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JP2012511563A - ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤 - Google Patents

ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本開示は、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ酵素、とりわけそれらのαおよびγキナーゼサブタイプの阻害剤である式（Ｉ）の化合物、ならびに、製薬学的組合せ中を包含する治療、とりわけＣＯＰＤのような肺の炎症性疾患を包含する炎症性疾患の処置でのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ酵素、とりわけそのαおよびγキナーゼサブタイプの阻害剤（本明細書でｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤と称される）である化合物、ならびに製薬学的組合せ中を包含する治療、とりわけＣＯＰＤのような肺の炎症性疾患を包含する炎症性疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
それぞれ組織特異的発現パターンを表す４種のｐ３８ ＭＡＰＫアイソフォーム（それぞれα、β、γおよびδ）が同定されている。ｐ３８ ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームは身体全体で遍在性に発現され、そして多くの異なる細胞型で見出される。ｐ３８ ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームはある種の既知の小分子ｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤により阻害される。古い世代の化合物は、これらのアイソフォームの遍在性の発現パターンおよび該化合物のオフターゲット効果により高度に毒性であった。より最近の阻害剤は、ｐ３８ ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームに高度に選択的でありかつより広範な安全域を有するように改良されている。
ｐ３８ ＭＡＰＫγおよびδアイソフォームについてはより少なく既知である。これらのアイソフォームは（ｐ３８αおよびｐ３８βアイソフォームと異なり）特定の組織／細胞で発現される。ｐ３８ ＭＡＰＫδアイソフォームは、膵、精巣、肺、小腸および腎でより多く発現される。それはまたマクロファージ中でも豊富であり（非特許文献１）、かつ、好中球、ＣＤ４＋ Ｔ細胞および内皮細胞で検出可能である（非特許文献２、非特許文献３）。ｐ３８ ＭＡＰＫγの発現についてはほとんど知られていないが、しかしそれは脳、骨格筋および心、ならびにリンパ球およびマクロファージ中でより多く発現されている（非特許文献２）。
ｐ３８ ＭＡＰＫγおよびδの選択的小分子阻害剤は現在利用可能でないが、しかし１種の既存化合物ＢＩＲＢ ７９６がパンアイソフォーム（ｐａｎ−ｉｓｏｆｏｒｍ）阻害活性を有することが既知である。ｐ３８γおよびｐ３８δ阻害は、ｐ３８ＭＡＰＫαを阻害するのに必要とされるものより高濃度の該化合物で観察される（非特許文献４）。ＢＩＲＢ ７９６はまた、上流のキナーゼＭＫＫ６若しくはＭＫＫ４によるｐ３８ ＭＡＰＫ若しくはＪＮＫのリン酸化も減少した。Ｋｕｍａは、ＭＡＰＫへの阻害剤の結合により引き起こされるコンホメーション変化が、そのリン酸化部位および上流の活性化因子のドッキング部位の双方の構造に影響を及ぼし、従ってｐ３８ ＭＡＰＫ若しくはＪＮＫのリン酸化を減少させうる可能性を論じた。
ｐ３８ ＭＡＰキナーゼは、ヒト疾患における慢性の持続性炎症、例えば重症の喘息およびＣＯＰＤの開始および維持に関与するシグナル伝達経路の多くで中枢的な役割を演じていると考えられている。現在、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼが様々な炎症前サイトカインにより活性化されること、ならびにその活性化がさらなる炎症前サイトカインの動員および放出をもたらすことを示す豊富な文献が存在する。事実、いくつかの臨床研究からのデータは、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤で処置中の患者における疾患活動性の有益な変化を示している。例えば、非特許文献１は、ヒトＰＢＭＣからのＴＮＦα（しかしＩＬ−８でない）放出に対するｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤の阻害効果を記述している。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置におけるｐ３８ ＭＡＰキナーゼの阻害剤の使用が提案されている。ｐ３８ ＭＡＰＫα／βに標的指向化される小分子阻害剤は、一般にコルチコステロイド非感受性であるＣＯＰＤを伴う患者から得た細胞および組織（非特許文献１）、ならびにｉｎ ｖｉｖｏ動物モデル（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）で炎
症の多様なパラメータの低下において有効であることが判明している。Ｉｒｕｓｅｎらもまた、核中のグルココルチコイド受容体（ＧＲ）の結合親和性の低下を介するコルチコステロイド非感受性に対するｐ３８ ＭＡＰＫα／βの関与の可能性を示唆している（非特許文献８）。ＡＭＧ５４８、ＢＩＲＢ ７９６、ＶＸ７０２、ＳＣＩＯ４６９およびＳＣＩＯ３２３を包含する様々なｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤での臨床経験が非特許文献９に記述されている。
ＣＯＰＤは、根底にある炎症が、吸入コルチコステロイドの抗炎症効果に対し実質的に抵抗性であることが報告されている状態である。結果、ＣＯＰＤの優れた一処置戦略は、固有の抗炎症効果、およびＣＯＰＤ患者の肺組織の吸入コルチコステロイドに対する感受性を増大させる能力の双方を有する介入を開発することであろう。Ｍｅｒｃａｄｏらの最近の刊行物（非特許文献１０）は、ｐ３８γを発現停止させることがコルチコステロイドに対する感受性を回復させる可能性を有することを示している。従って、ＣＯＰＤおよび重症の喘息の処置のためのｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤の使用に対する「２方向の」利益が存在しうる。
今や、喘息および／若しくはＣＯＰＤに苦しむ患者での悪化の開始における呼吸器ウイルス感染症の役割を強く結び付ける実質的な多くのエビデンスが存在する。悪化は疾患症候学の制御を再確立するための治療強度の増大を必要とする。重症の場合、悪化はおそらく患者の入院、若しくはその最も極端な場合は死をもたらすであろう。
ヒトの慢性炎症性疾患の処置におけるｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤の利用性を妨害する主な障害物は、患者で観察される毒性であった。これは、上で具体的に挙げられた全部のものを包含する進行された該化合物の多くの臨床開発からの撤退をもたらすのに十分に重篤であった。
改良された治療可能性を有する、とりわけ適切な治療用量でより有効であり、より長期間作用し、かつ／若しくはより少なく毒性であるｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤として治療上有用な新たな化合物を同定かつ開発する必要性が存続する。本発明の一目的は、良好な抗炎症の潜在性を示す、ある種のサブタイプ特異性を伴いｐ３８ ＭＡＰキナーゼを阻害する化合物を提供することである。
Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｊ．（２００６）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４９：３９３−４０４ ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄ．ｏｒｇ Ｋａｒｉｎ，Ｋ．（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｋｕｍａ，Ｙ．（２００５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：１９４７２−１９４７９ Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ，Ｄ．Ｃ．ら（２０００）２７９：８９５−９０２ Ｎａｔｈ，Ｐ．ら（２００６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４４：１６０−１６７ Ｍｅｄｉｃｈｅｒｉａ Ｓ．ら（２００８）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３２４：９２１−９２９ Ｉｒｕｓｅｎ，Ｅ．ら（２００２）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１０９：６４９−６５７ Ｌｅｅら（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２，：２９７９−２９９４ Ｍｅｒｃａｄｏら、２００７；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ａ５６
［発明の要約］
本発明により、式（Ｉ）の化合物：
［ここで、Ｒ１はヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、若しくはヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ０−３アルキルＣ３−６シクロアルキルであり；
Ａｒはナフチル若しくはフェニル環であり、そのいずれも、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される１個若しくはそれ以上（例えば１若しくは２個）の基により場合によっては置換されていることができ；
Ｘは、最低１個の窒素原子を含有しかつＯ、ＳおよびＮから選択される１若しくは２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては包含する５若しくは６員ヘテロアリール基であり；Ｑは
ａ）飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であって、ここで最低１個の炭素（例えば１、２若しくは３個の炭素、適しては１若しくは２個、とりわけ１個の炭素）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基から独立に選択される１個若しくはそれ以上の基（例えば１、２若しくは３個の基）により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル若しくはＣ３−８シクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択される０ないし３置換基を持つが、
但し、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−中のカルボニルに直接結合されている原子は酸素若しくはイオウ原子でなく；ならびに
ｂ）Ｃ０−８アルキル−複素環であって、前記ヘテロシクリル基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、
Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により場合によっては置換されており、
から選択され；ならびに
ｐは０、１若しくは２であり；
ｑは０、１若しくは２である］
その全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩
が提供される。
［発明の詳細な記述］
一局面において、式（Ｉ）の化合物：
［ここで、Ｒ１はヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、若しくはヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ０−３アルキルＣ３−６シクロアルキルであり；
Ａｒはナフチル若しくはフェニル環であり、そのいずれも、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されていることができ；
Ｘは、最低１個の窒素原子を含有しかつＯ、ＳおよびＮから選択される１若しくは２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては包含する５若しくは６員ヘテロアリール基であり；Ｑは
ａ）飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状のＣ１−１０アルキル鎖であって、ここで最低１個の炭素（例えば１、２若しくは３個の炭素）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから選択される０ないし３置換基を持つが、
但し、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−中のカルボニルに直接結合されている原子は酸素若しくはイオウ原子でなく；ならびに
ｂ）Ｃ０−８アルキルＣ５−６ヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリル基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子を含んでなり、かつ、ハロゲン Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよび
ジアルキルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている、
から選択され；ならびに
ｐは０、１若しくは２である］；
または、その全部の立体異性体および互変異性体を包含するその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物
が提供される。
本明細書で使用されるところのアルキルは、限定されるものでないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを挙げることができる直鎖若しくは分枝状鎖アルキルを指す。一態様において、アルキルは直鎖アルキルを指す。
本明細書で使用されるところのアルコキシは、直鎖若しくは分枝状鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを指す。本明細書で使用されるところのアルコキシは、酸素原子がアルキル鎖内に位置する態様、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＯＣＨ３のような−Ｃ１−３アルキルＯＣ１−３アルキルにもまた及ぶ。従って、一態様において、アルコキシは炭素により該分子の残部に結合されている。一態様において、アルコキシは酸素により該分子の残部に結合されている（例えば−Ｃ０アルキルＯＣ１−６アルキル）。一態様において、本開示は直鎖アルコキシに関する。
本明細書で使用されるところのヘテロアルキルは、１、２若しくは３個のような１個若しくはそれ以上の炭素がＮ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）ｑから選択されるヘテロ原子により置換されている分枝状若しくは直鎖状アルキルを指すことを意図しており、ここでｑは０、１若しくは２を表す。ヘテロ原子は技術的に適切なように一級、二級若しくは三級炭素を置換しうる（すなわち、例えばＣＨ３についてＯＨ若しくはＮＨ２、または−ＣＨ２−についてＮＨ若しくはＯ若しくはＳＯ２、または−ＣＨ−若しくは分枝状炭素基についてＮ）。
本明細書で使用されるところのハロアルキルは、パーハロアルキル、とりわけパーフルオロアルキル、より具体的には−ＣＦ２ＣＦ３若しくはＣＦ３のような、１ないし６個のハロゲン原子、例えば１ないし５個のハロゲンを有するアルキル基を指す。
Ｃ１−４モノ若しくはジアシルアミノは、それぞれ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルおよび（−ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）を指すことを意図している。
Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノは、それぞれ−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）を指すことを意図している。
本明細書で使用されるところのアリールは、例えば、最低１個の環がフェニルおよびナフチルのようなフェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどを包含する芳香族である、１から３個までの環を有するＣ６−１４単環若しくは多環基を指す。
ヘテロアリールは、６ないし１０員の芳香族単環若しくは二環系であり、ここで最低１個の環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１個若しくはそれ以上、例えば１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含んでなる芳香族核である。ヘテロアリールの例は、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラ
ン若しくは１，２，３および１，２，４トリアゾールをを包含する。
本明細書で使用されるところのヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１個若しくはそれ以上、例えば１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含んでなる５ないし６員の飽和若しくは部分的に不飽和の非芳香環を指し、場合によっては該環中の１若しくは２個の炭素がオキソ置換基を持つことができる。本明細書で使用されるところのＣ５−６複素環の定義は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１個若しくはそれ以上、例えば１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含んでなる５ないし６員の飽和若しくは部分的に不飽和の非芳香族炭素環を指すであり、ここで各ヘテロ原子は１個の炭素原子を置換し、かつ、場合によっては１若しくは２個の炭素が１個のオキソ置換基を持つことができる。明らかに、該環構造を形成若しくは保持することにおいて使用されないヘテロ原子のいかなる原子価も、水素若しくは置換基により適切なように満たされていてよい。従って、複素環上の置換基は、適切なように炭素若しくはＮのようなヘテロ原子上にあることができる。複素環およびＣ５−６複素環の例は、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキソイミダゾリジン、ジオキソラン、チアゾリジン、イソキサゾリジン、ピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサン、チオモルホリンおよびオキサチアンを包含する。
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード、とりわけフルオロ、クロロ若しくはブロモ、具体的にはフルオロ若しくはクロロを包含する。
本明細書で使用されるところのオキソはＣ＝Ｏを指し、そして通常Ｃ（Ｏ）と表されることができる。
本明細書で使用されるところのＣ３−８シクロアルキルは、３ないし８個の炭素原子を含有する飽和若しくは部分的に不飽和の非芳香環を指すことを意図している。
Ｃ１−１０アルキルは、Ｃ１およびＣ１０だけでなくＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８若しくはＣ９も包含する。
Ｃ０−８アルキルは、Ｃ０およびＣ８だけでなくＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６若しくはＣ７も包含する。
最低１個の炭素（例えば、１、２若しくは３個の炭素、適しては１若しくは２個、とりわけ１個）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であって、前記鎖がオキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から独立に選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されているアルキル鎖に関して、該ヘテロ原子が、一級、二級若しくは三級炭素、すなわちＣＨ３、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ−または分枝状炭素基を技術上適切なように置換しうることが、当業者に明らかであろう。
本開示の一態様において、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、とりわけｔｅｒｔ−ブチルのようなエチル、イソプロピル若しくはｔｅｒｔ−ブチルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
一態様において、Ｒ１は−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨである。
一態様において、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル若
しくはｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチルである。
一態様において、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨである。
一態様において、Ｒ２は２、３若しくは４位（すなわちオルト、メタ若しくはパラ位）、とりわけパラ（４）位にある。
一態様において、Ａｒは１若しくは２個の基で置換されている。
一態様において、Ａｒはナフチルである。
一態様において、Ａｒは任意の置換基で置換されていない。
一態様において、Ａｒは１若しくは２個の基で置換されている。
一態様において、Ａｒは、Ｃ１−３アルキル若しくはＣ１−３アルコキシから独立に選択される１若しくは２置換基により場合によっては置換されているフェニル、例えばトリル、キシリル、アニソイル、ジメトキシベンゼン若しくはメトキシメチルベンゼンである。該フェニル環は、例えば、炭素１により尿素の窒素に、および炭素４により基Ｌに結合されうる。こうした場合、Ｃ１−３アルキル若しくはＣ１−３アルコキシから選択される該任意の１若しくは２置換基は、該芳香環の占有されない位置のいずれに、例えば位置２若しくは位置３若しくは位置２および３または位置２および６または位置３および５に位置してよい。他の可能な位置異性体を包含する態様もまた本開示の一局面を形成する。
一態様において、Ｒ３はＨである。
一態様において、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル若しくはイソプロピルである。
一態様において、ｐは０若しくは２である。
一態様において、Ｘは、ピラゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、若しくは１，２，３および１，２，４トリアゾール、とりわけピリミジン、イミダゾール若しくはピリジン、ならびにとりわけピリジン若しくはピリミジン、より具体的にはピリジンのような、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、若しくは１，２，３および１，２，４トリアゾールから選択される。
一態様において、１、２、３若しくは４個の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから独立に選択されるヘテロ原子によりＱのアルキル鎖中で置換されている。
一態様において、Ｑのアルキル鎖フラグメント中の炭素原子（１個若しくは複数）を置換しているヘテロ原子（１個若しくは複数）はＮおよびＯから選択される。
一態様において、Ｑは飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−８アルキル鎖若しくはＣ１−６アルキル鎖であり、ここで最低１個の炭素が−Ｏ、−Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている。あるいは、本態様において、該アルキル鎖はＣ４アルキル若しくはＣ５アルキル基のようなＣ２−８アルキル若しくはＣ３−６アルキル基でありうる。
一態様において、アルキル鎖中の窒素原子はフラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）のカルボニルに直接結合されており、かつ、付加的に例えば末端アミノ基でありうる。
一態様において、ＱはＣ１−６アルキルＮＨ２若しくはＮＨ２を表す。
一態様において、Ｑは−ＮＨＣＨ３若しくは−ＮＨＣＨ２ＣＨ３若しくは−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２のような−ＮＨＣ１−６アルキルを表す。
一態様において、フラグメントＱは、飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで最低１個の炭素（例えば１、２、３若しくは４個の炭素、とりわけ１若しくは２個の炭素）が、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により、例えば安定なＮ−アシル基ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑを提供するような様式で置換されており、前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノおよびＣ１−４モノ若しくはジアシルアミノから独立に選択される０ないし３置換基を持つ。
一態様において、後者の鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノおよびＣ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから選択される０ないし３置換基を持つ。
一態様において、ＱはＣ１−３アルキル−Ｖ−Ｒ４のようなＣ１−４アルキル−Ｖ−Ｒ４であり、ここで
ＶはＮＲＶ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子であり；
ＲＶはＨ若しくはＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ４はＨ若しくは−Ｃ１−３アルキルであり、およびｐは上で定義されたとおりであるが、
但し、アルキル鎖の総長さが置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を越えず、かつ、生じる基Ｑが安定な基、例えば−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３若しくは−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
一態様において、ＱはＣ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ２−３アルキル−Ｚ−Ｒ５）ｋのようなＣ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ１−３アルキル−Ｚ−Ｒ５）ｋであり、ここで
Ｖは、Ｎ若しくはＮＨのようなＮ、ＮＨ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子であり
（Ｖは、ｋ＝２の場合にＮ、またはｋ＝１の場合にＮＨ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）ｐ、とりわけＮＨから選択されることができ）；
ＺはＮＨ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）ｐから独立に選択され；
Ｒ５はＨ若しくは−Ｃ１−３アルキルであり；
ｋは整数１若しくは２（１のような）であり；および
ｐは上で定義されたとおりであるが、
但し、アルキル鎖の総長さが置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を越えず、かつ、生じる基Ｑが安定な基である。適しては、Ｑは、Ｃ１−３アルキル−Ｖ−Ｃ１−３アルキル
−ＯＣＨ３、例えば、Ｃ１−３アルキル−Ｖ−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、とりわけ−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３およびＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、若しくは−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３のようなＣ１−３アルキル−Ｖ−Ｃ２−３アルキル−ＯＣＨ３、ｋが２を表すＣ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ１−３アルキル−ＯＣＨ３）ｋ、例えば−ＣＨ２Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２のようなＣ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ２−３アルキル−ＯＣＨ３）ｋである。
一態様において、ＱはＣ１−３アルキル−Ｖ−Ｃ１−２アルキル−Ｚ−Ｃ１−２アルキル−Ｙ−Ｒ６、若しくはＣ１−３アルキル−Ｖ−Ｃ２−３アルキル−Ｚ−Ｃ２−３アルキル−Ｙ−Ｒ６であり、ここでＶ、ＺおよびＹは独立に、ＮＨ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子であり、
Ｒ６はＨ若しくはメチルであり、ならびに
ｐは上で定義されたとおりであるが、
但し、アルキル鎖の総長さが置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を越えず、かつ、生じる基Ｑが安定な基である。適しては、Ｑは、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、若しくは−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３のような−ＣＨ２Ｖ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
一態様において、Ｑは−ＮＲ７Ｒ８を表し、かつ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑは尿素を形成し、ここでＲ７およびＲ８は独立に、水素、またはＣ１−９飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状アルキル鎖を表し、１、２若しくは３個のような１個若しくはそれ以上の炭素がＯ、Ｎ若しくはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されている。前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル若しくはＣ３−８シクロアルキル基から独立に選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノおよびＣ１−４モノ若しくはジアシルアミノから独立に選択される０ないし３置換基を持つが、但し、アルキル鎖の総長さが置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を越えず、かつ、生じる基Ｑが安定な基である。
一態様において、Ｑは−ＮＲ７Ｒ８を表し、かつ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑは尿素を形成し、ここでＲ７およびＲ８は独立に水素、またはＣ１−９飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状アルキル鎖を表し、１、２若しくは３個のような１個若しくはそれ以上の炭素がＯ、Ｎ若しくはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されている。前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から独立に選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノおよびＣ１−４モノ若しくはジアシルアミノから独立に選択される０ないし３置換基を持つが、但し、アルキル鎖の総長さが置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を越えず、かつ、生じる基Ｑが安定な基である。
この尿素の態様において、一下位態様において、Ｒ７は水素を表す。
尿素の例は、Ｒ７およびＲ８が双方とも水素でありかつＱが−ＮＨ２である、または例えばフラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３若しくは−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を提供するようにＱが−ＮＨＣＨ３若しくは−Ｎ（ＣＨ
３）２であるものを包含する。
アルキル鎖中にヘテロ原子を含有する尿素の例は、Ｑが−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３若しくは−Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２であるものを包含する。一態様において、Ｑは−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のような−ＮＨＣ２−６アルキルＯＣ１−３アルキルを表す。
オキソ置換基を含有する尿素の例は、Ｑが−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−３アルキル−Ｘ１−Ｃ１−３アルキルであるものを包含し、ここでＸ１はＮ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子であり、およびｐは上のとおり定義される。後者の例は、Ｑが−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であるものを包含する。従って、一態様において、Ｑは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のような−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ２アルキルＯＣＨ３を表す。
一態様において、Ｑは、−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＲＱ、例えば、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３のような−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３を表し、ここでＲＱはＯＨ若しくは−ＮＲ’Ｒ”から選択され、Ｒ’は水素若しくはＣ１−３アルキルであり、およびＲ”は水素若しくはＣ１−３アルキルである。
一態様において、Ｑは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３のような−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルを表す。
さらなる尿素の一下位態様において、Ｑは−Ｎ−Ｒ９Ｃ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ１−３アルキル−Ｚ−Ｒ１０）ｋ、例えば−Ｎ−Ｒ９Ｃ２−３アルキル−Ｖ−（Ｃ２−３アルキル−Ｚ−Ｒ１０）ｋを表し、ここで
ＶはＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐを表し；
ＺはＮＨ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐを表し；
ｋは整数１若しくは２であり；
ｐは整数０、１若しくは２であり、
Ｒ９はＨ、若しくはＣ２−３アルキル−Ｖ−（Ｃ２−３アルキル−Ｚ−Ｒ１０）ｋのようなＣ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ１−３アルキル−Ｚ−Ｒ１０）ｋを表し；および
Ｒ１０はＨ、若しくはＣ１−３アルキルのようなＣ１−３アルキルであるが；
但し、アルキル鎖の総長さが置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を越えず、かつ、生じる基Ｑが安定な基である。
一態様において、Ｑは、最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノおよびＣ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される０ないし３置換基、例えば１若しくは２個のような１、２若しくは３置換基を持つアリール基により前記鎖が置換されているような、飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基から、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノおよびＣ１−４モノ若しくはジアルキルアミノならびにＣ１−４モノ若しくはジアシルアミノから独立に選択される０ないし３置換基、例えば１若しくは２個のような１、２若しくは３置換基を持つアリール基により置換されている。一態様において、前記アリール基はフェニル、例えば置換フェニル若しくは未置換フェニルである。
一態様において、Ｑは−ＮＨフェニル若しくはＮＨベンジルのような−ＮＨＣ０−６アルキルフェニルを表す。
Ｑが置換ベンジルを含んでなるフラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑの例は、例えばメトキシ置換基がパラ位のようなオルト、メタ若しくはパラ位にある、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４（ＯＣＨ３）のような−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４（ＯＣＨ３）を包含する。
一態様において、Ｑは、最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから選択される０ないし３置換基、例えば１若しくは２個のような１、２若しくは３置換基を持つヘテロアリール基により前記鎖が置換されているような、飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノおよびＣ１−４モノ若しくはジアシルアミノから独立に選択される０ないし３置換基（例えば１若しくは２個のような１、２若しくは３置換基）を持つヘテロアリール基により置換されている。一態様において、前記ヘテロアリール基は、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、１，２，３若しくは１，２，４トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ならびにとりわけピリジンおよびピリミジン、具体的にはピリジンから選択される。
一態様において、Ｑは−ＮＨＣ１−６アルキルヘテロアリール、例えば−ＮＨ（ＣＨ２）３イミダゾリル、若しくは−ＮＨＣＨ２イソキサゾール（ＣＨ３）のようなイソキサゾールが場合によっては置換されている−ＮＨＣＨ２イソキサゾールを表す。
一態様において、Ｑは、−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキルヘテロアリール、例えば窒素含有ヘテロアリール基若しくは窒素および酸素含有ヘテロアリール、より具体的には、とりわけピリジニルが炭素により結合されている−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ピリジニル、例えばピリジン−４−イル、若しくはとりわけイミダゾリルが窒素により結合されている−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２イミダゾリルを表す。
一態様において、Ｑは、最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから選択される０ないし３置換基、例えば１若しくは２個のような１、２若しくは３置換基を持つヘテロシクリル基により前記鎖が置換されているような、飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノおよびＣ１−４モノ若しくはジアシルアミノから独立に選択される０ないし３置換基（例えば１若しくは２個のような１、２若しくは３置換基）を持つヘテロシクリル基により置換されている。
一態様において、前記ヘテロシクリルは、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒ
ドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよび１，４−ジオキサン、とりわけピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンのような、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１個若しくはそれ以上（例えば１、２若しくは３個、とりわけ１若しくは２個）のヘテロ原子を含んでなる５若しくは６員の飽和若しくは部分的に不飽和の環系、例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、１，４−ジオキサン、ピロリジンおよびオキソイミダゾリジンから選択される。
複素環基は、Ｑのアルキル鎖若しくは−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−のカルボニルに炭素若しくは窒素、とりわけ窒素原子により結合しうる。
一態様において、Ｑは−Ｃ０−３アルキル複素環（例えば−Ｃ０−１アルキル複素環）であり、前記ヘテロシクリル基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、とりわけ１若しくは２個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノならびにＣ１−４モノ若しくはジアシルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている。
Ｑが−Ｃ０アルキル複素環である一態様において、該複素環は炭素により結合されており、そして、例えば、Ｃ−結合テトラヒドロピラン若しくはＣ−結合ピペリジン若しくはＣ−結合モルホリン若しくはＣ−結合ピペラジンである。
Ｑが−Ｃ０アルキル複素環である一態様において、１個若しくはそれ以上のＮ原子を含有する複素環基はＮにより結合されている。本態様は、尿素の窒素の１個が複素環内に埋め込まれている尿素を提供する。本態様の例は、限定されるものでないがＮ−結合モルホリン若しくはＮ−結合ピペリジン若しくはＮ−結合ピペラジンを挙げることができ、前記Ｎ−結合ピペリジニル基は、場合によっては（Ｎ−メチル基若しくはＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基のような）付加的なＣ−若しくはＮ−置換基を持つ。一態様において、Ｑはピペリジニル、とりわけ４−ヒドロキシピペリジニル、若しくは４−メチルピエラジニルのようなピペラジニルのような、窒素により結合されているヘテロシクリルである。
一態様において、Ｑは、ヘテロシクリル基、例えば、メチル、とりわけ４−メチルにより場合によっては置換されているモルホリニル若しくはピペラジニル、またはピペリジニルのような、とりわけＮにより結合されている窒素含有ヘテロシクリル基を表す。
一態様において、Ｑは、１置換基（例えばメチルのようなＣ１−６アルキル置換基若しくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のようなＣ１−６アルコキシ置換基）を場合によっては持つ−Ｃ１アルキル複素環、例えばテトラヒドロピラニルメチルまたはＣ−若しくはＮ−結合ピペラジニルメチルである。付加的な例は、Ｃ−若しくはＮ結合ピロリジニルメチル、または（２−オキソイミダゾリジニルメチルのような）Ｃ−若しくはＮ−結合オキソイミダゾリニルメチルを包含し、前記複素環は（Ｎ−メチル若しくはＮ−ＳＯ２ＣＨ３のような）１置換基を場合によっては持つ。
一態様において、Ｑは、環が炭素により結合されているような−ＮＨヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された置換基の関連する一覧から選択される０ないし３置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ１−４モノ若しくはジアシルアミノ、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテ
ロアルキルを持つ）、例えば２−ピペリジニル若しくは３−ピペリジニル若しくは４−ピペリジニル、とりわけ１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルまたは１−（２−（２−メトキシエトキシ）アセチル）ピペリジン−４−イルを表す。
一態様において、Ｑは−ＮＨＣ１−６アルキルヘテロシクリル、例えば窒素含有ヘテロシクリル基、とりわけ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリン、−ＮＨ（ＣＨ２）３モルホリン若しくは−ＮＨ（ＣＨ２）４モルホリンのような窒素により結合されたものを表す。
一態様において、Ｑは、−ＮＨＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）ヘテロシクリル（ここで該ヘテロシクリルは、式（Ｉ）の化合物について上に列挙された置換基の関連する一覧から選択される０ないし３置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアシルアミノ、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルを持つ）、例えば窒素含有ヘテロシクリル基、とりわけ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−１−ピロリジニル、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−１−ピペリジニル、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−４−モルホリニル、若しくは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−４−メチル−１−ピペラジニルのような−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ピペラジニルのような窒素により結合されたものを表す。
一態様において、Ｑは、−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキルヘテロシクリル、例えば、とりわけモルホリニルが窒素により結合されている−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリニルのような窒素含有ヘテロシクリル基、または窒素および／若しくは酸素含有ヘテロシクリルを表す。
一態様において、Ｑは、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、例えば、とりわけ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２モルホリン、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３モルホリン若しくは−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）４モルホリンのような窒素により結合された窒素含有ヘテロシクリル基を表す。
一態様において、Ｑは、ＧがＮＨ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子である−Ｃ１−３アルキル−Ｇ−Ｃ１−３アルキル複素環であって、前記ヘテロシクリル基はＯ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、とりわけ１若しくは２個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、１若しくは２若しくは３個の基ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノのような、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノならびにＣ１−４モノ若しくはジアシルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている。適しては、Ｑは、−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２複素環、例えば−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２テトラヒドロピラニル；または、ヘテロシクリルが窒素若しくは炭素により結合されている−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２モルホリニル；または、ヘテロシクリルが窒素若しくは炭素により結合されかつ場合によってはさらなるＣ−若しくはＮ−置換基（例えば、メチルのようなＣ１−６アルキル置換基若しくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のようなＣ１−６アルコキシ置換基）を持つＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２ピペラジニル；または、ヘテロシクリルが窒素若しくは炭素により結合されている、例えば窒素により結合されている−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２ピロリジニル；または、例えばＮにより結合されかつ場合によっては付加的なＣ−若しくはＮ−置換基（Ｎ−メチル若しくはＮ−ＳＯ２ＣＨ３のような）を持つ−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２オキソイミダゾリニル（２−オキソイミダゾリジニルのような）であり、ならびにここでＧはＯ若しくはＮＨである。
一態様において、ＧはＯである。
一態様において、ＧはＮＨである。
一態様において、Ｑは、最低１個の炭素（例えば１、２若しくは３個の炭素）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和Ｃ１−１０アルキル鎖であり、前記鎖はＣ３−８カルボシクリル基により置換されており、また、前記アルキル鎖はオキソおよびハロゲンから選択される１個若しくはそれ以上（例えば１若しくは２個）の基により場合によっては置換されている。一態様において、前記Ｃ３−８カルボシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の基（例えば１、２若しくは３個の基）を持つ。
一態様において、Ｑは、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨシクロペンチル若しくは−ＮＨシクロヘキシルのような−ＮＨＣ３−６シクロアルキルを表す。
一態様において、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、最低１個の−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル置換基を持ち、また、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された置換基の一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる関連する置換基を持つ。
一態様において、Ｃ５−６複素環は最低１個の−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル置換基を持ち、かつ、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された置換基の関連する一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を持つ。
一態様において、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は最低１個のヒドロキシル置換基を持ち、かつ、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された置換基の関連する一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を持つ。
一態様において、Ｃ５−６複素環は最低１個のヒドロキシル置換基を持ち、かつ、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された置換基の関連する一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を持つ。
一態様において、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は最低１個のＣ１−４モノおよび／若しくはジアシルアミノ置換基を持ち、かつ、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された関連する一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を持つ。
一態様において、Ｃ５−６複素環は最低１個のＣ１−４モノおよび／若しくはジアシルアミノ置換基を持ち、かつ、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された関連する一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を持つ。
一態様において、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は最低１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキル置換基を持ち、かつ、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された関連する一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を持つ。
一態様において、Ｃ５−６複素環は最低１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキル置換基を持ち、かつ、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された関連する一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を持つ。
一態様において、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は最低１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル置換基を持ち、かつ、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された関連する一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を持つ。
一態様において、Ｃ５−６複素環は最低１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル置換基を持ち、かつ、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された関連する置換基から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を持つ。
一態様において、Ｑは、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、１個のヒドロキシル置換基を持つピペリジニルのようなピペリジニル、１個のメチル置換基を持つピペラジニルのようなピペラジニル、若しくは１個のジメチルアミノ置換基を持つピロリジニルのようなピロリジニルを表す。該環は窒素のようなヘテロ原子により結合されうる。あるいは、該環は炭素により結合されうる。置換基は、例えば、該環が該分子の残部に結合される原子に関してパラでありうる。
一態様において、Ｑのアルキル鎖フラグメントはいかなる任意の置換基も持たない。
一態様において、アルキル鎖は飽和である。
一態様において、アルキル鎖は非分枝状である。
一態様において、Ｑのアルキル鎖フラグメントは１、２若しくは３個、例えば１若しくは２個、具体的には１個の任意の置換基を持つ。
ヘテロ原子が技術的に適切なように一級、二級若しくは三級炭素すなわちＣＨ３、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ−基を置換しうることが当業者に明らかであろう。
一態様において、ｐは０若しくは２である。
一態様において、ｐは１である。
一態様において、本開示の化合物は、フラグメントＱが
−ＣＨ２ＯＨ；
−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、具体的には−ＣＨ２ＯＣＨ３；
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；
−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；
−ＣＨ２ＮＨＣＨ３若しくは−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３；
−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；または
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２
であるものを包含する。
一態様において、本開示の化合物は、式（Ｉ）中のフラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑが：
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、とりわけ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ１−３アルキル、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＯＣＨ３のような−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＯＣ１−６アルキル、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨＣ１−３アルキル、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ１−３アルキル、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯＣＨ３
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；
ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−７アルキルのような−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−９アルキル、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−５アルキル、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２；若しくは
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３
により表されるものを包含する。
一態様において、本開示の化合物は、フラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ０−８アルキルヘテロシクリルが
−ＮＨＣ（Ｏ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（テトラヒドロピラニル）：
−ＮＨＣ（Ｏ）−（４−モルホリニル）若しくは−ＮＨＣ（Ｏ）−（３−モルホリニル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（モルホリニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピロリジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピロリジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピペラジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（メチルピペラジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］のような−ＮＨＣ（Ｏ）−［（メトキシエチル）ピペラジニル］；
−ＮＨＣ（Ｏ）−（２−オキソイミダゾリジニル）、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（オキソイミダゾリジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（テトラヒドロピラニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（４−モルホリニル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（モルホリニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（ピロリジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（ピロリジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（ピペラジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（ピペラジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（メチルピペラジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−［（メトキシエチル）ピペラジニル］；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−（４−モルホリニル）若しくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−（３−モルホリニル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−（モルホリニル）；および
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−モルホリニル）若しくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−（３−モルホリニル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−（モルホリニル）
により表される式（Ｉ）の化合物を包含する。
一態様において、本開示の化合物は、Ｑが
−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）のような−（テトラヒドロピラニル）；
−（４−モルホリニル）のような−（モルホリニル）；
−（ピロリジン−１−イル）のような−（ピロリジニル）；
−（ピペラジン−１−イル）のような−（ピペラジニル）；
−（４−メチルピペラジン−１−イル）のような−（メチルピペラジニル）；
−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イルのような−（メトキシエチル）ピペラジニル；
−ＣＨ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）のような−ＣＨ２−（テトラヒドロピラニル）；
−ＣＨ２−（４−モルホリニル）のような−ＣＨ２−（モルホリニル）；
−ＣＨ２−（ピロリジン−１−イル）のような−ＣＨ２−（ピロリジニル）；
−ＣＨ２−（ピペラジン−１−イル）のような−ＣＨ２−（ピペラジニル）；
−ＣＨ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）のような−ＣＨ２−（メチルピペラジニル）；
−ＣＨ２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］のような−ＣＨ２−［（メトキシエチル）ピペラジニル］；
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）のような−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−テトラヒドロフラン；
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−（４−モルホリニル）のような−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−モルホリニル；
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）のような−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−（ピペラジニル）；および
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）のような−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−（メチルピペラジニル）
である式（Ｉ）の化合物を包含する。
フラグメントＱの一態様において、最低１個の炭素が−Ｏ、−Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖は、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−から選択される。これらのフラグメントは、場合によっては、上でフラグメントＱについて定義されたところのアリール基、ヘテロアリール基ヘテロシクリル基のような、アリール基、ヘテロアリール基ヘテロシクリル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基中で終端しうる。
一態様において、本開示は、式（ＩＡ）の化合物：
ここでＲ１、Ｒ２、Ａｒ、Ｒ３およびＱは上で定義されたとおりである、
に関する。
さらなる一態様において、本開示は、式（ＩＢ）の化合物：
ここでＲ１、Ｒ２、Ａｒ、Ｒ３およびＱは上で定義されたとおりである、
に関する。
なお別の態様において、本開示は、式（ＩＣ）の化合物：
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＡｒおよびＲ３は上で定義されたとおりであり、ならびに
Ｚは、最低１個の炭素（例えば１、２若しくは３個の炭素、適しては１若しくは２個、とりわけ１個）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−９アルキル鎖、または
Ｃ０−７アルキル複素環であって、前記ヘテロシクリル基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている、
を表す、
に関する。
式（ＩＣ）の一態様において、Ｚは−ＯＣＨ３若しくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
式（ＩＣ）の一態様において、Ｚは−ＳＯ２ＣＨ３である。
式（ＩＣ）の一態様において、Ｚは−ＮＲＡＲＢであり、ここで、ＲＡおよびＲＢは、例えばＺが−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２若しくは−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表すような水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６アルコキシ（該アルコキシは酸素により結合されていない）から独立に選択される。
式（ＩＣ）の一態様において、Ｚはｎが整数０若しくは２のような０、１若しくは２である−Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ３である。
式（ＩＣ）の一態様において、Ｚは５若しくは６員複素環を表し、前記ヘテロシクリル基はＯ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノ、例えば
モルホリニル（とりわけ窒素により結合される）または
テトラヒドロピラニル、または
−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３により第二の窒素上で場合によっては置換されているピペラジニル（とりわけ窒素により結合される）
から独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている。
一態様において、本開示は式（ＩＤ）の化合物：
ここでＲ１、Ｒ２、ＡｒおよびＲ３は上で定義されたとおりであり、ならびに
Ｒ４およびＲ５は水素、Ｃ１−６アルキルを独立に表すか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を場合によっては含んでなる５若しくは６員複素環を表し、前記複素環は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている、
に関する。
式（ＩＤ）の化合物の一態様において、基−ＮＲ４Ｒ５は−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３若しくはＮＨＣＨ２ＣＨ３を表す。
式（ＩＤ）の化合物の一態様において、−ＮＲ４Ｒ５はモルホリニル若しくはピペラジニルを表す。
代替の一態様において、本開示は、式（ＩＥ）の化合物：
ここでＲ１、Ｒ２、ＡｒおよびＲ３は上で定義されたとおりであり、ならびに
Ｈｅｔは５若しくは６員複素環を表し、前記ヘテロシクリル基はＯ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている、
に関する。
式（ＩＥ）の化合物の一態様において、Ｈｅｔはモルホリニル若しくはテトラヒドロピラニルである。
一態様において、該化合物は：
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−イソプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−エチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３，５，６−テトラジューテロ−４−（トリジューテロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−ウレイドアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メ
トキシアセトアミド）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−（メチルスルホニル）アセトアミド）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−モルホリノプロパンアミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２，６−ジフルオロ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−３−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−プロパン−２−イル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−フェニルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（４−（（２−（３−ベンジルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル
−５−イル）尿素；
１−（４−（（２−（３−シクロプロピルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−（２−メトキシエチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−シクロペンチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−メチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
２−（３−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）酢酸エチル；
４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン；
Ｎ−アセチル４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン；
２−（２−メトキシエトキシ）−１−（４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−メチルスルホニル−４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
３−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（３−メチルイソキサゾル−５−イル）メチル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（１−メチル）ピペリジン−４−イル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（イミダゾル−１−イル）プロピル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチル）ピロリジン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチルモルホリン；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル）−２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセトアミド；
１−（２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチル）−４−メチルピペラジン；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル）−２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド；Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５
−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素；
１−メチル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素；
１，１−ジメチル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素；
１−シクロプロピル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素；
（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
３−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）尿素；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）酢酸、若しくは、その全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩
である。
化合物（Ｉ）の塩の例は、限定されるものでないがＨＣｌおよびＨＢｒ塩のような強無機酸の酸付加塩、ならびにメタンスルホン酸塩のような強有機酸の付加塩を挙げることができる全部の製薬学的に許容できる塩を包含する。
本明細書の開示は式（Ｉ）の化合物の溶媒和物にまで及ぶ。溶媒和物の例は水和物を包含する。
本開示の化合物は、指定される原子が天然に存在する若しくは天然に存在しない同位元素により置換されているものを包含する。一態様において、同位元素は安定同位元素である。従って、本開示の化合物は例えば重水素含有化合物などを包含する。
本明細書に記述される化合物は１個若しくはそれ以上のキラル中心を包含することができ、そして本開示はそれから生じるラセミ混合物、鏡像異性体および立体異性体を包含するように広がる。一態様において、１種の鏡像異性体が、対応する鏡像異性体を実質的に含まない実質的に精製された形態で存在する。
本開示は、定義される本明細書の化合物の全部の多形の形態にもまた及ぶ。
文脈が別の方法で示さない限り、本明細書の式（Ｉ）の化合物への言及は、開示される全部の構造および化合物のような１種若しくはそれ以上への言及を包含する。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
ここでＡｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、
Ｑは−ＮＨＲ*（ここでＲ*はＱフラグメントの残部である）でない、
を、式（ＩＩＩａ）の化合物：
ここでＬＧ１は脱離基、例えばクロロのようなハロゲンである、
と反応させることを含んでなる方法により製造し得る。
ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＱがＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ*である場合、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩｂ）の化合物：
と反応させることにより製造し得る。
該反応は、適しては塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下で実施する。該反応は、適しては非プロトン性溶媒若しくは溶媒混合物、例えばＤＣＭおよびＤＭＦ中で実施する。
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
ここでＲ１およびＲ２は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである、
を、式（ＶＩ）の化合物：
ここでＬＧ２およびＬＧ３はそれぞれ独立に脱離基を表す（例えばＬＧ２およびＬＧ３双方がイミダゾリルを表す）
と反応させること、次いで式（Ｖ）の化合物：
ここでＡｒ、ＸおよびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上で定義される、
との反応により製造し得る。
該反応は、適しては、化学的に感受性の基について適切な保護基および塩基例えばＤＩＰＥＡを使用して非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン）中で実施する。
具体的には、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物：
ここでＲ１およびＲ２は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである、
を、式（Ｖ）の化合物と反応させることにより製造し得る。
該反応は、ジクロロメタンのような適する不活性溶媒中、ＤＩＰＥＡのような立体障害の塩基の存在下で実施しうる。
Ｒ２がヒドロキシアルキルである式（Ｉ）の化合物は、（ヒドラジニルフェニル）アルカン酸を例えばＲ１Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮのようなアルカノイルアセトニトリルと反応させることにより製造しうる。該カップリングは、エタノールのようなアルコール溶媒およびＨＣｌのような無機酸の存在下で遂げることができ、次いでＴＨＦのような溶媒中で水酸化リチウムで処理する。ヒドロキシアルキルを含んでなる置換基Ｒ２は、適する溶媒例えばＴＨＦ中でボランを使用する還元により暴露されて、Ｒ２が水酸化されたアルキルである式（ＩＶ）の化合物を提供しうる。該ヒドロキシルをその後、例えばシリルエーテルとして保護することができ、そして（ＩＶ）は本節の別の場所に記述される経路の１つを完遂して、Ｒ２が保護されたヒドロキシアルキル基である式（Ｉ）の化合物を生成しうる。該ヒドロキシルは例えばフッ化テトラブチルアンモニウムでのシリル基の切断により暴露し得る。
Ｒ１が水酸化されたアルキル種である式（Ｉ）の化合物は、すぐ上に記述されたものに類似の条件を使用して、保護されたベンジルオキシアルカノイルアセトニトリルアリールヒドラジンを反応させることにより製造しうる。
式（ＩＶａ）の化合物は、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下に式（ＩＶ）の化合物をホスゲンまたはジホスゲン若しくはトリホスゲンのようなホスゲン同等物と反応させることにより製造し得る。式（ＩＶａ）の化合物は一般に反応性中間体であり、そして単離しかつその後の変換で直接使用しうるか、若しくはその場で生成させかつ単離を伴わずに使用する一過性中間体でありうることが、当業者により理解されるであろう。
より具体的には、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物：
ここでＬＧ２は上で定義されたとおりである
を式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより製造しうる。
該反応は、ジクロロメタンのような適する不活性溶媒中でＤＩＰＥＡのような立体障害の塩基の存在下に実施しうる。
（ＩＶｂ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物をＤＩＰＥＡのような塩基の存在下に式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより製造し得る。式（ＩＶｂ）の化合物は単離されない一過性中間体を包含する中間体でありうることが当業者により理解されるであろう。
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物：
ここでＡｒ、ＸおよびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである、
の還元により、例えば炭素上に支持される白金のような触媒の存在下の水素化により製造しうる。
該反応は、適しては極性のプロトン性溶媒若しくは溶媒の混合物（例えばメタノールおよび酢酸）中で実施する。
あるいは、式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物：
ここでＰ１、Ｐ２およびＰ３は保護基でありかつＲ３’は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたところのＲ３、若しくは保護基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３のようなアセチルである、
を脱保護することにより製造しうる。
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
ここでＸは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、かつ、Ｒ３’が式（ＶＩＩａ）の化合物について上で定義されたとおりである、
の、式（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物：
ここでＲｘはフルオロのようなハロゲンである、
との反応により製造しうる。化合物（ＩＸ）および（Ｘ）は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたところの任意の置換基を持っていてもよい。一態様において、ＲｘおよびＮＯ２は他者に関してパラに配置されている。
Ｒｘがフルオロのようなハロゲンを表す場合には、該反応は、アセトニトリルのような極性の非プロトン性溶媒中、ＤＢＵのような強塩基の存在下で実施しうる。
代替の一方法において、ＡｒおよびＸが式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである式（Ｖ）のある種の化合物は、式（ＸＩ）の化合物：
若しくはカルバメートのようなその保護された誘導体［ここでＡｒおよびＸは上で定義されたとおりでありかつＬＧ４はクロロのような脱離基である（とりわけＸが０を表す場合）］
を、アミド化試薬、例えばカルバメート（ＸＩＩ）：
ここでＰ３およびＲ３は上で定義されたとおりである、
と、ＴＨＦのような無水不活性溶媒および適するパラジウム触媒の存在下、例えば窒素雰囲気下で反応させること、次いで例えばジクロロメタンおよびＴＦＡを使用する元のおよび新たに導入されたの双方の保護されたアミンの脱保護により製造しうる。
一態様において、式（ＸＩＩ）の化合物は
である。
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
若しくはその保護された誘導体［例えばここで遊離アミンがカルバメートとして保護されており、Ａｒが上で定義されたとおりである］
を、式（ＸＩＶ）の化合物：
ここでＸは上で定義されたとおりであり、また、ＬＧ４はクロロのような脱離基を表しかつＬＧ５はフルオロのような脱離基を表す、
と反応させることにより製造しうる。
該反応はＤＭＦのような極性の非プロトン性溶媒中水素化ナトリウムのような強塩基の
存在下で実施しうる。
該反応は触媒例えばＰｄ０の存在下に不活性溶媒中で実施しうる。
一態様において、式（ＸＩＶ）の化合物は
であり、かつ、式（ＸＶ）若しくは（ＸＶＩ）の化合物：
と反応される。該反応は、ＮＭＰのような極性の非プロトン性溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下に実施しうる。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物：
ここでＡｒ、Ｘ、Ｒ３およびＱは式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである、
を、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
ここでＲ１およびＲ２は式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであり、ならびにＬＧ７は脱離基である、
と反応させることにより製造しうる。
該反応は室温で極性の非プロトン性溶媒例えばＤＣＭ中で遂げることができる。
式（Ｉ）のある種の化合物、例えばＱがＣ１−６アルキルＮＨ２を表す化合物は、アシル化剤との反応により式（Ｉ）の他の化合物に転化しうる。
Ｑが−ＣＨ２Ｖ’により−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）に結合され、Ｖ’がＮ、Ｏ若しくはＳから選択されるヘテロ原子である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物：
ここでＲ１、Ｒ２、Ａｒ、ＸおよびＲ３が式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、かつ、ＬＧ６が脱離基例えばクロロのようなハロゲンを表す、
での、式（ＸＩＸ）の化合物：
ここでＨは水素を表し、Ｖ’はＮ、ＮＨ、Ｏ若しくはＳから選択されるヘテロ原子を表し、およびｑはＱの残余部分を表す（すなわち−ＣＨ２Ｖ’−ｑ＝Ｑ）、
との求核置換反応から構成される方法により製造し得る。
該反応は、不活性溶媒例えばジクロロメタン中、立体障害の塩基例えばＤＩＰＥＡの存在下に実施しうる。
式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＸＸ）の化合物：
ここでＬＧ６は式（ＩＩａ）の化合物について上で定義されており、かつ、ＬＧ７は脱離基例えばクロロのようなハロゲンである、
と反応させることにより製造しうる。
該反応は、例えば、不活性溶媒例えばジクロロメタン中、立体障害の塩基例えばＤＩＰＥＡの存在下に実施しうる。
ＱがＮＨ−（ＣＨ２）ｄ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄである式（Ｉ）の化合物は、ＥＤＣのようなカップリング試薬を使用する、（ＩＩｂ）：
ここでＲ１、Ｒ２、Ａｒ、ＸおよびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、また、ｄは整数１ないし５（１ないし４のような）である、
とアミンＲｄＮＨ２（ここでＲｄはＱのフラグメントを表す）の間のアミドカップリングから構成される方法により製造し得る。
式（ＩＩｂ）の化合物は、ＱがＮ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｅｔである式（ＩＩＩｂ）のイソシアネートとの化合物（ＩＩ）の反応、次いで例えばＴＨＦ中水性水酸化リチウムを使用する生じるエチルエステル生成物の加水分解により合成し得る。
ＱがＮＲ４Ｒ５である式（Ｉ）の化合物は、アミンＲ４Ｒ５ＮＨと式（ＩＩｃ）の化合物：
ここでＲ１、Ｒ２、Ａｒ、ＸおよびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、かつ、ＬＧ２は２−イソプロペニルオキシのような脱離基である、
の間の反応から構成される方法により製造し得る。
式（ＩＩｃ）の化合物は、ＤＩＰＥＡのような立体障害の塩基の存在下のクロロギ酸イソプロペニルのような式（ＶＩ）の化合物との式（ＩＩ）の化合物の反応により合成し得る。該反応は、不活性溶媒例えばジクロロメタン中で、立体障害の塩基例えばＤＩＰＥＡの存在下に実施しうる。
Ａｒがナフチルであり、Ｘがピリジニルである式（Ｉ）のある種の化合物の製造経路の一例をスキーム１および２に下述する。
ここでＲ１およびＲ２は式（Ｉ）の化合物について上で定義されている。
スキーム２は式（Ｉ）のある種の化合物の製造経路を要約する。
ここでＲ１およびＲ２は式（Ｉ）の化合物について上で定義されている。
ＸＮＲ３（ＣＯ）ＱがＮ−アシル−２−アミノピリミジニル若しくはＮ−アシル−４−アミノピリミジニルを表す式（Ｉ）の化合物は、下のスキーム３に要約されるとおり製造しうる。すなわち
ここで各Ｘ’およびＹ’は独立にＣＨ若しくはＮを表す。
Ａｒがナフチルを表しかつＸＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＱがＮ−アシル−２−アミノピリミジニルを表す式（Ｉ）の化合物は、下のスキーム４に要約されるとおり製造しうる。すなわち
ここでＸ’およびＹ’は独立にＣＨ若しくはＮを表す。
ＸＮＨＲ３が２−アミノピリミジニル若しくは４−アミノピリミジニルを表しかつＮＲ３（ＣＯ）Ｑが尿素である式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に下に要約されるとおり製造しうる。すなわち
ここでＸ’およびＹ’は独立にＣＨ若しくはＮを表す。
下のスキーム６は、ＡｒがナフチルでありかつＸＮＨＲ３が２−アミノピリミジニル若しくは４−アミノピリミジニルを表す式（Ｉ）の付加的な化合物の製造法を要約する。すなわち
４−アミノピリミジンの製造のためのスキーム６で使用のための出発原料は、下のスキーム７：
に要約されるとおり、若しくはスキーム８：
に示されるとおり製造しうる。
中間体Ｍ*、とりわけＸＮＨＲ３が２−アミノピリミジニルでありかつＬがＯである中間体Ｎの定義内のある種の化合物は、スキーム９に示されるとおり製造しうる。すなわち
ＱがＮＲＲ’である中間体Ｋは下のスキーム１０に要約されるとおり製造しうる。すなわち
ここでＸ’、Ｙ’、ＲおよびＲ’のそれぞれは上で定義されている。
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＩＸ）および（ＸＸ）は、商業的に入手可能であるか、若しくは既知であるか
、若しくは新規でありかつ慣習的方法により容易に製造し得るかのいずれかである。例えば、Ｒｅｇａｎ，Ｊ．ら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、４６、４６７６−４６８６、第ＷＯ００／０４３３８４号明細書、第ＷＯ２００７／０８７４４８号明細書、および第ＷＯ２００７／０８９５１２号明細書を参照されたい。
該方法が効率的であることを確実にするために、上述された反応の１種若しくはそれ以上の間に化学的に感受性の基を保護するための保護基を必要としうる。従って、所望の若しくは必要な場合は、中間体化合物を慣習的保護基の使用により保護しうる。保護基およびそれらの除去手段は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃにより刊行；第４版、２００６、ＩＳＢＮ−１０：０４７１６９７５４０に記述されている。
新規中間体は本発明の一局面として特許請求される。
一局面において、該化合物は処置、例えばＣＯＰＤおよび／若しくは喘息において有用である。
今日までに開発された化合物は典型的に経口投与を意図している。この戦略は、適切な薬物動態プロファイルによりそれらの作用持続時間を達成する化合物を最適化することを必要とする。これは、臨床上の利益を提供するために投与の後および間に確立かつ維持される十分な薬物濃度が存在することを確実にする。このアプローチの必然的な結果は、全部の身体組織、とりわけ肝および消化管が、処置されている疾患によりそれらが悪影響を及ぼされていようといなかろうと、該薬物の治療的有効濃度に曝露されることがありそうであることである。
代替の一戦略は、炎症を起こした器官に該薬物を直接投与する処置アプローチ（局所療法）を設計することである。このアプローチは全部の慢性炎症性疾患を処置するのに適しているわけではない一方、それは肺疾患（喘息、ＣＯＰＤ）、皮膚疾患（アトピー性皮膚炎および乾癬）、鼻疾患（アレルギー性鼻炎）ならびに胃腸疾患（潰瘍性大腸炎）で広範囲に利用されている。
局所療法において、有効性は、（ｉ）該薬物が長期の作用持続期間を有しかつ適切な器官に保持されて全身毒性の危険性を最小限にすることを確実にすること、若しくは（ｉｉ）有効成分の所望の効果を持続するために利用可能である該薬物の「貯蔵所」を生成する製剤を製造することのいずれかにより達成し得る。アプローチ（ｉ）は抗コリン作用薬チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）により例示される。これは、ＣＯＰＤの処置として肺に局所投与され、かつ、その標的受容体に対する例外的高親和性を有して非常に遅いオフ速度（ｏｆｆ ｒａｔｅ）および必然的な長期の作用持続期間をもたらす。
本開示の一局面において、本明細書の化合物は、とりわけＣＯＰＤの処置のための肺への局所送達のような局所送達にとりわけ適する。
一局面において、該化合物はＢＩＲＢ ７９６より長い作用持続期間を有する。
一態様において、該化合物はコルチコステロイドでの処置に対し患者を感作するのに適する。
本明細書の化合物は関節リウマチの処置にもまた有用でありうる。
さらに、本発明は、場合によっては１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体とともに本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
希釈剤および担体は非経口、経口、局所、粘膜および直腸投与に適するものを包含しうる。
上で挙げられたとおり、こうした組成物は、例えば、とりわけ液体溶液若しくは懸濁液の形態で非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内若しくは動脈周囲投与のため；とりわけ錠剤若しくはカプセル剤の形態で経口投与のため；とりわけ散剤、点鼻薬若しくはエアゾル剤の形態で局所例えば肺若しくは鼻内投与、および経皮投与のため；例えば頬側、舌下若しくは膣粘膜への粘膜投与のため、ならびに例えば坐剤の形態で直腸投与のために製造しうる。
該組成物は単位剤形で便宜的に投与することができ、また、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州イーストン（１９８５）に記述されるところの製薬学的技術分野で公知の方法のいずれによっても製造しうる。非経口投与のための製剤は、滅菌水若しくは生理的食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレン（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ）などを賦形剤として含有しうる。鼻投与のための製剤は固体であることができ、そして賦形剤、例えば乳糖若しくはデキストランを含有しうるか、または点鼻薬若しくは定量スプレー剤の形態での使用のために水性若しくは油性溶液であってもよい。頬側投与のためには、典型的な賦形剤は、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンなどを包含する。
経口投与に適する組成物は１種若しくはそれ以上の生理学的に適合性の担体および／若しくは賦形剤を含むことができ、そして固体若しくは液体の形態であってよい。錠剤およびカプセル剤は、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント若しくはポリビニルピロリドン；乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール若しくはグリシンのような増量剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール若しくはシリカのような滑沢剤；およびラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤とともに製造しうる。液体組成物は、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、糖シロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース若しくは可食脂肪；レシチン若しくはアラビアゴムのような乳化剤；アーモンド油、ココナッツ油のような植物油、タラ肝油若しくはラッカセイ油；ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような保存剤のような慣習的な添加物を含有しうる。液体組成物は、単位剤形を提供するために例えばゼラチン中に被包化しうる。
固体の経口剤形は、錠剤、２片硬殻カプセル剤および軟質弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル剤を包含する。
乾燥殻製剤は、典型的に、約４０％ないし６０％濃度のゼラチン、約２０％ないし３０％濃度の可塑剤（グリセリン、ソルビトール若しくはプロピレングリコールのような）、および約３０％ないし４０％濃度の水から構成される。保存剤、色素、乳白剤および着香料のような他の材料もまた存在しうる。液体充填物質は、鉱物油、植物油、トリグリセリド、グリコール、多価アルコールおよび界面活性剤のようなベヒクル若しくはベヒクルの組合せ中に、溶解、可溶化または（ミツロウ、硬化ヒマシ油若しくはポリエチレングリコール４０００のような懸濁化剤で）分散された固体の薬物あるいは液体の薬物を含んでな
る。
適しては、式（Ｉ）の化合物は肺に局所投与される。これゆえに、われわれは、本発明により、場合によっては１種若しくはそれ以上の局所で許容できる希釈剤若しくは担体とともに本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。肺への局所投与はエアゾル製剤の使用により達成しうる。エアゾル製剤は、典型的には、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）若しくはハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）のような適するエアゾル噴射剤中に懸濁若しくは溶解された有効成分を含んでなる。適するＣＦＣ噴射剤は、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤１１４）およびジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）を包含する。適するＨＦＣ噴射剤はテトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）およびヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）を包含する。噴射剤は、典型的には総吸入組成物の４０％ないし９９．５％、例えば４０％ないし９０重量％を含んでなる。該製剤は、補助溶媒（例えばエタノール）および界面活性剤（例えばレシチン、ソルビタントリオレエートなど）を包含する賦形剤を含みうる。エアゾル製剤はキャニスター中に包装され、そして適する一用量が（例えばＢｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓ若しくは３Ｍにより供給されるところの）計量バルブによって送達される。
肺への局所投与は、水性溶液若しくは懸濁液のような加圧されない製剤の使用によってもまた達成しうる。これはネブライザーによって投与しうる。肺への局所投与は乾燥粉末製剤の使用によってもまた達成しうる。乾燥粉末製剤は、典型的には１〜１０ミクロンの質量平均径（ＭＭＡＤ）をもつ微粉形態の本開示の化合物を含有することができる。該製剤は、典型的には、通常大きな粒子径例えば１００μｍ若しくはそれ以上の質量平均径（ＭＭＡＤ）の乳糖のような局所で許容できる希釈剤を含有することができる。例の乾燥粉末送達装置は、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＵＳおよびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲを包含する。
本開示の化合物は治療活性を有することを意図している。さらなる一局面において、本発明は医薬品としての使用のための本開示の化合物を提供する。
本開示の化合物はまた、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、とりわけ喘息、慢性気管支炎およびＣＯＰＤを包含する呼吸器障害の処置でも有用でありうる。
本開示の化合物は、患者の状態がコルチコステロイドに対し不応性になった場合にコルチコステロイドでの処置に対し患者の状態を再感作もまたしうる。
本開示の化合物は、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節を包含する局所（ｔｏｐｉｃａｌ）若しくは局所（ｌｏｃａｌ）治療により処置されうるある種の状態の処置で有用であることもまた期待される。
本開示の化合物は、関節リウマチ、膵炎、悪液質を包含するある種の他の状態の処置、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の阻害で有用であることもまた期待される。
本開示の化合物は、例えばインフルエンザ感染症を包含する状態の処置における抗ウイルス薬として有用であると考えられる。とりわけ、本開示の化合物は、前記ウイルス感染症の処置若しくは予防での使用に適することができ、また、とりわけ、感染後のウイルス
量を低減かつ／若しくは症状を改善することが可能でありうる。
従って、さらなる一局面において、本発明は、上で挙げられた状態の処置における使用のための本明細書に記述されるところの化合物を提供する。
さらなる一局面において、本発明は、上で挙げられた状態の処置のための医薬品の製造のための本明細書に記述されるところの化合物の使用を提供する。
さらなる一局面において、本発明は、本開示の化合物若しくはその製薬学的組成物の有効量を被験体に投与することを含んでなる、上で挙げられた状態の処置方法を提供する。
「処置」という語は予防的ならびに治療的処置を包含することを意図している。
本開示の化合物は、１種若しくはそれ以上の他の有効成分、例えば上で挙げられた状態を処置するのに適する有効成分とともに投与してもまたよい。例えば、呼吸器障害の処置のための可能な組合せは、ステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンフランカルボン酸エステル）、βアゴニスト（例えばテルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール）、および／若しくはキサンチン（例えばテオフィリン）との組合せを包含する。
略語
本明細書で使用される略語は下の表で定義されるとおりである。定義されないいかなる略語も、それらの一般に許容できる意味するところを有する。
ＡｃＯＨ 氷酢酸
ａｑ 水性
Ａｃ アセチル
ＡＴＰ アデノシン−５’−三リン酸
ＢＡＬＦ 気管支肺胞洗浄液
９−ＢＢＮ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ ｂｒｏａｄ
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣａｒＣａｒｔ（Ｒ） 触媒カートリッジ
ＣＢｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ １，１−カルボニル−ジイミダゾール
ＣＯＰＤ 慢性閉塞性肺疾患
ｄ 二重項
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ．ＨＣｌ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩
（ＥＳ＋） エレクトロスプレーイオン化、陽イオンモード
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＣＳ ウシ胎児血清
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈｒ 時間（１若しくは複数）
ＨＲＰ ワサビペルオキシダーゼ
ＪＮＫ ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ
ＫＨＭＤＳ カリウムヘキサメチルジシラザン
（Ｍ＋Ｈ）＋ プロトン化分子
ＭＡＰＫ マイトジェンタンパク質活性化タンパク質キナーゼ
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分（１若しくは複数）
ＭＯＭ−Ｂｒ ブロモメチルメチルエーテル
ＭＴＴ 臭化３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−
ジフェニルテトラゾリウム
ｍ／ｚ： 質量電荷比
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン；（４−メチルモルホリン）
ＮＭＰ １−メチルピロリジン−２−オン（Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン）
ＮＭＲ 核磁気共鳴（分光法）
Ｐｈ フェニル
ＰＢＳ リン酸緩衝生理的食塩水
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ（Ｒ） ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）
トリピロリジノホスホニウム
ｑ 四重項
ＲＴ 室温
ＲＰ ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ｓ 一重項
ＳＣＸ 固体支持陽イオン交換（樹脂）
ＳＤＳ ドデシル硫酸ナトリウム
ｔ 三重項
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＢ ３，３’，５，．５’−テトラメチルベンジジン
ＴＮＦα 腫瘍壊死因子α
ＴＭＳ−Ｃｌ 塩化トリメチルシリル（クロロトリメチルシラン）
キサントホス ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキ
サンテン
実施例８を使用する煙マウスモデル（ｓｍｏｋｉｎｇ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ）からのＢＡＬＦ中の好中球蓄積を示す。 実施例８を使用する煙マウスモデルからのＢＡＬＦ中のマクロファージ蓄積を示す。 実施例４２を使用する煙マウスモデルからのＢＡＬＦ中の好中球蓄積を示す。 実施例４２を使用する煙マウスモデルからのＢＡＬＦ中のマクロファージ蓄積を示す。 実施例８を使用する、ＯＶＡに感作しＰＩＶ３に感染させたモルモットモデルでのＯＶＡ曝露後のｓＧａｗ値の変化を示す。 実施例８ならびに実施例８およびフルチカゾンプロピオン酸エステルの組合せを使用する、ＯＶＡに感作しＰＩＶ３に感染させたモルモットモデルでのＯＶＡ曝露後のｓＧａｗ値の変化を示す。
一般的手順
全部の出発原料および溶媒は商業的供給源から得たか、若しくは文献の引用に従って製造したかのいずれかであった。
水素化は、述べられた条件下でＴｈａｌｅｓ Ｈ−ｃｕｂｅフローリアクターで実施した。
有機溶液は硫酸マグネシウムで慣例に乾燥した。
ＳＣＸはＳｕｐｅｌｃｏから購入しかつ使用前に１Ｍ塩酸で処理した。別の方法で述べられない限り、精製されるべき反応混合物を最初にＭｅＯＨで希釈し、そして数滴のＡｃＯＨで酸性にした。この溶液をＳＣＸに直接負荷しかつＭｅＯＨで洗浄した。所望の物質をその後、ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３で洗浄することにより溶出した。
カラムクロマトグラフィーは、示される量を使用して充填済みシリカ（２３０〜４００メッシュ、４０〜６３μＭ）カートリッジで実施した。
調製的逆相高速液体クロマトグラフィー：
Ａｇｉｌｅｎｔ ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（２１．２×５０ｍｍ）、２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する、１０ｍｉｎにわたる０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出する流速２８ｍＬ／ｍｉｎ。勾配情報：０．０〜０．５ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮ；０．５〜７．０ｍｉｎ；９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；７．０〜７．９ｍｉｎ：５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；７．９〜８．０ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻る；８．０〜１０．０ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持。
分析法
逆相高速液体クロマトグラフィー：
Ａｇｉｌｅｎｔ ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ）若しくはＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ）２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する、７ｍｉｎにわたる０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出する流速２．５ｍＬ／ｍｉｎ。勾配情報：０．０〜０．１ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮ；０．１〜５．０ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；５．０〜５．５ｍｉｎ：５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；５．５〜５．６ｍｉｎ：５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速を３．５ｍＬ／ｍｉｎに増加；５．６〜６．６ｍｉｎ：５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速３．５ｍＬ／ｍｉｎ；６．６〜６．７５ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻る、流速３．５ｍＬ／ｍｉｎ；６．７５〜６．９ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速３．５ｍＬ／ｍｉｎ；６．９〜７．０ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速を２．５ｍＬ／ｍｉｎに減少。
１Ｈ ＮＭＲ分光法：
参照として残留非重水素化溶媒を使用するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚ
本開示のある種の化合物は、中間体Ａを適する酸誘導体でＮ−アシル化した方法により製造した。あるいは、本開示のある種の化合物は、最終段階で尿素を生成するための中間体Ｂの中間体Ｃ若しくは中間体Ｄとの反応により得た。
中間体Ａにより表される化合物は、中間体Ｃ若しくは中間体Ｄにより表される種いずれかと中間体Ｅの反応により製造した。
中間体Ｂにより表される化合物は、２−アミノピリジン−４−オールおよび１−フルオロ−４−ニトロナフタレンから、ＳＮＡｒ反応、次いでアミノピリジンのアシル化およびニトロナフタレンの還元を介して製造した。
中間体Ｃ若しくは中間体Ｄにより表される親電子化合物は、対応するアミンから適する活性化により得、そして一般にさらなる精製を伴わず直接使用した。中間体Ｂおよび中間体Ｃが由来した５−アミノピラゾールは、これらの化合物が入手可能であった商業的供給源から購入したか、若しくは引用される文献の手順を使用して製造したか、若しくは本明細書に開示される方法により得た。
中間体Ａ：１−（４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
ＮａＨＣＯ３の飽和ａｑ．溶液（１４ｍＬ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（第ＷＯ ２００００４３３８４号明細書）（２０６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該混合物を０℃に冷却しかつクロロギ酸トリクロロメチル（３２５μＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を単一部分で添加しながら活発に攪拌した。活発な攪拌を０℃でさらなる８０ｍｉｎ継続した。有機層を分離しかつ乾燥し、そしてその後真空中で蒸発させて、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール、中間体Ｂ１を橙色油状物として提供した。該物質を高真空下に３０ｍｉｎポンプを使い、そしてその後ＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解しかつ窒素下０℃に保ちそして次の段階で直接使用した。
０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン、中間体Ｅ（１１６ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４０μｌ、１．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、上で調製したイソシアネート溶液のアリコート（２．０ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物をＲＴにゆっくりと加温した。ＴＨＦ中のイソシアネート溶液の追加のアリコートを該反応混合物に１．５ｈｒ後（１ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびさらなる３．５ｈｒ後（０．５ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）に添加した。２０ｈｒ後に水（３０ｍＬ）を添加しかつ該混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつその後真空中で蒸発させた。そのように得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１２ｇ、イソヘキサン中２５〜１００％（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、勾配溶出）により精製して、表題化合物、中間体Ａ１を褐色油状物（１２７ｍｇ、４９％）：ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
中間体Ｂ１：Ｎ−（４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン
アセトニトリル（５００ｍＬ）中の２−アミノピリジン−４−オール（５３．９ｇ、４８９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にＤＢＵ（１０２ｍＬ、６７８ｍｍｏｌ）を３０ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。生じる溶液をＲＴで３０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後、アセトニトリル（４００ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（７２．０ｇ、３７７ｍｍｏｌ）の溶液で５０ｍｉｎにわたり一滴ずつ処理した。ＲＴで一夜攪拌した後に該反応を５０℃で２ｈｒ加熱した。該反応を熱から取り出したがしかし冷却せず、そして攪拌しながら水（６×１００ｍＬ）で処理した。該混合物を２ｈｒにわたりＲＴに冷まさせ、そしてその後０℃にさらに冷却した。黄色沈殿物を濾過により収集し、そして水およびアセトニトリルの混合物（１：１、２×１００ｍＬ）ならびにその後水（５００ｍＬ）で連続して洗浄して、表題化合物を黄色固形物（７６．０ｇ、７０％）：ｍ／ｚ ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
氷浴中で冷却した無水ＤＣＭ（１．１Ｌ）およびＤＩＰＥＡ（８４．０ｍＬ、５１１ｍｍｏｌ）中の４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（７１．８ｇ、２５５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に塩化２−メトキシアセチル（３５．０ｍＬ、３８３ｍｍｏｌ）を２０ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。生じる赤色溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌し、そしてその後ＭｅＯＨ中ＮＨ３の溶液（７Ｍ、１００ｍＬ）で処理した。沈殿物が即座に生じ、そして該反応混合物をさらなる１５ｍｉｎ攪拌しかつ揮発性物質を真空中で蒸発させた。固体残渣を水（９００ｍＬ）とともに摩砕し、濾過により収集しかつ水（２×２５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を黄色固形物（８９．１ｇ、９６％）：ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
Ｎ−（４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
窒素下ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（５０．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム炭素（１０％ ｗ／ｗ Ｐｄ／Ｃ、５．０ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を水素でパージしかつわずかな陽水素圧下で４８ｈｒ維持した。セライトによる濾過により触媒を除去し、そしてパッドをＤＭＦ（２×１００ｍＬ）およびその後ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去して暗褐色残渣を提供し、これを水（１５０ｍＬ）で処理しかつ該混合物を蒸発させた。トルエン（１００ｍＬ）を添加しかつ蒸発させて残余の水を除去した。真空下に一夜乾燥した後、該物質をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）から摩砕して、表題化合物、中間体Ｂ１を緑色固形物（４３．３ｇ、８５％）：ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）としてとして生じた。
中間体Ｅ：４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン［経路１］
４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−アミン
−２０℃のＮＭＰ（４０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロピリジン（１．２６ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ナフトール塩酸塩（７５０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２９０ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴに温まらせ、そして２．５ｈｒ後に水（１００ｍＬ）で希釈しかつＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、その後２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ真空中で蒸発させた。該粗生成物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３溶液で溶出するＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そして溶媒を真空中で除去して、表題化合物を褐色固形物（１．０２ｇ、９２％）：ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−アミン（１．０２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＭＡＰ（３４ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびその後二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．９０４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌しそしてその後ＲＴに温まら
せた。１．５ｈｒ後に該反応混合物を０℃に冷却し、そしてさらなる二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．９０４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を０℃で１５ｍｉｎ、およびその後ＲＴで攪拌した。１６ｈｒ後に該反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈しかつＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ真空中で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；８０ｇ、イソヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物を紫色固形物（０．８９２ｇ、４８％）：ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
４−（４−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバミル）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４）（０．８９２ｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６６ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９２６ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４３ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．０５５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁した。該反応混合物を窒素で徹底的にパージし、そしてその後還流で加熱した。１５ｈｒ後に該混合物をＲＴに冷却し、水（３５ｍＬ）で希釈しかつＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ、２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ真空中で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；８０ｇ、イソヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物を白色固形物（２８９ｍｇ、２８％）：ｍ／ｚ ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
中間体Ｅ：４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン
０℃のＤＣＭ（８ｍＬ）中の４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバミル）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８９ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。生じる混合物をＲＴにゆっくり加温しつつ攪拌した。５ｈｒ後に揮発性物質を真空中で除去し、そして残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解しかつＭｅＯＨ中１％ＮＨ３溶液で溶出するＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。溶媒を、褐橙色油状物：ｍ／ｚ ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）としての表題化合物、中間体Ｅ（１１６ｍｇ、８５％）まで真空中で除去した。
中間体Ｅ：４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン［経路２］
メタノール（７０ｍＬ）、ＤＣＭ（７０ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）の混合物中の４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（２．００ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の溶液をＴｈａｌｅｓ Ｈ−ｃｕｂｅの通過（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、ＲＴ、５５ｍｍ １０％Ｐｔ／Ｃ Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、全水素モード）による水素化にかけ、そしてその後真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、２０ないし８０％、勾配溶出）により精
製して、表題化合物、中間体Ｅを褐色固形物（１．７０ｇ、８５％）：Ｒｔ １．０４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド
窒素下０℃の無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の中間体Ａ１（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８６μｌ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化２−（２−メトキシエトキシ）アセチル（６０．２ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして該反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ維持しかつその後ＲＴに加温した。３ｈｒ後に該反応をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３溶液（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてさらなる４５ｍｉｎ後に、生じる混合物を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、０ないし７５％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例１を白色固形物（４０ｍｇ、６２％）；Ｒｔ ２．５６ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６２３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．２７（３Ｈ、ｓ）、３．４７（２Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５−７．３８（３Ｈ、重なるｍ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６４−７．６６（２Ｈ、重なるｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｂｒ
ｓ）、９．９５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
窒素下０℃の無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（３８．５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化オキザリル（２９．２μｌ、０．３４５ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（１滴）を添加し、そして該混合物を０℃に２０ｍｉｎ維持しかつその後ＲＴに加温した。１ｈｒ後に該混合物を０℃に冷却し、そして中間体Ａ１（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８６μｌ、０．４９３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ保ちかつその後ＲＴに加温し、そして２．２５ｈｒ後にＭｅＯＨ中１％ＮＨ３の溶液（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。さらなる３０ｍｉｎ後に、生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。そのように得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、０〜８５％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例２を白色固形物（２５ｍｇ、４１％）；Ｒｔ ２．４３ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６１９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（９Ｈ、ｓ）、１．４８−１．６４（４Ｈ、重なるｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．６８（１Ｈ、ｍ）、３．２７（２Ｈ、ｄｔ）、３．８４（２Ｈ、ｍ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．６２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．１４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１０．４９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド
窒素下かつ０℃の無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の２−（メチルチオ）酢酸（２８．４μｌ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキザリル（３２．２μＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）次いでＤＭＦ（１滴）を添加し、そして該混合物を０℃で２０ｍｉｎ維持しかつその後ＲＴに加温した。１ｈｒ後に該混合物を０℃に冷却し、そして中間体Ａ１（５５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９５μＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ保ちかつその後ＲＴに加温し、そして３ｈｒ後に溶液ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（３．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。さらなる１６ｈｒ後に、生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、０〜６０％、勾配溶出）により精製した。そのように得られた生成物をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、その後フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、０〜５５％、勾配溶出）により再精製して、表題化合物、実施例３を白色固形物（１２ｍｇ、１８％）；Ｒｔ ２．５７ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋ （ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８
（９Ｈ、ｓ）、２．０９（３Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．２７（２Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．６６（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６３−７．６７（２Ｈ、重なるｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．８２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．１５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１０．６２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド：ＲＶ００１１４８
窒素下０℃の無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の３−メトキシプロピオン酸（３０．６μＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキザリル（３２．２μＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）次いでＤＭＦ（１滴）を添加した。該混合物を０℃で２０ｍｉｎ維持しかつその後ＲＴに加温した。１ｈｒ後に該混合物を０℃に冷却しかつ中間体Ａ１（５５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９５μｌ、０．５４３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ保ちかつその後ＲＴに加温した。２ｈｒ後に該反応をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３の溶液（３．０ｍＬ）の添加によりクエンチしかつさらなる１６ｈｒ後に真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、０〜７０％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例４を白色固形物（３５ｍｇ、５３％）；Ｒｔ ２．４３ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．５５（２Ｈ、ｔ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、３．５１（２Ｈ、ｔ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．７０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６４−７．６６（２Ｈ、重なるｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．８１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．１３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１０．５３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド
窒素下でかつ０℃の無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のアセトキシ酢酸（３４．３ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキザリル（２８．６μｌ、０．３３９ｍｍｏｌ）次いでＤＭＦ（１滴）を添加し、そして該混合物を０℃で２０ｍｉｎ維持しかつその後ＲＴに加温した。１ｈｒ後に該混合物を０℃に冷却し、そして中間体Ａ１（４９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８４μｌ、０．４８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。該反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ保ちかつその後ＲＴに加温し、そして２．７５ｈｒ後にＭｅＯＨ中１％ＮＨ３の溶液（３．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。さらなる６４ｈｒ後に揮発性物質を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、０〜７０％、勾配溶出）により精製した。そのように得られた生成物をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてその後フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、０〜７０％、勾配溶出）により再精製して、表題化合物、実施例５を白色固形物（１１ｍｇ、２０％）；Ｒｔ ２．２５ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５６５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．９６（２Ｈ、ｄ）、５．６４（１Ｈ、ｔ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．８１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．１４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．７５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
３−イソプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン
ＲＴのＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアセトニトリル（０．５０ｍＬ、９．５７ｍｍｏｌ）の混合物に２−メチルブタン−２−シュウ酸カリウム（２−メチル−ブタン−２−オール中１．７Ｍ溶液、１６．９ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。該添加の完了時にイソ酪酸エチル（５．１２ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして該混合物をＲＴで１６ｈｒ維持した。該反応混合物を真空中で約２０ｍＬに濃縮し、エタノール（２０ｍＬ）で希釈しそしてｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１．５２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を濃塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化し、そして該混合物をその後７０℃に２ｈｒ加熱した。該混合物をＲＴに冷却しかつ真空中で約２０ｍＬに濃縮し、そ
してその後水（３０ｍＬ）で希釈した。該ａｑ．混合物をａｑ ＮａＯＨ溶液（６Ｍ）の添加によりｐＨ１２に調節し、そしてその後ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（３０ｍＬ）で洗浄しかつその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で蒸発させて表題化合物を褐色油状物（１．７８ｇ、９０％純粋、７２％）；Ｒｔ
１．３２ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。この物質をさらなる精製なしに次の段階で直接使用した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−イソプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＣＤＩ（１１３ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に３−イソプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（１７６ｍｇ、９０％純粋、０．７３７ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで３ｈｒ維持した。ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の中間体Ｂ１（９０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして該反応混合物をＲＴでさらなる１６ｈｒ保ち、そしてその後ＤＣＭ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離しかつ塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、３０〜１００％、勾配溶出）、およびその後摩砕（ＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物、実施例６を淡桃色固形物（３２ｍｇ、２０％）；Ｒｔ ４．８０ｍｉｎ（方法１ 塩基性（ｂａｓｉｃ））；ｍ／ｚ
５６５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（６Ｈ、ｄ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．８９（１Ｈ、ｍ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、３．９９（２Ｈ、ｓ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、６．７０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６３−７．６７４（２Ｈ、重なるｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．８１（１Ｈ、ｓ）、９．１３（１Ｈ、ｓ）、１０．０４（１Ｈ、ｓ）として提供した。
３−エチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン
ＲＴのＴＨＦ（３０ｍｌ）中のアセトニトリル（０．５０ｍＬ、９．５７ｍｍｏｌ）の溶液に２−メチルブタン−２−シュウ酸カリウム（２−メチル−ブタン−２−オール中１．７Ｍ溶液、１６．９ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。該添加の完了時にプロピオン酸エチル（４．４０ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして該混合物をＲＴで１６ｈｒ維持した。該反応混合物を真空中で約２０ｍＬに濃縮し、エタノール（２０ｍＬ）で希釈しかつｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１．５２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を濃塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化し、そして該混合物をその後７０℃に２ｈｒ加熱した。該混合物をＲＴに冷却し、真空中で約２０ｍＬに濃縮し、そして水（３０ｍＬ）で希釈した。該水性混合物をａｑ ＮａＯＨ溶液（６Ｍ）の添加によりｐＨ１２に調節し、そしてその後ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜５０％、勾配溶出）により精製して、表題化合物を淡褐色固形物（１．４２ｇ、７２％）；Ｒｔ ３．３０ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−エチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
ＲＴのＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＣＤＩ（１１３ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−エチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（１４０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして３ｈｒ後にＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の中間体Ｂ１（１２０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。該反応混合物をＲＴでさらなる１６ｈｒ維持し、そしてその後ＤＣＭ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離しかつ塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、３０〜１００％、勾配溶出）、およびその後ＭｅＯＨとの摩砕により精製して、表題化合物、実施例７を淡桃色固形物（９０ｍｇ、３５％）；Ｒｔ ４．６４ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（３Ｈ、ｔ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．５７（２Ｈ、ｑ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、３．９９（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、６．７０（１Ｈ、ｄ）、７．３３−７．３９（３Ｈ、重なるｍ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６３−７．６７（２Ｈ、重なるｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）、９．１３（１Ｈ、ｓ）、１０．０５（１Ｈ、ｓ）として提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のＣＤＩ（３２．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（第ＷＯ ２０００／０４３３８４号明細書）（４６．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を１ｈｒにわたり一部分ずつ添加し、そして該混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌し、その時間にわたり黄色溶液が生じた。中間体Ｄ３を含有するこの溶液のアリコート（２２０ｍＬ）を、ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の中間体Ｂ１（４０．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液に２０ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。該反応混合物をＲＴで１８ｈｒ攪拌しかつエタノール（５０．０ｍＬ）を添加した。さらなる１．５ｈｒ後に溶媒を真空中で除去して紫色油状物を生じ、これをＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）に溶解しかつ飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２５０ｍＬ）、水（２×２５０ｍＬ）および塩水（２×２００ｍＬ）で連続して洗浄し、そしてその後乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去して暗赤色粘性油状物（７５ｇ）を生じ、これをシリカプラグ（シリカゲル６０、５００ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、２０〜１００％、勾配溶出）により精製して褐色固形物（６４．５ｇ）を提供した。この物質を第二のバッチと合わせ（合計１２９ｇ）、これをイソヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物（２：５、４．０Ｌ）から再結晶して、表題化合物、実施例８（１０１ｇ、７８％回収）；ｍ／ｚ ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．９９（２Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．７０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３−７．３９（３Ｈ、ｍ）、７．４６−７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．６３−７．６７（２Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．１３（１Ｈ、ｓ）、１０．０３（１Ｈ、ｓ）を生じた。
３−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン
還流のトルエン（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％ ｗ／ｗ分散系１．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン中３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００７（６）９３４−９４２）（６．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２．１２ｍｌ、４０．５ｍｍｏｌ）の溶液を１ｈｒにわたり一滴ずつ添加した。該反応混合物を還流でさらなる５ｈｒ加熱し、その後ＲＴに冷却した。該混合物を水性塩酸（１Ｍ）でｐＨ４に酸性化しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を水および塩水で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させて、５−（ベンジルオキシ）−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを黄色油状物（７．５０ｇ、９６％）：ｍ／ｚ ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供し、これを精製なしに次の段階で使用した。
ＥｔＯＨ中のｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１．９９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および５−（ベンジルオキシ）−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（４．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、８０％純度）の溶液を還流に１６ｈｒ加熱しそしてその後ＲＴに冷却した。該混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で中和しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出）により精製して、表題化合物(２．６２ｇ、６０％）；Ｒｔ ３．０５ｍｉｎ（方法１
塩基性）；ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＣＤＩ（９４ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の３−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（１９５ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして該混合物をＲＴで５ｈｒ維持した。ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の中間体Ｂ１（１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして該反応混合物をＲＴにさらなる１６ｈｒ保った。ピラゾールＣＤＩ付加物、中間体Ｄ３（ＣＤＩ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および該ピラゾール（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から製造した）の追加の一部分を添加し、そして該混合物をＲＴで２４ｈｒ維持しかつその後ＤＣＭ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間で分配した。有機層を塩水（１５ｍｌ）で洗浄しそして乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、３０〜１００％、勾配溶出）、およびその後メタノールからの摩砕により精製して、Ｎ−（４−（４−（３−（３−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセ
トアミドを淡桃色固形物（１１０ｍｇ、４０％）；Ｒｔ ２．８６ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６８５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。この物質を次の段階（下）で直接使用した。
酢酸（３．０ｍＬ）中の上で得られたベンジルエーテル（９８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸中のＨＢｒの溶液（４５％ ｗ／ｖ、１８１μＬ、１．４３１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１６ｈｒ維持した。該混合物を水（１５ｍＬ）で希釈しかつｐＨ９に塩基性化し（２Ｍ ＮａＯＨ）そして酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、３０〜１００％、勾配溶出）により精製して、酢酸２−（５−（３−（４−（２−（２−メトキシアセトアミド）ピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２−メチルプロピルを淡桃色固形物（６５ｍｇ、７０％）；Ｒｔ ４．７４ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。この物質を次の段階（下）で直接使用した。
メタノール（２．０ｍＬ）中の上で得られた酢酸エステル（５４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に水（０．５ｍＬ）中の炭酸カリウム（２３．４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして該反応混合物をＲＴで３ｈｒ維持した。付加的な炭酸カリウム（１１．７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらなる１ｈｒ後にメタノールを真空中で蒸発させかつ水（１０ｍＬ）を添加した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、３０〜１００％、勾配溶出）により精製して、Ｎ−（４−（４−（３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、実施例９を淡桃色固形物（３３ｍｇ、６５％）；Ｒｔ ４．５０ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（６Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．２９（３Ｈ、ｓ）、３．４４（２Ｈ、ｄ）、３．９８（２Ｈ、ｓ）、４．６１（１Ｈ、ｔ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．７０（１Ｈ、ｄ）、７．３３−７．３９（３Ｈ、重なるｍ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６３−７．６６（２Ｈ、重なるｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．８１（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）、１０．０６（１Ｈ、ｓ）として提供した。
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３，５，６−テトラジューテロ−４−（トリジューテロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン
０℃のＡｃＯＨ（２５ｍＬ）および塩酸（１Ｍ、１２ｍＬ）中のノナジューテロ−４−
トルイジン（３．６９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水（１２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．５２ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。該反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後０℃で水（２０ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（９．２１ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。該混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、その後ＲＴに加温しかつ塩酸（１Ｍ ２０ｍＬ）を添加した。ＲＴで１６ｈｒ後に該反応混合物を真空中で濃縮し、およそ２０ｍＬの水の除去後に沈殿物の形成をもたらした。該混合物にＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、そして固形物を濾過により収集しかつＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）およびその後イソヘキサンで洗浄して、２，３，５，６−テトラジューテロ−４−（トリジューテロメチル）フェニルヒドラジン塩酸塩を淡黄色固形物（４．８７ｇ、７０％）；Ｒｔ ２．４９ｍｉｎ（方法１、塩基性）；ｍ／ｚ 観察されずとして提供した。
塩酸（２．９１ｍＬ、１０Ｍ、２９．１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の混合物中の４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（３．６４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）および２，３，５，６−テトラジューテロ−４−（トリジューテロメチル）フェニルヒドラジン塩酸塩（４．８７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を還流に１６ｈｒ加熱した。該反応混合物をＲＴに冷却し、そしてその後、内部温度が２０〜２５℃に維持されるように冷却（氷水浴）しながら２Ｍ ＮａＯＨ溶液（約１００ｍＬ）でｐＨ１２に塩基性化した。該混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出しかつエーテル抽出液を水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水性洗液を合わせかつエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、そして合わせたエーテル抽出液を塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をイソヘキサン（５０ｍＬ）から再結晶して表題化合物の不純なサンプル（１．５ｇ）を提供した。この物質の一部分（８００ｍｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜３０％、勾配溶出）により精製して、表題化合物を黄色固形物（４００ｍｇ、６％）；Ｒｔ ４．１６ｍｉｎ（方法１、塩基性）；ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３，５，６−テトラジューテロ−４−（トリジューテロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＣＤＩ（１４４ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３，５，６−テトラジューテロ−４−（トリジューテロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（２１０ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）の溶液を１ｈｒにわたり添加し、そして該反応混合物をＲＴに１ｈｒ維持した。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体Ｂ１（１８０ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の溶液を該混合物に一部分で添加し、そしてさらなる１ｈｒ後にＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加しかつ該反応混合物を真空中で（約１ｍＬに）濃縮した。残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％、勾配溶出）により精製し、そしてその後ヘプタン／ＥｔＯＡｃから再結晶して、表題化合物、実施例１０を灰白色固形物（１２５ｍｇ、４５％）；Ｒｔ ５．１８（方法１、塩基性）；ｍ／ｚ ５８７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（９Ｈ、ｓ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．９９（２Ｈ、ｄ）、６．４２（１Ｈ、ｓ）、６．６９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．１３（１Ｈ、ｓ）、１０．０２（１Ｈ、ｓ）として提供した。
本開示の付加的な実施例は、中間体Ａを中間体Ｆに転化し、次いでアミンと中間体Ｆを反応させた方法により製造した。
中間体Ｆ１：Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−クロロアセトアミド
窒素下０℃の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体Ａ１（４８８ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７５５μＬ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化クロロアセチル（２６８μｌ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を０℃でさらなる３０ｍｉｎ維持し、そしてその後ＲＴに加温した。１．５ｈｒ後に該反応を溶液ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてさらなる４５ｍｉｎ後に真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、０〜５０％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、中間体Ｆ１をベージュ色固形物（５２７ｍｇ、６９％、７３％純粋）；Ｒｔ ２．６３ｍ
ｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド
窒素下０℃の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体Ｆ１（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６．１μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（１３．１μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を０℃で３０ｍｉｎおよびその後ＲＴを２２ｈｒ維持した。生じる混合物を０℃に冷却しかつモルホリンの追加のアリコート（７５μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＲＴで２３ｈｒ後に該混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてそのように得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、０〜８５％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例１１を白色固形物（１６ｍｇ、２９％）；Ｒｔ ２．２２ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６３４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．４８（４Ｈ、ｍ）、３．１１（２Ｈ、ｓ）、３．５９（４Ｈ、ｔ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６４−７．６６（２Ｈ、重なるｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．８２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．１５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．９８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−（ジメチルアミノ）アセトアミド
窒素下０℃の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体Ｆ１（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）
およびＤＩＰＥＡ（４４．８μＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、６４３μｌ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を０℃で２０ｍｉｎ維持しかつその後ＲＴに加温した。１９ｈｒ後に該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、０〜２５％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例１２を灰白色固形物（１３ｍｇ、２６％）；Ｒｔ １．９２ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．２５（６Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．０４（２Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．７０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６４−７．６７（２Ｈ、重なるｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．８２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．１５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．９０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）アセトアミド
窒素下０℃の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体Ｆ１（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５９．７μＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液に２−メトキシエチルアミン（８９μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ維持し、その後ＲＴに加温し、そして１９ｈｒ後に２−メトキシエチルアミンの追加のアリコート（４５μＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴでさらなる２１ｈｒ保ち、そしてその後真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、０〜２５％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例１３を灰白色固形物(１４ｍｇ、２５％）；Ｒｔ ２．０４（方法２）；ｍ／ｚ ６２２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．６４（２Ｈ、ｔ）、３．２１（３Ｈ、ｓ）、３．２４（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．３５（２Ｈ、ｔ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６４−７．６６（２Ｈ、重なるｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．８１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．１４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１０．２１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
本開示の他の実施例は、中間体Ａを中間体Ｇに転化し、次いでＮ−アシル化した方法により製造した。
中間体Ｇ１：２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
窒素下０℃の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ）（４１５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１．２３ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４１３μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物に中間体Ａ１（３００ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を５０℃に１６ｈｒ加温した。生じる混合物をＲＴに冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と飽和ａｑ ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）の間で分配した。ａｑ層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水（８０ｍＬ）で洗浄しかつその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜６５％、勾配溶出）により精製して、２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを紫色固形物（１９７ｍｇ、９２％純度、４６％）；Ｒｔ ２．６５ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６６４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
窒素下０℃の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１
８７ｍｇ、９２％純粋、０．２５９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加し、そして該反応混合物を０℃で２０ｍｉｎ維持しかつその後ＲＴに３ｈｒ加温した。生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離により精製して、表題化合物、実施例Ｇ１を褐色固形物（１３０ｍｇ、８７％）；Ｒｔ １．８２ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−ウレイドアセトアミド
窒素下０℃の無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の中間体Ｇ１（３５ｍｇ、６２μｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸トリクロロアセチル（８．５μＬ、７１μｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を０℃で１５ｍｉｎ維持しかつその後ＲＴに加温した。２．２５ｈｒ後に該混合物を０℃に冷却し、そしてイソシアン酸トリクロロアセチルの追加のアリコート（４．０μＬ、３１μｍｏｌ）を添加した。さらなる１ｈｒ後に該反応をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３の溶液（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして生じる混合物をＲＴで１ｈｒ保ちかつその後真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてそのように得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、５０〜１００％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例１４をベージュ色固形物（１６ｍｇ、４０％）；Ｒｔ ２．０６ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．７６（２Ｈ、ｄ）、５．６６（２Ｈ、ｓ）、６．１６（１Ｈ、ｔ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６３−７．６６（２Ｈ、重なるｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．８１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．１５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１０．４３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシアセトアミド）アセトアミド
窒素下０℃の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の中間体Ｇ１（３５ｍｇ、６２μｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４３．３μｌ、２４８μｍｏｌ）の溶液に塩化２−メトキシアセチル（１７．０μｌ、１８６μｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を０℃で１５ｍｉｎ維持しかつその後ＲＴに加温した。１．７５ｈｒ後に該反応をＭｅＯＨ中ＮＨ３の１％溶液（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして生じる混合物をＲＴで１ｈｒ保ちかつその後真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてそのように得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、２５〜１００％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例１５をベージュ色固形物（１４ｍｇ、３４％）；Ｒｔ ２．２８ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６３６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、３．８２（２Ｈ、ｓ）、３．９０（２Ｈ、ｄ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ）、７．９２（１Ｈ、ｔ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）、８．８２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．１４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１０．５９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
窒素下０℃の無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（３４．６ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の懸濁液にシュウ酸ジクロリド（２６．３μＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）、次いで１滴のＤＭＦを添加した。該反応混合物を０℃で２０ｍｉｎ維持しかつその後ＲＴに加温した。１ｈｒ後に該混合物を０℃に冷却しかつ中間体Ｇ１（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７．０μＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を０℃で３０ｍｉｎ保ちかつその後ＲＴに１．５ｈｒ加温した。該反応をＭｅＯＨ中ＮＨ３の１％溶液（３．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして生じる混合物をＲＴで３０ｍｉｎ維持しかつその後真空中で蒸発させた。残
渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてそのように得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、４０〜１００％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例１６をベージュ色固形物（１８ｍｇ、２９％）；Ｒｔ ２．２５ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６７６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、１．５４（４Ｈ、ｍ）、２．４０−２．４２（４Ｈ、重なるｍ）、３．２７（２Ｈ、ｄｔ）、３．８３（４Ｈ、ｍ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６４（３Ｈ、重なるｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｔ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．９９（１Ｈ、ｄ）、８．８２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．１４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１０．５４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）イソニコチンアミド
窒素下０℃の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の中間体Ｇ１（５０ｍｇ、８９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７μＬ、４４４μｍｏｌ）の溶液に塩化イソニコチノイル塩酸塩（４７．４ｍｇ、２６６μｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を０℃で１５ｍｉｎおよびその後ＲＴで１．５ｈｒ維持した。該反応をＭｅＯＨ中ＮＨ３の１％溶液（３．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして生じる混合物をＲＴで４５ｍｉｎ保ちかつその後真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてそのように得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、５０〜１００％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例１７をベージュ色固形物（３１ｍｇ、５２％）；Ｒｔ ２．１７ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６６９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、４．０９（２Ｈ、ｄｄ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、６．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．３６（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６３（３Ｈ、重なるｍ）、７．７５（２Ｈ、ｄｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｄ）、８．７２（２Ｈ、ｄｄ）、８．８０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．０５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１０．７２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−（メチルスルホニル）アセトアミド）アセトアミド）
窒素下無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の２−（メチルスルホニル）酢酸（３３．１ｍｇ、２４０μｍｏｌ）の溶液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（３１．７μＬ、２４０μｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１．５ｈｒ維持した。生じる混合物を、窒素下０℃の無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体Ｇ１（４５ｍｇ、８０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５．６μＬ、３１９μｍｏｌ）の溶液に添加し、そして合わせた反応混合物を０℃で３０ｍｉｎおよびその後ＲＴで２ｈｒ保った。該反応をＭｅＯＨ中ＮＨ３の１％溶液（３．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして生じる混合物をＲＴで１ｈｒ維持しかつその後真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてそのように得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、３５〜８５％、勾配溶出）、次いで酢酸エチルとの摩砕により精製して、表題化合物、実施例１８を淡褐色固形物（７ｍｇ、１２％）；Ｒｔ ２．２１ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６８４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．０８（３Ｈ、ｓ）、３．９８（２Ｈ、ｄ）、４．１４（２Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｄ）、８．５５（１Ｈ、ｔ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１０．６５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−モルホリノプロパンアミド
窒素下０℃の無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の３−モルホリノプロパン酸（３３．９ｍｇ、２１３μｍｏｌ）の懸濁液にシュウ酸ジクロリド（２１．０μＬ、２４８μｍｏｌ）、次いで１滴のＤＭＦを添加し、そして該反応混合物を０℃で２０ｍｉｎおよびＲＴで１．２５ｈｒ維持した。該混合物を０℃に冷却し、そして中間体Ｇ１（４０ｍｇ、７１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６１．８μＬ、３５５μｍｏｌ）を添加し、そして合わせた反応
混合物を０℃で３０ｍｉｎおよびその後ＲＴで２．２５ｈｒ保った。該反応をＭｅＯＨ中ＮＨ３の１％溶液（３．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして生じる混合物をＲＴで１６ｈｒ維持しかつその後真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてそのように得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、５０〜１００％、勾配溶出、その後ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物、実施例１９をベージュ色固形物（２０ｍｇ、３９％）；Ｒｔ ２．００ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ７０５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（９Ｈ、ｓ）、２．２９（２Ｈ、ｔ）、２．３３（４Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．４７（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｔ）、３．８７（２Ｈ、ｄ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６４（３Ｈ、重なるｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｔ）、８．８５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．１６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１０．４８（１Ｈ、ｂｒ
ｓ）として提供した。
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキサミド
窒素下０℃の無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の中間体Ｇ１（４５ｍｇ、８０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８．７μＬ、２７９μｍｏｌ）の溶液に塩化モルホリン−４−カルボニル（２２．９μｌ、２００μｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を０℃で２０ｍｉｎおよびその後ＲＴで２．５ｈｒ維持した。該反応をＭｅＯＨ中ＮＨ３の１％溶液（３．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして生じる混合物をＲＴで１．５ｈｒ保ちかつその後真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてそのように得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、４０〜１００％、勾配溶出）、次いでイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１ ｖ／ｖ）との摩砕により精製した。この物質をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解しかつ水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させて、表題化合物、実施例２０をベージュ色固形物（１２ｍｇ、２２％）；Ｒｔ ２．２４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６７７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．２４（４Ｈ、ｔ）、３．５２（４Ｈ、ｔ）、３．７７（２Ｈ、ｄ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｄｄ）、６．８３（１Ｈ、ｔ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５８（２Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１０．３９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
２，６−ジフルオロ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）安息香酸
窒素下０℃のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の２，４−ジフルオロフェノール（１１．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５．５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）の溶液に１ｈｒにわたりＭＯＭ−Ｂｒ（７．３３ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をその後ＲＴで１６ｈｒ維持した。生じる混合物を水、ａｑ ２Ｍ ＮａＯＨ溶液、水および塩水で連続して洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させて、２，４−ジフルオロ−１−（メトキシメトキシ）ベンゼンを無色油状物（１３．７ｇ、８８％収率）として提供した。Ｒｔ ３．１７ｍｉｎ（方法１、塩基性、イオン化は観察されない）、これを次の段階（下）で直接使用した。
窒素下−７０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−１−（メトキシメトキシ）ベンゼン（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．４Ｍ、８．２０ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。該混合物を−７０℃で１．５ｈｒ攪拌し、そしてその後新たに粉砕したドライアイス（約２０ｇ）上にデカンテーションした。発泡が一旦低下したら該混合物をＲＴに温まらせかつ水（２０ｍＬ）を添加した。該ａｑ溶液をエーテルで２回抽出し、そしてその後濃塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化した。生じる懸濁液を５ｍｉｎ超音波処理し、そしてその後ＤＣＭで２回抽出し、そして合わせたＤＣＭ抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をイソヘキサンおよびエーテルの混合物（５０：３ ｖ／ｖ）とともに摩砕して２，６−ジフルオロ−３−（メトキシメトキシ）安息香酸を白色固形物（１．９９ｇ、７７％収率）；Ｒｔ ２．３１ｍｉｎ（方法１、塩基性）；ｍ／ｚ ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供し、これを次の段階（下）で直接使用した。
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３−（メトキシメトキシ）安息香酸（２，７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳ−Ｃｌ（７．９４ｍＬ、６２．８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして生じる無色溶液を還流で３ｈｒ加熱した。生じる混合物をＲＴに冷却しかつその後真空中で蒸発させ、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチルを白色固形物（２．３８ｇ、１００％）；Ｒｔ ２．２９ｍｉｎ（方法１、塩基性）；ｍ／ｚ １８７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）として提供した。
ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ジエチレングリコール−モノメチルエーテル（４７９ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１０４６ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、−７８℃に冷却し、そしてその後ＤＩＡＤ（７５３μｌ、３．９９ｍｍｏｌ）を５ｍｉｎにわたり添加した。該反応混合物をＲＴに加温し、そして１ｈｒ後にＮａＯＨのａｑ溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加しかつ該混合物をＲＴで１ｈｒ急速に攪拌した。生じる混合物をエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、そして有機層をａｑ ＮａＯＨ（１Ｍ、２０ｍＬ）で抽出し戻した。合わせた（塩基性）水層をエーテ
ルで２回抽出し、そしてその後濃塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化し、そして該混合物をエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させて、表題化合物を白色固形物（０．５１ｇ、６５％）；Ｒｔ １．８１ｍｉｎ、（方法１、塩基性）；ｍ／ｚ ２７５（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）として提供した。
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２，６−ジフルオロ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアミド
窒素下０℃の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ安息香酸（２９．４ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、中間体Ｇ１（５０ｍｇ、８９μｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（２２．１ｍｇ、１１５μｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（１．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴに２４ｈｒ維持した。生じる混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）の間で分配した。水層を分離しかつＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、２０〜８０％ 勾配溶出、およびその後ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜１０％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例２１を白色固形物（９ｍｇ、１５％）；Ｒｔ ２．５５ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ８２２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．４４（２Ｈ、ｍ）、３．５８（２Ｈ、ｍ）、３．７３（２Ｈ、ｍ）、４．１０（２Ｈ、ｄ）、４．１６（２Ｈ、ｍ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．６９（１Ｈ、ｄｄ）、７．０６（１Ｈ、ｄｔ）、７．２６（１Ｈ、ｄｔ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６３−７．６５（２Ｈ、重なるｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）、８．８５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．９５（１Ｈ、ｔ）、９．１７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１０．６０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
本開示のなお他の実施例は、中間体Ｈを中間体Ｃ若しくは中間体Ｄと反応させた方法により製造した。
中間体Ｈ１：Ｎ−（４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
窒素下０℃のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（米国特許出願第２００８３１９１８８号明細書、製造実施例５３）（０．６０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６８０μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化２−メトキシアセチル（２２５μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を５ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。該反応をＲＴで１６ｈｒ維持し、そしてＭｅＯＨ中ＮＨ３の１％溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解しかつ水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜３０％、勾配溶出）により精製して、２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミドを白色固形物（０．７３ｇ、９２％）；Ｒｔ １．８８ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
ＡｃＯＨ（５滴）を含有するＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１ ｖ／ｖ、８０ｍＬ）中の２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（７３０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｔｈａｌｅｓ Ｈ−ｃｕｂｅの通過（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、ＲＴ、７０ｍｍ １０％Ｐｔ／Ｃ Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、全水素モード）による水素化にかけ、そしてその後真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄しかつ乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で蒸発させて、表題化合物、中間体Ｈ１を白色固形物（０．６３ｇ、９１％）；Ｒｔ ０．８８ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＣＤＩ（０．１４８ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（２１０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を３部分で添加し、そして該混合物をＲＴで１６ｈｒ維持した。ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の中間体Ｈ１（６０ｍｇ、２２０μｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてＲＴで１ｈｒ後にＤＣＭ（０．０７５ｍＬ）中の中間体Ｈ１の第二のアリコート（７．５ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加した。該反応をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＲＴで３０ｍｉｎ後に真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配し、そして有機層を分離しかつ塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例２２を白色固形物（１１２ｍｇ、８６％）；Ｒｔ ２．４０ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、４．０１（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、６．６６（１Ｈ、ｄｄ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．３９（２Ｈ、ｄ）、７．５０（２Ｈ、ｄ）、７．６１（１Ｈ、ｍ）、８．１７（１Ｈ、ｄ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）、９．１４（１Ｈ、ｓ）、１０．０３（１Ｈ、ｓ）として提供した。
中間体Ｈ２：Ｎ−（４−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
０℃のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（第ＷＯ２００７０５９２５７号明細書）（４０５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化２−メトキシアセチル（６０４μＬ、６．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４４ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴに３０ｍｉｎ加温した。該反応をＭｅＯＨ中ＮＨ３の１％溶液（３．０ｍＬ）の添加によりクエンチしかつＲＴで１６ｈｒ保った。ＭｅＯＨ中ＮＨ３の溶液の第二のアリコート（７Ｍ、１．０ｍＬ）を添加し、そしてＲＴで３０ｍｉｎ後に、生じる混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、２−メトキシ−Ｎ−（４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミドを橙色油状物（３５７ｍｇ、９２％純粋、６３％）；Ｒｔ ２．０７ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供し、これを次の段階（下）で直接使用した。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）の混合物中の２−メトキシ−Ｎ−（４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（３５７ｍｇ、推定純度９２％、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｔｈａｌｅｓ Ｈ−ｃｕｂｅの通過（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２５℃、５５ｍｍ １０％Ｐｔ／Ｃ Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、全水素モード）による水素化にかけ、そしてその後真空中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）の混合物に溶解し、そして上昇された温度で同じフロー条件下の水素化（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃、５５ｍｍ １０％Ｐｔ／Ｃ Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、全水素モード）に再度かけた。該混合物を真空中での蒸発により濃縮して、表題化合物、中間体Ｈ２を粘性流体；Ｒｔ １．０５ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供し、これを次の段階（下）で直接使用した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
ＲＴのＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣＤＩ（０．８１１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（１．１５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。この溶液のアリコート（７．０ｍＬ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の上で製造された）中間体Ｈ２のサンプルに添加し、そして該反応混合物をＲＴで１６ｈｒ維持した。生じる反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中１％（ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３）、アイソクラチック溶出）により精製して、表題化合物、実施例２３を黄色固形物（５４ｍｇ、２段階について全体で１０％）；Ｒｔ ２．５２ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、４．０１（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、６．６０（１Ｈ、ｄｄ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、７．４０（２Ｈ、ｄ）、７．４４（１Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、９．０７（１Ｈ、ｓ）、９．９８（１Ｈ、ｓ）として提供した。
中間体Ｈ３：Ｎ−（４−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
窒素下０℃のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の２−アミノピリジン−４−オール（３５５ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散系、１９３ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加し、そして該反応混合物をＲＴに２ｈｒ加温した。該混合物を０℃に冷却しかつＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして該反応混合物をＲＴに１６ｈｒ加温した。生じる混合物を水（２０ｍＬ）で希釈しかつ酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、ＤＣＭ中２５％ＥｔＯＡｃ、アイソクラチック溶出）により精製して、４−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミンを黄色固形物（３５１ｍｇ、４４％）；Ｒｔ １．２０ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
０℃のＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）中の４−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化２−メトキシアセチル（４４７μＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を単一部分で添加し、そして該反応混合物をＲＴに３０ｍｉｎ加温した。ＭｅＯＨ中ＮＨ３の溶液（７Ｍ、３．０ｍＬ）を添加し、そしてＲＴで３０ｍｉｎ後に該混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の間で分配し、そして有機層を分離しかつ乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、アイソクラチック溶出）により精製して、２−メトキシ−Ｎ−（４−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２１０ｍｇ、５３％）を黄色油状物；Ｒｔ ２．０６ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物中の２−メトキシ−Ｎ−（４−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２０８ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｔｈａｌｅｓ Ｈ−ｃｕｂｅの通過（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃、５５ｍｍ １０％Ｐｔ／Ｃ Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、全水素モード）による水素化にかけ、そしてその後真空中で蒸発させて、表題化合物、中間体Ｈ３、（１９２ｍｇ、９７％）；Ｒｔ １．１９ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供し；これを次の段階（下）で直接使用した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のＣＤＩ（８１１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（１．１４７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして該反応混合物をＲＴで１６ｈｒ維持した。この溶液のアリコート（１．３４ｍＬ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の中間体Ｈ３（１９２ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加し、そして合わせた反応混合物をＲＴで３０ｍｉｎ保ちかつその後ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）で処理した。５ｍｉｎ後に該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例２４を黄色固形物（１４５ｍｇ、３８％）；Ｒｔ ２．４８ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、４．０２（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、６．６６（１Ｈ、ｄｄ）、６．９６（１Ｈ、ｄｄ）、７．０３（１Ｈ、ｄ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、７．４２（２Ｈ、ｄ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）、８．７３（１Ｈ、ｓ）、１０．０３（１Ｈ、ｓ）として提供した。
中間体Ｈ４：Ｎ−（４−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
ＲＴのＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）中の２−アミノピリジン−４−オール（０．２５１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＢＵ（４２３μｌ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加し、そして３０ｍｉｎ後にＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。該反応混合物をＲＴで１ｈｒ維持し、そしてその後８０℃に１６ｈｒ加熱した。ＲＴに冷却した後に水（２．０ｍＬ）を添加し、そして該混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）の間で分配し、そして有機層を分離しかつ乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、２０〜１００％、勾配溶出）により精製して、４−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミンを鮮黄色固形物（２３４ｍｇ、５０％）；Ｒｔ １．２５ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）と
して提供した。
０℃のＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（７７５μＬ、６．１２ｍｍｏｌ）中の４−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（２３３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化２−メトキシアセチル（３２５μＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を単一部分で添加した。該反応混合物をＲＴに１ｈｒ加温し、そしてその後ＭｅＯＨ中ＮＨ３の溶液（７Ｍ、２．０ｍＬ）を添加した。ＲＴで３０ｍｉｎ後に該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と塩水（４０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離しかつ乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ、アイソクラチック溶出）により精製して、２−メトキシ−Ｎ−（４−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミドを橙色油状物（２３４ｍｇ、７８％）；Ｒｔ １．８９ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の混合物中の２−メトキシ−Ｎ−（４−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２３２ｍｇ、６９６μｍｏｌ）の溶液を、Ｔｈａｌｅｓ Ｈ−ｃｕｂｅの通過（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、５０℃、５５ｍｍ １０％Ｐｔ／Ｃ Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、全水素モード）による水素化にかけ、そしてその後真空中で蒸発させて、表題化合物、中間体Ｈ４を不純な油性流体；Ｒｔ １．０８ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。残余の酢酸を含有するこの物質を、さらなる精製を伴わずに次の段階（下）で直接使用した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
ＲＴのＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＣＤＩ（１７．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（２４．４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を１ｇ部分で４０ｍｉｎにわたり添加し、そして該反応混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌した。この溶液のアリコート（１．３９ｍＬ）を、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の上で得られた中間体Ｈ４の調製物に一滴ずつ添加し、そして該混合物をＲＴで１６ｈｒ維持した。該反応混合物をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）でクエンチし、そして３０ｍｉｎ後に真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、２０〜１００％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例２５を淡黄色固形物（２５４ｍｇ、６４％）；Ｒｔ ２．４２ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ
５５９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、４．００（２Ｈ、ｓ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｄｄ）、６．
９４（１Ｈ、ｄｄ）、７．０７（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４０−７．４２（３Ｈ、重なるｍ）、７．５２（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、９．１７（１Ｈ、ｓ）、９．９４（１Ｈ、ｓ）として提供した。
中間体Ｈ５：Ｎ−（４−（４−アミノ−２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
ＲＴのＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）中の２−アミノピリジン−４−オール（３３９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＢＵ（５７０μＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そして３０ｍｉｎ後にＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）中の１−フルオロ−２，３−ジメチル−４−ニトロベンゼン（４００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。該反応混合物をＲＴで１６ｈｒ維持し；ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を添加し、そして該混合物を８０℃に７２ｈｒ加熱しかつその後ＲＴに６４ｈｒ冷却した。生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離しかつ乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、２０〜１００％、勾配溶出、およびその後ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、アイソクラチック溶出）により精製して、４−（２，３−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミンを黄色固形物（１１７ｍｇ、１９％）；Ｒｔ １．４７ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
０℃のＤＩＰＥＡ（３７０μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の４−（２，３−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１１０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化２−メトキシアセチル（１５５μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を単一部分で添加した。該反応混合物をＲＴに１ｈｒ加温し、そしてＭｅＯＨ中ＮＨ３の溶液（７Ｍ、２．０ｍＬ）を添加し、そして生じる混合物をＲＴで１６ｈｒ維持しかつその後真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と塩水（４０ｍＬ）の間で分配し、そして有機層を分離しかつ乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、Ｎ−（４−（２，３−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（９４ｍｇ、６７％）を橙色油状物；Ｒｔ ２．１４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
混合物ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）中のＮ−（４−（２，３−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（９０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｔｈａｌｅｓ Ｈ−ｃｕｂｅの通過（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、５０℃、５５ｍｍ １０％Ｐｔ／Ｃ Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、全水素モード）による水素化にかけ、そしてその後真空中で蒸発させて、表題化合物、中間体Ｈ５、（８２ｍｇ、１００％）；を提供した。Ｒｔ １．２１ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３０２（
Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＣＤＩ（１７．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（２４．３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を１ｇ部分で４０ｍｉｎにわたり添加し、そして該反応をＲＴで２ｈｒ攪拌した。中間体Ｄ３を含有するこの溶液のアリコート（０．５４ｍＬ）を、ＲＴでＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体Ｈ５（８２ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。中間体Ｄ３を含有する溶液の第二のアリコート（０．５４ｍＬ）を４０ｍｉｎ後に添加し、また、第三のアリコート（０．２ｍＬ）を２ｈｒ後に添加し、そして生じる混合物をＲＴで１６ｈｒ維持した。該反応をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）でクエンチし、そしてさらなる３０ｍｉｎ後に該混合物を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、２０〜１００％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例２６を淡黄色固形物（１１０ｍｇ、７２％）；Ｒｔ ２．５０ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５５７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）、２．１３（３Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、４．０１（２Ｈ、ｓ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．５６（１Ｈ、ｄｄ）、６．９２（１Ｈ、ｄ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、７．４２（２Ｈ、ｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）、８．６１（１Ｈ、ｓ）、９．９９（１Ｈ、ｓ）として提供した。
中間体Ｈ６：Ｎ−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
ＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）中の２−アミノピリジン−４−オール（４８３ｍｇ、４．３８
ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＢＵ（６６１μＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を均一な溶液が生じるまでＲＴで維持し、その時点で１−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴで５ｈｒ保ち、８０℃にさらなる１６ｈｒ加熱し、そしてその後ＲＴに冷却した。該反応を水（５．０ｍＬ）で希釈しかつ該混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配し、そしてａｑ層を分離しかつＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（５０ｍＬ）で洗浄しかつ乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％、勾配溶出）により精製して、４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミンを黄色固形物（４２０ｍｇ、５５％）；Ｒｔ １．３０ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
０℃のＤＩＰＥＡ（５６２μＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（４２０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化２−メトキシアセチル（２２０μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を単一部分で添加した。該反応混合物をＲＴに１ｈｒ加温し、そしてその後ＭｅＯＨ中ＮＨ３の溶液（７Ｍ、２．０ｍＬ）を添加した。生じる混合物をＲＴで３０ｍｉｎ保ち、真空中で蒸発させ、そして残渣をＤＣＭ（５．０ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離しかつ真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％、勾配溶出）により精製して、２−メトキシ−Ｎ−（４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミドを淡黄色油状物（４０１ｍｇ、７５％）；Ｒｔ １．８７ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物中の２−メトキシ−Ｎ−（４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｔｈａｌｅｓ Ｈ−ｃｕｂｅの通過（０．８mL／ｍｉｎ、６０℃、３０ｍｍ １０％Ｐｔ／Ｃ Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、全水素モード）による水素化にかけ、そしてその後真空中で蒸発させて、表題化合物、中間体Ｈ６；Ｒｔ １．１０ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。残余の酢酸を含有するこのサンプルをさらなる精製なしに次の段階（下）で使用した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−３−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＣＤＩ（１７．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（２４．４ｇ、１０６ｍｍ
ｏｌ）を１ｇ部分で４０ｍｉｎにわたり添加し、そして該混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌した。中間体Ｄ３を含有するこの溶液のアリコート（５．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の上で製造された中間体Ｈ６のサンプルに一滴ずつ添加し、そして該混合物をＲＴで１ｈｒ保った。該反応混合物をＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）でクエンチしかつその後真空中で蒸発させ（シリカ上）、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％、勾配溶出）により精製した。そのように得られた粗生成物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２．０ｍＬ）の混合物に溶解し、そしてイソヘキサンを添加し（４．０ｍＬ）、これは沈殿物の形成をもたらした。上清をデカンテーションしかつ固形物を真空中で乾燥して、表題化合物、実施例２７を淡褐色固形物（４８５ｍｇ、６５％）；Ｒｔ ２．５０ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、１００℃）δ：１．２４（９Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．４０（３Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、４．０１（２Ｈ、ｓ）、６．３１（１Ｈ、ｓ）、６．６７（１Ｈ、ｍ）、６．６９（１Ｈ、ｄ）、６．８６（１Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．３９（２Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、８．１７（１Ｈ、ｄ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）および９．４７（１Ｈ、ｓ）として提供した。
本開示の他の実施例は、中間体Ａのイソシアネート若しくは塩化カルバモイルとの反応により得た。あるいは、中間体Ａを中間体Ｊにより表される化合物に転化し、それをその後アミンと反応させた。
Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素
窒素下０℃の無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の中間体Ａ（５３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸エチル（２１μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして０℃で２０ｍｉｎ後に該反応混合物をＲＴに４５ｈｒ加温した。該混合物を０℃に冷却し、そしてイソシアン酸エチルの第二のアリコート（２１μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして２０ｍｉｎ後に、生じる混合物をＲＴに加温した。加えて第二の反応を後に続くとおり実施した。すなわち、窒素下０℃の無水ピリジン（２ｍＬ）中の中間体Ａ（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸エチル（２３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして該反応混合物をＲＴにゆっくりと加温した。４８ｈｒ後にイソシアン酸エチルの第二のアリコート（２３μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。さらなる３ｈｒ後に双方の反応混合物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして３０ｍｉｎ後に真空中で蒸発させた。粗残渣を合わせそしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、０〜８０％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例２８を白色固形物（２９ｍｇ、２５％）：Ｒｔ ２．４２ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０３（３Ｈ、ｔ）、１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．０８−３．１４（２Ｈ、ｍ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５５（１Ｈ、ｄｄ）、６．９１（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５５−７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．６３−７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｄｄ）、７．８９−７．９９（２Ｈ、ｍ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、９．０２（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）として提供した。
４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素
窒素下０℃の無水ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体Ａ（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸トリクロロアセチル（１５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして０℃で３０ｍｉｎ後に該反応混合物をＲＴに加温した。２４ｈｒ後にイソシアン
酸トリクロロアセチルのさらなるアリコート（２９μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして４２ｈｒ後に該反応をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。追加の３０ｍｉｎ後に、生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、０〜７５％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例２９を白色固形物（７ｍｇ、１３％）：Ｒｔ ２．２１ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５２（１Ｈ、ｄｄ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４５−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５４−７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．６２−７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．８１（１Ｈ、ｓ）、９．０３（１Ｈ、ｓ）、９．１５（１Ｈ、ｓ）として提供した。
Ｎ−プロパン−２−イル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素
ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体Ａ（７０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に２−イソシアナトプロパン（６８μＬ、０．６９１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＲＴで２４ｈｒ後に２−イソシアナトプロパンのさらなるアリコート（６８μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。７２ｈｒ後に該反応をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてさらなる３０ｍｉｎ後に、生じる混合物を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出）およびＭｅＯＨからの再結晶により精製して、表題化合物、実施例３０を桃色固形物（３２ｍｇ、３９％）：Ｒｔ ５．４７ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８（６Ｈ、ｄ）、１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．６９−３．７７（１Ｈ、ｍ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５５（１Ｈ、ｄｄ）、６．９４（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．７８（１Ｈ、ｂｒ ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０５−８．０９（２Ｈ、重なるｍ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、８．９４（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）として提供した。
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−フェニルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体Ａ（７０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸フェニル（７５μＬ、０．６９１ｍｍｏｌ）を添加し、そして１６ｈｒ後に該反応混合物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。さらなる３０ｍｉｎ後に、生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出）およびその後ＭｅＯＨからの摩砕により精製して、表題化合物、実施例３１を灰白色固形物（１７ｍｇ、１９％）：Ｒｔ ５．７０ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ６２６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２９（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｓ）、６．６５（１Ｈ、ｄｄ）、６．９８−７．０３（２Ｈ、重なるｍ）、７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．３９（３Ｈ、重なるｍ）、７．４４−７．４８（４Ｈ、重なるｍ）、７．５９（１Ｈ、ｔ）、７．６６（１Ｈ、ｔ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１Ｈ、ｄ）、８．１７（１Ｈ、ｄ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．１４（１Ｈ、ｓ）、９．３３（１Ｈ、ｓ）、１０．４１（１Ｈ、ｓ）として提供した。
１−（４−（（２−（３−ベンジルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体Ａ（７０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸ベンジル（８５μＬ、０．６９１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＲＴで１６ｈｒ後に該反応混合物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。さらなる３０ｍｉｎ後に、生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出）およびその後ＭｅＯＨからの摩砕により精製して、表題化合物、実施例３２を灰白色固形物（４２ｍｇ、４７％）：Ｒｔ ５．６４ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ６４０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、４．３３（２Ｈ、ｄ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｄｄ）、６．９３（１Ｈ、ｓ）、７．２１−７．２７（３Ｈ、重なる
ｍ）、７．３０−７．３２（３Ｈ、ｍ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０６−８．０９（２Ｈ、重なるｍ）、８．４５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）、９．１８（１Ｈ、ｓ）として提供した。
１−（４−（（２−（３−シクロプロピルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体Ａ（７０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸シクロプロピル（５７．４ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで６４ｈｒ維持した。該反応をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして３０ｍｉｎ後に該混合物を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出）およびその後ＭｅＯＨからの再結晶により精製して、表題化合物、実施例３３を灰白色固形物（１１ｍｇ、１３％）：Ｒｔ ５．４７ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．３６−０．４０（２Ｈ、ｍ）、０．５９−０．６３（２Ｈ、ｍ）、１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．５２（１Ｈ、ｍ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｄｄ）、６．９７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０４−８．１０（２Ｈ、重なるｍ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、８．９６（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）として提供した。
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−（２−メトキシエチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体Ａ（７０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に１−イソシアナト−２−メトキシエタン（１４．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで６４ｈｒ維持した。該反応をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして３０ｍｉｎ後に、生じる混合物を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出）およびその後ＭｅＯＨからの摩砕により精製して、表題化合物、実施例３４を灰白色固形物（２７ｍｇ、３２％）：Ｒｔ ５．２７ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ６０８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．２３−３．２７（５Ｈ、ｍ）、３．３３−３．３６（２Ｈ、ｍ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５６（１Ｈ、ｄｄ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．０５−８．０９（２Ｈ、重なるｍ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、９．１０（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）として提供した。
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−シクロペンチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体Ａ（７０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸シクロペンチル（７８μＬ、０．６９１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで６４ｈｒ維持した。イソシアン酸シクロペンチルのさらなるアリコート（７８μＬ、０．６９１ｍｍｏｌ）を添加し、そして追加の２４ｈｒ後に該反応混合物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。３０ｍｉｎ後に、生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出）およびその後アセトンからの摩砕により精製して、表題化合物、実施例３５を桃色固形物（１７ｍｇ、２０％）：Ｒｔ ５．７４ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ６１８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、１．２８−１．３８（２Ｈ、ｍ）、１．４９−１．６４（４Ｈ、ｍ）、１．７７−１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．８８−３．９３（１Ｈ、ｍ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５５（１Ｈ、ｄｄ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０５−８．１０（２Ｈ、重なるｍ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）として提供した。
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−メチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン
−１−イル）尿素
ピリジン（１．０ｍＬ）中の中間体Ａ（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸メチル（５０μＬ、０．８０６ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで２４ｈｒ維持した。イソシアン酸メチル（１５０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ）のさらなるアリコートを添加し、そして該反応混合物をＲＴで９６ｈｒ維持しかつその後ＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。水層を分離しかつＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜１０％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例３６を白色固形物（１２ｍｇ、２１％）：Ｒｔ ５．２４ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．６５（３Ｈ、ｄ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．５４（１Ｈ、ｄｄ）、６．８７（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、８．７６（１Ｈ、ｓ）、９．０９（１Ｈ、ｓ）、９．１１（１Ｈ、ｓ）として提供した。
２−（３−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）酢酸エチル
ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体Ａ（２００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の溶液に２−イソシアナト酢酸エチル（１３５μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで１６ｈｒ維持した。該反応をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてさらなる３０ｍｉｎ後に、生じる混合物を真空中で蒸発させた。トルエン（１０ｍＬ）を添加しそして混合物を再度真空中で蒸発させた。そのように得られた粗生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とともに摩砕して、表題化合物、実施例３７を灰白色固形物（１６０
ｍｇ、６１％）：Ｒｔ ２．４７ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６３６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８（３Ｈ、ｔ）、１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．９０（２Ｈ、ｄ）、４．０８（２Ｈ、ｑ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５９（１Ｈ、ｄｄ）、６．８８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０９（２Ｈ、ｄ）、８．３７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、９．１３（１Ｈ、ｓ）、９．３３（１Ｈ、ｓ）として提供した。
４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン
ピリジン（２．０ｍＬ）中の中間体Ａ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１．０ｍＬ）中の４−イソシアナトピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１５４ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加し、そして該混合物をＲＴで４８ｈｒ維持した。４−イソシアナトピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの第二のアリコート（１０２ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＲＴで９６ｈｒ後に該混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨで抽出し、そして該アルコール性抽出液を真空中で蒸発させて残渣を生じ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出）およびその後ＭｅＯＨからの再結晶により精製して、Ｎ−ベンジルカルバメートすなわち４−（３−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ｒ＝ＣＢｚ）を淡桃色固形物（２５ｍｇ、１６％）：Ｒｔ ５．７２ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ７６８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２４−１．３２（１１Ｈ、ｍ）、１．７８−１．８１（２Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．０３（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．６７（１Ｈ、ｂｒ
ｓ）、３．８１−３．８４（２Ｈ、ｍ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｄｄ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、７．３０−７．３９（８Ｈ、ｍ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．９６（２Ｈ、ｄ）、８．０６−８．０９（２Ｈ、ｍ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、８．９９（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）として提供した。
０℃の酢酸（５．０ｍＬ）中の上で製造されたＮ−ベンジルカルバメート（１５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＢｒ（ＡｃＯＨ中４５％溶液、２４８μＬ、１．９５６ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴに加温した。１６ｈｒ後に該反応混合
物をＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）で希釈しかつＳＣＸ捕捉および遊離により精製した。そのように得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、５０〜１００％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例３８を灰白色固形物（１００ｍｇ、８０％）：Ｒｔ １．８７ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６３３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１２−１．２７（２Ｈ、ｍ）、１．２９（９Ｈ、ｓ）、１．７０−１．７４（２Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．４２−２．５０（３Ｈ、ｍ）、２．８４−２．８８（２Ｈ、ｍ）、３．５０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５６（１Ｈ、ｄｄ）、６．９５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０５−８．１０（２Ｈ、ｍ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．９４（１Ｈ、ｓ）、９．１３（１Ｈ、ｓ）として提供した。
Ｎ−アセチル４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン
窒素下０℃のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の実施例３８（３０ｍｇ、４７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６．５μＬ、９５μｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アセチル（４．１μＬ、５７μｍｏｌ）の溶液を添加し、そして該反応混合物をＲＴに１ｈｒ加温した。ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の塩化アセチルの追加のアリコート（２．０μＬ、２８μｍｏｌ）を添加し、そして１ｈｒ後に飽和ａｑ ＮａＨＣＯ３（２．０ｍＬ）を添加しかつ反応混合物を層分離カートリッジを通して濾過した。有機層を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、５０〜１００％、勾配溶出）により精製して、表題化合物実施例３９を灰白色固形物（２５ｍｇ、７６％）：Ｒｔ ５．１５ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ６７５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１３−１．４０（１１Ｈ、ｍ）、１．７０−１．８４（２Ｈ、ｍ）、１．９８（３Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．８１（１Ｈ、ｔ）、３．１４（１Ｈ、ｔ）、３．６６−３．７１（２Ｈ、ｍ）、４．０６−４．０９（１Ｈ、ｍ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｄｄ）、６．９４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９７（２Ｈ、ｄ）、８．０６−８．１０（２Ｈ、ｍ）、８．８０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．００（１Ｈ、ｓ）、９．１４（１Ｈ、ｓ）として提供した。
２−（２−メトキシエトキシ）−１−（４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル
オキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）エタノン
窒素下０℃のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の実施例３８（２０ｍｇ、３２μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．０μＬ、６３μｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化２−（２−メトキシエトキシ）アセチル（７．２ｍｇ、４７μｍｏｌ）の溶液を添加し、そして該反応混合物をＲＴに１ｈｒ加温した。ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の塩化２−（２−メトキシエトキシ）アセチルの追加のアリコート（３．５ｍｇ、２４μｍｏｌ）を添加し、そしてさらなる１ｈｒ後に飽和ａｑ ＮａＨＣＯ３（２．０ｍＬ）を添加しかつ該反応混合物を層分離カートリッジを通して濾過した。有機層を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、５０〜１００％、勾配溶出）ならびにその後ＳＣＸ捕捉および遊離により精製して、表題化合物、実施例４０を灰白色固形物（８．４ｍｇ ３２％）：Ｒｔ ５．１８ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ７４９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１５−１．４１（１１Ｈ、ｍ）、１．７８−１．８２（２Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．８４（１Ｈ、ｔ）、３．１０（１Ｈ、ｔ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、３．４５−３．４６（２Ｈ、ｍ）、３．５３−３．５５（２Ｈ、ｍ）、３．６５−３．７２（２Ｈ、ｍ）、４．０４−４．１７（３Ｈ、ｍ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｄｄ）、６．９５（１Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９６（２Ｈ、ｄ）、８．０５−８．１０（２Ｈ、ｍ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、８．９９（１Ｈ、ｓ）、９．１３（１Ｈ、ｓ）として提供した。
Ｎ−メチルスルホニル−４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン
窒素下０℃のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の実施例３８（４０ｍｇ、６３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２．０μＬ、１２６μｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（５．９μＬ、７６μｍｏｌ）の溶液を添加した。該反応混合物をＲＴに
加温し、そして１ｈｒ後にＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の塩化メタンスルホニルの追加のアリコート（２．０μＬ、２８μｍｏｌ）を添加した。１ｈｒ後に該反応混合物を飽和ａｑ ＮａＨＣＯ３（２．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、５０〜１００％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例４１を淡紫色固形物（２８ｍｇ、６０％）：Ｒｔ ５．２０ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ７１１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２９（９Ｈ、ｓ）、１．４０−１．４８（２Ｈ、ｍ）、１．８７−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．８４−２．９２（５Ｈ、ｍ）、３．３７−３．４７（２Ｈ、ｍ）、３．６０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｄｄ）、６．９６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．０７−８．１０（２Ｈ、ｍ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）、９．０１（１Ｈ、ｓ）、９．１４（１Ｈ、ｓ）として提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド
窒素下０℃の無水ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体Ａ（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化モルホリン−４−カルボニル（１４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該反応混合物を０℃で１５ｍｉｎ維持し、４０℃に４ｈｒ加温し、そしてその後ＲＴで２０ｈｒ放置した。該反応混合物を４０℃に３ｈｒ再加熱し、そしてその後ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。４５ｍｉｎ後に、生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、０〜８０％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例４２をベージュ色粉末（１６ｍｇ、２５％）：Ｒｔ ２．１８ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．３６（４Ｈ、ｔ）、３．５３（４Ｈ、ｔ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．６１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３４−７．４１（３Ｈ、ｍ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５５−７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．６３−７．６８（１Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）、９．１３（１Ｈ、ｓ）、９．２５（１Ｈ、ｓ）として提供した。
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピ
ラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
無水ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体Ａ（７０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０μＬ、０．６９１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化４−メチルピペラジン−１−カルボニル塩酸塩（１３８ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで６４ｈｒ維持した。該反応をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして３０ｍｉｎ後に、生じる混合物を真空中で蒸発させかつ残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機溶液を水および塩水で洗浄しかつ乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中７％ＮＨ３）、０〜５％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例４３を淡褐色固形物（２８ｍｇ、３１％）：Ｒｔ ５．１５ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ６３３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、２．１５（３Ｈ、ｓ）、２．２３（４Ｈ、ｔ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．３７（４Ｈ、ｔ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｄｄ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０７−８．１１（２Ｈ、ｍ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）、９．１９（１Ｈ、ｓ）として提供した。
３−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素
無水ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体Ａ（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３４μＬ、０．２０μｍｏｌ）の溶液に塩化ジメチルカルバモイル（１８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで６４ｈｒ維持した。該反応をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして３０ｍｉｎ後に、生じる混合物を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出；その後ＳｉＯ２、４ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、５０〜９０％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例４４を灰白色固形物（５ｍｇ、８％）：Ｒｔ ５．１５ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．８６（６Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．６７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、８．０９−８．１３（２Ｈ、ｍ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）、９．００（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．１５（１Ｈ、ｓ）として提供した。
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
無水ピリジン（２ｍＬ）中の中間体Ａ（１３０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３４μＬ、０．７７０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ピペリジン−１−カルボニル（６４μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで６４ｈｒ維持した。該反応をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして１ｈｒ後に、生じる混合物を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出、その後ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、４０〜１００％、勾配溶出、その後ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜３％、勾配溶出）、ならびに最後にＳＣＸ捕捉および遊離により精製して、表題化合物、実施例４５を桃色固形物（３０ｍｇ、１８％）：Ｒｔ ５．４０ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ６１８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、１．３９−１．４２（４Ｈ、ｍ）、１．４４−１．５４（２Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．３３−３．３６（４Ｈ、ｍ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．７４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０７−８．１１（２Ｈ、ｍ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）、９．１３（２Ｈ、ｓ）として提供した。
中間体Ｊ：４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルカルバミン酸プロプ−１−エン−２−イル
−７８℃のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の中間体Ａ（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のカルボノクロリド酸プロプ−１−エン−２−イル（１３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加の終了に際して、該混合物をＲＴに加温し、そして７２ｈｒ後に該反応をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（１０．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。１ｈｒ後に、生じる混合物を真空中で蒸発させた。該残渣の一部分（７０％）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜５０％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、中間体Ｊを灰白色固形物(２１ｍｇ、５０％）Ｒｔ ２．７４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；５８９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）として提供した。
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の中間体Ｊ（５０ｍｇ、８５μｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．０μＬ、９μｍｏｌ）の溶液にＮ−メチル−２−モルホリノエタンアミン（１２．２ｍｇ、８５μｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を５５℃に１６ｈｒ加熱した。生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜１０％、勾配溶出、その後ＳｉＯ２、４ｇシリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出、その後ＳｉＯ２、２５ｇ、ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨ、アイソクラチック溶出）により精製して、表題化合物、実施例４６を紫色固形物（１５ｍｇ、２５％）：Ｒｔ １．９０ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６７７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．４６（６Ｈ、重なるｍ、ＤＭＳＯシグナルにより部分的に隠される）、２．８１（３Ｈ、ｓ）、３．３３（２Ｈ、ｍ、Ｈ２Ｏピークにより部分的に隠される）３．６７（４Ｈ、ｍ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ
、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０６−８．１０（２Ｈ、重なるｍ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、９．１０（１Ｈ、ｓ）、１０．４２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｊ（５０ｍｇ、８５μｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．０μＬ、９μｍｏｌ）の溶液に４−モルホリノブタン−１−アミン（１３．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を５５℃に１６ｈｒ加熱した。生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜１０％、勾配溶出、その後ＳｉＯ２、４ｇ、ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨ、アイソクラチック溶出）により精製して、表題化合物、実施例４７を紫色固形物（１５ｍｇ、２５％）：Ｒｔ １．９４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６９１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、１．３８−１．４４（４Ｈ、重なるｍ）、２．２３（２Ｈ、ｍ）、２．２９（４Ｈ、重なるｍ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．０８（２Ｈ、ｍ）、３．５３（４Ｈ、ｍ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．５５（１Ｈ、ｄｄ）、６．９０（１Ｈ、ｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．９６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、９．０１（１Ｈ、ｓ）、９．１１（１Ｈ、ｓ）として提供した。
Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の中間体Ｊ（５０ｍｇ、８５μｍｏｌ）およびＮ−メチルモル
ホリン（１．０μＬ、９μｍｏｌ）の溶液に２−モルホリノエタンアミン（１１．０μＬ、９０μｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を５５℃に１６ｈｒ加熱した。生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、２〜５％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例４８を紫色固形物（１５ｍｇ、２６％）：Ｒｔ １．９９ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６６３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）：Ｒｔ ５．４０ｍｉｎ；ｍ／ｚ ６１８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１００℃での１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３１（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７５（〜６Ｈ、ｂｒ ｓ、ＨＯＤシグナルにより部分的に隠される）、３．３７（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．６９（４Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．５６（１Ｈ、ｄｄ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．３３（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．０４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、８．５５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）８．９０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．９３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
Ｎ−（３−メチルイソキサゾル−５−イル）メチル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の中間体Ｊ（５０ｍｇ、８５μｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．０μＬ、９μｍｏｌ）の溶液に（３−メチルイソキサゾル−５−イル）メタンアミン（９．５ｍｇ、８５μｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を５５℃に１６ｈｒ加熱した。生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、２〜５％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例４９を紫色固形物（１６ｍｇ、２８％）：Ｒｔ ２．４４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６４５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２７（９Ｈ、ｓ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、４．４４（２Ｈ、ｄ）、６．１３（１Ｈ、ｓ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．５９（１Ｈ、ｄｄ）、６．８８（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３６（２Ｈ、ｄ）、７．４５（２Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０６−８．１０（２Ｈ、重なるｍ）、８．５４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）、９．２７（１Ｈ、ｓ）として提供した。
Ｎ−（１−メチル）ピペリジン−４−イル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｊ（５０ｍｇ、８５μｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．０μＬ、９μｍｏｌ）の溶液に１−メチルピペリジン−４−アミン（９．７ｍｇ、８５μｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を５５℃に１６ｈｒ加熱した。生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、２〜５％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例５０を紫色固形物（１９ｍｇ、３４％）：Ｒｔ １．９６ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６４７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、１．３６（２Ｈ、ｍ）、１．７５（２Ｈ、ｍ）、２．００（２Ｈ、ｍ）、２．１３（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．５７（２Ｈ、ｍ）、３．４３（１Ｈ、ｓ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．５６（１Ｈ、ｄｄ）、６．９４（１Ｈ、ｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｂｒ
ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０６−８．１０（２Ｈ、重なるｍ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、８．９６（１Ｈ、ｓ）、９．１１（１Ｈ、ｓ）として提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の中間体Ｊ（５０ｍｇ、８５μｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．０μＬ、９μｍｏｌ）の溶液にピペリジン−４−オール（８．６ｍｇ、８５μｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を５５℃に１６ｈｒ加熱した。生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、２〜５％、勾配溶出）により精製して、表題化合物実施例５１を紫色固形物（２０ｍｇ、３４％）：Ｒｔ ２．０５ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６３４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２７（９Ｈ、ｓ）、１．２４（２Ｈ、ｍ）、１．６５（２Ｈ、ｍ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．９９（２Ｈ、ｍ）、３．５７（１Ｈ、ｍ）、３．７４（２Ｈ、ｍ）、４．６４（１Ｈ、ｄ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、
７．３２−７．３７（３Ｈ、重なるｍ）、７．４５（２Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）、８．０６−８．１０（２Ｈ、重なるｍ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、９．１０（１Ｈ、ｓ）９．１３（１Ｈ、ｓ）として提供した。
Ｎ−（３−（イミダゾル−１−イル）プロピル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の中間体Ｊ（５０ｍｇ、８５μｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．０μＬ、９μｍｏｌ）の溶液に３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロパン−１−アミン（１０．６ｍｇ、８５μｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を５５℃に１６ｈｒ加熱した。生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、２〜５％、勾配溶出、その後ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中４％（ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３）、アイソクラチック溶出）により精製して、表題化合物、実施例５２を紫色固形物（９ｍｇ、１６％）：Ｒｔ ５．３７ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ６５８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．０６（２Ｈ、ｍ）、３．９５（２Ｈ、ｍ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．５６（１Ｈ、ｄｄ）、６．８６（１Ｈ、ｔ）、６．８９（１Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｔ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｔ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０６−８．１０（３Ｈ、重なるｍ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、９．０７（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）として提供した。
Ｎ−（２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチル）ピロリジン
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の中間体Ｊ（５０ｍｇ、８５μｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．０μＬ、９μｍｏｌ）の溶液に２−アミノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン塩酸塩（１４．０ｍｇ、８５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４．０μＬ、８５μｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を５５℃に２０ｈｒ加熱した。生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中２％（ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３）、アイソクラチック溶出）により精製して、表題化合物、実施例５３を紫色固形物（１９ｍｇ、３２％）：Ｒｔ ２．１９ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６６１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、１．７５（２Ｈ、ｍ）、１．８６（２Ｈ、ｍ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．２９（２Ｈ、ｍ）、３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．８８（２Ｈ、ｄ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｄｄ）、６．９６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０６−８．１０（２Ｈ、重なるｍ）、８．１４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、９．１１（１Ｈ、ｓ）、９．２９（１Ｈ、ｓ）として提供した。
本開示の他の実施例は、４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミンをカルバミン酸フェニルに転化しおよびアミンと反応させて中間体Ｋにより表される化合物を提供する代替合成方法を介して得られた。本開示の実施例は、中間体Ｋの対応するナフチルアミン誘導体への還元、次いで中間体Ｃ若しくは中間体Ｄとの反応により得た。
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド：
無水ＴＨＦ中の４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液にカルボノクロリド酸フェニル（９８μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１ｈｒ維持した。（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンのアリコート（２７０μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてＲＴで１５ｈｒ後に（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンの第二のアリコート（１００μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴでさらなる１ｈｒ維持した。生じる混合物をａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）の間で分配し、そして水層を分離しかつＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、ＤＣＭ中（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、０〜１００％、勾配溶出、およびその後ＤＣＭ中１０％（ＭｅＯＨ中２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ））、アイソクラチック溶出、ならびに最後にＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨ、アイソクラチック溶出）により精製して、（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、中間体Ｋ１を黄色／褐色固形物（２５０ｍｇ、８１％）；Ｒｔ １．５４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
ＡｃＯＨ（４滴）を含有するＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の中間体Ｋ１（２５０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｔｈａｌｅｓ Ｈ−ｃｕｂｅの通過（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２５℃、７０ｍｍ １０％Ｐｔ／Ｃ Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、全水素モード）による水素化にかけ、そしてその後真空中で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水性ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）の間で分配し、そして有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミドを緑色無定形固形物（２００ｍｇ、７８％、９０％純粋）；Ｒｔ １．１３ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供し、これを直接次の段階で使用した。
無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＣＤＩ（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液に３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（８５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を一部分ずつ２０ｍｉｎにわたり添加し、そして生じる溶液をＲＴで２．５ｈｒ維持した。この溶液の一部分（０．７０ｍＬ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）
−Ｎ−（４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該混合物をＲＴで１８ｈｒ維持した。該反応をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）の添加によりクエンチしかつ該混合物を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、ＤＣＭ中（ＤＣＭ中５％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ））、０〜１００％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例５４を褐色ガラス状物（５２ｍｇ、３０％）；Ｒｔ ４．９２ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ６４７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、１．６１（１Ｈ、ｍ）、１．９８（１Ｈ、ｍ）、２．１２（６Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．５８（１Ｈ、ｍ）、３．０３（１Ｈ、ｍ）、３．２５（１Ｈ、ｍ）、３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．５８（１Ｈ、ｍ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．６０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４４−７．４７（３Ｈ、重なるｍ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１Ｈ、ｄ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）として提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
無水ＴＨＦ中の４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１００μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液にカルボノクロリド酸フェニル（４９μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで２ｈｒ維持した。ピロリジン（８８μＬ、１．０６８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＲＴで１６ｈｒ後に、生じる混合物をａｑ ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）の間で分配した。ａｑ層を分離しかつＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％、勾配溶出）により精製して、Ｎ−（４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド、中間体Ｋ２を黄色固形物（１１０ｍｇ、７９％）；Ｒｔ １．８４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
ＡｃＯＨ（４滴）を含有するＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体Ｋ２（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｔｈａｌｅｓ Ｈ−ｃｕｂｅの通過（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２
５℃、７０ｍｍ １０％Ｐｔ／Ｃ Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、全水素モード）による水素化にかけ、そしてその後真空中で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配し、そして有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄しかつ真空中で蒸発させて、Ｎ−（４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミドを褐色固形物（６８０ｍｇ、６６％）；Ｒｔ １．４３ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供し、これを直接次の段階で使用した。
無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＣＤＩ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（８５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を一部分ずつ２０ｍｉｎにわたり添加し、そして生じる溶液をＲＴで１６ｈｒ維持した。この溶液の一部分（０．６ｍＬ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＮ−（４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド（６８０ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該混合物をＲＴで１８ｈｒ維持した。該反応をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして生じる混合物を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、ＤＣＭ中（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）、０〜１００％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例５５を黄褐色固形物（２９ｍｇ、２４％）；Ｒｔ ５．００ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、１．７８（４Ｈ、ｍ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３０（４Ｈ、ｍ、ＨＯＤピークにより部分的に隠される）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．６０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４５−７．４７（３Ｈ、重なるｍ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、９．１０（１Ｈ、ｓ）として提供した。
本開示のなお他の実施例は、中間体Ａの中間体Ｌにより表されるカルボン酸への転化、次いでペプチドカップリング条件下での中間体Ｌのアミンとの反応により製造した。
中間体Ｌ１：２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）酢酸
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の実施例３７（１６０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（９．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１ｈｒ維持した。水（５．０ｍＬ）を添加し、そしてＴＨＦを真空中での蒸発により除去した。生じる水性溶液を塩酸ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化し、そしてそのように形成された沈殿物を濾過により単離して、表題化合物、中間体Ｌ１を白色固形物（１３９ｍｇ、９０％）：Ｒｔ ３．７２ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ
６０８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２９（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．８２（６Ｈ、ｓ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．７９（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３５−７．３８（３Ｈ、ｍ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．５９（１Ｈ、ｔ）、７．６６（１Ｈ、ｔ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．９９（２Ｈ、ｄ）、８．１４（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．９９（１Ｈ、ｓ）、９．３２（１Ｈ、ｓ）として提供した。
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−メチルアセトアミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｌ１（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（８６μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４．２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０．０１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（３３．３ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで６４ｈｒ維持した。生じる混合物をメタノール（１．０ｍＬ）および酢酸（０．４ｍＬ）で希釈しかつＳＣＸ捕捉および遊離により精製した。そのように得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇシリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例５６を灰白色固形物（９．３ｍｇ、２９％）：Ｒｔ ４．９７ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ６２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．５７（３Ｈ、ｄ）、３．７０（３Ｈ、ｄ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５８−６．６０（１Ｈ、ｍ）、６．９２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．８１−７．８４（２Ｈ、ｍ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０７−８．１０（
２Ｈ、ｍ）、８．２０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．１４（１Ｈ、ｓ）、９．２６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｌ１（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４３．０μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３．７ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６．７ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および２−モルホリノエタンアミン（３２．４μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）、そしてＲＴで６４ｈｒ後に触媒量のＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を添加した。さらなる２４ｈｒ後に該反応混合物をメタノール（１．０ｍＬ）で希釈し、その後酢酸で酸性化しかつＳＣＸ捕捉および遊離により精製した。そのように得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜１０％、勾配溶出）およびその後ジエチルエーテルとの摩砕により精製して、表題化合物、実施例５７を白色固形物（１６ｍｇ、２６％）；Ｒｔ ５．０３ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ７２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、２．３４（４Ｈ ｂｒ ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．１８（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．５４（４Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．７３（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｄｄ）、６．９１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．８０−７．８６（２Ｈ、ｍ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０７−８．１１（２Ｈ、ｍ）、８．２７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）、９．１６（１Ｈ、ｓ）、９．２６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチルモルホリン
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｌ１（６０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５２μＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２８．４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２６μＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１６ｈｒ維持した。生じる混合物をメタノール（１．０ｍＬ）で希釈し、その後酢酸で酸性化しかつＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。そのように得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出）およびその後メタノール（１．５ｍＬ）からの再結晶により精製して、表題化合物、実施例５８を白色固形物（２５ｍｇ、３６％）：Ｒｔ ５．０２ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ６７７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．３６−３．３８（２Ｈ、ｍ）、３．４１−３．４３（２Ｈ、ｍ）、３．５３−３．５７（４Ｈ、ｍ）、３．９９（２Ｈ、ｄ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｄｄ）、６．９４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６４（１Ｈ、ｔ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０６−８．０８（２Ｈ、ｍ）、８．１８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．１３（１Ｈ、ｓ）、９．３２（１Ｈ、ｓ）として提供した。
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｌ１（６０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５２μＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２８．４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および２−（ピリジン−４−イル）エタンアミン（３６．２ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１６ｈｒ維持した。生じる混合物を酢酸（０．２ｍＬ）で酸性化しかつＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。そのように得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３）、０〜５％、勾配溶出、その
後；ＳｉＯ２、ヘキサン中（酢酸エチル中５％（ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３））、５０〜１００％、勾配溶出）により２回精製して、表題化合物、実施例５９を淡黄色固形物（１５ｍｇ、２１％）：Ｒｔ １．９４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ７１２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７１（２Ｈ、ｔ）、３．２８−３．３２（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｄｄ）、６．９２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．２１（２Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６４（１Ｈ、ｔ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｔ）、８．０７−８．０９（２Ｈ、ｍ）、８．２２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．４３（２Ｈ、ｄ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）、９．２４（１Ｈ、ｓ）として提供した。
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル）−２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセトアミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｌ（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１．５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２．２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロパン−１−アミン（３０．９ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１６ｈｒ維持した。生じる混合物を水（１０ｍＬ）で希釈しかつ酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、ヘキサン中（酢酸エチル中５％（ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３））、５０〜１００％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例６０を白色固形物（１３ｍｇ、２２％）：Ｒｔ １．９０ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ７１５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、１．７５−１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．９９−３．０４（２Ｈ、ｍ）、３．７３（２Ｈ、ｄ）、３．９４（２Ｈ、ｔ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｄｄ）、６．８７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．９３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５５−７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９４−７．９８（２Ｈ、ｍ）、８．０７−８．０９（２Ｈ、ｍ）、８．２５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．１３（１Ｈ、ｓ）、９．２４（１Ｈ、ｓ）として提供した。
１−（２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウ
レイド）アセチル）−４−メチルピペラジン
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｌ１（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１．５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２．２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（２４．７２ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１６ｈｒ維持した。生じる混合物を水（５ｍＬ）で希釈しかつ酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３）、０〜５％、勾配溶出）ならびにＳＣＸ捕捉および遊離により精製した。そのように得られた生成物をＤＣＭ（０．３ｍＬ）に溶解しかつイソヘキサン（２．０ｍＬ）を添加した。白色沈殿物を濾過により単離し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３）、０〜５％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例６１を白色固形物（９ｍｇ、１５％）：Ｒｔ ５．１２ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ６９０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、２．１７−２．５０（１０Ｈ、ｍ）、３．２４−３．５１（４Ｈ、ｍ）、３．９７（２Ｈ、ｄ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｄｄ）、６．９４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６４（１Ｈ、ｔ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０６−８．１０（２Ｈ、ｍ）、８．１６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）、９．１３（１Ｈ、ｓ）、９．３０（１Ｈ、ｓ）として提供した。
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル）−２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセトアミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｌ１（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１．５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２．２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンアミン（
２１．５μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１６ｈｒ維持した。生じる混合物を水（１０ｍＬ）で希釈しかつ酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中（酢酸エチル中５％ＭｅＯＨ）、５０〜１００％、勾配溶出）により２回精製して、表題化合物、実施例６２を白色固形物（１１ｍｇ、２０％）：Ｒｔ ５．０７ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ６６５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．１９−３．２３（５Ｈ、ｍ）、３．３０（２Ｈ、ｔ）、３．７３（２Ｈ、ｄ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｄｄ）、６．９３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６４（１Ｈ、ｔ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９４−７．９９（２Ｈ、ｍ）、８．０７−８．０９（２Ｈ、ｍ）、８．１９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）、９．２３（１Ｈ、ｓ）として提供した。
本開示の付加的な実施例は、中間体Ｃ若しくは中間体Ｄとの反応により中間体Ｍ（ナフチルアミン誘導体について）および中間体Ｎ（アニリノ誘導体について）から生成した。
中間体Ｍ１：Ｎ−（６−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド
６−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−アミン
ＲＴのＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中の６−アミノピリミジン−４（３Ｈ）−オン（８６６ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（１．２９ｍＬ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加し、そして３０ｍｉｎ後にＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロナフタ
レン（１．５７ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の溶液を２ｍｉｎにわたり添加した。生じる混合物をＲＴで２ｈｒ維持し、そしてＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈しかつＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。該溶液をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてそのように得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、５０〜１００％、勾配溶出）により精製して、表題化合物を黄色固形物（３７０ｍｇ、１６．４８％）；Ｒｔ ３．８２ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド
０℃のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（４３３μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）中の６−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−アミン（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化２−メトキシアセチル（１７０μＬ、１．８６０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴに加温し、そして３ｈｒ後に該反応をＭｅＯＨ中ＮＨ３の溶液（７Ｍ、２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてさらなる１０ｍｉｎ後に真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和ａｑ ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）の間で分配し、そして有機層を分離しかつ塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてその後乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜１００％、勾配溶出）により精製して、表題化合物を黄色固形物（４００ｍｇ、８６％）；Ｒｔ ４．６０ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
中間体Ｍ１：Ｎ−（６−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド
ＭｅＯＨおよびＤＣＭおよびＡｃＯＨの混合物（２：２：１ ｖ／ｖ／ｖ、１５ｍＬ）中の２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｔｈａｌｅｓ Ｈ−ｃｕｂｅの通過（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、ＲＴ、５５ｍｍ ＣａｔＣａｒｔ、１０％Ｐｔ／Ｃ、全水素モード）による水素化にかけ、そしてその後真空中で蒸発させて、表題化合物、中間体Ｍ１を褐色油状物（４００ｍｇ、９０％純度、９８％）；Ｒｔ ３．５７ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
中間体Ｎ１：Ｎ−（６−（４−アミノフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド
６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ中の４−クロロ−６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（第ＷＯ ２００６
０７２５８９号明細書）（１．５０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．９１ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２１８ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．２７６ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の脱気混合物を還流で１ｈｒ加熱し、そしてその後ＲＴで１６ｈｒ維持した。生じる混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配し、そして有機層を分離しかつ水（２×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％、勾配溶出）により精製して、表題化合物をベージュ色固形物（１．２２ｇ、８５％純度、５２％）；Ｒｔ ４．９０ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ３３１（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）として提供した。
４−アミノ−６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン
ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中の６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２２ｇ、８５％純度、３．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＦＡ（１．４ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌した。ＴＦＡの付加的なアリコート（０．７０ｍＬ）を添加し、そして該混合物をＲＴで１５ｈｒ保ちかつその後真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ａｑ ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）の間で分配し、そして有機層を分離しかつ塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、そしてその後乾燥した（ＭｇＳＯ４）。真空中での揮発性物質の蒸発黄色固形物としての表題化合物（０．６６ｇ、８９％）；Ｒｔ １．３８ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ２３３（Ｍ−Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド
窒素下０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−アミノ−６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（５６０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６３０μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化２−メトキシアセチル（３３０μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を５ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。該混合物をＲＴに１ｈｒ加温し、そして該反応をＭｅＯＨ中ＮＨ３の１％溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチしかつその後真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配し、そして有機層を分離しかつ塩水（２５ｍＬ）で洗浄しそしてその後乾燥した（ＭｇＳＯ４）。真空中での揮発性物質の蒸発が表題化合物をベージュ色固形物（７３０ｍｇ、９７％）：Ｒｔ １．８７ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３０５（Ｍ−Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
中間体Ｎ１：Ｎ−（６−（４−アミノフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド
ＡｃＯＨ（５滴）を含有するＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物（１：１ ｖ／ｖ、８０ｍＬ）中の２−メトキシ−Ｎ−（６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド（７３０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｔｈａｌｅｓ Ｈ−ｃｕｂｅの通過（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、ＲＴ、１０％Ｐｔ／Ｃ、全水素モード）による水素化にかけ、そしてその後真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和ａｑ ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離しかつ塩水（２５ｍＬ）で洗浄しそしてその後乾燥した（ＭｇＳＯ４）。真空中での揮発性物質の蒸発が表題化合物、中間体Ｎ１（５６０ｍｇ、６６％、８２％純度と推定される）；Ｒｔ ０．９３ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を生じた。この物質をさらなる精製なしに次の段階で直接使用した。
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５
−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（５０９ｍｇ、２．２２０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（３６０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで３ｈｒ維持して中間体Ｄ３を含有する溶液を提供した（バッチ１）。同様の様式で、付加的な量の活性化したアミノピラゾールもまた、ＲＴで３ｈｒのＣＤＩ（５．３６ｇ、３３ｍｍｏｌ）との反応によりＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（７．５７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）から製造して、中間体Ｄ３を含有する第二の溶液を提供した（バッチ２）。
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の中間体Ｍ１（３６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、中間体Ｄ３を含有する上で製造された溶液（バッチ１）に添加し、そして該混合物をＲＴで１ｈｒ維持した。ＣＤＩ付加物の第二のアリコート（３．０ｍＬ、バッチ２）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１６ｈｒ保ちかつシリカ上で真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％、勾配溶出）により精製した。そのように得られた粗物質をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解し、そしてＥｔ２Ｏ（５．０ｍＬ）およびイソヘキサン（８．０ｍＬ）の添加により沈殿させた。沈殿物を沸騰ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却しかつイソヘキサン（３．０ｍＬ）を添加して２バッチの沈殿物（バッチＰ１およびバッチＰ２）を生じた。
沈殿物のバッチＰ１をＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）に溶解し、水（２．０ｍＬ）を添加し、そして該混合物を沸騰まで加熱しかつその後０℃に冷却し、そして最後にＲＴで１６ｈｒ保った。生じた沈殿物を濾過により収集し、そしてバッチＰ２と合わせて、表題化合物、実施例６３を淡桃色固形物（１２０ｍｇ、１８％）；Ｒｔ ５．０３ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ５８０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、４．１０（２Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、７．３４−７．３９（３Ｈ、重なるｍ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、８．４５（１Ｈ、ｄ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）および１０．７１（１Ｈ、ｓ）として提供した。
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＣＤＩ（２９６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（４１８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を３部分で添加し、そして該反応混合物をＲＴで４ｈｒ維持した。中間体Ｄ３を含有するこの溶液のアリコート（２．７ｍＬ）にＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の上で製造された中間体Ｎ１（１００ｍｇ、８２％純度、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして該混合物をＲＴで１６ｈｒ維持した。該反応を活発な攪拌下にＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして該混合物をその後真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、２５〜７５％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例６４を淡褐色固形物（５０ｍｇ、２５％）；Ｒｔ ２．４３ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、４．０８（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、７．１１（２Ｈ、ｄ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、７．３９（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）、８．３６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．５０（１Ｈ、ｓ）、９．１１（１Ｈ、ｓ）、１０．６４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）として提供した。
本開示の付加的な実施例は、中間体Ｐにより表される化合物のＮ−アシル化から生じた。
中間体Ｐ１：１−（４−（２−アミノピリミジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（経路１）
４−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素下のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の４−ヒドロキシナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．３ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１２．６ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ）の脱気溶液にアセトニトリル（１９ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（７．６５ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を還流に４ｈｒ加熱した。溶媒を真空中で蒸発させかつ残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、そして水（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜５０％、勾配溶出）により精製して、表題化合物を淡桃色固形物（６．８０ｇ、３４％）；Ｒｔ ２．５０ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３７２／３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ）＋として提供した。
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３８ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．２４９ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液にＰｄ２ｄｂａ３（１９７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を７５℃で１６ｈｒ加熱した。該反応混合物をＲＴに冷却しかつＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の間で分配した。ａｑ層を分離しかつＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、１５〜６０％、勾配溶出により精製して、表題化合物を灰白色固形物（１．３６５ｇ ５３％．）；Ｒｔ ２．５３ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ）＋として提供した。
４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−アミン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで３ｈｒ残して置いた。該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗
浄しかつその後乾燥した（ＭｇＳＯ４）。真空中での蒸発が表題化合物をベージュ色固形物（７３５ｍｇ、９６％）；Ｒｔ ０．９８ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ）＋として提供した。
中間体Ｐ１：１−（４−（２−アミノピリミジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＣＤＩ（１７．２４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（２４．３８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を１ｇ部分で４０ｍｉｎにわたり添加し、そして該反応をＲＴで２ｈｒ攪拌した。この溶液のアリコート（５．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−アミン（７２０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に一滴ずつ添加し、そして該混合物をＲＴで２ｈｒ維持した。該反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈しかつ水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、２０〜６０％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、中間体Ｐ１をベージュ色固形物（１．２１ｇ、８３％）；Ｒｔ ２．１２ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ）＋として提供した。
中間体Ｐ１：１−（４−（２−アミノピリミジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（経路２）
４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−アミン（経路２）
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３７４ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に（４−メトキシフェニル）メタンアミン（３５０μｌ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を封止チューブ中９５℃で１６ｈｒ加熱した。生じる混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配し、そして有機層を分離しかつ塩水で洗浄しそしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中酢酸エチル、０〜５０％、勾配溶出）により精製して、所望の化合物の（ＬＣＭＳにより判定されるところの）１：１混合物、すなわち２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４−アミンと一緒の４−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを提供した。この物質をさらなる精製なしに次の段階で直接使用した。
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の上述された不純な４−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）
ピリミジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７ｇ、約５０％純度、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を還流で８ｈｒ加熱し、そしてその後ＲＴで１６ｈｒ保った。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解しかつ飽和ａｑ ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中酢酸エチル、５０〜１００％、勾配溶出）により精製して、表題化合物（１１１ｍｇ、５４％）を褐色固形物；ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ）＋として提供した。
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
０℃のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体Ｐ１（６５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１１４μＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）および塩化２−メトキシアセチル（３５μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴに１６ｈｒ加温した。該反応をメタノール中１％ＮＨ３の溶液（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして３０ｍｉｎ後に揮発性物質を真空中で蒸発させたによった。残渣をＤＣＭ（５．０ｍＬ）と飽和ａｑ ＮａＨＣＯ３溶液（５．０ｍＬ）の間で分配し、そして有機層を分離しかつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、２０〜１００％、勾配溶出）およびその後ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）との摩砕により精製して、表題化合物、実施例６５を白色固形物（１３ｍｇ、１７％）；Ｒｔ ２．３７ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ）＋として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、３．７０（２Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ）、７．３８−７．４５（５Ｈ、重なるｍ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６４（１Ｈ、ｔ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、８．５３（１Ｈ、ｄ）、８．７６（１Ｈ、ｓ）、９．１３（１Ｈ、ｓ）、１０．３０（１Ｈ、ｓ）。
本開示のさらなる実施例は、中間体Ｐのイソシアネートとの反応、および中間体Ｐの中間体Ｑへの転化次いでアミンとの反応により得た。
３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素
ピリジン（２．０ｍＬ）中の中間体Ｐ１（６５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸トリクロロアセチル（２４．１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１６ｈｒ保った。該反応をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３の溶液の添加によりクエンチし、そして３０ｍｉｎ後に該混合物を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、２０〜７０％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例６６を白色固形物（２４ｍｇ、３２％）；Ｒｔ ２．３０ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．６３（１Ｈ、ｄ）、６．７６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３９−７．４５（５Ｈ、重なるｍ）、７．５８（１Ｈ、ｔ）、７．６４（１Ｈ、ｔ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、８．４４（１Ｈ、ｄ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．１１（１Ｈ、ｓ）、９．４５（１Ｈ、ｓ）として提供した。
中間体Ｑ１：４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イルカルバミン酸プロプ−１−エン−２−イル
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体Ｐ（１．１４ｇ、２．２４６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３７０μｌ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液にカルボノクロリド酸プロプ−１−エン−２−イル（３６５μｌ、３．３７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。そして該反応混合物を０℃で１．５ｈｒ攪拌した。生じる混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈しかつ飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させて、中間体Ｑをベージュ色固形物（１．０８ｇ、８１％）；Ｒｔ ２．５８ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ）＋として提供した。
１−メチル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素：
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の中間体Ｑ１（７０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．３μＬ、１２μｍｏｌ）の懸濁液にメタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、８９μＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を封止チューブ中５５℃で１６ｈｒ加熱した。該反応混合物をＲＴに冷却しそしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄しかつ乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出）およびその後メタノールからの再結晶により精製して、表題化合物、実施例６７、ＲＶ１５８１を白色固形物（２１ｍｇ、３１％）；Ｒｔ ５．０７ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ５６５（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（９Ｈ、ｓ）、２．２３（３Ｈ、ｄ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４２−７．４７（３Ｈ、重なるｍ）、７．５９（１Ｈ、ｔ）、７．６６（１Ｈ、ｔ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．８４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．４７（１Ｈ、ｄ）、８．７４（１Ｈ、ｓ）、９．１６（１Ｈ、ｓ）、９．６４（１Ｈ、ｓ）として提供した。
１，１−ジメチル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−
１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ｑ１（７０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．３μＬ、１２μｍｏｌ）の懸濁液にジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、８９μＬ、１７７μｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を封止チューブ中５５℃で６４ｈｒ加熱した。該反応混合物をＲＴに冷却しそしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄しかつ乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出、その後ＳｉＯ２、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、２０〜７０％、勾配溶出）およびその後調製的ＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、水／ＭｅＣＮ勾配）により精製して、表題化合物、実施例６８を白色固形物（１６ｍｇ、２２％）；Ｒｔ ４．６４ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７１（６Ｈ、ｓ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、６．５３（１Ｈ、ｄ）、７．３６−７．３９（３Ｈ、重なるｍ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６３（１Ｈ、ｔ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、８．３７（１Ｈ、ｄ）、８．８３（１Ｈ、ｓ）、９．１４（１Ｈ、ｓ）、９．１８（１Ｈ、ｓ）として提供した。
１−シクロプロピル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ｑ１（７０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．３μＬ、１２μｍｏｌ）の懸濁液にシクロプロピルアミン（１２．３μＬ、１７７μｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を５０℃で９６ｈｒ加熱した。該反応混合物をＲＴに冷却しかつＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離しかつ塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出）により精製して、表題化合物、実施例６９を白色固形物（２９ｍｇ、
４１％）；Ｒｔ ２．５３ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５９１（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−０．２５（２Ｈ、ｍ）、０．２６（２Ｈ、ｍ）、１．２９（９Ｈ、ｓ）、２．２２（１Ｈ、ｍ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｓ）、６．７８（１Ｈ、ｄ）、７．３８−７．４６（５Ｈ、重なるｍ）、７．５８（１Ｈ、ｔ）、７．６６（１Ｈ、ｔ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．４７（１Ｈ、ｄ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、９．１７（１Ｈ、ｓ）、９．６６（１Ｈ、ｓ）として提供した。
（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ｑ１（７０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．３μＬ、１２μｍｏｌ）の懸濁液にモルホリン（１５．６μＬ、１１７μｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を５５℃で１６ｈｒ加熱した。該反応混合物をＲＴに冷却しかつＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離しかつ塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出）およびエーテルとの摩砕により精製して、表題化合物、実施例７０を白色固形物（２０ｍｇ、２７％）；Ｒｔ ２．２６ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ６２１（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．２５（４Ｈ、ｍ）、３．４６（４Ｈ、ｍ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．５６（１Ｈ、ｄ）、７．３８−７．４０（３Ｈ、重なるｍ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６３（１Ｈ、ｔ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、８．４０（１Ｈ、ｄ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）、９．１０（１Ｈ、ｓ）、９．３８（１Ｈ、ｓ）として提供した。
本開示のなおさらなる実施例は、中間体Ｒにより表される化合物の中間体Ｃ若しくは中間体Ｄとの反応により得た。
中間体Ｒ１：１−（６−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）尿素
６−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イルカルバミン酸プロプ−１−エン−２−イル
０℃のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の６−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−アミン（８９ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４５μｌ、０．４１０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のカルボノクロリド酸プロプ−１−エン−２−イル（４５μｌ、０．４１０ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして該反応混合物をＲＴに１５ｈｒ加温しかつその後ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）の間で分配した。ａｑ層を分離しかつＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させて、表題化合物を黄色油状物（１０９ｍｇ、８７％）；Ｒｔ ２．５４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。この物質をさらなる精製なしに次の段階（下）で直接使用した。
１−（６−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）尿素
無水ＴＨＦ（２７ｍＬ）中の６−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イルカルバミン酸プロプ−１−エン−２−イル（１０９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（３．３μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＨ中ＮＨ３の溶液（０．６ｍＬ、１Ｍ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を５５℃に加熱した。メタノール性ＮＨ３溶液のさらなるアリコートを１ｈｒ後（０．６ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）および５ｈｒ後（１．０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）に添加し、そしてさらなる１６ｈｒ後に該反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、そしてＮＭＭ（３．３μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中ＮＨ３（０．６ｍＬ、１Ｍ、０．６ｍｍｏｌ）を添加しかつ該反応混合物を５５℃に加熱した。メタノール性ＮＨ３溶液のさらなるアリコート（１Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を２ｈｒ後および３ｈｒ後に添加した。３．５ｈｒ後にＮＭＭ（３．３μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびメタノール性ＮＨ３（１Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の追加のアリコートを添加し、そして該反応混合物を５５℃で１５ｈｒ維持した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％、勾配溶出）により精製して、表題化合物を黄色固形物（６０ｍｇ、６１％）；Ｒｔ １．８７ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
中間体Ｒ１：１−（６−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イ
ル）尿素
ＡｃＯＨ（２滴）を含有するＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦの混合物（１：１：１ ｖ／ｖ／ｖ、３０ｍＬ）中の１−（６−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）尿素（６０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｔｈａｌｅｓ Ｈ−ｃｕｂｅの通過（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、ＲＴ、７０ｍｍ ＣａｔＣａｒｔ、１０％Ｐｔ／Ｃ、全水素モード）による水素化にかけた。生じる溶液を真空中で蒸発させて、表題化合物、中間体Ｒ１を褐色ガラス様固形物（５８ｍｇ、７６％純度、８１％）；Ｒｔ １．２３ｍｉｎ（方法１ 塩基性）；ｍ／ｚ ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。この物質をさらなる精製なしに次の段階（下）で直接使用した。
３−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）尿素
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＣＤＩ（１７．２４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（２４．３８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を１ｇ部分で４０ｍｉｎにわたり添加し、そして該反応混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌した。中間体Ｄ３を含有するこの溶液のアリコート（０．３６ｍＬ）をＤＣＭ（５００ｍμＬ）中の中間体Ｒ１（５８ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該混合物をＲＴで１．５ｈｒ保った。該反応をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして３０ｍｉｎ後に該混合物を真空中で蒸発させかつ残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、イソヘキサン中（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、０〜１００％、勾配溶出）により精製した。そのように得られた粗生成物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物（１：１、ｖ／ｖ、２０ｍＬ）に溶解し、そして水（５．０ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で洗浄しかつその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で蒸発させた。そのように得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し水（５．０ｍＬ）および塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させて、表題化合物、実施例７１を褐色固形物（３４ｍｇ、３４％）；Ｒｔ ２．２３ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．８０（２Ｈ、ｂｒピーク）、７．２２（１Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、９．１０（１Ｈ、ｓ）、９．５２（１Ｈ、ｓ）として提供した。
生物学的試験
ここで例示される全化合物は、酵素活性アッセイでｐ３８αに対し５μＭ未満のＩＣ５０を示した。選択された化合物実施例の作用のより幅広いプロファイルを下の表に提示する。
実験方法
酵素阻害アッセイ
化合物の酵素阻害活性を、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォア（Ｚ−ＬＹＴＥ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で標識した合成ペプチドを使用する蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）により測定した。簡潔には、組換えリン酸化ｐ３８ ＭＡＰＫγ（ＭＡＰＫ１２：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈し、所望の最終濃度の化合物と混合し、そして室温で２時間インキュベートした。ＦＲＥＴペプチド（２μＭ）およびＡＴＰ（１００μＭ）を次に酵素／化合物の混合物に添加しかつ１時間インキュベートした。発色試薬（プロテアーゼ）は蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（Ｒ）Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）での検出前に１時間添加した。部位特異的プロテアーゼはリン酸化されていないペプチドのみを切断しそして
ＦＲＥＴシグナルを除外する。各反応のリン酸化レベルを、フルオレセイン発光（アクセプター）に対するクマリン発光（ドナー）の比を使用して計算し、高い比は高リン酸化および低い比は低リン酸化レベルを示す。各反応の阻害パーセントを阻害されない対照に関して計算し、そして５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）をその後濃度反応曲線から計算した。
ｐ３８ ＭＡＰＫα（ＭＡＰＫ１４：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）について、酵素活性を下流の分子ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性化／リン酸化を測定することにより間接的に評価した。ｐ３８ ＭＡＰＫαタンパク質をその不活性標的ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および化合物と室温で２時間混合した。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のリン酸化標的であるＦＲＥＴペプチド（２μＭ）およびＡＴＰ（１０μＭ）をその後該酵素／化合物の混合物に添加しかつ１時間インキュベートした。発色試薬をその後添加し、そして、蛍光による検出がアッセイプロトコルを終了する前１時間、該混合物をインキュベートした。
Ｕ９３７細胞におけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦα／ＩＬ−８放出：効力
ヒト単球細胞株Ｕ９３７細胞を、ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ；１００ｎｇ／ｍｌ）との４８ないし７２時間のインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させた。細胞を最終濃度の化合物と２時間プレインキュベートした。細胞をその後０．１μｇ／ｍｌのＬＰＳ（大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）：Ｏ１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａから）で４ｈｒ刺激し、そしてサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）によるＴＮＦαおよびＩＬ−８濃度の測定のため上清を収集した。ＴＮＦ（産生の阻害を、ベヒクル対照との比較により各濃度の試験化合物で１０□ｇ／ｍｌのＢＩＲＢ７９６により達成されたもののパーセントとして計算した。相対５０％有効濃度（Ｒ−ＥＣ５０）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。ＩＬ−８産生の阻害は、ベヒクル対照との比較により各濃度の試験化合物で計算した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
ＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦα放出：効力
ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１細胞を１μｇ／ｍＬのＬＰＳ（大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）：０１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａから）で４ｈｒ刺激し、そしてサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）によるＴＮＦα濃度の測定のため上清を収集した。ＴＮＦα産生の阻害をベヒクル対照との比較により各濃度で計算した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
ＢＥＡＳ２Ｂ細胞におけるポリＩ：Ｃ誘発性ＩＣＡＭ−１誘導：効力
ポリＩ：Ｃ（１μｇ／ｍｌ）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ Ｌｔｄ．、カリフォルニア州サンディエゴ）を、Ｏｌｉｇｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールズバッド）を用いてＢＥＡＳ２Ｂ細胞（ヒト気管支上皮細胞、ＡＴＣＣ）にトランスフェクトした。細胞は最終濃度の化合物と２ｈｒプレインキュベートした。細胞表面上のＩＣＡＭ１発現のレベルを細胞に基づくＥＬＩＳＡにより測定した。簡潔には、ポリＩ：Ｃトランスフェクション後１８ｈｒに細胞をＰＢＳ中４％ホルムアルデヒドで固定した。０．１％アジ化ナトリウムおよび１％過酸化水素を添加することにより内因性ペルオキシダーゼをクエンチした後に細胞を洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０．１％Ｔｗｅｅｅｎ：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ）で洗浄した。ウェルをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中５％乳で１ｈｒブロッキングした後、細胞を１％ＢＳＡ ＰＢＳ中抗ヒトＩＣＡＭ−１抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、マサチューセッツ州ダンバーズ）と４℃で一夜インキュベートした。細胞をＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄しかつ二次抗体（ＨＲＰ結合抗ウサギＩｇＧ、Ｄａｋｏ Ｌｔｄ．、デンマーク・グロストルップ）とインキュベートした。ＩＣＡＭ−１シグナルを、基質を添加すること、および分光光度計を使用して６５５ｎｍの参照波長を用い４５０ｎｍで読み取ることにより検出した。細胞をその後ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、そして各ウェル中の総細胞数を、クリスタルバイオレット染色および１％Ｓ
ＤＳ溶液による溶出後に５９５ｎｍでの吸光度を読み取ることにより測定した。測定されたＯＤ４５０−６５５読み取り値を、各ウェル中のＯＤ５９５読み取り値で除算することにより細胞数について補正した。
ＭＴＴアッセイ
分化Ｕ９３７細胞を化合物とともに５％ＦＣＳ中４ｈｒ若しくは１０％ ＦＣＳ ２４ｈｒプレインキュベートした。上清を２００μｌの新たな培地で置換し、そして１０μｌのＭＴＴストック溶液（５ｍｇ／ｍｌ）を各ウェルに添加した。１ｈｒのインキュベーション後に培地を除去し、２００μｌのＤＭＳＯを各ウェルに添加し、そしてプレートを５５０ｎｍで吸光度を読み取る前１時間、軽く振とうした。
細胞生存率の低下パーセントを、ベヒクル（０．５％ＤＭＳＯ）処理に関して各ウェルについて計算した。結果、ベヒクルに関する薬物処理についての細胞生存率の明らかな増加を、負のパーセントとして表にする。
マウスにおけるＬＰＳ誘発性好中球蓄積
非絶食マウスに、ＬＰＳ処置を開始する前の示された時点（２〜１２ｈｒの範囲内）にベヒクル若しくは試験物質いずれかを気管内経路により投与した。Ｔ＝０でマウスを曝露チャンバーに入れかつＬＰＳに曝露した。ＬＰＳ投与８時間後に動物を麻酔下にし、気管にカニューレ処置し、そして気管カテーテルを介して肺中に１ｍｌのＰＢＳを注入することおよび引き抜くことによりＢＡＬＦを抽出した。ＢＡＬＦサンプル中の総白血球数および白血球百分率数はＮｅｕｂａｕｒ血球計算器を使用して測定した。ＢＡＬＦサンプルのサイトスピンスメアを室温で２００ｒｐｍで５分間の遠心分離により調製し、そしてＤｉｆｆＱｕｉｋ染色系（Ｄａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ）を使用して染色した。油浸顕微鏡検査を使用して細胞を計数した。
モルモットにおけるアレルゲン誘発性好酸球蓄積
Ｄｕｎｋｉｎ Ｈａｒｔｌｅｙモルモットを卵アルブミンで免疫した。６用量のベヒクル若しくは実施例８（１．５ｍｇ／ｍｌ）をエアゾルにより１２時間ごとに投与し、最後の用量はアレルゲン投与（等級Ｖ、ＯＶＡ；Ｄｅ Ｖｉｂｌｉｓｓ超音波ネブライザー２０００を使用してエアゾル化した１０μｇ／ｍＬ溶液、３０分にわたる）の開始２ｈｒ前に投与した。２群の動物が６用量の実施例８を受領した一方、さらなる２群が６用量のベヒクルを受領した。ＯＶＡ投与（群の詳細は上を参照されたい）の８若しくは２４時間後に気管にカニューレ処置しかつＢＡＬＦを抽出した。このための手順は気管カテーテルを介して肺中に５ｍｌのＰＢＳを吸引することを必要とした。ＢＡＬ液サンプル中の総白血球数および白血球百分率数はＮｅｕｂａｕｒ血球計算器を使用して測定した。ＢＡＬ液サンプルのサイトピンスメアを２００ｒｐｍで室温で５ｍｉｎの遠心分離により調製し、そしてＤｉｆｆＱｕｉｋ染色系（Ｄａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ）を使用して染色した。細胞は油浸顕微鏡検査を使用して盲検で（ｂｌｉｎｄ）計数した。
実施例８でのモルモットの処置は、卵アルブミン投与後８および２４時間で検討した場合にＢＡＬＦ中への好酸球蓄積を阻害することが見出された（下表を参照されたい）。
たばこ煙モデル
Ａ／Ｊマウス（雄性、５週齢）を、小動物向けのたばこ煙吸入実験装置（ＳＩＳ−ＣＳ型；柴田科学株式会社、東京）を使用して、１１日間１日あたり３０ｍｉｎ間たばこ煙（４％たばこ煙、圧縮空気で希釈）に曝露した。試験物質を、最後のたばこ煙曝露後３日間１日２回、鼻内に（５０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中溶液３５μｌ）かつ治療的に与えた。最終投与１２時間後に動物を麻酔し、気管にカニューレ処置しかつ気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を収集した。肺胞マクロファージおよび好中球の数を、抗マウスＭＯＭＡ２抗体（マクロファージ）若しくは抗マウス７／４抗体（好中球）を使用するＦＡＣＳ分析（ＥＰＩＣＳ（Ｒ）ＡＬＴＲＡ ＩＩ、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、米国カリフ
ォルニア州フラートン）により測定した。
実施例８での処置の結果を図１（好中球）および図２（活性化肺胞マクロファージ）に示す。実施例４２での処置のものは図３（好中球）および図４（活性化肺胞マクロファージ）に示す。細胞数のデータは平均±ＳＥＭとして示す。この試験に使用したたばこ煙モデルはコルチコステロイド不応性の系として報告されており（Ｍｅｄｉｃｈｅｒｌａ Ｓ．ら、（２００８）；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３２４（３）：９２１−９）、そして、フルチカゾンプロピオン酸エステルが、ＬＰＳ誘発性好中球蓄積の８０％超の阻害を生じた同じ用量である５０μｇ／ｍｌ（３５μｌ、１日２回、鼻内）で気道への好中球若しくはマクロファージいずれの蓄積も阻害しなかったことが確認された。
卵アルブミン投与／パラインフルエンザ感染モデル
雄性Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３００〜３５０ｇ、ｎ＝６／群）を、第２および６日に１ｍｌ生理的食塩水中１００μｇの卵アルブミン（ＯＶＡ）＋１００ｍｇのＡｌ２（ＯＨ）３で感作した（ｉ．ｐ．）。パラインフルエンザウイルス（ＰＩＶ−３；１０６感染単位）若しくはウイルスを含まない培地を第１１および１２日に鼻に注入した。動物を、第１０〜１５日から、噴霧される（ｉ）１日あたり１．５ｍｇの用量のフルチカゾンプロピオン酸エステル（初期の試験は、この用量のフルチカゾンプロピオン酸エステルがＰＩＶ３培地で処置した感作動物での卵アルブミン媒介性肺機能変化を阻害したことを確立した）若しくは（ｉｉ）実施例８（１日あたり１．５ｍｇ）若しくは（ｉｉｉ）上で示された用量のフルチカゾンおよび実施例８の組合せ若しくは（ｉｖ）ベヒクル（ＤＭＳＯ：エタノール：生理的食塩水、３０：３０：４０％）いずれかで処置した。全動物に第１５日に噴霧ＯＶＡ（１０μｇ／ｍｌ）を１ｈｒ投与し、そして比気道コンダクタンス（ｓＧａｗ）の反復測定を、全身プレチスモグラフィーを用いて２４時間にわたり行った。ＯＶＡ投与後のｓＧａｗの測定をベースラインからの変化％としてプロットする。図５は単剤療法としての実施例８の効果を示す一方、図６はフルチカゾンプロピオン酸エステルと組合せで投与される場合のその効果を示す。
要約
ｉｎ ｖｉｔｒｏの生物学的試験は、本開示の化合物がｐ３８ ＭＡＰキナーゼサブタイプαおよびγの強力な阻害剤であり、また、ｉｎ ｖｉｔｒｏで試験された化合物が、抗炎症活性のモデル（分化Ｕ９３７細胞およびＴＨＰ−１細胞からのＬＰＳ誘発性ＴＮＦα放出を包含する）で良好な有効性を示したことを示す。ＭＴＴ結果から、試験された化合物は使用される濃度で明白な細胞毒性を表さないと結論づけうる。
ｉｎ ｖｉｖｏの生物学的試験は、試験された化合物が、８時間の前投与であっても、有意の阻害により示されるところの長い効果持続時間を伴い、動物モデルでＬＰＳ誘発性好中球蓄積の阻害において有効であることを示す。
本明細および後に続く請求の範囲を通じて、文脈が別の方法で必要としない限り、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、ならびに「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでなること（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、述べられた整数、段階、整数の群若しくは段階の群の包含を意味しているが、しかしいかなる他の整数、段階、整数の群若しくは段階の群の除外も意味していないことが理解されるであろう。
本明細書で言及される全部の特許および特許出願はそっくりそのまま引用することにより組み込まれる。
本記述および請求の範囲が一部を形成する本出願は、いかなるその後の出願に関しても優先権の基礎として使用しうる。こうしたその後の出願の請求の範囲は、本明細書に記述
されるいずれの特徴若しくは特徴の組合せにも向けることができる。それらは、製品、組成物、方法若しくは使用の請求項の形態をとることができ、そして例としてかつ制限を伴わずに請求の範囲を包含しうる。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    ［ここで、Ｒ１はヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２はＨ、若しくはヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ０−３アルキルＣ３−６シクロアルキルであり；
    Ａｒはナフチル若しくはフェニル環であり、そのいずれも、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される１個若しくはそれ以上（例えば１若しくは２個）の基により場合によっては置換されていることができ；
    Ｘは、最低１個の窒素原子を含有しかつＯ、ＳおよびＮから選択される１若しくは２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては包含する５若しくは６員ヘテロアリール基であり；Ｑは
    ａ）飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であって、ここで最低１個の炭素（例えば１、２若しくは３個の炭素、適しては１若しくは２個、とりわけ１個の炭素）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基から独立に選択される１個若しくはそれ以上の基（例えば１、２若しくは３個の基）により場合によっては置換されており、
    各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル若しくはＣ３−８シクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択される０ないし３置換基を持つが、
    但し、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−中のカルボニルに直接結合されている原子は酸素若しくはイオウ原子でなく；ならびに
    ｂ）Ｃ０−８アルキル複素環であって、前記ヘテロシクリル基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により場合によっては置換されており、
    から選択され；ならびに
    ｐは０、１若しくは２であり；
    ｑは０、１若しくは２である］
    そのあらゆる立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩。
  2. Ａｒがナフチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１若しくは２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ２がメチルである、請求項１ないし３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ２がパラ位にある、請求項１ないし４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ３がＨである、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑが、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−７アルキル、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−５アルキル、および−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨＮ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２から選択される、請求項１ないし６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２；および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＮ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２から選択される、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 化合物が、式（ＩＡ）：
    のもの、またはそのあらゆる立体異性体および互変異性体を包含するその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 化合物が、式（ＩＢ）：
    のもの、またはそのあらゆる立体異性体および互変異性体を包含するその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. 化合物が、式（ＩＣ）：
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＡｒおよびＲ３は請求項１で定義されたとおりであり、ならびに
    Ｚは、最低１個の炭素（例えば１、２若しくは３個の炭素、適しては１若しくは２個、とりわけ１個）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−９アルキル鎖、または
    Ｃ０−７アルキルＣ５−６複素環であって、前記ヘテロシクリル基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている、
    を表す、
    のもの、またはそのあらゆる立体異性体および互変異性体を包含するその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. 化合物が、式（ＩＤ）：
    ここでＲ１、Ｒ２、ＡｒおよびＲ３は請求項１で定義されたとおりであり、ならびに
    Ｒ４およびＲ５は水素、Ｃ１−６アルキルを独立に表すか、または
    Ｒ４およびＲ５は、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を場合によっては含んでなる５若しくは６員複素環を表し、前記複素環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている、
    のもの、またはそのあらゆる立体異性体および互変異性体を包含するその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. 化合物が、式（ＩＥ）
    ここでＲ１、Ｒ２、ＡｒおよびＲ３は請求項１で定義されたとおりであり、ならびに
    ＨｅｔはＣ５−６複素環を表し、前記ヘテロシクリル基はＯ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている、
    のものである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  14. 化合物が、
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５
    −イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−イソプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−エチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３，５，６−テトラジューテロ−４−（トリジューテロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）アセトアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−ウレイドアセトアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシアセトアミド）アセトアミド；
    Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−（メチルスルホニル）アセトアミド）アセトアミド；
    Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−モルホリノプロパンアミド；
    Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２，６−ジフルオロ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−３−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
    Ｎ−エチル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
    ４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
    Ｎ−プロパン−２−イル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
    １−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−フェニルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
    １−（４−（（２−（３−ベンジルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
    １−（４−（（２−（３−シクロプロピルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
    １−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−（２−メトキシエチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
    １−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−シクロペンチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
    １−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−メチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
    ２−（３−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）酢酸エチル；
    ４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン；
    Ｎ−アセチル４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン；
    ２−（２−メトキシエトキシ）−１−（４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）エタノン；
    Ｎ−メチルスルホニル−４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
    ３−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素；
    Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
    Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
    Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
    Ｎ−（３−メチルイソキサゾル−５−イル）メチル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
    Ｎ−（１−メチル）ピペリジン−４−イル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（イミダゾル−１−イル）プロピル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
    Ｎ−（２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチル）ピロリジン；
    （Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−
    （ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
    ２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−メチルアセトアミド；
    ２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド；
    ２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチルモルホリン；
    ２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミド；
    Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル）−２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセトアミド；
    １−（２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチル）−４−メチルピペラジン；
    Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル）−２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド；
    Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド；Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
    ３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素；
    １−メチル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素；
    １，１−ジメチル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素；
    １−シクロプロピル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素；
    （４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
    ３−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）尿素；および２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ
    ル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）酢酸、ならびに
    それらのあらゆる立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するそれらのいずれか１種の製薬学的に許容できる塩
    から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  15. １種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体とともに請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
  16. 医薬品としての使用のための請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、
    アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、
    関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の阻害
    から選択される状態の処置若しくは予防における使用のための請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物若しくは請求項１５に記載の組成物。
  18. ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、
    アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、
    関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の阻害
    から選択される状態の処置若しくは予防のための医薬品の製造のための請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物若しくは請求項１５に記載の組成物の使用。
  19. 有効量の請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物若しくは請求項１５に記載の製薬学的組成物を被験体に投与することを含んでなる、
    ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、
    アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、
    関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の阻害から選択される状態の処置方法。
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