 g) in THF (10 ml) wurde eine 1 N NaOAc-Lösung (8 ml) gegeben, gefolgt von tetra-n-Butylammoniumhydroxid (0,4 M, 3,6 ml), dann einer 1 N NaOH-Lösung (1,45 ml). Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2d gerührt. Die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (3, × 25 ml) gewaschen und die wässrige Schicht wurde mit Et2O (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer 1 N NaOH-Lösung behandelt, bis sie basisch waren, dann mit CH2Cl2 (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 2-Amino-4-isopropyl-1,3-oxazol (1,94 g, 41%) zu ergeben: HPLC ESMS m/z 141 ((M + H)+).
  • A9. Verfahren zur Synthese von substituierten 5-Aminotetrazolen
    Figure 00550001
  • Zu einer Lösung von 5-Aminotetrazol (5 g), NaOH (2,04 g) und Wasser (25 ml) in EtOH (115 ml) wurde bei der Rückflusstemperatur 2-Brompropan (5,9 g) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei der Rückflusstemperatur für 6 d erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Das resultierende wässrige Gemisch wurde mit CH2Cl2 (3 × 25 ml) gewaschen, dann unter verringertem Druck mit der Hilfe eines Lyophilisierers konzentriert, um ein Gemisch aus 1- und 2-Isopropyl-5-aminotetrazol (50%) zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde: HPLC ES-MS m/z 128 ((M + H)+).
  • B. Allgemeine Verfahren zur Synthese substituierter Aniline B1. Allgemeines Verfahren zur Bildung von substituiertem Anilin durch Hydrierung von einem Nitroaren
    Figure 00560001
  • 4-(4-Pyridinylmethyl)anilin: Zu einer Lösung von 4-(4-Nitrobenzyl)pyridin (7,0 g, 32,68 mmol) in EtOH (200 ml) wurde 10% Pd/C (0,7 g) gegeben und die resultierende Aufschlämmung wurde unter einer H2-Atmosphäre (50 psi) unter Verwendung eines Parr-Schüttlers gegeben. Nach 1 h zeigten TLC und 1H-NMR eines Aliquots vollständige Reaktion. Das Gemisch wurde durch ein kurzes Polster aus Celite® filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um einen weißen Feststoff (5,4 g, 90%) zu ergeben: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,74 (s, 2H), 4,91 (br s, 2H), 6,48 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,09 Hz), 2H), 7,16 (d, J = 5,88 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 5,88 Hz, 2H); EI-MS m/z 184 (M–). Dieses Material wurde bei der Harnstoffbildungsreaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Allgemeines Verfahren zur Bildung von substituiertem Anilin durch Lösung-Metallreduktion eines Nitroarens
    Figure 00560002
  • 4-(2-Pyridinylthio)anilin: Zu einer Lösung von 4-(2-Pyridinylthio)-1-nitrobenzol (Menai ST 3355A; 0,220 g, 0,95 mmol) und H2O (0,5 ml) in AcOH (5 ml) wurde Eisenpulver (0,317 g, 5,68 mmol) gegeben und die resultierende Aufschlämmung wurde für 16 h bei Raumtemp. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (75 ml) und H2O (50 ml) verdünnt, auf pH-Wert 10 durch portionsweises Zugeben von festem K2CO3 (Achtung: Schäumen) basisch eingestellt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), im Vakuum konzentriert. Der Rückstandsfeststoff wurde durch MPLC (30% EtOAc/70% Hexan) gereinigt, um das gewünschte Produkt als ein dickes Öl (0,135 g, 70%) zu ergeben: TLC (30% EtOAc/70% Hexane) Rf 0,20.
  • B3a. Allgemeines Verfahren zur Bildung von substituiertem Anilin durch Nitroarenbildung über nukleophile aromatische Substitution, gefolgt durch Reduktion
    Figure 00570001
  • Schritt 1. 1-Methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzol: Zu einer Suspension von NaH (95%, 1,50 g, 59 mmol) in DMF (100 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung von 4-Methoxyphenol (7,39 g, 59 mmol) in DMF (50 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, dann wurde eine Lösung von 1-Fluor-4-nitrobenzol (7,0 g, 49 mmol) in DMF (50 ml) tropfenweise zugegeben, um eine dunkelgrüne Lösung zu ergeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 95°C über Nacht erhitzt, dann auf Raumtemp. gekühlt, gequenchet mit H2O und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (200 ml) und H2O (200 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend gewaschen mit H2O (2 × 200 ml), einer gesättigten NaHCO3-Lösung (200 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (200 ml), getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde verrieben (Et2O/Hexan), um 1-Methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzol (12,2 g, 100%) zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3) δ 3,83 (s, 3H), 6,93–7,04 (m, 6H), 8,18 (d, J = 9.2 Hz, 2H); EI-MS m/z 245 (M+).
  • Figure 00580001
  • Schritt 2. 4-(4-Methoxyphenoxy)anilin: Zu einer Lösung von 1-Methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzol (12,0 g, 49 mmol) in EtOAc (250 ml) wurde 5% Pt/C (1,5 g) gegeben und die resultierende Aufschlämmung wurde unter einer H2-Atmosphäre (50 psi) für 18 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Polster aus Celite® mit der Hilfe von EtOAc filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu ergeben, welches sich langsam verfestigte (10,6 g, 100%): 1H-NMR (CDCl3) δ 3,54 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,70–6,92 (m, 6H); EI-MS m/z 215 (M+).
  • B3b. Allgemeines Verfahren zur Synthese von substitutiertem Anilin durch Nitroarenbildung über nukleophile aromatische Substitution, gefolgt durch Reduktion
    Figure 00580002
  • Schritt 1. 3-(Trifluormethyl)-4(4-pyridinylthio)nitrobenzol: Eine Lösung von 4-Mercaptopyridin (2,8 g, 24 mmol), 2-Fluor-5-nitrobenzotrifluorid (5 g, 23,5 mmol) und Kaliumcarbonat (6,1 g, 44,3 mmol) in wasserfreiem DMF (80 ml) wurde bei Raumtemperatur und unter Argon über Nacht gerührt. TLC zeigte vollständige Reaktion. Das Gemisch wurde mit Et2O (100 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt und die wässrige Schicht wurde mit Et2O zurückextrahiert (2 × 100 ml). Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der feste Rückstand wurde mit Et2O verrieben, um das gewünschte Produkt als einen gelb-braunen Feststoff (3,8 g, 54%) zu erhalten: TLC (30% EtOAc/70% Hexan), Rf 0,06; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (dd, J = 1,2, 4,2 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,54–8,56 (m, 3H).
  • Figure 00590001
  • Schritt 2. 3-(Trifluormethyl)-4-(4-pyridinylthio)anilin: Eine Aufschlämmung von 3-Trifluormethyl-4-(4-pyridinylthio)nitrobenzol (3,8 g, 12,7 mmol), Eisenpulver (4,0 g, 71,6 mmol), Essigsäure (100 ml) und Wasser (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Et2O (100 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wurde auf pH-Wert 4 mit 4 N NaOH-Lösung eingestellt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigen NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch ein Polster aus Silika filtriert (Gradient von 50% EtOAc/50% Hexan) bis 60% EtOAc/40% Hexan), um das gewünschte Produkt (3,3 g) zu erhalten: TLC (50% EtOAc/50% Hexan), Rf 0,10; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,21 (s, 2H), 6,84–6,87 (m, 3H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H).
  • B3c. Allgemeines Verfahren zur Bildung von substituiertem Anilin durch Nitroarenbildung über nukleophile aromatische Substitution, gefolgt durch Reduktion
    Figure 00590002
  • Schritt 1. 4-(2-(4-Phenyl)thiazolyl)thio-1-nitrobenzol: Eine Lösung von 2-Mercapto-4-phenylthiazol (4,0 g, 20,7 mmol) in DMF (40 ml) wurde mit 1-Fluor-4-nitrobenzol (2,3 ml, 21,7 mmol), gefolgt von K2CO3 (3,18 g, 23 mmol) behandelt und das Gemisch wurde auf ungefähr 65°C über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit EtOAc (100 ml) verdünnt, aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml), getrocknet (MgSO4), unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer Et2O/Hexan-Lösung verrieben, um das gewünschte Produkt (6,1 g) zu erhalten: TLC (25% EtOAc/75% Hexan) Rf 0,49; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,35–7,47 (m, 3H), 7,58–7,63 (m, 3H), 7,90 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
  • Figure 00600001
  • Schritt 2. 4-(2-(4-Phenyl)thiazoly)thioanilin: 4-(2-(4-Phenyl)thiazolyl)thio-1-nitrobenzol wurde auf eine analoge Art wie diejenige, die bei der Herstellung von 3-(Trifluormethyl)-4-(4-pyridinylthio)anilin verwendet wurde, reduziert: TLC (25% EtOAc/75% Hexan), Rf 0,18; 1H-NMR (CDCl3) δ 3,89 (br s, 2H), 6,72–6,77 (m, 2H), 7,26–7,53 (m, 6H), 7,85–7,89 (m, 2H).
  • B3d. Allgemeines Verfahren zur Bildung von substituiertem Anilin durch Nitroarenbildung über nukleophile aromatische Substitution, gefolgt durch Reduktion
    Figure 00600002
  • Schritt 1. 4-(6-Methyl-3-pyridinyloxy)-1-nitrobenzol: Zu einer Lösung von 5-Hydroxy-2-methylpyridin (5,0 g, 45,8 mmol) und 1-Fluor-4-nitrobenzol (6,5 g, 45,8 mmol) in wasserfreiem DMF (50 ml) wurde K2CO3 (13,0 g, 91,6 mmol) in einer Portion gegeben. Das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur unter Rühren für 18 h erhitzt und man ließ es dann auf Raumtemperatur kühlen. Das resultierende Gemisch wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (3 × 100 ml) und einer gesättigen NaCl-Lösung (2 × 100 ml), getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Produkt (8,7 g, 83%) zu ergeben. Dieses Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung übernommen.
  • Figure 00610001
  • Schritt 2. 4-(6-Methyl-3-pyridinyloxy)anilin: Eine Lösung von 4-(6-Methyl-3-pyridinyloxy)-1-nitrobenzol (4,0 g, 17,3 mmol) in EtOAc (150 ml) wurde zu 10% Pd/C (0,500 g, 0,47 mmol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde unter einer H2-Atmosphäre (Balloon) angeordnet und ließ für 18 h bei Raumtemperatur rühren. Das Gemisch wurde dann durch ein Polster aus Celite® filtriert und im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Produkt als einen gelbbraunen Feststoff (3,2 g, 92%) zu erhalten: EI-MS m/z 200 (M+).
  • B3e. Allgemeines Verfahren zur Bildung von substituiertem Anilin durch Nitroarenbildung über nukleophile aromatische Substitution, gefolgt von Reduktion
    Figure 00610002
  • Schritt 1. 4-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-1-nitrobenzol: Zu einer Lösung von 3,4-Dimethoxyphenol (1,0 g, 6,4 mmol) und 1-Fluor-4-nitrobenzol (700 μl, 6,4 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) wurde K2CO3 (1,8 g, 12,9 mmol) in einer Portion gegeben. Das Gemisch wurde bei der Rückflusstemperatur unter Rühren für 18 h erhitzt und man ließ es dann auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde dann in Wasser (100 ml) gegossen und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (3 × 50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 50 ml), getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Produkt (0,8 g, 54%) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung übernommen.
  • Figure 00620001
  • Schritt 2. 4-(3,4-Dimethoxyphenoxy)anilin: Eine Lösung von 4-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-1-nitrobenzol (0,8 g, 3,2 mmol) in EtOAc (50 ml) wurde zu 10% Pd/C (0,100 g) gegeben und das resultierende Gemisch wurde unter einer H2-Atmosphäre (Balloon) angeordnet und man ließ es für 18 h bei Raumtemperatur rühren. Das Gemisch wurde dann durch ein Polster aus Celite® filtriert und im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff (0,6 g, 75%) zu erhalten: EI/MS m/z 245 (M+).
  • B3f. Allgemeines Verfahren zur Bildung von substituiertem Anilin über Nitroarenbildung durch nukleophile aromatische Substitution, gefolgt von Reduktion
    Figure 00620002
  • Schritt 1. 3-(3-Pyridinyloxy)-1-nitrobenzol: Zu einer Lösung von 3-Hydroxypyridin (2,8 g, 29,0 mmol), 1-Brom-3-nitrobenzol (5,9 g, 29,0 mmol) und Kupfer(I)bromid (5,0 g, 34,8 mmol) in wasserfreiem DMF (50 ml) wurde K2CO3 (8,0 g, 58,1 mmol) in einer Portion gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur unter Rühren für 18 h erhitzt, dann ließ man es auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde dann in Wasser (200 ml) gegossen und mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (3 × 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 100 ml), getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Öl wurde durch Blitzchromatographie gereinigt (30 % EtOAc/70% Hexan), um das gewünschte Produkt (2,0 g, 32%) zu erhalten. Dieses Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Figure 00630001
  • Schritt 2. 3-(3-Pyridinyloxy)anilin: Eine Lösung von 3-(3-pyridinyloxy)-1-nitrobenzol (2,0 g, 9,2 mmol) in EtOAc (100 ml) wurde zu 10% Pd/C (0,200 g) gegeben und das resultierende Gemisch wurde unter einer H2-Atmosphäre (Balloon) angeordnet und man ließ es für 18 h bei Raumtemperatur rühren. Das Gemisch wurde dann durch ein Polster aus Celitet® filtriert und im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Produkt als ein rotes Öl (1,6 g, 94%) zu ergeben: EI-MS m/z 186 (M+).
  • B3g. Allgemeines Verfahren zur Bildung von substituiertem Anilin über Nitroarenbildung durch nukleophile aromatische Substitution, gefolgt durch Reduktion
    Figure 00640001
  • Schritt 1. 3-(5-Methyl-3-pyridinyloxy)-1-nitrobenzol: Zu einer Lösung von 3-Hydroxy-5-methylpyridin (5,0 g, 45,8 mmol), 1-Brom-3-nitrobenzol (12,0 g, 59,6 mmol) und Kupfer(I)jodid (10,0 g, 73,3 mmol) in wasserfreim DMF (50 ml) wurde K2CO3 (13,0 g, 91,6 mmol) in einer Portion gegeben. Das Gemisch wurde bei der Rückflusstemperatur unter Rühren für 18 h erhitzt und man ließ es dann auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde dann in Wasser (200 ml) gegossen und mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (3 × 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 100 ml), getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Öl wurde durch Blitzchromatographie (30% EtOAc/70% Hexan) gereinigt, um das gewünschte Produkt (1,2 g, 13%) zu erhalten.
  • Figure 00640002
  • Schritt 2. 3-(5-Methyl-3-pyridinyloxy)-1-nitrobenzol: Eine Lösung von 3-(5-Methyl-3-pyridinyloxy)-1-nitrobenzol (1,2 g, 5,2 mmol) in EtOAc (50 ml) wurde zu 10% Pd/C (0,100 g) gegeben und das resultierende Gemisch wurde unter H2-Atmosphäre (Balloon) angeordnet und man ließ es für 18 h bei Raumtemperatur rühren. Das Gemisch wurde dann durch ein Polster aus Celite® filtriert und im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Produkt als ein rotes Öl (0,9 g, 86%) zu erhalten: CI-MS m/z 201 ((M + H)+).
  • 2B3h. Allgemeines Verfahren zur Bildung von substituiertem Anilin über Nitroarenbildung durch nukleophile aromatische Substitution, gefolgt von Reduktion
    Figure 00650001
  • Schritt 1. 5-Nitro-2-(4-methylphenoxy)pyridin: Zu einer Lösung von 2-Chlor-5-nitropyridin (6,34 g, 40 mmol) in DMF (200 ml) wurde 4-Methylphenol (5,4 g, 50 mmol, 1,25 Äquiv.) und K2CO3 (8,28 g, 60 mmol, 1,5 Äquiv.) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit Wasser (600 ml) behandelt, um ein Präzipitat zu erzeugen. Das Gemisch wurde für 1 h gerührt und die Feststoffe wurden gesammelt und aufeinanderfolgend gewaschen mit 1 N NaOH-Lösung (25 ml), Wasser (25 ml) und Petrolether (25 ml), um das gewünschte Produkt (7,05 g, 76% zu ergeben): Schmp. 80–82°C; TLC (30% EtOAc/70% Petrolether), Rf 0,79; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H), 7,08 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 2,94, 8,82 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2,95 Hz, 1H); FAB-MS m/z (relative Häufigkeit) 231 ((M + H)+), 100%).
  • Figure 00650002
  • Schritt 2. 5-Amino-2-(4-methylphenoxy)pyridin-dihydrochlorid: Eine Lösung von 5-Nitro-2-(4-methylphenoxy)pyridin (6,94 g, 30 mmol, 1 Äqiv.) und EtOH (10 ml) in EtOAc (190 ml) wurde mit Argon gespült, dann mit 10% Pd/C (0,60 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter H2-Atmosphäre angeordnet und kräftig für 2,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Polster aus Celite® filtriert. Eine Lösung von HCl in Et2O wurde zu dem Filtrat tropfenweise zugegeben. Das resultierende Präzipitat wurde abgetrennt und mit EtOAc gewaschen, um das gewünschte Produkt (7,56 g, 92%) zu ergeben: Schmp. 208–210°C (Zers.); TLC (50% EtOAc/50% Petrolether) Rf 0,42; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,25 (s, 3H), 6,98 (d, J = 8,45 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 8,46 (dd, J = 2,57, 8,46 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,57 Hz, 1H); EI-MS m/z (relative Häufigkeit) (M+, 100%).
  • B3i. Allgemeines Verfahren zur Bildung von substituiertem Anilin über Nitroarenbildung durch nukleophile aromatische Substitution, gefolgt von Reduktion
    Figure 00660001
  • Schritt 1. 4-(3-Thienylthio)-1-nitrobenzol: Zu einer Lösung von 4-Nitrothiophenol (80% Reinheit; 1,2 g, 6,1 mmol), 3-Bromthiophen (1,0 g, 6,1 mmol) und Kupfer(II)oxid (0,5 g, 3,7 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) wurde KOH (0,3 g, 6,1 mmol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei 130°C unter Rühren für 42 h erhitzt und man ließ es auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in ein Gemisch aus Eis und einer 6 N HCl-Lösung (200 ml) gegossen und das resultierende wässrige Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden aufeinanderfolgend gewaschen mit 1 M NaOH-Lösung (2 × 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 100 ml), getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Das Rückstandsöl wurde durch MPLC gereinigt (Silikagel; Gradient von 10% EtOAc/90% Hexan bis 5% EtOAc/95% Hexan), um das gewünschte Produkt (0,5 g, 34%) zu ergeben. GC-MS m/z 237 (M+).
  • Figure 00670001
  • Schritt 2. 4-(3-Thienylthio)anilin: 4-(3-Thienylthio)-1-nitrobenzol wurde zu dem Anilin auf eine analoge Art wie in Verfahren B1 beschrieben, reduziert.
  • B3j. Allgemeines Verfahren zur Bildung von substituiertem Anilin über Nitroarenbildung durch nukleophile aromatische Substitution, gefolgt von Reduktion
    Figure 00670002
  • 4-(5-Pyrimidinyloxy)anilin: 4-Aminophenol (1,0 g, 9,2 mmol) wurde in DMF (20 ml) gelöst, dann wurde 5-Brompyrimidin (1,46 g, 9,2 mmol) und K2CO3 (1,9 g, 13,7 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 100°C für 18 h und bei 130°C für 48 h erhitzt, wobei GC-MS-Analyse etwas Ausgangsmaterial zeigte. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser (50 ml) verdünnt. Das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Die Rückstandsfeststoffe wurden durch MPLC (50% EtOAc/50% Hexane) gereinigt, um das gewünschte Amin (0,650 g, 38%) zu ergeben.
  • B3k. Allgemeines Verfahren zur Bildung von substituiertem Anilin durch Nitroarenbildung über nukleophile aromatische Substitution, gefolgt durch Reduktion
    Figure 00680001
  • Schritt 1. 5-Brom-2-methoxypyridin: Ein Gemisch von 2,5-Dibrompyridin (5,5 g, 23,2 mmol) und NaOMe (3,7 g, 69,6 mmol) in MeOH (60 ml) wurde bei 70°C in einem geschlossenen Reaktionsbehälter für 42 h erhitzt und man ließ es dann auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) behandelt und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um ein blassgelbes, flüchtiges Öl (4,1 g, 95% Ausbeute) zu ergeben: TLC (10% EtOAc/90% Hexan) Rf 0,57.
  • Figure 00680002
  • Schritt 2. 5-Hydroxy-2-methoxypyridin: Zu einer gerührten Lösung von 5-Brom-2-methoxypyridin (8,9 g, 47,9 mmol) in THF (175 ml) wurde bei –78°C eine n-Butyllithiumlösung (2,5 M in Hexan; 28,7 ml, 71,8 mmol) tropfenweise gegeben und man ließ das resultierende Gemisch bei –78°C für 45 min rühren. Trimethylborat (7,06 ml, 62,2 mmol) wurde über eine Spritze zugegeben und das resultierende Gemisch wurde für zusätzliche 2 h gerührt. Das leuchtend orange Reaktionsgemisch wurde auf 0°C erwärmt und wurde mit einem Gemisch aus einer 3 N NaOH-Lösung (25 ml, 71,77 mmol) und einer Wasserstoffperoxidlösung (30%; ungefähr 50 ml) behandelt. Das resultierende und leicht trübe Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur für 30 min erwärmt und dann auf die Rückflusstemperatur für 1 h erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch dann auf Raumtemperatur abkühlen. Die wässrige Schicht wurde mit einer 1 N HCl-Lösung neutralisiert und dann mit Et2O (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um ein viskoses gelbes Öl (3,5 g, 60%) zu ergeben.
  • Figure 00690001
  • Schritt 3. 4-(5-(2-Methoxy)pyridyl)oxy-1-nitrobenzol: Zu einer gerührten Aufschlämmung von NaH (97%, 1,0 g, 42 mmol) in wasserfreiem DMF (100 ml) wurde eine Lösung von 5-Hydroxy-2-methoxypyridin (3,5 g, 28 mmol) in DMF (100 ml) gegeben. Man ließ das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur für 1 bis 1 h rühren, 4-Fluornitrobenzol (3 ml, 28 mmol) wurde über eine Spritze zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 95°C über Nacht erhitzt, dann mit Wasser (25 ml) behandelt und mit EtOAc (2 × 75 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der braune Ölrückstand wurde kristallisiert (EtOAc/Hexan), um gelbe Kristalle (5,23 g, 75%) zu ergeben.
  • Figure 00690002
  • Schritt 4. 4-(5-(2-Methoxy)pyridyl)oxyanilin: 4-(5-(2-Methoxy)pyridyl)oxy-1-nitrobenzol wurde zum Anilin auf eine analoge Art reduziert wie in Verfahren B3d, Schritt 2, beschrieben.
  • B4a. Allgemeines Verfahren zur Synthese von substituiertem Anilin über nukleophile aromatische Substitution unter Verwendung eines Halogenpyridins
    Figure 00700001
  • 3-(4-Pyridinylthio)anilin: Zu einer Lösung von 3-Aminothiophenol (3,8 ml, 34 mmol) in wasserfreiem DMF (90 ml) wurde 4-Chlorpyridinhydrochlorid (5,4 g, 35,6 mmol), gefolgt von K2CO3 (16,7 g, 121 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt, dann mit EtOAc (100 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt. Die wässrige Schicht wurde zurückextrahiert mit EtOAc (2 × 100 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch ein Polster aus Silika (Gradient von 50% EtOAc/50% Hexan bis 70% EtOAc/30% Hexan) filtriert und das resultierende Material wurde mit einer Et2O/Hexan-Lösung verrieben, um das gewünschte Produkt (4,6 g, 66%) zu erhalten: TLC (100% Ethylacetat) Rf 0,29; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 5,41 (s, 2H), 6,64–6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
  • 2B4b. Allgemeines Verfahren zur Synthese von substituiertem Anilin durch nukleophile aromatische Substitution unter Verwendung eines Halogenpyridins
    Figure 00710001
  • 4-(2-Methyl-4-pyridinyloxy)anilin: Zu einer Lösung von 4-Aminophenol (3,6 g, 32,8 mmol) und 4-Chlorpicolin (5,0 g, 39,3 mmol) in wasserfreiem DMPU (50 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (7,4 g, 65,6 mmol) in einer Portion gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100°C unter Rühren für 18 h erhitzt, dann ließ man es auf Raumtemperatur abkühlen. Das resultierende Gemisch wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (3 × 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 100 ml), getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert.
  • Das resultierende Öl wurde durch Blitzchromatographie (50% EtOAc/50% Hexan) gereinigt, um das gewünschte Produkt als ein gelbes Öl (0,7 g, 9%) zu erhalten: CI-MS m/z 201 ((M + H)–).
  • B4c. Allgemeines Verfahren zur Synthese von substituiertem Anilin durch nukleophile aromatische Substition unter Verwendung eines Halogenpyridins
    Figure 00710002
  • Schritt 1. Methyl(4-nitrophenyl)-4-pyridylamin: Zu einer Suspension von N-Methyl-4-nitroanilin (2,0 g, 13,2 mmol) und K2CO3 (7,2 g, 52,2 mmol) in DMPU (30 ml) wurde 4-Chlorpyridinhydrochlorid (2,36 g, 15,77 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 90°C für 20 h erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das resultierende Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Gradient von 80% EtOAc/20% Hexane bis 100% EtOAc) gereinigt, um Methyl(4-nitrophenyl)-4-pyridylamin (0,42 g) zu erhalten.
  • Figure 00720001
  • Schritt 2. Methyl(4-aminophenyl)-4-pyridylamin: Methyl(4-nitrophenyl)-4-pyridylamin wurde auf eine analoge Art wie in Verfahren B1 beschrieben, reduziert.
  • B5. Allgemeines Verfahren zur Synthese von substituiertem Anilin über Phenolalkylierung, gefolgt durch Reduktion eines Nitroarens
    Figure 00720002
  • Schritt 1. 4-(4-Butoxyphenyl)thio-1-nitrobenzol: Zu einer Lösung von 4-(4-Nitrophenylthio)phenol (1,50 g, 6,07 mmol) in wasserfreiem DMF (75 ml) wurde bei 0°C NaH (60% in Mineralöl, 0,267 g, 6,67 mmol) gegeben. Die braune Suspension wurde bei 0°C gerührt bis die Gasentwicklung aufhörte (15 min), dann wurde eine Lösung von Iodbutan (1,12 g, 0,690 ml, 6,07 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) tropfenweise über 15 min bei 0°C zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, zu welcher Zeit TLC das Vorliegen von nicht umgesetzten Phenol anzeigte und zusätzliches Iodbutan (56 mg, 0,035 ml, 0,303 mmol, 0,05 Äquiv.) und NaH (13 mg, 0,334 mmol) wurden zugegeben. Die Reaktion wurde zusätzliche 6 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde durch die Zugabe von Wasser (400 ml) gequencht. Das resultierende Gemisch wurde mit Et2O (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 × 400 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um ein klares gelbes Öl zu ergeben, welches durch Silikagelchromatographie (Gradient von 20% EtOAc/80% Hexan bis 50% EtOAc/50% Hexan) gereinigt wurde, um das Produkt als einen gelben Feststoff (1,24 g, 67%) zu ergeben: TLC (20% EtOAc/80% Hexan) Rf 0,75; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,42 (scheinb. hex, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 9 Hz, 2H).
  • Figure 00730001
  • Schritt 2. 4-(4-Butoxyphenyl)thioanilin: 4-(4-Butoxyphenyl)thio-1-nitrobenzol wurde zu dem Anilin auf eine analoge Art reduziert, welche bei der Herstellung von 3-(Trifluormethyl)-4-(4-pyridinylthio)anilin verwendet wurde (Verfahren B3b, Schritt 2): TLC (33% EtOAc/77% Hexan) Rf 0,38.
  • B6. Allgemeines Verfahren zur Synthese von substituiertem Anilin durch die Acylierung von Diaminoarenen
    Figure 00740001
  • 4-(4-tert-Butoxycarbamoylbenzyl)anilin: Zu einer Lösung von 4,4'-Methylendianilin (3,00 g, 15,1 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von di-tert-Butyldicarbonat (3,30 g, 15,1 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei der Rückflusstemperatur für 3 h erhitzt, zu welcher Zeit das TLC das Vorliegen von nicht umgesetztem Methylendianilin zeigte. Zusätzliches di-tert-Butyldicarbonat (0,664 g, 3,03 mmol, 0,02 Äquiv.) wurde zugegeben und die Reaktion unter Rückflusstemperatur für 16 h gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit Et2O (200 ml) verdünnt, aufeinanderfolgend gewaschen mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung (100 ml), Wasser (100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml), getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende weiße Feststoff wurde durch Silikagelchromatographie (Gradient von 33% EtOAc/67% Hexan bis 50% EtOAc/50% Hexan) gereinigt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff (2,09 g, 46%) zu erhalten: TLC (50% EtOAc/50% Hexan) Rf 0,45; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,43 (s, 9H), 3,63 (s, 2H), 4,85 (br s, 2H), 6,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,18 (br s, 1H); FAB-MS m/z 298 (M+).
  • Allgemeines Verfahren zur Synthese von Arylaminen durch elektrophile Nitrierung, gefolgt durch Reduktion
    Figure 00750001
  • Schritt 1. 3-(4-Nitrobenzyl)pyridin: Eine Lösung von 3-Benzylpyridin (4,0 g, 32,6 mmol) und 70% Salpetersäure (30 ml ) wurde über Nacht bei 50°C erhitzt. Man ließ das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur abkühlen, goss es dann in Eiswasser (350 ml). Das wässrige Gemisch wurde dann basisch eingestellt mit einer 1 N NaOH-Lösung, dann mit Et2O (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (3 × 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 100 ml), getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Das Rückstandsöl wurde gereinigt durch MPLC (Silikagel; 50% EtOAc/50% Hexan), dann erfolgte Umkristallisation (EtOAc/Hexan), um das gewünschte Produkt (1,0 g, 22%) zu ergeben: GC/MS m/z 214 (M+).
  • Figure 00750002
  • Schritt 2. 3-(4-Pyridinyl)methylanilin: 3-(4-Nitrobenzyl)pyridin wurde zu dem Anilin auf eine analoge Art wie in Verfahren B1 beschrieben, reduziert.
  • Allgemeines Verfahren zur Synthese von Arylaminen durch Substitution mit Nitrobenzylhalogeniden, gefolgt durch Reduktion
    Figure 00750003
  • Schritt 1. 4-(1-Imidazolylmethyl)-1-nitrobenzol: Zu einer Lösung von Imidazol (0,5 g, 7,3 mmol) und 4-Nitrobenzylbromid (1,6 g, 7,3 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (30 ml) wurde K2CO3 (1,0 g, 7,3 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann in Wasser (200 ml) gegossen und die resultierende wässrige Lösung wurde mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (3 × 50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 50 ml), getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde durch MPLC (Silikagel; 25% EtOAc/75% Hexan) gereinigt, um das gewünschte Produkt (1,0 g, 91%) zu ergeben: EI-MS m/z 203 (M+).
  • Figure 00760001
  • Schritt 2. 4-(1-Imidazolylmethyl)anilin: 4-(1-Imidazolylmethyl)-1-nitrobenzol wurde zu dem Anilin auf eine analoge Art wie in Verfahren 2 beschrieben, reduziert.
  • Bildung von substituierten Hydroxymethylanilinen durch Oxidation von Nitrobenzylverbindungen, gefolgt durch Reduktion
    Figure 00760002
  • Schritt 1. 4-(1-Hydroxy-1-(4-pyridyl)methyl-1-nitrobenzol: Zu einer gerührten Lösung von 3-(4-Nitrobenzyl)pyridin (6,0 g, 28 mmol) in CH2Cl2 (90 ml) wurde m-CPBA (5,80 g, 33,6 mmol) bei 10°C gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufeinanderfolgend gewaschen mit einer 10%-igen NaHSO3-Lösung (50 ml), einer gesättigten K2CO3-Lösung (50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml), getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende gelbe Feststoff (2,68 g) wurde in wasserfreiem Essigsäureanhydrid (30 ml) gelöst und bei der Rückflusstemperatur über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (25 ml) gelöst und mit 20%-iger wässriger NH3-Lösung (30 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in ein Gemisch aus Wasser (50 ml) und CH2Cl2 (50 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde getrockent (MgSO4), konzentriert unter verringertem Druck und durch Säulenchromatographie (80% EtOAc/20% Hexan) gereinigt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu erhalten. (0,53 g, 8%): Schmp. 110–118°C; TLC (80% EtOAc/20% Hexan) Rf 0,12; FAB-MS m/z 367 (M + H)–, 100%).
  • Figure 00770001
  • Schritt 2. 4-(1-Hydroxy-1-(4-pyridyl)methylanilin: 4-(1-Hydroxy-1-(4-pyridyl)methyl-1-nitrobenzol wurde zu dem Anilin auf eine ähnliche Art reduziert wie in Verfahren B3d, Schritt 2, beschrieben.
  • B10. Bildung von 2-(N-Methylcarbamoyl)pyridinen durch die Menisci-Reaktion
    Figure 00780001
  • Schritt 1. 2-(N-Methylcarbamoyl)-4-chlorpyridin. (Achtung: dies ist eine sehr gefährliche, potenziell explosive Reaktion). Zu einer Lösung von 4-Chlorpyridin (10,0 g) in N-Methylformamid (250 ml) wurde unter Argon bei Umgebungstemperatur konz. H2SO4 (3,55 ml) (exotherm) gegeben. Hierzu wurde H2O2 (17 ml, 30 Gew.-% in H2O), gefolgt durch FeSO4 × 7H2O (0,55 g) gegeben, um eine Exotherme zu erzeugen. Die Reaktion wurde im Dunkeln bei Umgebungstemperatur für 1 h gerührt, dann wurde langsam über 4 h bei 45°C erwärmt. Als die Blasenbildung abnahm wurde die Reaktion bei 60°C für 16 h erwärmt. Die opake, braune Lösung wurde mit H2O (700 ml), gefolgt durch eine 10%-ige NaOH-Lösung (250 ml) verdünnt. Das wässrige Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 500 ml) extrahiert und die organischen Schichten wurden getrennt mit einer gesättigten NaCl-Lösung (3 × 150 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und durch ein Polster aus Silikagel unter Elution mit EtOAc filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der braune Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie (Gradient 50% EtOAc/50% Hexan bis 80% EtOAc/20% Hexan) gereinigt. Das resultiernde gelbe Öl kristallisierte bei 0°C über 72 h und ergab 2-(N-Methylcarbamoyl)-4-chlorpyridin als Ausbeute (0,61 g, 5,3%): TLC (50% EtOAc/50% Hexan) Rf 0,50; MS; 1H NMR (CDCl3): δ 8,44 (d, 1H, J = 5,1 Hz, CHN), 8,21 (s, 1H, CHCCO), 7,96 (b s, 1H, NH), 7,43 (dd, 1H, J = 2,4, 5,4 Hz. ClCHCN), 3,04 (d, 3H, J = 5,1 Hz, Methyl); CI-MS m/z 171 ((M + H)+).
  • B11. Allgemeines Verfahren zur Synthese von ω-Sulfonylphenylanilinen
    Figure 00790001
  • Schritt 1. 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-nitrobenzol: Zu einer Lösung von 4-(4-Methylthiophenoxy)-1-nitrobenzol (2 g, 7,66 mmol) in CH2Cl2 (75 ml) bei 0°C wurde langsam mCPBA (57–86%, 4 g) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 1 N NaOH-Lösung (25 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde nachfolgend gewaschen mit einer 1 N NaOH-Lösung (25 ml), Wasser (25 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (25 ml), getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert um 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-nitrobenzol als einen Feststoff (2,1 g) zu ergeben.
  • Schritt 2. 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-anilin: 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-nitrobenzol wurde zu dem Anilin auf eine analoge Art reduziert wie in dem Verfahren B3d, Schritt 2, beschrieben.
  • B12. Allgemeines Verfahren zur Synthese von ω-Alkoxy-ω-carboxyphenylanilinen
    Figure 00790002
  • Schritt 1. 4-(3-Methoxycarbonyl-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol: Zu einer Lösung von 3-(Carboxy-4-hydroxyphenoxy)-1-nitrobenzol (hergestellt auf eine analoge Art wie in Verfahren B3a, Schritt 1, beschrieben, 12 mmol) in Aceton (50 ml) wurde K2CO3 (5 g) und Dimethylsulfat (3,5 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei der Rückflusstemperatur über Nacht erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und durch ein Polster aus Celite® filtriert. Die resultierende Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, auf Silikagel absorbiert und dann durch Säulenchromatographie (50% EtOAc/50% Hexan) gereinigt, um 4-(3-Methoxycarbonyl-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol als gelbes Pulver (3 g) zu ergeben: Schmp. 115–118°C.
  • Figure 00800001
  • Schritt 2. 4-(3-Carboxy-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol: Ein Gemisch von 4-(3-methoxycarbonyl-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol (1,2 g), KOH (0,33 g) und Wasser (5 ml) in MeOH (45 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann bei der Rückflusstemperatur für 4 h erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst und das wässrige Gemisch wurde mit 1 N HCl-Lösung sauer eingestellt. Das resultierende Gemisch wurde extrahiert mit EtOAc (50 ml). Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um 4-(3-Carboxy-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol (1,04 g) zu ergeben.
  • C. Allgemeine Verfahren zur Harnstoffbildung C1a. Reaktion eines heterocyclischen Amins mit einem Isocyanat
    Figure 00800002
  • N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-phenoxyphenyl)-Harnstoff: Zu einer Lösung von 5-tert-Butyl-3-thiophenammoniumchlorid (hergestellt wie in Verfahren A4b beschrieben; 7,28 g, 46,9 mmol, 1.,0 Äquiv.) in wasserfreiem DMF (80 ml) wurde 4-Phenoxyphenylisocyanat (8,92 g, 42,21 mmol, 0,9 Äquiv.) in einer Portion gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 50 bis 60°C über Nacht gerührt, dann mit EtOAc (300 ml) verdünnt. Die resultierende Lösung wurde aufeinanderfolgend gewaschen mit H2O (200 ml), einer 1 N HCl-Lösung (50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml), getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende gebrochen weiße Feststoff wurde umkristallisiert (EtOAc/Hexan), um einen weißen Feststoff (13,7 g, 88%) zu ergeben, welcher mit ungefähr 5% bis(4-Phenoxyphenyl)-harnstoff verunreinigt war. Ein Teil dieses Materials (4,67 g) wurde durch Blitzchromatographie (9% EtOAc/27% CH2Cl2/64% Cyclohexan) gereinigt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff (3,17 g) zu erhalten.
  • C1b. Reaktion eines heterocyclischen Amins mit einem Isocyanat
    Figure 00810001
  • N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-phenoxyphenyl)-Harnstoff: Zu einer Lösung von 5-amino-3-tert-butylisoxazol (8,93 g, 63,7 mmol, 1 Äquiv.) in CH2Cl2 (60 ml) wurde 4-Phenyloxyphenylisocyanat (15,47 g, 73,3 mmol, 1,15 Äquiv.) tropfenweise gegeben. Das Gemisch wurde bei der Rückflusstemperatur für 2 Tage erhitzt, gegebenenfalls unter Zugabe von zusätzlichem CH2Cl2 (80 ml). Das resultierende Gemisch wurde in Wasser (500 ml) gegossen und mit Et2O (3 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde umkristallisiert (EtOAc), um das gewünschte Produkt (15,7 g, 70%) zu ergeben: Schmp. 182–184°C; TLC (5% Aceton/95% Aceton) Rf 0,27; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H), 6,02 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 0,2, 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 2,2 Hz, 2H), 8,80 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); FAB-MS m/z (relative Häufigkeit) 352 ((M + H)+, 70%).
  • C1c. Reaktion eines heterocyclischen Amins mit einem Isocyanat
    Figure 00820001
  • N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-methylphenyl)oxyphenyl)-Harnstoff: Eine Lösung von 5-Amino-3-tert-butylpyrazol (0,139 g, 1,0 mmol, 1,0 Äquiv.) und 4-(4-Methylphenoxy)phenylisocyanat (0,225 g, 1,0 mmol, 1,0 Äquiv.) in Toluol (10 ml) wurde bei der Rückflusstemperatur über Nacht erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit MeOH (einige ml) gequencht. Nach Rühren für 30 min wurde das Gemisch unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt (Silika, 50% EtOAc/50% Hexan), um das gewünschte Produkt (0,121 g, 33%) zu ergeben: Schmp. 204°C; TLC (5% Aceton/95% CH2Cl2) Rf 0,92; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,22 (s, 9H), 2,24 (s, 3H), 5,92 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,85 (s, 1H), 9,20 (br s, 1H), 11,94 (br s, 1H); EI-MS m/z 364 (M+).
  • C1d. Reaktion eines heterocyclischen Amins mit einem Isocyanat
    Figure 00820002
  • N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)-Harnstoff: Pyridin (0,163 ml, 2,02 mmol) wurde zu einer Aufschlämmung von 5-tert-Butylthiophenammoniumchlorid (Verfahren A4c; 0,30 g, 1,56 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (0,23 ml, 2,02 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) gegeben, um das Gemisch aufzuklaren und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (15 ml) und Wasser (15 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend gewaschen mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung (15 ml), einer 1 N HCl-Lösung (15 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (15 ml), getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Ein Teil des Rückstands wurde durch präparative HPLC (C-18-Säule; 60% Acetonitril/40% Wasser/0,05% TFA) gereinigt, um den gewünschten Harnstoff (0,180 g, 34%) zu ergeben: Schmp. 169–170°C; TLC (20% EtOAc/80% Hexan) Rf 0,57; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (s, 9H), 6,79 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,24–7,33 (m, 2H), 8,16 (dd, J = 1,84, 7,72 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,60 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 31,9 (3C), 34,0 103,4, 116,1, 119,3 120,0, 123,4, 128,1, 131,6, 135,6, 138,1, 151,7, 155,2; FAB-MS m/z (relative Häufigkeit) 343 ((M + H)+, 83%), 345 ((M + H + 2)–, 56%), 347 ((M + H + 4)+, 12%).
  • C1e. Reaktion eines heterocyclischen Amins mit einem Isocyanat
    Figure 00830001
  • N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3,4-dichlorphenyl)-Harnstoff: Eine Lösung von 5-Amino-3-tert-butyl-N1-(tert-butoxycarbonyl)pyrazol (Verfahren A5; 0,150 g, 0,63 mmol) und 3,4-Dichlorphenylisocyanat (0,118 g, 0,63 mmol) in Toluol (3,1 ml) wurde bei 55°C für 2 d gerührt. Das Toluol wurde im Vakuum entfernt und der Feststoff wurde in einem Gemisch aus CH2Cl2 (3 ml) und TFA (1,5 ml) wieder gelöst. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc (10 ml) aufgenommen. Das resultierende Gemisch wurde nachfolgend mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung (10 ml) und einer NaCl-Lösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (Gradient von 40% EtOAc/60% Hexan bis 55% EtOAc/5% Hexan) gereinigt, um das gewünschte Produkt (0,102 g, 48%) zu ergeben; Schmp. 182–184°C; TLC (40% EtOAc/60% Hexan) Rf 0,05, FAB-MS m/z 327 ((M + H)–).
  • C2a. Reaktion eines heterocyclischen Amins mit Phosgen, um ein Isocyanat zu bilden, dann Reaktion mit substituiertem Anilin
    Figure 00840001
  • Schritt 1. 3-tert-Butyl-5-isoxazolylisocyanat: Zu einer Lösung von Phosgen (20% in Toluol, 1,13 ml, 2,18 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) bei 0°C wurde wasserfreies Pyridin (0,176 ml, 2,18 mmol) gegeben, gefolgt von 5-Amino-3-tert-butylisoxazol (0,305 g, 2,18 mmol). Man ließ die resultierende Lösung auf Raumtemperatur über 1 h erwärmen und dann wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der feste Rückstand wurde im Vakuum für 0,5 h getrocknet.
  • Figure 00840002
  • Schritt 2. N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylthio)phenyl)-Harnstoff: Das rohe 3-tert-Butyl-5-isoxazolylisocyanat wurde in wasserfreiem Toluol (10 ml) suspendiert und 4-(4-Pyridinylthio)anilin (0,200 g, 0,989 mmol) wurden rasch zugegeben. Die Suspension wurde bei 80°C für 2 h gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit EtOAc/CH2Cl2-Lösung (4:1, 125 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Das resultierende gelbe Öl wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Gradient von 2% MeOH/98% CH2Cl2 bis 4% MeOH/6% CH2Cl2) gereinigt, um einen Schaum zu ergeben, welcher verrieben wurde (Et2O/Hexan), in Kombination mit Beschallung, um das Produkt als ein weißes Pulver (0,18 g, 49%) zu ergeben: TLC (5% MeOH/95% CH2Cl2) Rf 0,21; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H), 6,06 (s, 1H), 6,95 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 5 Hz, 2H), 9,13 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); FAB-MS m/z 369 ((M + H)+).
  • C2b. Reaktion eines heterocyclischen Amins mit Phosgen, um ein Isocyanat zu bilden, gefolgt durch Reaktion mit substituiertem Anilin
    Figure 00850001
  • Schritt 1. 5-tert-Butyl-3-isoxazolylisocyanat: Zu einer Lösung von Phosgen (148 ml, 1,93 M in Toluol, 285 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (1 l) wurde 3-Amino-5-tert-butylisoxazol (10,0 g, 71 mmol), gefolgt von Pyridin (46 ml, 569 mmol) gegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht (ca. 16 h), dann wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in wasserfreiem THF (350 ml) gelöst und für 10 min gerührt. Das orangefarbene Präzipitat (Pyridiniumhydrochlorid) wurde entfernt und das Isocyanat-enthaltende Filtrat (ungefähr 0,2 M in THF) wurde als eine Stammlösung verwendet: GC-MS (vor der Konzentration erhaltenes Aliquot) m/z 166 (M+).
  • Figure 00860001
  • Schritt 2. N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylthio)phenyl)-Harnstoff: Zu einer Lösung von 5-tert-Butyl-3-isoxazolylisocyanat (247 ml, 0,2 M in THF, 49,4 mmol) wurde 4-(4-Pyridinylthio)anilin (5 g, 24,72 mmol) gegeben, gefolgt von THF (50 ml), dann Pyridin (4,0 ml, 49 mmol), um restliche Säure zu neutralisieren. Das Gemisch wurde über Nacht (ca. 18 h) bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit EtOAc (300 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend gewaschen mit einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml), einer gesättigten NaHCO3-Lösung (100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml), getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Material wurde durch MPLC (2 × 300 g Silikagel, 30% EtOAc/70% Hexan) gereinigt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff (8,24 g, 90%) zu ergeben: Schmp. 178–179°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,28 (s, 9H), 6,51 (s, 1H), 6,96 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,83 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 9,10 (s, 1H), 9,61 (s, 1H); EI-MS m/z 368 (M+).
  • C2c. Reaktion eines heterocyclischen Amins mit Phosgen, um ein Isocyanat zu bilden, gefolgt durch Reaktion mit substituiertem Anilin
    Figure 00860002
  • N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyloxy)phenyl)-Harnstoff: Zu einer Lösung von Phosgen (1,9 M in Toluol, 6,8 ml) in wasserfreiem CH2Cl2 (13 ml) wurde bei 0°C langsam Pyridin (0,105 ml) über eine Dauer von 5 min gegeben, dann wurde 4-(4-Pyridinyloxy)anilin (0,250 g, 1,3 mmol) in einem Aliquot zugegeben, was bewirkte, dass ein Übergang zu einer gelben Farbe eintrat. Die Lösung wurde bei 0°C für 1 h gerührt, man ließ sie dann auf Raumtemperatur über 1 h erwärmen. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert, dann wurde der weiße Feststoff in Toluol (7 ml) suspendiert. Zu dieser Aufschlämmung wurde 5-Amino-3-tert-butyl-N'-(tert-butoxycarbonyl)pyrazol (0,160 g, 0,67 mmol) in einem Aliquot gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C für 12 Stunden erhitzt, wobei sich ein weißes Präzipitat bildete. Die Feststoffe wurden in einer 1 N HCl-Lösung gelöst und man ließ bei Raumtemperatur für 1 h rühren, um ein neues Präzipitat zu bilden. Der weiße Feststoff wurde gewaschen (50% Et2O/50% Petrolether), um den gewünschten Harnstoff (0,139 g, 59%) zu ergeben: Schmp. > 228°C, Zers.; TLC (10% MeOH/90% CHCl3) Rf 0,239; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,24 (s, 9H), 5,97 (s, 1H), 6,88 (d, J = 6,24 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,43 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 8,92 (br s, 1H), 9,25 (br s, 1H), 12,00 (br s, 1H); EI-MS m/z relative Häufigkeit 351 (M+, 24%).
  • C3a. Reaktion eines heterocyclischen Amins mit N,N'-Carbonyldiimidazol, gefolgt durch Reaktion mit einem substituierten Anilin
    Figure 00870001
  • N-(3-tert-Butyl-1-methyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyloxy)phenyl)-Harnstoff: Zu einer Lösung von 5-Amino-3-tert-butyl-1-methylpyrazol (189 g, 1,24 mol) in wasserfreiem CH2Cl2 (2,3 l) wurde N,N'-Carbonyldiimidazol (214 g, 1,32 mol) in einer Portion gegeben. Man ließ das Gemisch bei Umgebungstemperatur für 5 h vor Zugabe von 4-(4-Pyridinyloxy)anilin rühren. Das Reaktionsgemisch wurde auf 36°C für 16 h erwärmt. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit EtOAc (2 l) verdünnt und mit H2O (8 l) und einer gesättigten NaCl- Lösung (4 l) verdünnt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kristallisation gereinigt (44,4% EtOAc/44,4% Et2O/11,2% Hexan, 2,5 l), um den gewünschten Harnstoff als einen weißen Feststoff (230 g, 51%) zu erhalten: Schmp. 149–152°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,18 (s, 9H), 3,57 (s, 3H), 6,02 (s, 1H), 6,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); FAB-LSIMIS m/z 366 ((M + H)+).
  • C3b. Reaktion eines heterocyclischen Amins mit N,N'-Carbonyldiimidazol, gefolgt durch Reaktion mit einem substituierten Anilin
    Figure 00880001
  • N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3,(4-pyridinylthio)phenyl)-Harnstoff: Zu einer Lösung von 5-Amino-3-tert-butyl-N'-(tert-butoxycarbonyl)pyrazol (0,282 g, 1,18 mmol) in CH2Cl2 (1,2 ml) wurde N,N'-Carbonyldiimidazol (0,200 g, 1,24 mmol) gegeben und man ließ das Gemisch bei Raumtemperatur für 1 Tag rühren. 3-(4-Pyridinylthio)anilin (0,239 g, 1,18 mol) wurde zu der Reaktionslösung in einem Aliquot gegeben und man ließ das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur für 1 Tag rühren. Die resultierende Lösung wurde mit 10%-iger Zitronensäurelösung (2 ml) behandelt und man ließ für 4 h rühren. Die organische Schicht wurde mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 (5 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) verdünnt und man ließ die resultierende Lösung für 4 h rühren. Das Trifluoressigsäurereaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung basisch eingestellt, dann mit CH2Cl2 (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (5% MeOH/95% CH2Cl2) gereinigt. Der resultierende braune Feststoff wurde unter Beschallung verrieben (50% Et2O/50% Petrolether), um den gewünschten Harnstoff (0,122 g, 28%) zu ergeben: Schmp. > 224°C, Zers.; TLC (5% MeOH/95% CHCl3) Rf 0,967; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H), 5,98 (s, 1H), 7,04 (dm, J = 13,24 Hz, 2H), 7,15–7,19 (m, 1H), 7,40–7,47 (m, 2H), 7,80–7,82 (m, 1H), 8,36 (dm, J = 15,44 Hz, 2H), 8,96 (br s, 1H), 9,32 (br s, 1H), 11,97 (br s, 1H); FAB-MS m/z (relative Häufigkeit) 368 (M+, 100%).
  • C4a. Reaktion von substituiertem Anilin mit N,N'-Carbonyldiimidazol, gefolgt durch Reaktion mit einem heterocyclischen Amin
    Figure 00890001
  • N-(3-tert-Butyl-1-methyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylmethyl)phenyl)-harnstoff: Zu einer Lösung von 4-(4-Pyridinylmethyl)anilin (0,200 g, 1,08 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde N,N'-Carbonyldiimidazol (0,200 g, 1,23 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, wonach TLC-Analyse kein Ausgangsanilin zeigte. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 5-Amino-3-tert-butyl-1-methylpyrazol (0,165 g, 1,08 mmol) behandelt und bei 40–45°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Säulenchromatographie (Gradient von 20% Aceton/80% CH2Cl2 bis 60% Aceton/40% CH2Cl2) gereinigt und die resultierenden Feststoffe wurden kristallisiert (Et2O), um den gewünschten Harnstoff (0,227 g, 58%) zu ergeben: TLC (4% MeOH/96% CH2Cl2) Rf 0,15; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (s, 9H), 3,57 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, H = 6 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,45–8,42 (m, 3H), 8,81 (s, 1H); FAB-MS m/z 364 (M + H)+).
  • C4b. Reaktion von substituiertem Anilin mit N,N'-Carbonyldiimidazol, gefolgt von Reaktion mit einem heterocyclischen Amin
    Figure 00900001
  • N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(2-benzothiazolyloxy)phenyl)-harnstoff: Eine Lösung von 3-(2-Benzothiazolyloxy)anilin (0,24 g, 1,0 mmol, 1,0 Äquiv.) und N,N'-Carbonyldiimidazol (0,162 g, 1,0 mmol, 1,0 Äquiv.) in Toluol (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. 5-Amino-3-tert-butylpyrazol (0,139 g, 1,0 mmol) wurde zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei der Rückflusstemperatur über Nacht erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden unter verringertem Druck konzentriert und in einer minimalen Menge CH2Cl2 gelöst. Petrolether wurde zugegeben und resultierendes weißes Präzipitat wurde erneut einer Umkristallisation unterzogen, um das gewünschte Produkt zu ergeben (0,015 g, 4%): Schmp. 110–111°C; TLC (5% Aceton/95% CH2Cl2) Rf 0,05; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,24 (s, 9H), 5,97 (s, 1H), 7,00–7,04 (m, 1H), 7,21–7,44 (m, 4H), 7,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 11,98 (br s, 1H); EI-MS m/z 408 (M+).
  • C4c. Reaktion eines heterocyclischen Amins mit Phosgen, um ein Isocyanat zu bilden, gefolgt durch Reaktion mit substituiertem Anilin
    Figure 00900002
  • N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(4-pyridinyloxy)phenyl)-harnstoff: Zu einer eiskalten Lösung von Phosgen (1,93 M in Toluol; 0,92 ml, 1,77 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde eine Lösung von 4-(4-Pyridinyloxy)anilin (0,30 g, 1,61 mmol) und Pyridin (0,255 g, 3,22 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) gegeben. Man ließ das resultierende Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde für 1 h gerührt, dann wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (5 ml) gelöst, dann mit 5-tert-Butylthiophenammoniumchlorid behandelt (Verfahren A4c; 0,026 g, 1,07 mmol), gefolgt durch Pyridin (0,5 ml). Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann mit 2-(Dimethylamino)ethylamin (1 ml) behandelt, gefolgt durch Rühren für weitere 30 min bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit EtOAc (50 ml) verdünnt, aufeinanderfolgend gewaschen mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung (50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml), getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Gradient von 30% EtOAc/70% Hexan bis 100% EtOAc), um das gewünschte Produkt (0,38 g, 97%) zu ergeben: TLC (50% EtOAc/50% Hexan) Rf 0,13; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,26 (s, 9H), 6,65 (d, J = 1,48 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 1,47, 4,24 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,83 Hz, 2H), 8,39 (br s, 2H), 8,41 (d, J = 1,47 Hz, 2H); 13C-NMR (CDCL3) δ 32,1 (3C), 34,3, 106,2, 112,0 (2C), 116,6, 121,3 (2C), 121,5 (2C), 134,9, 136,1, 149,0, 151,0 (2C), 154,0, 156,9, 165,2; FAM-MS m/z (relative Häufigkeit) 368 ((M + H)+, 100%).
  • C5. Allgemeines Verfahren zur Reaktion eines substituierten Anilins mit Triphosgen, gefolgt von einer Reaktion mit einem zweiten substituierten Amin
    Figure 00910001
  • N-(3-tert-Butyl-4-methyl-5-isoxazolyl)-N'-(2-fluorenyl)-harnstoff: Zu einer Lösung von Triphosgen (55 mg, 0,185 mmol, 0,37 Äquiv.) in 1,2-Dichlorethan (1,0 ml) wurde eine Lösung von 5-Amino-4-methyl-3-tert-butylisoxazol (77,1 mg, 0,50 mmol, 1,0 Äquiv.) und Diisopropylethylamin (0,104 ml, 0,60 mmol, 1,2 Äquiv.) in 1,2-Dichlorethan (1,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C für 2 h gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit einer Lösung von 2-Aminofluoren (30,6 mg, 0,50 mmol, 1,0 Äquiv.) und Diisopropylethylamin (0,087 ml, 1,0 Äquiv.) in 1,2-Dichlorethan (1,0 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C für 3 h und dann bei RT für 17 h gerührt, um ein Präzipitat zu bilden. Die Feststoffe wurden mit Et2O und Hexanen gewaschen, um den gewünschten Harnstoff als einen beigen Feststoff (25 mg, 14%) zu ergeben: Schmp. 179–181°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,28 (s, 9H), 2,47 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 7,22 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 1 h), 7,76 (m, 3H), 8,89 (s, 1H), 9,03 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 362 ((M + H)+).
  • C6. Allgemeines Verfahren zur Harnstoffbildung durch Curtius-Umlagerung und Carbamateinfang
    Figure 00920001
  • Schritt 1. 5-Methyl-2-(azidocarbonyl)thiophen: Zu einer Lösung von 5-Methyl-2-thiophencarbonsäure (1,06 g, 7,5 mmol) und Et3N (1,25 ml, 9,0 mmol) in Aceton (50 ml) wurde bei –10°C langsam Ethylchlorformiat (1,07 ml, 11,2 mmol) gegeben, um die Innentemperatur unter 5°C zu halten. Eine Lösung von Natriumazid (0,83 g, 12,7 mmol) in Wasser (6 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei 0°C gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit CH2Cl2 (10 ml) verdünnt mit einer gesättigten NaCl-Lösung (10 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (10 ml) zurückextrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (10% EtOAc/90% Hexane) gereinigt, um den Azidoester (0,94 g, 75%) zu ergeben. Der Azidoester (100 mg, 0,6 mmol in wasserfreiem Toluol (10 ml) wurde auf Rückfluss für 1 h erhitzt, dann auf RT gekühlt. Diese Lösung wurde als eine Stammlösung für nachfolgende Reaktionen verwendet.
  • Figure 00930001
  • Schritt 2. 5-Methyl-2-thiophenisocyanat: 5-Methyl-2-(azidocarbonyl)thiophen (0,100 g, 0,598 mmol) in wasserfreiem Toluol (10 ml) wurde bei der Rückflusstemperatur für 1 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Diese Lösung wurde als Stammlösung für nachfolgende Reaktionen verwendet.
  • Figure 00930002
  • Schritt 3. N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(5-methyl-2-thienyl)-Harnstoff: Zu einer Lösung von 5-Methyl-2-thiophenisocyanat (0,598 mmol) in Toluol (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 3-Amino-5-tert-butylisoxazol (0,092 g, 0,658 mmol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt und nachfolgend gewaschen mit einer 1 N HCl-Lösung (2 × 25 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (25 ml), getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch MPLC (20% EtOAc/80% Hexan) gereinigt, um den gewünschten Harnstoff (0,156 g, 93%) zu ergeben: Schmp. 200–201°C; TLC (20% EtOAc/80% Hexan), Rf 0,20; EI-MS m/z 368 (M+).
  • C7. Allgemeine Verfahren zur Harnstoffbildung durch Curtius-Umlagerung und Isocyanateinfang
    Figure 00940001
  • Schritt 1. 3-Chlor-4,4-dimethylpent-2-enal: POCl3 (67,2 ml, 0,72 mol) wurde zu gekühltem (0°C) DMF (60,6 ml, 0,78 mol) in einer Rate gegeben, um die Innentemperatur unter 20°C zu halten. Die viskose Aufschlämmung wurde erhitzt bis die Feststoffe schmolzen (ungefähr 40°C), dann wurde Pinacolon (37,5 ml, 0,30 Mol) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 55°C für 2 h und auf 75°C für zusätzliche 2 h erhitzt. Man ließ das resultierende Gemisch auf Raumtemperatur kühlen, dann wurde mit THF (200 ml) und Wasser (200 ml) behandelt, kräftig für 3 h gerührt und mit EtOAc (500 ml) extrahiert. Dann wurde die organische Schicht mit einer gesättigten NaCl-Lösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert unter verringertem Druck. Der Rückstand wurde durch ein Polster aus Silika (CH2Cl2) filtriert, um das gewünschte Aldehyd als ein orangefarbenes Öl (15,5 g, 35%) zu ergeben: TLC (5% EtOAc/95% Hexan) Rf 0,54; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,26 (s, 9H), 6,15 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 10,05 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
  • Figure 00940002
  • Schritt 2. Methyl-5-tert-butyl-2-thiophencarboxylat: Zu einer Lösung von 3-Chlor-4,4-dimethylpent-2-enal (1,93 g, 13,2 mmol) in wasserfreiem DMF (60 ml) wurde eine Lösung von Na2S (1,23 g, 15,8 mmol) in Wasser (10 ml) gegeben.
  • Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt, um ein weißes Präzipitat zu bilden, dann wurde die Aufschlämmung mit Methylbromacetat (2,42 g, 15,8 mmol) behandelt, um langsam Feststoffe zu lösen. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemp. für 1,5 h gerührt, dann mit einer 1 N HCl-Lösung (200 ml) behandelt und für 1 h gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit EtOAc (300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde aufeinanderfolgend gewaschen mit 1 N HCl-Lösung (200 ml), Wasser (2 × 200 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (200 ml), getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Säulenchromatographie (5% EtOAc/95% Hexan) gereinigt, um das gewünschte Produkt (0,95 g, 36%) zu erhalten: TLC (20% EtOAc/80% Hexan), Rf 0,79; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,39 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 6,84 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 4,1 Hz, 1H); GC-MS m/z (relative Häufigkeit) 198 (M+, 25%).
  • Figure 00950001
  • Schritt 3. 5-tert-Butyl-2-thiophencarbonsäure: Methyl-5-tert-butyl-2-thiophencarboxylat (0,10 g, 0,51 mmol) wurde zu einer KOH-Lösung (0,33 M in 90% MeOH/10% Wasser, 2,4 ml, 0,80 mmol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei der Rückflusstemperatur für 3 h erhitzt. EtOAc (5 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, dann wurde der pH-Wert auf ungefähr 3 unter Verwendung einer 1 N HCl-Lösung eingestellt. Die resultierende organische Phase wurde mit Wasser (5 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck (0,4 mm Hg) konzentriert, um die gewünschte Carbonsäure als einen gelben Feststoff (0,067 g, 73%) zu ergeben: TLC (20% EtOAc/79,5% Hexan/0,5% AcOH) Rf 0,29; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,41 (s, 9H), 6,89 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 12,30 (br s, 1H); 13C-NMR (CDCL3) δ 32,1 (3C), 35,2, 122,9, 129,2, 135,1, 167,5, 168,2.
  • Figure 00960001
  • Schritt 4. N-(5-tert-Butyl-2-thienyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)-harnstoff: Ein Gemisch von 5-tert-Butyl-2-thiophencarbonsäure (0,066 g, 0,036 mmol), DPPA (0,109 g, 0,39 mmol) und Et3N (0,040 g, 0,39 mmol) in Toluol (4 ml) wurde für 2 h auf 80°C erhitzt, 2,3-Dichloranilin (0,116 g, 0,72 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 80°C für zusätzliche 2 h erhitzt. Man ließ das resultierende Gemisch auf Raumtemp. abkühlen und behandelte mit EtOAc (50 ml). Die organische Schicht wurde mit einer 1 N HCl-Lösung (3 × 50 ml), einer gesättigten NaHCO3-Lösung (50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (5% EtOAc/95% Hexan) gereinigt, um den gewünschten Harnstoff als einen lila-farbenen Feststoff zu erhalten (0,030 g, 24%): TLC (10% EtOAc/90% Hexan) Rf 0,28; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,34 (s, 9H), 6,59 (br s, 2H), 7,10–7,13 (m, 2H), 7,66 (br s, 1H), 8,13 (dd, J = 2,9, 7,8 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ 32,2 (3C), 34,6, 117,4 119,07, 119,15, 119,2, 121,5, 124,4, 127,6, 132,6, 135,2, 136,6, 153,4; HPLC ES-MS m/z (relative Häufigkeit) 343 ((M + H)+, 100%), 345 ((M + H + 2)+, 67%), 347 ((M + H + 4)+, 14%).
  • C8. Kombinationsverfahren zur Synthese von Diphenylharnstoffen unter Verwendung von Triphosgen
  • Eines der zu koppelnden Aniline wurde in Dichlorethan (0,10 M) gelöst. Diese Lösung wurde in 8 ml-Gläschen (0,5 ml), das Dichlorethan (1 ml) enthielt, gegeben. Hierzu wurde eine Triphosgenlösung (0,12 M in Dichlorethan, 0,2 ml, 0,4 Äquiv.) gegeben, gefolgt von Diisopropylethylamin (0,35 M in Dichlorethan, 0,2 ml, 1,2 Äquiv.). Das Gläschen wurde mit einem Deckel versehen und bei 80°C für 5 h erhitzt, man ließ es dann auf Raumtemp. für ungefähr 10 h abkühlen. Das zweite Anilin wurde zugegeben (0,10 M in Dichlorethan, 0,5 ml, 1,0 Äquiv.), gefolgt von Diisopropylethylamin (0,35 M in Dichlorethan, 0,2 ml, 1,2 Äquiv.). Das resultierende Gemisch wurde bei 80°C für 4 h erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit MeOH (0,5 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und die Produkte wurden durch reverse-Phase-HPLC gereinigt.
  • D. Verschiedene Verfahren zur Harnstoffsynthese D1. Elektrophile Halogenierung
    Figure 00970001
  • N-(2-Brom-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)-harnstoff: Zu einer Aufschlämmung von N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)-harnstoff (0,50 g, 1,7 mmol) in CHCl3 (20 ml) wurde bei Raumtemperatur langsam eine Lösung von Br2 (0,09 ml, 1,7 mmol) in CHCl3 (10 ml) über einen Zugabetrichter zugegeben, wobei bewirkt wird, dass das Reaktionsgemisch homogen wird. Das Rühren wurde fortgesetzt für 20 min, wonach TLC-Analyse vollständige Reaktion zeigte. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand verrieben (2 × Et2O/Hexan), um das bromierte Produkt als ein gelbbraunes Pulver (0,34 g, 76%) zu ergeben: Schmp. 161–163°C; TLC (20% EtOAc/80% Hexan) Rf 0,71; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,29 (s, 9H), 2,22 (s, 3H), 7,07 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,02 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 20,3, 31,6 (3C), 34,7, 89,6, 117,5, 118,1 (2C), 129,2 (2C), 130,8, 136,0, 136,9, 151,8, 155,2; FAB-MS m/z (relative Häufigkeit) 367 ((M + H)+, 98%), 369 (M + 2 + H)+, 100%).
  • D2. Synthese von ω-Alkoxyharnstoffen
    Figure 00980001
  • Schritt 1. N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(4-hydroxyphenyl)oxyphenyl)-harnstoff: Eine Lösung von N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(4-methoxyphenyl)oxyphenyl)-harnstoff (1,2 g, 3 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde auf –78°C gekühlt und mit BBr3 (1,0 M in CH2Cl2, 4,5 ml, 4,5 mmol, 1,5 Äquiv.) tropfenweise über eine Spritze behandelt. Das resultierende leuchtend gelbe Gemisch wurde langsam auf Raumtemp. erwärmt und über Nacht gerührt. Das resultierende Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc (50 ml) gelöst, dann mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung (50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (Gradient von 10% EtOAc/90% Hexan bis 25% EtOAc/75% Hexan) gereinigt, um das gewünschte Phenol als einen gelbbraunen Schaum (1,1 g, 92%) zu erhalten: TLC (20% EtOAc/80% Hexan) Rf 0,23; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H), 6,72–6,84 (m, 7H), 6,97 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,37 (dm, J = 9,19 Hz, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); FAB-MS m/z (relative Häufigkeit) 383 ((M + H)+, 33%).
  • Figure 00980002
  • Schritt 2: N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(4-ethoxyphenyl)oxyphenyl)-harnstoff: Zu einem Gemisch von N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(4-hydroxyphenyl)oxyphenyl)-harnstoff (0,20 g, 0,05 mmol) und Cs2CO3 (0,18 g, 0,55 mmol, 1,1 Äquiv.) in Aceton in Reagenzqualität (10 ml) wurde langsam Ethyliodid (0,08 ml, 1,0 mmol, 2 Äquiv.) über eine Spritze gegeben und die resultierende Aufschlämmung wurde bei der Rückflusstemperatur für 17 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, filtriert und die Feststoffe wurden mit EtOAc gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch präparative HPLC (60% CH3CN/40% H2O/0,05% TFA) gereinigt, um den gewünschten Harnstoff als ein farbloses Pulver (0,16 g, 73%) zu erhalten: Schmp. 155–156°C; TLC (20% EtOAC/80% Hexan) Rf 0,40; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H), 1,30 (t, J = 6,99 Hz, 3H), 3,97 (q, J = 6,99 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 6,86 (dm, J = 8,82 Hz, 2H), 6,90 (s, 4H), 6,98 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,40 (dm, J = 8,83 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 14,7, 32,0 (3C), 33,9, 63,3, 102,5, 115,5 (2C), 116,3, 118,4 (2C), 119,7 (2C), 119,8 (2C), 135,0, 136,3, 150,4, 152,1, 152,4, 154,4, 154,7; FAB-MS m/z (relative Häufigkeit) 411 ((M + H)+, 15%).
  • D3. Synthese von ω-Carbamoyl-harnstoffen
    Figure 00990001
  • N-(3-tert-Butyl-1-methyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-acetaminophenyl)methylphenyl)-harnstoff: Zu einer Lösung von N-(3-tert-Butyl-1-methyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-Aminophenyl)methylphenyl)-harnstoff (0,300 g, 0,795 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wurde bei 0°C Acetylchlorid (0,057 ml, 0,795 mmol) gegeben, gefolgt von wasserfreiem Et3N (0,111 ml, 0,795 mmol). Man ließ die Lösung über 4 h auf Raumtemp. erwärmen, dann wurde mit EtOAc (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend gewaschen mit einer 1 M HCl-Lösung (125 ml), dann Wasser (100 ml), getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Filtration durch ein Polster aus Silika (EtOAc) gereinigt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff (0,160 g, 48%) zu ergeben: TLC (EtOAc) Rf 0,33; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,17 (s, 9H), 1,98 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M + H)+).
  • D4. Allgemeines Verfahren zur Umwandlung Ester-enthaltender Harnstoffe in Alkohol-enthaltende Harnstoffe
    Figure 01000001
  • N-(N'-(2-Hydroxyethyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)-harnstoff: Eine Lösung von N-(N'-(2-(2,3-Dichlorphenylamino)carbonyloxyethyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)-harnstoff (hergestellt wie in Verfahren A3 beschrieben; 0,4 g, 0,72 mmol) und NaOH (0,8 ml, 5 N in Wasser, 4,0 mmol) in EtOH (7 ml) wurde bei ungefähr 65°C für 3 h erhitzt, zu welcher Zeit TLC vollständige Reaktion zeigte. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (25 ml) verdünnt und mit 2 N HCl-Lösung (3 ml) angesäuert. Die resultierende organische Phase wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde kristallisiert (Et2O), um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu erhalten (0,17 g, 64%): TLC (60% EtOAc/40% Hexan) Rf 0,16; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H), 3,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,23 (s, 1H), 7,29–7,32 (m, 2H), 8,06–8,09 (m, 1H), 9,00 (br s, 1H), 9,70 (br s, 1H); FAB-MS m/z (relative Häufigkeit) 371 ((M + H)+, 100%).
  • D5a. Allgemeines Verfahren zur Überführung von Ester-enthaltenden Harnstoffen in Amid-enthaltende Harnstoffe
    Figure 01010001
  • Schritt 1. N-(N'-(Carboxymethyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)-harnstoff: Eine Lösung von N-(N'-(Ethoxycarbonylmethyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)-harnstoff (hergestellt wie in Verfahren A3 beschrieben, 0,46 g, 1,11 mmol) und NaOH (1,2 ml, 5 N in Wasser, 6,0 mmol) in EtOH (7 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, zu welcher Zeit TLC vollständige Reaktion zeigte. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (25 ml) verdünnt und mit 2 N HCl-Lösung (4 ml) angesäuert. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter NaCl-Lösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde kristallisiert (Et2O/Hexan) um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff (0,38 g, 89%) zu ergeben: TLC (10% MeOH/90% CH2Cl2) Rf 0,04; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,21 (s, 9H), 4,81 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,28–7,35 (m, 2H), 8,09–8,12 (m, 1H), 8,76 (br s, 1H), 9,52 (br s, 1H); FAB-MS m/z (relative Häufigkeit) 385 ((M + H)+, 100%).
  • Figure 01010002
  • Schritt 2: N-(N1-((Methylcarbomyl)methyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)-harnstoff: Eine Lösung von N-(N1-(Carboxymethyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)-harnstoff (100 mg, 0,26 mmol) und N,N'-Carbonyldiimidazol (45 mg, 0,28 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde bei Raumtemp. 4 h gerührt, zu welcher Zeit TLC die Bildung des entsprechenden Anhydrids (TLC (50% Aceton/50% CH2Cl2) Rf 0,81) zeigte. Trockenes Methylaminhydrochlorid (28 mg, 0,41 mmol) wurde dann zugegeben, gefolgt von Diisopropylethylamin (0,07 ml, 0,40 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemp. über Nacht gerührt, dann mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser (30 ml), einer gesättigten NaCl-Lösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Gradient von 10% Aceton/90% CH2Cl2 bis 40% Aceton/60% CH2Cl2) und der Rückstand wurde kristallisiert (Et2O/Hexan), um das gewünschte Produkt (47 mg, 46%) zu ergeben: TLC (60% Aceton/40% CH2Cl2) Rf 0,59; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,20 (s, 9H), 2,63 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,28–7,34 (m, 2H), 8,02–8,12 (m, 2H), 8,79 (br s, 1H), 9,20 (br s, 1H); FAB-MS m/z (relative Häufigkeit) 398 ((M + H)+, 30%).
  • D5b. Allgemeines Verfahren zur Überführung von Ester-enthaltenden Harnstoffen in Amid-enthaltende Harnstoffe
    Figure 01020001
  • Schritt 1. N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-carboxyphenyl)oxyphenyl)-harnstoff: Zu einer Lösung von N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-ethoxyoxycarbonylphenyl)oxyphenyl)-harnstoff (0,524 g, 1,24 mmol) in einem Gemisch von EtOH (4 ml) und THF (4 ml) wurde eine 1 M NaOH-Lösung (2 ml) gegeben und man ließ die resultierende Lösung über Nacht bei Raumtemp. rühren. Das resultierende Gemisch wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit einer 3 M HCl-Lösung (20 ml) behandelt, um ein weißes Präzipitat zu bilden. Die Feststoffe wurden mit Wasser (50 ml) und Hexan (50 ml) gewaschen und dann getrocknet (ungefähr 0,4 mmHg), um das gewünschte Produkt (0,368 g, 75%) zu ergeben. Dieses Material wurde dann in den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung übergeführt.
  • Figure 01030001
  • Schritt 2. N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-N-methylcarbamoyl)-phenyl)oxyphenyl)-harnstoff: Eine Lösung von N-(5-tert-Butyl-3-isoxazoyl)-N'-(4-(4-carboxyphenyl)oxyphenyl)-harnstoff (0,100 g, 0,25 mmol) Methylamin (2,0 M in THF; 0,140 ml, 0,278 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (76 mg, 0,39 mmol) und N-Methylmorpholin (0,030 ml, 0,27 mmol) in einem Gemisch von THF (3 ml) und DMF (3 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen, dann in eine 1 M Zitronensäurelösung (20 ml) gegossen und mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (3 × 10 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 10 ml), getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das resultierende rohe Öl wurde durch Blitzchromatographie (60% EtOAc/40% Hexan) gereinigt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff (42 mg, 40%) zu ergeben: EI-MS m/z 409 ((M + H)+).
  • D6. Allgemeines Verfahren zur Überführung von ω-Amin-enthaltenden Harnstoffen in Amid-enthaltende Harnstoffe
    Figure 01040001
  • N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-aminophenyl)oxyphenyl)-harnstoff: Zu einer Lösung von N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-tert-butoxycarbonylaminophenyl)oxyphenyl)-harnstoff (hergestellt auf eine analoge Art wie in Verfahren B6, dann C2b; 0,050 g, 0,11 mmol) in wasserfreiem 1,4-Dioxan (3 ml) wurde eine konzentrierte HCl-Lösung (1 ml) in einer Portion gegeben und man ließ das Gemisch über Nacht bei Raumtemp. rühren. Das Gemisch wurde dann in Wasser (10 ml) und EtOAc (10 ml) gegossen und unter Verwendung von 1 M NaOH-Lösung (5 ml) basisch eingestellt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden aufeinanderfolgend gewaschen mit Wasser (3 × 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 100 ml), getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff (26 mg, 66%) zu ergeben. EI-MS m/z 367 ((M + H)+).
  • D7. Allgemeines Verfahren zur Oxidation von Pyridin-enthaltenden Harnstoffen
    Figure 01040002
  • N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(N-oxo-4-pyridinyl)methylphenyl)-harnstoff: Zu einer Lösung von N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4- pyridinyl)methylphenyl)-harnstoff (0,100 g, 0,29 mmol) in CHCl3 (10 ml) wurde m-CPBA (70% Reinheit, 0,155 g, 0,63 mmol) gegeben und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemp. für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer gesättigten K2CO3-Lösung (10 ml) behandelt. Nach 5 min wurde die Lösung mit CHCl3 (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend gewaschen mit einer gesättigten wässrigen NaHSO3-Lösung (25 ml), einer gesättigten NaHCO3-Lösung (25 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (25 ml), getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der feste Rückstand wurde durch MPLC (15% MeOH/85% EtOAc) gereinigt, um das N-Oxid (0,082 g, 79%) zu ergeben.
  • D8. Allgemeines Verfahren zur Acylierung eines Hydroxy-enthaltenden Harnstoffs
    Figure 01050001
  • N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-acetoxyphenyloxy)phenyl)harnstoff: Zu einer Lösung von N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-Hydroxyphenyloxy)phenyl)-harnstoff (0,100 g, 0,272 mmol), N,N-Dimethylaminopyridin (0,003 g, 0,027 mmol) und Et3N (0,075 ml, 0,544 mmol) in wasserfreiem THF (5 ml) wurde Essigsäureanhydrid (0,028 ml, 0,299 mmol) gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemp. für 5 h gerührt. Das resultierende Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in EtOAc (10 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde aufeinanderfolgend gewaschen mit einer 5%-igen Zitronensäurelösung (10 ml), einer gesättigten NaHCO3-Lösung (10 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (10 ml), getrocknet (Na2SO4) und unter verringertem Druck konzentriert, um ein Öl zu ergeben, welches sich langsam zu einem Glas verfestigte (0,104 g, 93%) bei Stehen unter verringertem Druck (ungefähr 0,4 mmHg): TLC (40% EtOAc/60% Hexan) Rf 0,55; FAB-MS m/z 410 ((M + H)+).
  • D9. Synthese von ω-Alkoxypyridinen
    Figure 01060001
  • Schritt 1. N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(2(1H)-pyridinon-5-yl)oxyphenyl)-harnstoff: Eine Lösung von N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(5-(2-methoxy)pyridyl)oxyanilin (hergestellt auf eine analoge Art wie in Verfahren B3k und C3b beschrieben; 1,2 g, 3,41 mmol) und Trimethylsilyliodid (0,89 ml, 6,28 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) wurde bei Raumtemp. über Nacht rühren gelassen, dann wurde auf 40°C für 2 h erwärmt. Das resultierende Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Gradient von 80% EtOAc/20% Hexane bis 15% MeOH/85% EtOAc), um das gewünschte Produkt (0,87 g, 75%) zu ergeben. Schmp. 175–180°C; TLC (80% EtOAc/20% Hexan), Rf 0,05; FAB-MS m/z 369 ((M + H)–, 100%).
  • Figure 01060002
  • Schritt 2. N-(5-tert-Butyl-3-isoxazoyl)-N'-(4-(5-(2-ethoxy)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff: Eine Aufschlämmung von N-(5-tert-butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(2(1H)-pyridinon-5-yl)oxyphenyl-harnstoff (0,1 g, 0,27 mmol) und Ag2CO3 (0,05 g, 0,18 mmol) in Benzol (3 ml) wurde bei Raumtemp. für 10 min gerührt. Jodethan (0,023 ml, 0,285 mmol) wurde zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei der Rückflusstemperatur im Dunkeln über Nacht erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemp. abkühlen und es wurde durch einen Stopfen aus Celite® filtriert, dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Gradient von 25% EtOAc/75% Hexan bis 40% EtOAc/60% Hexan) gereinigt, um das gewünschte Produkt (0,041 g, 38%) zu ergeben: Schmp. 146°C; TLC (40% EtOAc/60% Hexan) Rf 0,49; FAB-MS m/z 397 ((M + H)+, 100%).
  • D10. Reduktion eines Aldehyd- oder Keton-enthaltenden Harnstoffs zu einem Hydroxid-enthaltenden Harnstoff
    Figure 01070001
  • N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-M'-(4-(4-(1-hydroxyethyl)phenyl)oxyphenyl)-harnstoff: Zu einer Lösung von N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(1-acetylphenyl)oxyphenyl)-harnstoff (hergestellt auf eine analoge Art wie in den Verfahren B1 und C2b beschrieben; 0,060 g, 0,15 mmol) in MeOH (10 ml) wurde NaBH4 (0,008 g, 0,021 mmol) in einer Portion gegeben. Man ließ das Gemisch für 2 h bei Raumtemperatur rühren, dann wurde im Vakuum konzentriert. Wasser (20 ml) und eine 3 M HCl-Lösung (2 ml) wurden zugegeben und das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (3 × 10 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der resultierende weiße Feststoff wurde durch Verreiben (Et2O/Hexan) gereinigt, um das gewünschte Produkt (0,021 g, 32%) zu ergeben: Schmp. 80–85°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 5,10 (br s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,90 (m, 4H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,76 (s, 1H), 9,44 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 396 ((M + H)–).
  • D11. Synthese von Stickstoff-substituierten Harnstoffen durch Curtius-Umlagerung von Carboxy-substituierten Harnstoffen
    Figure 01080001
  • N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-benzyloxycarbonylamino)phenyl)-oxyphenyl)-harnstoff: Zu einer Lösung von N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-carboxyphenyl)oxyphenyl)-harnstoff (hergestellt auf eine analoge Art wie in den Verfahren B3a, Schritt 2, und C2b beschrieben; 1,0 g, 2,5 mmol) in wasserfreiem Toluol (20 ml) wurde Et3N (0,395 ml, 2,8 mmol) und DPPA (0,610 ml, 2,8 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei 80°C unter Rühren für 1,5 h erhitzt und man ließ es dann auf Raumtemperatur abkühlen. Benzylalkohol (0,370 ml, 3,5 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei 80°C unter Rühren für 3 h erhitzt, und dann ließ man es auf Raumtemp. abkühlen. Das resultierende Gemisch wurde in eine 10%-ige HCl-Lösung (50 ml) gegossen und die resultierende Lösung mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (3 × 50 ml) und einer gesättigten NaCl (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Das rohe Öl wurde dann durch Säulenchromatographie (30% EtOAc/70% Hexan) gereinigt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff (0,7 g, 60%) zu erhalten: Schmp. 73–75°C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (s, 9H), 5,10 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,70 (m, 7H), 8,78 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,81 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 501 ((M + H)+).
  • Die folgenden Verbindungen sind gemäß den aufgeführten allgemeinen Verfahren synthetisiert worden:
  • Tabelle 1. 5-Substituierte 3-Isoxazolyl-harnstoffe
    Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Figure 01160001
  • Tabelle 1. 5-Substituierte 3-Isoxazolyl-harnstoffe – Fortsetzung
    Figure 01160002
  • Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Figure 01200001
  • Figure 01210001
  • Figure 01220001
  • Tabelle 2.3 Substituierte 5-Isoxazolyl-harnstoffe
    Figure 01220002
  • Figure 01230001
  • Figure 01240001
  • Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Figure 01300001
  • Tabelle 3 N'-substituierte 3-tert-Butyl-5-pyrazolyl-harnstoffe
    Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Tabelle 4 5-substituierte 2-Diiazolylharnstoffe
    Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Figure 01380001
  • Tabelle 5 5-substituierte 3-Thienylharnstoffe
    Figure 01390001
  • Tabelle 5. Zusätzliche Harnstoffe
    Figure 01390002
  • Figure 01400001
  • Figure 01410001
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • In Vitro-raf-Kinase-Assay:
  • In einem in vitro-Kinase-Assay wird raf inkubiert mit MEK in 20 mM Tris-HCl, pH-Wert 8,2, enthaltend 2 mM 2-Mercaptoethanol und 100 mM NaCl. Die Proteinlösung (20 μl) wird mit Wasser (5 μl) oder mit Verbindungen, die mit destilliertem Wasser verdünnt sind, aus 10 mM Stammlösungen der Verbindungen, gelöst in DMSO, gemischt. Die Kinasereaktion wird initiiert durch Zugeben von 25 μl [γ-33P]ATP (1000–3000 dpm/pmol) in 80 mM Tris-HCL, pH-Wert 7,5, 120 mM NaCl, 1,6 mM DTT, 16 mM MgCl2. Die Reaktionsgemische werden bei 32°C inkubiert, üblicherweise für 22 min. Der Einbau von 33P in Protein wird untersucht durch ernten der Reaktionsprodukte auf Phosphocellulosematten, Abwaschen freier Zählimpulse mit einer 1%-igen Phosphorsäurelösung und Quantifizieren der Phosphorylierung durch Flüssigszintillationszählungen. Für Hochdurchsatzscreening werden 10 μM ATP und 0,4 μM MEK verwendet. In einigen Versuchen wird die Kinase-Reaktion durch Zugeben einer gleichen Menge von Laemmli-Probepuffer gestoppt. Die Proben werden für 3 min siedend gehalten und die Proteine durch Elektrophorese auf 7,5% Laemmli-Gelen aufgelöst. Gele werden fixiert, getrocknet und einer Bilddarstellungsplatte (Fuji) ausgesetzt. Phosphorylierung wird unter Verwendung eines Fujix-Bio-Imaging Analyzer Systems analysiert.
  • Alle beispielhaft dargestellten Verbindungen zeigten IC50-Werte zwischen 1 nM und 10 μM.
  • Zellulärer Assay:
  • Für ein in vitro Wachstumsassay werden humante Tumorzelllinien, einschließlich, ohne darauf begrenzt zu sein, HCT116 und DLD-1, die mutierte K-ras-Gene enthalten, in Standardproliferationsassays für Anker-abhängiges Wachstum auf Kunststoff oder Anker-unabhängiges Wachstum in Weichagar. Humane Tumorzelllinien werden erhalten von der ATCC (Rockville MD) und gehalten in RPMI mit 10% hitzeinaktiviertem fötalem Rinderserum und 200 mM Glutamin. Zellkulturmedien und Additive werden von Gibco/BRL (Gaithersburg, MD) erhalten, ausgenommen fötales Rinderserum (JRH Biosciences, Lenexa, KS). In einem Standardproliferationsassay für Anker-abhängiges Wachstum werden 3 × 103 Zellen in Gewebekulturplatten mit 96 Vertiefungen ausgesät und man lässt sie über Nacht bei 37°C in einem 5% CO2-Inkubator binden. Die Verbindungen werden in Medium in Verdünnungsreihen titriert und in Zellkulturplatten mit 96 Vertiefungen gegeben. Man lässt die Zellen 5 Tage, typischerweise am dritten Tag unter Zuführung von frischer Verbindung, die Medium enthält, wachsen. Proliferation wird beobachtet durch Messen der metabolischen Aktivität mit einem Standard-XTT kalorimetrischen Assay (Boehringer Mannheim), gemessen durch Standard-ELISA-Plattenleser bei OD 490/560 oder durch Messen von 3H-Thymidineinbau in DNA, nachfolgend auf eine 8 h-Kultur mit 1 μCi 3H-Thymidin, Ernten der Zellen auf Glasfasermatten, unter Verwendung einer Zellenerntevorrichtung und Messen des 3H-Thymidin-Einbaus durch Flüssigszintillationszählungen.
  • Für Anker-unabhängiges Zellwachstum werden die Zellen plattiert mit 1 × 103 bis 3 × 103 in 0,4% Seaplaque-Agarose in RPMI-Vollmedium, Überschichten einer Bodenschicht, enthaltend nur 0,64% Agar, in RPMI-Vollmedium in Gewebeplatten mit 24 Vertiefungen. Vollmedium plus Verdünnungsreihen von Verbindungen werden zugegeben zu den Vertiefungen und bei 37°C in einem 5% CO2-Inkubator für 10 bis 14 Tage unter wiederholter Zugabe von frischem Medium, das Verbindung enthält, in 3 bis 4 Tagesintervallen, inkubiert. Koloniebildung wird beobachtet und die Gesamtzellenmasse, mittlere Koloniegröße und Anzahl von Kolonien werden quantifiziert unter Verwendung von Bildeinfangtechnologie und Bildanalysesoftware (Image Pro Plus, media Cybernetics).
  • Diese Assays zeigen, dass die Verbindungen der Formel I aktiv sind zum Inhibieren von raf-Kinaseaktivität und zum Inhibieren von oncogenem Zellwachstum.
  • In vivo-Assay:
  • Ein in vivo-Assay der inhibierenden Wirkung der Verbindungen auf Tumore (z.B. feste Krebsformen), die durch raf-Kinase vermittelt werden, kann wie folgt durchgeführt werden:
    CDI nu/nu-Mäuse (6–8 Wochen alt) werden subkutan in die Seite mit 1 × 106 Zellen humaner Colon-Adenokarzinomzelllinie injiziert. Die Mäuse erhalten eine Dosis i.p., i.v. oder p.o. von 10, 30, 100 oder 300 mg/kg, beginnend ungefähr an Tag 10, wenn die Tumorgröße zwischen 50 und 100 mg ist. Die Tiere erhalten eine Dosis für die 14 folgenden Tage, einmal am Tag; die Tumorgröße wurde mit einem Taster (caliper) zweimal in der Woche beobachtet.
  • Die inhibierende Wirkung der Verbindungen auf raf-Kinase und daher auf Tumore (z.B. feste Krebsformen), vermittelt durch raf-Kinase, kann weiter in vivo gemäß der Technik von Monia et al. (Nat. Med. 1996, 2, 668–75) gezeigt werden.
  • Die vorhergehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg wiederholt werden durch Austausch der generischen oder spezifisch beschriebenen Reaktanten und/oder Arbeitsbedingungen dieser Erfindung, die in den vorhergehenden Beispielen verwendet wurden.
  • Aus der vorhergehenden Beschreibung kann der Fachmann in der Technik leicht die wesentlichen Charakteristika dieser Erfindung ersehen und kann, ohne von dem Geist und dem Bereich davon abzuweichen, verschiedene Änderungen und Modifikationen der Erfindung durchführen, um sie auf verschiedene Anwendungen und Bedingungen anzupassen.

Claims (79)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel I
    Figure 01450001
    worin B Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Benzopyrazolyl, Benzoazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl oder Benzisothiazolyl ist, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, und Xn, worin n 0–3 ist und jedes X unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C2-C10-Alkenyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkoxy, bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl und -Y-Ar; worin R5 und R5' unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C2-C10-Alkenyl, bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin Y -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5NR5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S-(CH2)m- und -N(R5)(CH2)m- ist, m = 1 bis 3 und Xa Halogen ist; und Ar eine 5–10-gliedrige aromatische Struktur ist, enthaltend 0 bis 4 Mitglieder der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, und optional substituiert durch Zn1, worin n1 0 bis 3 ist und jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, =O, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)-NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5', -SO2R5, SO2NR5R5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl; und worin A ein Heteroarylrest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 01460001
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C3-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C13-Heteroaryl, C6-C14-Aryl, C7-C24-Alkaryl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C13-Heteroaryl, bis zu perhalogensubstituiertem C6-C14-Aryl und bis zu perhalogensubstituiertem C7-C24-Alkaryl; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR3R3', C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C7-C24-Alkaryl und substituiertem C4-C23-Alkheteroaryl, worin wenn R2 eine substituierte Gruppe ist, sie substituiert ist durch ein oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R4, -C(O)-NR3R3', -NO2, -OR4, -SR4 und Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, worin R3 und R3' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, -OR4, -SR4, -NR4R4', -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4R4', C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl und bis zu perhalogensubstituiertem C6-C14-Aryl oder C3-C13-Heteroaryl; und worin R4 und R4', unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl; bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl und bis zu perhalogensubstituiertem C6-C14-Aryl oder C3-C13-Heteroaryl, Ra C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl ist; und Rb Wasserstoff oder Halogen ist, Rc Wasserstoff, Halogen, C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl ist oder sich mit R1 und den Ringkohlenstoffatomen, an welche R1 und Rc gebunden sind, vereinigt, um einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylring zu bilden, mit 0 bis 2 Mitgliedern, ausgewählt aus O, N und S; mit der Maßgabe, daß wenn A
    Figure 01470001
    ist, B nicht
    Figure 01470002
    ist, worin n = 2–4, oder
    Figure 01480001
    ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von krebsartigem Zellwachstum, vermittelt durch raf-Kinase.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin B
    Figure 01480002
    ist, das substituiert oder unsubstituiert ist durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, und worin n = 1 bis 3 und jedes X unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl und -Y-Ar; worin Y -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5NR5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S-(CH2)m- und -N(R5)(CH2)m- ist, m = 1–3 und Xa Halogen ist; und Ar eine 5–10-gliedrige aromatische Struktur ist, enthaltend 0 bis 4 Mitglieder der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, und optional substituiert durch Zn1, worin n1 0 bis 3 ist und jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, =O, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)-R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5', -SO2R5, SO2R5R5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin R5 und R5' unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C2-C10-Alkenyl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 worin B
    Figure 01490001
    ist, worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2, -CXaH-, -CH2O- und -OCH2-, Xa Halogen ist, Q Phenyl oder Pyridinyl ist, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution; Q1 eine mono- oder bicyclische aromatische Struktur mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und 0–4 Mitgliedern der Gruppe, bestehend aus N, O und S ist, optional substituiert durch Halogen bis zur Perhalogensubstitution, X, Z, n und n1 wie in Anspruch 1 definiert sind und s = 0 oder 1.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, worin Q Phenyl oder Pyridinyl ist, substituiert oder unsubstituiert mit Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Q1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Chinolin, Isochinolin, Imidazol und Benzothiazolyl, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, und jedes X unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -R6, -OR6 und -NHR7, worin R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl ist und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C3-C10-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, worin R6 und R7 durch Halogen oder bis zur Perhalogensubstitution substituiert sein können.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01500001
    aufweist, worin R1 und R2 und B wie in Anspruch 1 definiert sind.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, worin B die Formel
    Figure 01500002
    aufweist, worin Q Phenyl oder Pyridinyl ist, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Q1 Pyridinyl, Phenyl oder Benzothiazolyl ist, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Y -O-, -S-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2O-, -OCH2- oder -CH2- ist, X C1-C4-Alkyl oder bis zu perhalogensubstituiertem C1-C4-Alkyl ist und Z wie in Anspruch 1 definiert ist, n = 0 oder 1, s = 1 und n1 = 0–1.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-phenyloxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(3-methylaminocarbonylphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyi)-N'-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)methylphenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-phenyloxyphenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-((4-(4-pyridinyl)thiomethyl)phenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-((4-(4-pyridinyl)methyloxy)phenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(2-benzothiazolyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(4-pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridyl)thiophenylharnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(4-pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(4-pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(4-pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; und pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  8. Verwendung nach Anspruch 5, worin R1 t-Butyl ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01510001
    aufweist, worin R1 und B wie in Anspruch 1 definiert sind.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, worin B die Formel
    Figure 01510002
    aufweist, worin Q Phenyl oder Pyridinyl ist, optional substituiert durch Halogen bis zur Perhalogensubstitution, Q1 Pyridinyl, Phenyl oder Benzothiazolyl ist, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Y -O-, -S-, -C(O)- oder -CH2- ist, X C1-C4-Alkyl oder bis zu perhalogensubstituiertem C1-C4-Alkyl ist, Z wie in Anspruch 1 definiert ist, n = 0 oder 1, s = 0 oder 1 und n1 = 0 oder 1.
  11. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-hydroxyphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-hydroxyphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-acetylphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-benzoylphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-phenyloxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-Methylaminocarbonylphenyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(1,2-methylendioxy)phenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)methyl-phenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(3-methyl-4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(3-methyl-4-pyridinyl)-thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-methyl-4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4-methyl-3-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-methyl-4-pyridinyl)-oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(2-benzothiazolyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-chlor-4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(2-methylcarbamoyl)-pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(2-Methyl-4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(2-carbamoyl)pyridyl)-oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-carbamoyl)pyridyl)-oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)-pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-Chlor-4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-methylcarbamoyl)phenyl)-oxyphenyl)harnstoff und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  12. Verwendung nach Anspruch 10, worin R1 t-Butyl ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01530001
    aufweist, worin R1 und B wie in Anspruch 1 definiert sind.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, worin B die Formel
    Figure 01530002
    aufweist, worin Q Phenyl oder Pyridinyl ist, optional substituiert durch Halogen bis zur Perhalogensubstitution, Q1 Phenyl, Benzothiazolyl oder Pyridinyl ist, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Y -O-, -S- oder -CH2- ist, X C1-C4-Alkyl oder bis zu perhalogensubstituiertem C1-C4-Alkyl ist Z wie in Anspruch 1 definiert ist, n = 0 oder 1, s = 1 und n1 = 0 oder 1.
  15. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus N-(3-Isopropyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-methoxyphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(5-(2-(4-acetylphenyl)oxy)pyridinyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)methylphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-methyl-3-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-(2-benzothiazolyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl)N'-(4-(4-methylphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)-oxyphenyl)harnstoff; N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)-thiophenyl)harnstoff; N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(5-(2-(4-methoxyphenyl)oxy)pyridinyl)harnstoff; N-(3-(1-Methyl-1-ethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-(1-Methyl-1-ethylpropyl)-5- isoxazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)-thiophenyl)harnstoff; N-(3-Isopropyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-Isopropyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)-oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)-pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-(1,1-Dimethylprop-1-yl)-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)-oxyphenyl)harnstoff; N-(3-(1,1-Dimethylprop-1-yl)-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-Chlor-4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)thiophenyl)harnstoff; und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  16. Verwendung nach Anspruch 13, worin R1 t-Butyl ist.
  17. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01540001
    aufweist, worin R1, Rb und B wie in Anspruch 1 definiert sind.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, worin B die Formel
    Figure 01540002
    aufweist, worin Q Phenyl ist, optional substituiert durch Halogen bis zur Perhalogensubstitution, Q1 Phenyl oder Pyridinyl ist, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Y -O- oder -S- ist, X C1-C4-Alkyl oder bis zu perhalogensubstituiertem C1-C4-Alkyl ist, Z wie in Anspruch 1 definiert ist, n = 0 oder 1, s = 0 oder 1 und n1 = 0–2.
  19. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus: N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(3-methylphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(4-hydroxyphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'(4-(4-methoxyphenyl)oxyphenyl)-harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  20. Verwendung nach Anspruch 17, worin R1 t-Butyl ist.
  21. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01550001
    aufweist, worin Ra und B wie in Anspruch 1 definiert sind.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, worin B die Formel
    Figure 01550002
    aufweist, worin Q Phenyl ist, optional substituiert durch Halogen bis zur Perhalogensubstitution, Q1 Phenyl oder Pyridinyl ist, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Y -O- oder -S- ist, X C1-C4-Alkyl oder bis zu perhalogensubstituiertem C1-C4-Alkyl ist, s = 1; Z wie in Anspruch 1 definiert ist, n = 0 oder 1 und n1 = 0 oder 1.
  23. Verwendung nach Anspruch 2, worin die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus: N-(5-tert-Butyl-2-(1-thia-3,4-diazolyl))-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-2-(1-thia-3,4-diazolyl))-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  24. Verwendung nach Anspruch 21, worin Ra CF3- oder t-Butyl ist.
  25. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt wird aus einer der Formeln
    Figure 01560001
    worin R1 und B wie in Anspruch 1 definiert sind.
  26. Verwendung nach Anspruch 25, worin B bis zu perhalogensubstituiertes Phenyl, bis zu perhalogensubstituiertes Pyridinyl ist oder die Formel
    Figure 01560002
    aufweist, worin Q Phenyl ist, optional substituiert durch Halogen bis zur Perhalogensubstitution, Q1 Phenyl oder Pyridinyl ist, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Y -O- oder -S- ist, X C1-C4-Alkyl oder bis zu perhalogensubstituiertem C1-C4-Alkyl ist, Z wie in Anspruch 1 definiert ist, n = 0 oder 1, s = 0 oder 1 und n1 = 0–2.
  27. Verwendung nach Anspruch 25, worin R1 t-Butyl ist.
  28. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01560003
    aufweist, worin R1 und Rb und B wie in Anspruch 1 definiert sind.
  29. Verwendung nach Anspruch 28, worin B die Formel
    Figure 01570001
    aufweist, worin Q Phenyl ist, optional substituiert durch Halogen bis zur Perhalogensubstitution, Q1 Phenyl oder Pyridinyl ist, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, und Y -O- oder -S- ist, X C1-C4-Alkyl oder bis zu perhalogensubstituiertem C1-C4-Alkyl ist; Z wie in Anspruch 1 definiert ist, n = 0 oder 1, s = 0 oder 1 und n1 = 0–2.
  30. Verwendung nach Anspruch 28, worin R1 t-Butyl ist.
  31. Verbindung der Formel
    Figure 01570002
    worin R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR3R3', C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin, falls R2 eine substituierte Gruppe ist, diese substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R4, -C(O)-NR3R3', -NO2, -OR4, -SR4 und Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, worin R3 und R3' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus N, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl und worin R4 und R4' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C3-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C3-C6-Alkyl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C6-Cycloalkyl, B Phenyl, Pyridinyl, Indolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl oder Naphtyl ist; substituiert durch C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl oder -Y-Ar, worin die cyclischen Strukturen von B optional substituiert sind durch Halogen, bis zu Perhalogen, und optional substituiert durch X1 n, und worin n = 0–2; jedes X1 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -NO2, -NR5R5', C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, -SR5, -NR5C(O)OR5', NR5C(O)R5', substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C2-C10-Alkenyl, substituiertem C1-C10-Alkoxy, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin, falls X1 eine substituierte Gruppe ist, sie substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und Halogen, bis zur Perhalogensubstitution; worin R5 und R5' unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C2-10-Alkenyl, bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin Y -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5', -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S-(CH2)m- und -N(R5)(CH2)m- ist, m = 1–3 und Xa Halogen ist; und Ar eine 5–10-gliedrige aromatische Struktur ist, enthaltend 0–4 Mitglieder der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, die optional substituiert ist durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, und optional substituiert ist durch Zn1, worin n1 0 bis 3 ist und jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, substituierem C2-C10-Alkyl und substituiertem C3-C10-Cycloalkyl; worin, falls Z eine substituierte Gruppe ist, sie substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxyl und C3-C10-Cycloalkyl.
  32. Verbindung nach Anspruch 31, worin B
    Figure 01590001
    ist, worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2, -CXaH-, -CH2O- und -OCH2-, Xa Halogen ist, Q Phenyl oder Pyridinyl ist, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution; Q1 eine mono- oder bicyclische aromatische Struktur mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ist und 0–4 Mitgliedern der Gruppe, bestehend aus N, O und S, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, X1 C1-C4-Alkyl oder halogensubstituiertes C1-C4-Alkyl, bis zu Perhalogen ist, Z, n und n1 wie in Anspruch 31 definiert sind.
  33. Verbindung nach Anspruch 32, worin Q Phenyl oder Pyridinyl ist, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Q1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Chinolin, Isochinolin, Imidazol und Benzothiazolyl, optional substituiert durch Halogen, bis zu Perhalogen, und X1 wie in Anspruch 32 ist, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -R6, -OR6 und -NHR7, worin R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl ist und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C3-C10-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, worin R6 und R7 durch Halogen oder bis zur Perhalogensubstitution substituiert sein können.
  34. Verbindung nach Anspruch 32, worin Q Phenyl oder Pyridinyl ist, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Q1 Pyridinyl, Phenyl oder Benzothiazolyl ist, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Y -O-, -S-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2O-, -OCH2- oder -CH2- ist, X1 wie in Anspruch 32 definiert ist und Z -SCH3 oder -NH-C(O)-CpH2p+1 ist, worin p 1–4 ist, n = 0 oder 1 und n1 = 0–1.
  35. Verbindung der Formel
    Figure 01600001
    worin R2 wie in Anspruch 31 definiert ist, und worin B Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalimidinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Benzopyrazolyl, Benzoazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl oder Benzisothiazolyl ist, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, und Xn, worin n 0–3 ist und jedes X unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C2-C10-Alkenyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkoxy, bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl und -Y-Ar; worin R5 und R5' unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C2-C10-Alkenyl, bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl und bis zu perhalogensubstituiertem C6-C14-Aryl und C3-C13-Heteroaryl, worin Y -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5NR5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S-(CH2)m- und -N(R5)(CH2)m- ist, m = 1 bis 3 und Xa Halogen ist; und Ar eine 5–10-gliedrige aromatische Struktur ist, enthaltend 0 bis 4 Mitglieder der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, optional substituiert durch Zn1, worin n1 0 bis 3 ist und jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, =O, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)-NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5', -SO2R5, SO2NR5R5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl; mit der Maßgabe, dass wenn Ra Methyl ist, B nicht
    Figure 01610001
    ist.
  36. Verbindung nach Anspruch 31, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-phenyloxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(3-methylaminocarbonylphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)methylphenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-phenyloxyphenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-((4-(4-pyridinyl)thiomethyl)phenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-((4-(4-pyridinyl)methyloxy)phenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(2-benzothiazolyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(4-pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(4-pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(4-pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(4-pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  37. Verbindung der Formel
    Figure 01620001
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C3-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C3–C10-Alkyl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl; B Phenyl, Pyridinyl, Indolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl oder Naphthyl ist, das substituiert ist durch Phenyl, Pyridinyl oder Y-R, worin die cyclischen Strukturen von B optional substituiert sind durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, und optional substituiert durch X1 n, worin n = 0–2; jedes X1 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -NO2, -NR5R5', C1-C10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl und C6-C14-Aryl, -SR5, -NR5C(O)OR5', NR5C(O)R5', C3-C13-Heteroaryl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C2-10-Alkenyl, substituiertem C1-10-Alkoxy, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C6-C14-Aryl, substituiertem C3-C13-Heteroaryl, und worin, falls X1 eine substituierte Gruppe ist, sie substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und Halogen, bis zur Perhalogensubstitution; worin R5 und R5' unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C2-10-Alkenyl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin Y -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5', -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S-(CH2)m- und -N(R5)(CH2)m-, ist m = 1–3 und Xa Halogen ist; und Ar eine 5–10-gliedrige aromatische Struktur ist, enthaltend 0–4 Mitglieder der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, welche unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, bis zu Perhalogen, und optional substituiert durch Zn1, worin n1 0 bis 3 ist und jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C1-C10-Alkyl und substituiertem C3-C10-Cycloalkyl; worin, falls Z eine substituierte Gruppe ist, sie substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxyl, C3-C10-Cycloalkyl, mit der Maßgabe, dass wenn R1 t-Butyl ist, B nicht
    Figure 01630001
    ist, worin R6 -NHC(O)-O-t-butyl, -O-n-Pentyl, -O-n-Butyl, -O-n-Propyl, -C(O)NH-(CH3)2, -OCH2CH(CH3)2 oder
    Figure 01630002
    ist.
  38. Verbindung nach Anspruch 37, worin B
    Figure 01630003
    ist, Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2, -CXaH-, -CH2O- und -OCH2-, Xa Halogen ist, Q Phenyl oder Pyridinyl ist, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Q1 eine mono- oder bicyclische aromatische Struktur mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ist und mit 0–4 Mitgliedern aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, X1 C1-C4-Alkyl oder halogensubstituiertes C1-C4-Alkyl, bis zu Perhalogen, ist und Z, n und n1 wie in Anspruch 37 definiert sind.
  39. Verbindung nach Anspruch 38, worin Q Phenyl oder Pyridinyl ist, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Q1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Chinolin, Isochinolin, Imidazol und Benzothiazolyl, optional substituiert durch Halogen, bis zu Perhalogen, X1 wie in Anspruch 38 definiert ist und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -R6, -OR6 und -NHR7, worin R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl ist und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C3-C10-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, worin R6 und R7 substituiert sein können durch Halogen oder bis zur Perhalogensubstitution.
  40. Verbindung nach Anspruch 38, worin Q Phenyl oder Pyridinyl ist, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Q1 Pyridinyl, Phenyl oder Benzothiazolyl, optional substituiert durch Halogen bis zur Perhalogensubstitution, ist, Y = -O-, -S-, -C(O)- oder -CH2-, X1 wie in Anspruch 38 definiert ist und Z -NH-C(O)-CpH2p+1, worin p 1–4 ist, -CH3, -OH, -OCH3, -OC2H5, -CN oder -C(O)CH3 ist, n = 0 oder 1 und n1 = 0 oder 1.
  41. Verbindung nach Anspruch 37, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-hydroxyphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-hydroxyphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-acetylphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-benzoylphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-phenyloxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-methylaminocarbonyl-phenyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(1,2-methylendioxy)phenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)methylphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4- pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(3-methyl-4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(3-methyl-4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-methyl-4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4-methyl-3-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-methyl-4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(2-benzothiazolyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-chlor-4-(4-(2-methylcarbamoyl)-pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)-pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(2-methyl-4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(-4(4-(2-carbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-carbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)-oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)-thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-chlor-4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-methylcarbamoyl)phenyl)-oxyphenyl)harnstoff, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  42. Verbindung der Formel
    Figure 01650001
    worin B 5-Methyl-2-thienyl ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalimidinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Benzopyrazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl oder Benzisothiazolyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, und Xn, worin n 0–3 ist und jedes X unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C2-C10-Alkenyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkoxy und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl; worin R5 und R5' unabhängig ausgewählt sind aus N, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C2-C10-Alkenyl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin Y -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5NR5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S-(CH2)m- und -N(R5)(CH2)m- ist, m = 1 bis 3 und Xa Halogen ist; und Ar eine 5–10-gliedrige aromatische Struktur ist, enthaltend 0 bis 4 Mitglieder der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, und optional substituiert durch Zn1, worin n1 0 bis 3 ist und jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, =O, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)-NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5', -SO2R5, SO2NR5R5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, mit der Maßgabe, dass B nicht
    Figure 01660001
    ist, worin R6 -NHC(O)-O-t-butyl, -O-n-Pentyl, -O-n-Butyl, -O-n-Propyl, -C(O)NH-(CH3)2, -OCH2CH(CH3)2 oder
    Figure 01660002
    ist.
  43. Verbindung der Formel
    Figure 01670001
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C3-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Alkyl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl und worin B Phenyl, Pyridinyl, Indolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl oder Naphthyl ist, das substituiert ist durch X, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, und optional substituiert ist durch X1 n, worin n = 0–2; jedes X1 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe von X oder aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -NO2, -NR5R5', C1-C10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl und C7-C24-Alkaryl und X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -SR5, -NR5C(O)OR5', NR5C(O)R5', C3-C13-Heteroaryl, C1-C10-Alkyl, substituiertem C2-10-Alkenyl, substituiertem C1-10-Alkoxy, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C6-C14-Aryl, substituiertem C3-C13-Heteroaryl und -Y-Ar, und worin, falls X eine substituierte Gruppe ist, sie substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und Halogen, bis zur Perhalogensubstitution; worin R5 und R5' unabhängig ausgewählt sind aus N, C1-C10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C2-10-Alkenyl, bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin Y -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S-(CH2)m- und -N(R5)(CH2)m-, ist m = 1–3 und Xa Halogen ist, und Ar eine 5- oder 10-gliedrige aromatische Struktur ist, enthaltend 0–4 Mitglieder der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, welche unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, bis zu Perhalogen und gegebenenfalls substituiert durch Zn1, worin n1 0 bis 3 ist und jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C1-C10-Alkyl und substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin, falls Z eine substituierte Gruppe ist, sie substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)R5' und -NR5C(O)OR5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxyl und C3-C10-Cycloalkyl, und worin wenn R1 CH2-t-Butyl ist, B nicht
    Figure 01680001
    ist.
  44. Verbindung nach Anspruch 43, worin B
    Figure 01680002
    ist, worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2, -CXaH-, -CH2O- und -OCH2-, Xa Halogen ist, Q Phenyl oder Pyridinyl ist, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Q1 eine mono- oder bicyclische aromatische Struktur mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ist und 0–4 Mitgliedern der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen bis zur Perhalogensubstitution, Z, n und n1 wie in Anspruch 43 definiert sind und X1 C1-C4-Alkyl oder halogensubstituiertes C1-C4-Alkyl, bis zu Perhalogen, ist.
  45. Verbindung nach Anspruch 44, worin Q Phenyl oder Pyridinyl ist, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution Q1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Chinolin, Isochinolin, Imidazol und Benzothiazolyl, optional substituiert durch Halogen, bis zu Perhalogen, X1 wie in Anspruch 44 definiert ist, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -R6, -OR6 und -NHR7, worin R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl ist und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C3-C10-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, worin R6 und R7 durch Halogen bis zur Perhalogensubstitution substituiert sein können.
  46. Verbindung der Formel
    Figure 01690001
    worin B wie in Anspruch 1 definiert ist.
  47. Verbindung nach Anspruch 44, worin Q Phenyl oder Pyridinyl ist, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Q1 Phenyl, Benzothiazolyl oder Pyridinyl ist, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Y -O-, -S- oder CH2- ist, X1 wie in Anspruch 44 definiert ist, n = 0 oder 1, Z -CH3, -Cl, -OC2H5 oder -OCH3 ist, und n1 = 0 oder 1.
  48. Verbindung nach Anspruch 43, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N-(3-Isopropyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-methoxyphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(5-(2-(4-acetylphenyl)oxy)pyridinyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)methylphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-methyl-3-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-(2-benzothiazolyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-methylphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'- (3-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(5-(2-(4-methoxyphenyl)oxy)pyridinyl)harnstoff; N-(3-(1-Methyl-1-ethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff; N-(3-(1-Methyl-1-ethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-Isopropyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)-oxyphenyl)harnstoff; N-(3-Isopropyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)-pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridiyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-(1,1-Dimethylprop-1-yl)-5-isoxazolyl)-N'-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)-oxyphenyl)harnstoff; N-(3-(1,1-Dimethylprop-1-yl)-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(2-methylcarbamoyi)pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(3-chlor-4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)thiophenyl)-harnstoff; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  49. Verbindung der Formel
    Figure 01700001
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C3-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C3-10-Alkyl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, Rb Wasserstoff oder Halogen ist und B Phenyl, Pyridinyl, Indolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl oder Naphthyl, substituiert durch Phenyl, Pyridinyl oder -Y-Ar, ist, worin die cyclischen Strukturen von B optional substituiert sind durch Halogen, bis zu Perhalogen, und optional substituiert durch X1 n und worin n = 0–2, jedes X1 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -OR5, -NR5R5', C1-C10-Alkyl; -CO2R5, -C(O)NR5R5', C(O)R5, -NO2, -SR5, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C2-10-Alkenyl, substituiertem C1-10-Alkoxy und substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin, falls X1 eine substituierte Gruppe ist, sie substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und Halogen, bis zur Perhalogensubstitution; worin R5 und R5' unabhängig ausgewählt sind aus N, C1-C10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C2-10-Alkenyl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin Y -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- und -N(R5)(CH2)m-, ist m = 1–3 und Xa Halogen ist, und Ar eine 5–10-gliedrige aromatische Struktur ist, enthaltend 0–4 Mitglieder der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, welche unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, und optional substituiert ist durch Zn1, worin n1 0 bis 3 ist und jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C1-C10-Alkyl und substituiertem C3-C10-Cycloalkyl; worin, falls Z eine substituierte Gruppe ist, sie substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxyl und C3-C10-Cycloalkyl, mit der Maßgabe, dass wenn R1 t-Butyl und Rb H ist, B nicht die Formel
    Figure 01710001
    aufweist.
  50. Verbindung nach Anspruch 49, worin B
    Figure 01720001
    ist, worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2, -CXaH-, -CH2O- und -OCH2-, Xa Halogen ist, Q Phenyl oder Pyridinyl ist, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Q1 eine mono- oder bicyclische aromatische Struktur mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und 0–4 Mitgliedern der Gruppe, bestehend aus N, O und S, ist, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, X1 C1-C4-Alkyl oder halogensubstituiertes C1-C4-Alkyl, bis zu Perhalogen, ist und Z, n und n1 wie in Anspruch 49 definiert sind.
  51. Verbindung nach Anspruch 50, worin Q Phenyl oder Pyridinyl ist, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution Q1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Chinolin, Isochinolin, Imidazol und Benzothiazolyl, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zu Perhalogen, X1 wie in Anspruch 50 definiert ist, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -R6, -OR6 und -NHR7, worin R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl ist und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C3-C10-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, worin R6 und R7 durch Halogen bis zur Perhalogensubstitution substituiert sein können.
  52. Verbindung der Formel
    Figure 01720002
    worin B wie ein Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, dass B nicht die Formel
    Figure 01730001
    aufweist.
  53. Verbindung nach Anspruch 50, worin Q Phenyl ist, optional substituiert durch Halogen bis zur Perhalogensubstitution, Q1 Phenyl oder Pyridinyl ist, optional substituiert durch Halogen bis zur Perhalogensubstitution, und Y -O- oder -S- ist, Z -Cl, -CH3, -OH oder -OCH3 ist, X1 wie in Anspruch 50 definiert ist, n = 0 oder 1 und n1 = 0–2.
  54. Verbindung nach Anspruch 49, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(3-methylphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(4-hydroxyphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(4-methoxyphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  55. Verbindung der Formel
    Figure 01730002
    worin Ra C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl und perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl ist; und B Phenyl, Pyridinyl, Indolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl oder Naphthyl, substituiert durch Phenyl, Pyridinyl oder -Y-Ar, ist worin die cyclischen Strukturen von B optional substituiert sind durch Halogen, bis zu Perhalogen, und optional substituiert durch X1 n, worin n = 0–2, jedes X1 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -NO2, -OR5, und C1-C10-Alkyl, -SR5, -CO2R5, C(O)R5, -C(O)NR5R5', -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C2-10-Alkenyl, substituiertem C1-10-Alkoxy und substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin, falls X1 eine substituierte Gruppe ist, sie substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und Halogen, bis zur Perhalogensubstitution; worin R5 und R5' unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C2-10-Alkenyl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin Y -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S-(CH2)m- und -N(R5)(CH2)m-, ist m = 1–3 und Xa Halogen ist, und Ar eine 5–10-gliedrige aromatische Struktur ist, enthaltend 0–4 Mitglieder der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, welche unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution und optional substituiert durch Zn1, worin n1 0 bis 3 ist und jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl; worin, falls Z eine substituierte Gruppe ist, sie substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)R5', und -NR5C(O)OR5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxyl und C3-C10-Cycloalkyl.
  56. Verbindung nach Anspruch 55, worin B
    Figure 01740001
    ist, worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2, -CXaH, -CH2O-, -OCH2-, Xa Halogen ist, Q Phenyl oder Pyridinyl ist, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstiution; Q1 Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Pyrimidyl, Chinolin, Isochinolin, Imidazolyl oder Benzothiazolyl ist, optional substituiert durch Halogen bis zur Perhalogensubstitution, X1 C1-C4-Alkyl oder halogensubstituiertes C1-C4-Alkyl, bis zu Perhalogen, ist, Z, n und n1 wie in Anspruch 55 definiert sind und s 0 oder 1 ist.
  57. Verbindung nach Anspruch 56, worin Q Phenyl oder Pyridinyl ist, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Q1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Chinolin, Isochinolin, Imidazol und Benzothiazolyl, optional substituiert durch Halogen, bis zu Perhalogen, X1 definiert ist wie in Anspruch 56, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -R6, -OR6 und -NHR7, worin R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl ist und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C3-C10-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und worin R6 und R7 durch Halogen oder bis zur Perhalogensubstitution substituiert sein können.
  58. Verbindung nach Anspruch 56, worin Q Phenyl ist, optional substituiert durch Halogen bis zur Perhalogensubstitution, Q1 Phenyl oder Pyridinyl ist, optional substituiert durch Halogen bis zur Perhalogensubstitution, Y -O- oder -S- ist, X1 wie in Anspruch 56 definiert ist, n = 0 oder 1 und n1 = 0.
  59. Verbindung nach Anspruch 55 mit der Formel
    Figure 01750001
    worin B Phenyl, Pyridinyl, Indolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl oder Naphthyl, substituiert durch Phenyl, Pyridinyl oder -Y-Ar, ist, optional substituiert durch Halogen, bis zu Perhalogen, und worin jede cyclische Struktur von B optional substituiert ist durch X1 n, worin n = 0–2, jedes X1 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -OR5, -NR5R5', C1-C10-Alkyl; -CO2R5, -C(O)NR5R5', C(O)R5, -NO2, -SR5, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C3-C10-Cycloalkyl und substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C2-10-Alkenyl, substituiertem C1-10-Alkoxy und substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin R5 und R5' unabhängig ausgewählt sind aus N, C1-C10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C2-10-Alkenyl, bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin Y -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S-(CH2)m- und -N(R5)(CH2)m-, ist m = 1–3 und Xa Halogen ist, und Ar eine 5–10-gliedrige aromatische Struktur ist, enthaltend 0–4 Mitglieder der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, welche unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution und optional substituiert durch Zn1, worin n1 0 bis 3 ist und jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl; worin, falls Z eine substituierte Gruppe ist, sie substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxyl und C3-C10-Cycloalkyl.
  60. Verbindung nach Anspruch 59, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N-(5-tert-Butyl-2-(1-thia-3,4-diazolyl))-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-2-(1-thia-3,4-diazolyl))-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-2-(1-thia-3,4-diazolyl))-N'-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-2-(1-thia-3,4-diazolyl))-N'-(4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-2-(1-thia-3,4-diazolyl))-N'-(3-chlor-4-(4-(2-methylcarbamoyl)-pyridyl)-oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-2- (1-thia-3,4-diazolyl))-N'-(2-chlor-4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-2-(1-thia-3,4-diazolyl))-N'-(3-(4-pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-2-(1-thia-3,4-diazolyl))-N'-(2-methyl-4-(4-(2-methylcarbamoyl)-pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-(1,1-dimethylprop-1-yl)-2-(1-thia-3,4-diazolyl))-N'-(4-(3-carbamoylphenyl)oxyphenyl)-harnstoff; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  61. Verbindung einer der Formeln
    Figure 01770001
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C3-C10-Alkyl, C3-13-Heteroaryl, C6-14-Aryl, C7-24-Alkaryl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-13-Heteroaryl, bis zu perhalogensubstituiertem C6-14-Aryl und bis zu perhalogensubstituiertem C7-24-Alkaryl; B Phenyl, Pyridinyl, Indolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl oder Naphthyl ist, substituiert durch Phenyl, Pyridinyl oder -Y-Ar, worin die cyclischen Strukturen von B optional substituiert sind durch Halogen, bis zu Perhalogen, und optional substituiert sind durch X1 n, worin n = 0–2; jedes X1 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -OR5, -NR5R5', C1-C10-Alkyl; -CO2R5, -C(O)NR5R5', C(O)R5, =O, -NO2, -SR5, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C2-10-Alkenyl, substituiertem C1-10-Alkoxy, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin, falls X1 eine substituierte Gruppe ist, sie substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und Halogen, bis zur Perhalogensubstitution; worin R5 und R5' unabhängig ausgewählt sind aus N, C1-C10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C2-10-Alkenyl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin Y -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S-(CH2)m- und -N(R5)(CH2)m- ist, m = 1–3 und Xa Halogen ist, und Ar eine 5–10-gliedrige aromatische Struktur ist, enthaltend 0–4 Mitglieder der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, welche unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution und optional substituiert durch Zn1, worin n1 0 bis 3 ist und jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl; worin, falls Z eine substituierte Gruppe ist, sie substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxyl und C3-C10-Cycloalkyl.
  62. Verbindung einer der Formeln
    Figure 01780001
    worin B wie in Anspruch 1 definiert ist.
  63. Verbindung nach Anspruch 61, worin B
    Figure 01780002
    ist, worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2, -CXaH-, -CH2O- und -OCH2-, Xa Halogen ist, Q Phenyl oder Pyridinyl ist, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Q1 eine mono- oder bicyclische aromatische Struktur mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und 0–4 Mitgliedern der Gruppe ist, bestehend aus N, O und S, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, X1 C1-C4-Alkyl oder halogensubstituiertes C1-C4-Alkyl, bis zu Perhalogen, ist, Z, n und n1 wie in Anspruch 61 oder 1 definiert sind.
  64. Verbindung nach Anspruch 63, worin Q Phenyl oder Pyridinyl ist, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Q1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Chinolin, Isochinolin, Imidazol und Benzothiazolyl, optional substituiert durch Halogen, bis zu Perhalogen, X1 definiert ist wie in Anspruch 63 und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -R6, -OR6 und -NHR7, worin R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl ist und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C3-C10-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, und worin R6 und R7 durch Halogen oder bis zur Perhalogensubstitution substituiert sein können.
  65. Verbindung nach Anspruch 63 worin Q Phenyl ist, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Q1 Phenyl oder Pyridinyl ist, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, und Y -O- oder -S- ist, X1 wie in Anspruch 63 definiert ist, n = 0 oder 1, Z -Cl, -CH3, -OH oder OCH3 ist und n1 = 0–2.
  66. Verbindung der Formel
    Figure 01800001
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C3-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Alkyl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, Rb Wasserstoff oder Halogen ist, und worin B Phenyl, Pyridinyl, Indolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl oder Naphthyl ist, substituiert durch Phenyl, Pyridinyl oder -Y-Ar, worin die cyclischen Strukturen von B optional substituiert sind durch Halogen, bis zu Perhalogen, und optional substituiert sind durch X1 n, worin n = 0–3; jedes X1 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', (O)R5, -NO2, -OR5, SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C1-C10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C2-10-Alkenyl, substituiertem C1-10-Alkoxy und substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin, falls X1 eine substituierte Gruppe ist, sie substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und Halogen, bis zur Perhalogensubstitution; worin R5 und R5' unabhängig ausgewählt sind aus N, C1-C10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C2-10-Alkenyl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, worin Y -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S-(CH2)m- und -N(R5)(CH2)m-, ist m = 1–3 und Xa Halogen ist, und Ar eine 5–10-gliedrige aromatische Struktur ist, enthaltend 0–4 Mitglieder der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, welche unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution und optional substituiert durch Zn1, worin n1 0 bis 3 ist und jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SO2R5R5', C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl; worin, falls Z eine substituierte Gruppe ist, sie substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5', C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxyl und C3-C10-Cycloalkyl.
  67. Verbindung nach Anspruch 66, worin B
    Figure 01810001
    ist, worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2, -CXaH-, -CH2O- und -OCH2-, Xa Halogen ist, Q Phenyl oder Pyridinyl ist, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Q1 eine mono- oder bicyclische aromatische Struktur mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und 0–4 Mitgliedern der Gruppe, bestehend aus N, O und S, ist, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen bis zur Perhalogensubstitution, X1 C1-C4-Alkyl oder halogensubstituiertes C1-C4-Alkyl, bis zu Perhalogen, ist, und Z, n und n1 wie in Anspruch 66 definiert sind.
  68. Verbindung nach Anspruch 67, worin Q Phenyl oder Pyridinyl ist, substituiert oder unsubstituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Q1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Chinolin, Isochinolin, Imidazol und Benzothiazolyl, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, bis zu Perhalogen, X1 wie in Anspruch 67 definiert ist, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -R6, -OR6 und -NHR7, worin R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl ist, und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C3-C10-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, worin R6 und R7 durch Halogen oder bis zur Perhalogensubstitution substituiert sein können.
  69. Verbindung der Formel
    Figure 01820001
    worin B wie in Anspruch 1 definiert ist.
  70. Verbindung nach Anspruch 67, worin Q Phenyl ist, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, Q1 Phenyl oder Pyridinyl ist, optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, und Y -O- oder -S- ist, X1 wie in Anspruch 67 definiert ist, Z -Cl oder -OCH3 ist, n = 0, s = 0 und n1 = 0–2.
  71. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 31 und einen physiologisch verträglichen Träger.
  72. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 37 und einen physiologisch verträglichen Träger.
  73. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 43 und einen physiologisch verträglichen Träger.
  74. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 49 und einen physiologisch verträglichen Träger.
  75. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 55 und einen physiologisch verträglichen Träger.
  76. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 61 und einen physiologisch verträglichen Träger.
  77. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 66 und einen physiologisch verträglichen Träger.
  78. Verwendung nach Anspruch 1, worin B Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Benzopyrazolyl, Benzoazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl oder Benzisothiazolyl ist, substituiert durch -Y-Ar, und optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, C1-C10-Alkyl und bis zu perhalogeniertem C1-C10-Alkyl ist, worin Y und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind.
  79. Verwendung nach Anspruch 1, worin B a. Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl ist, substituiert durch -Y-Ar, und optional substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, C1-C10-Alkyl und bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, worin Y und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind; oder b. Indolyl, substituiert durch C1-C14-Aryl oder C3-C13-Heteroaryl, ist.
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