DE69826113T2

DE69826113T2 - R- und s- enantiomere getrennteteile enthaltende dosierungsformen

Info

Publication number: DE69826113T2
Application number: DE69826113T
Authority: DE
Inventors: Clive Julian GILBERT; J. Andrew RICHARDS; Judith Hazel BARDSLEY
Original assignee: Arakis Ltd
Current assignee: Sosei R&D Ltd
Priority date: 1997-03-11
Filing date: 1998-03-11
Publication date: 2005-01-20
Anticipated expiration: 2018-03-12
Also published as: HUP0000759A2; CA2285407A1; CA2285407C; WO1998040053A1; NO994412D0; IL131713A0; EP0969818B1; US6056968A; HUP0000759A3; CN1251987A; AU741821B2; NO994412L; JP2001514651A; ES2227814T3; PL335619A1; IL131713A; US6221394B1; BR9808325A; EP0969818A1; DE69826113D1

Description

Gegenstand der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Entdeckung neuer pharmazeutischer Darreichungsformen von chiralen Arzneistoffe.
Hintergrund der Erfindung
Die einzelnen Enantiomere einiger chiraler Arzneistoffe verfügen über unterschiedliche therapeutische Eigenschaften und/oder Wirkmechanismen; und doch kann in einzelnen Fällen der Wunsch vorliegen, beide Enantiomere gemeinsam zu verabreichen. Liegen jedoch unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften der einzelnen Enantiomere vor, zum Beispiel aufgrund ihrer unterschiedlichen Metabolisierungsgeschwindigkeiten, ändert sich das Verhältnis der unterschiedlichen Enantiomere nach deren Anfangsgabe mit der Zeit, was zu einer verminderten Wirksamkeit des Arzneistoffes führen kann. Das eigentliche Enantiomerenverhältnis zu einem gegebenen Zeitpunkt kann abhängig sein von einer Reihe von Faktoren und sich noch komplizierter gestalten, wenn unterschiedliche Darreichungsformen unterschiedliche Enantiomerenverhältnisse bereitstellen. Derartige Effekte sind bei den unterschiedlichen Enantiomeren von Verapamil beobachtet worden, siehe beispielsweise Longstreth, J.A. Clin. Pharmacol. (1993) 18 (2. Ausgabe):315–336 und Gupta et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. (1996) 42 1 :74–81.
WO-A-9600075 offenbart eine Anti-Tumor-Kombinationstherapie aus der Verabreichung von Dexifosfamid mit anschließender Verabreichung von Levoifosfamid.
US-A-5204116 offenbart eine Darreichungsform, die eine erste Schicht mit einem enantiomerischen Wirkstoff zur sofortigen Freisetzung sowie eine zweite Schicht mit einem racemischen Wirkstoff zur verzögerten Freisetzung umfasst.
Zusammenfassung der Erfindung
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform umfasst, in einem Teil hiervon, ein im Wesentlichen einzelnes (+)-Enantiomer eines chiralen Arzneistoffes verschieden von Verapamil und, in einem anderen getrennten Teil hiervon, ein im Wesentlichen einzelnes (–)-Enantiomer des Arzneistoffes, wobei ein Enantiomer aus der Darreichungsform schneller freigesetzt wird als das andere Enantiomer.
Dort, wo die verschiedenen Enantiomere des chiralen Arzneistoffes durch den Körper mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten absorbiert, metabolisiert, verteilt oder sekretiert werden, kann deren Freisetzungsverhältnis aus der Darreichungsform so eingestellt werden, dass deren Anfangsverhältnis, ob dieses nun 50:50 beträgt oder ein nicht-racemisches Verhältnis ist, idealerweise während des gesamten Verabreichungszeitraumes beibehalten wird. Wird die Verabreichung der unterschiedlichen Enantiomere so eingestellt, wird die Darreichung des gewünschten Enantiomers zum Zielorgan optimiert und hierbei die klinische Wirksamkeit des Arzneistoffes während des gesamten Verabreichungszeitraumes erhöht.
Die Erfindung kann ebenso hilfreich sein bei der Verabreichung chiraler Arzneistoffe, deren einzelne Enantiomere unterschiedliche Effekte oder unterschiedliche Wirkmechanismen haben, unterschiedlich selektiv zum Beispiel bei Rezeptoren oder Enzymen wirken, oder unterschiedliche Toxizitäten aufweisen.
Die Erfindung kann ebenso hilfreich sein bei der Verabreichung chiraler Arzneistoffe, die eine hiermit assoziierte Nebenwirkung aufweisen, wobei die Nebenwirkung nur von einem der beiden Enantiomere des Arzneistoffs ausgeht. In diesem Falle kann es wünschenswert sein, eine unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeit für dasjenige Enantiomer zu haben, welches die Nebenwirkung verursacht, obwohl dies von der Art der Nebenwirkung abhängig sein wird.
Beispiele chiraler Arzneistoffe, in denen beide Enantiomere einen gültigen pharmakologischen Beitrag aufweisen und in denen der klinische Nutzen mittels Regelung der Freisetzungsgeschwindigkeit jener Enantiomere umgesetzt werden kann, schließen Warfarin, Tramadol, Mianserin, Carvedilol, Citalopram, Dobutamin, Aminoglutethimid, Alfuzosin, Celiprolol, Cisaprid, Disopyramid, Fenoldopam, Flecainid, Hydroxychlorochin, Ifosfamid, Labetolol, Mexiletin, Propafenon, Tegafur, Terazosin, Thioctansäure, Thiopental, Zacoprid sowie insbesondere Warfarin und Tramadol und ganz besonders Tramadol ein.
Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Darreichungsform, umfassend, in einem Teil hiervon, ein im Wesentlichen einzelnes (+)-Enantiomer eines chiralen Arzneistoffes verschieden von Verapamil und, in einem anderen, getrennten, Teil hiervon, ein im Wesentlichen einzelnes (–)-Enantiomer des Arzneistoffes, wobei das im Wesentlichen einzelne Enantiomer in jedem Teil der Darreichungsform in einem Enatiomerenüberschuß von zumindest 70 Gewichtsprozent vorliegt und bei Anwendung ein Enantiomer aus der Darreichungsform bei einer schnelleren Geschwindigkeit als das andere Enantiomer freigesetzt wird, und wobei der chirale Arzneistoff aus Warfarin, Tramadol, Mianserin, Carvedilol, Citalopram, Dobutamin, Aminoglutethimid, Alfuzosin, Celiprolol, Cisaprid, Disopyramid, Fenoldopam, Flecainid, Hydroxychlorochin, Ifosfamid, Labetolol, Mexiletin, Propafenon, Tegafur, Terazosin, Thioctansäure, Thiopental und Zacoprid gewählt wird.
Die Erfindung betrifft eine Darreichungsform, in der die beiden Enantiomere eines chiralen Arzneistoffes physisch voneinander getrennt oder so aufgeteilt sind, dass unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten der unterschiedlichen Enantiomere erzielt werden. Eine solche Trennung oder Aufteilung kann in großem Maßstab, beispielsweise eingebunden in getrennten Darreichungsformen für die gleichzeitige oder sequentielle Verabreichung beider Enantiomere, beispielsweise als ein Kit, vorliegen oder die Trennung der beiden unterschiedlichen Enantiomere kann in kleinem Maßstab, beispielsweise mit den unterschiedlichen Enantiomeren innerhalb der selben Darreichungsform und trotz der physischen Trennung eng vermischt, vorliegen oder als eine Ausführung zwischen beiden Formen vorliegen.
Im Kontext dieser Anmeldung verstehen wir unter einem im Wesentlichen einzelnen Enantiomer, dass ein Enantiomer in einem Überschuss von mindestens 70 Gewichtsprozent in Bezug auf das andere Enantiomer vorliegt, vorzugsweise in einem Überschuss von mindestens 80% vorhanden ist oder noch mehr bevorzugt bei 90% oder mehr liegt. Zudem verstehen wir unter einem nicht-racemischen Verhältnis von Enantiomeren üblicherweise, dass beide Enantiomere vorliegen, wobei entweder das (–)-Enantiomer im Überschuss zum (+)-Enantiomer vorliegt oder umgekehrt.
Eine Anzahl von Freisetzungsprofilen kann mittels der erfindungsgemäßen Darreichungsformen für die unterschiedlichen Enantiomere eines chiralen Arzneistoffes umgesetzt werden. Beispielsweise kann eine Darreichungsform so gestaltet sein, dass die sofortige Freisetzung des einen Enantiomers und die anhaltende, oder verzögerte, Freisetzung des anderen Enantiomers möglich ist. In diesem Falle verstehen wir unter sofortiger Freisetzung üblicherweise, dass die Freisetzung des betreffenden Enantiomers im Wesentlichen sofort oder nach nur einer sehr kurzen Verzögerung, üblicherweise nicht länger als fünf bis zehn Minuten nach Verabreichung der Darreichungsform erfolgt und gewöhnlich über einen Zeitraum von bis zu ein oder zwei Stunden anhält. Unter anhaltender, oder verzögerter, Freisetzung verstehen wir üblicherweise, dass die Freisetzung des betreffenden Enantiomers für wenigstens eine Stunde und häufig länger, beispielsweise ein oder zwei Stunden, nach Verabreichung der Darreichungsform verzögert wird. Die anhaltende, oder verzögerte, Freisetzung kann über den Behandlungszeitraum konstant oder variabel sein.
Die Darreichungsformen der Erfindung können so gestaltet sein, dass sie ein konstantes Verhältnis der getrennten Enantiomere am Zielgewebe über einen festgelegten Zeitraum, zum Beispiel mindestens 8 Stunden pro Tag, aufrecht erhalten, vorzugsweise mindestens 12 Stunden pro Tag, und besonders bevorzugt 24 Stunden pro Tag. Das aufrecht erhaltene Verhältnis kann bei 50:50 liegen oder ein nicht-racemisches Verhältnis sein, in welchem entweder die Menge des (+)-Enantiomers größer ist als die des (–)-Enantiomers oder umgekehrt.
Eine weitere Option könnte in der Veränderung des Enantiomerenverhältnisses während der Behandlungsdauer oder zumindest für einen Teil dieser Dauer liegen. Beispielsweise kann die Freisetzungsrate für jedes der beiden Enantiomere derart variabel gesteuert sein, dass der jeweilige Anteil des (+)-Enantiomers oder des (–)-Enantiomers mit der Zeit steigt oder sinkt. Letzteres lässt sich beispielsweise durch Verwendung einer Anzahl von Freisetzungsschichten für das jeweilige Enantiomer erreichen.
Wie oben aufgeführt kann die Erfindung besondere Anwendung bei der Verabreichung von Tramadol und Warfarin finden. Tramadol wird als Racemat zur Verwendung eines hochwirksamen Analgetikums mit opioidähnlichen Eigenschaften formuliert. Die schmerzlindernde Wirksamkeit und Sicherheit des Racemats und des einzelnen Enantiomers sind in einer randomisierten Doppelblindstudie an gynäkologischen Patienten unter Verwendung von intravenöser patientengesteuerter Analgesie untersucht worden (siehe Grond, S., et al. Pain (1995) 62(3):313-320). Obwohl (+)-Tramadol wirksamer erschien bei der Erzeugung von Analgesie, verursachte es auch mehr Übelkeit und Erbrechen. Da das Racemat über mehr Wirksamkeit verfügt als (–)-Tramadol und nicht mehr Nebenwirkungen aufweist als (+)-Tramadol, schlossen die Autoren auf einen höheren klinischen Nutzwert des Racemats. In einer weiteren Studie wurde gezeigt, dass hier eine komplementäre und synergistische antinozizeptive Wechselwirkung zwischen den einzelnen Enantiomeren von Tramadol vorliegt (siehe Raffa, R.B. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. (1993) 2671 :331–340). Die Enantiomere weisen unterschiedliche Wirksamkeiten auf die Opioidrezeptoren sowie bei der Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin auf. Daher ist es augenscheinlich, dass beide Tramadol-Enantiomere zur analgetischen Wirkung beitragen. Folglich ist es möglich, dass eine gesteuerte Verabreichung der einzelnen Enantiomere bei unterschiedlichen Geschwindigkeiten, ermöglicht durch die mittels der Erfindung ausgeführten Darreichungsform, eine noch höhere Schmerzwirksamkeit ohne zusätzliche Nebenwirkungen erreicht.
Eine bevorzugte Darreichungsform zur Verabreichung von Tramadol ist eine solche, bei welcher (–)-Tramadol in einer Form zur sofortigen Freisetzung vorliegt und (+)-Tramadol in einer Form zur anhaltenden – oder verzögerten – Freisetzung. In diesem Falle könnte die Freisetzungsgeschwindigkeit des (+)-Enantiomers derart gesteuert werden, dass die ungünstigen Nebenwirkungen wie Übelkeit und/oder Schwindel, von denen man annimmt, dass sie mit diesem Enantiomer assoziiert sind, vermindert werden.
Im Falle des Gerinnungshemmers Warfarin, welches gegenwärtig als Racemat zur klinischen Verwendung formuliert ist, weisen die beiden Enantiomere, das (S)-(–)- und das (R)-(+)-Enantiomer, die gewünschte hypo-prothrombinämische Aktivität auf, wobei (S)-Warfarin wirksamer ist (siehe Hyneck, M. et al., Chirality in Drug Design and Synthesis (1990), S. 17–18, Hrsg. C. Brown, Academic Press, London). Jedoch ist die Verwendung von Warfarin in dieser Form, das heißt als Racemat, erschwert durch einen verzögerten Beginn der erwünschten gerinnungshemmenden Wirkung um einige Tage. Folglich ist, nach Therapiebeginn, eine strenge Überwachung vonnöten, um eine Einstellung zwischen Unter- und Überdosierung zu finden; eine Überdosierung kann zu Blutungen führen und zuweilen tödlich sein. Diese Wirkung kann den einzelnen Enantiomeren des Warfarins zugeordnet werden, die unterschiedliche Albuminbindungsaffinitäten aufweisen, sowie deren unterschiedlichen Abbauwegen, was wiederum Einfluss auf die jeweiligen Metabolisierungsraten hat. Folglich kann die Verabreichung getrennter Formulierungen der einzelnen Enantiomere, oder eine einfache Formulierung, in der die einzelnen Enantiomere getrennt sind, ein besser einstellbares Behandlungssystem zur Folge haben.
Es sind eine Reihe von unterschiedlichen Typen der Darreichungsform zur Verabreichung mittels einer Vielzahl von Wegen vorstellbar, beispielsweise oral, rektal, transdermal, nasal, ophthalmisch, pulmonal oder injizierbar (subkutan oder intravenös).
Die gleichzeitig anhängige Anmeldung WO 97/33570 der Anmelder beschreibt Darreichungsformen, wobei die einzelnen Enantiomere von Verapamil bei unterschiedlichen Geschwindigkeiten freigesetzt werden und jede dieser auf die Arzneistoffe siehe oben angewendet werden kann.
Beispielsweise umfasst eine Art der Darreichungsform eine Kapsel, die zwei Sätze Multipartikel mit unterschiedlichen Freisetzungsgeschwindigkeiten enthält, ein Satz mit dem (+)-Enantiomer und der andere Satz mit dem (–)-Enantiomer. Die Multipartikel selbst können mittels jedem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, einschließlich Extrusion/Sphäronisierung, Granulation bei hoher Scherung, Zuckerkugeln usw. Die Geschwindigkeiten, bei welcher die unterschiedlichen Enantiomere aus den Multipartikeln freigesetzt werden, können unter Verwendung aller herkömmlichen verzögerten Freisetzungsmechanismen , zum Beispiel mittels Matrixverfahren (Erosion/Diffusion), Beschichten oder osmotisch, erzielt werden. Darreichungsformen dieser Art sind für die orale oder rektale Verwendung geeignet. Eine weitere Art einer Darreichungsform umfasst zwei Tabletten, d. h. als kombiniertes Präparat (Kit), wobei eine Tablette das (+)-Enantiomer und die andere Tablette das (–)-Enantiomer enthält, wobei beide Tabletten unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten aufweisen. Wieder kann eine herkömmliche Technologie der Wirkstofffreisetzung zur Erzielung des gewünschten Effekts verwendet werden. Zum Beispiel können zwei Tabletten verwendet werden, die über unterschiedliche Freisetzungsschichten oder Matrizes verfügen, oder zwei Tabletten mit osmostischer Wirkungsweise, die über unterschiedliche Abgabegeschwindigkeiten verfügen. Die Tabletten können nacheinander verabreicht oder in eine Kapsel zur gleichzeitigen Dosierung gefüllt werden.
Eine weitere Art einer Darreichungsform umfasst eine Tablette mit osmotischer Wirkungsweise, die aus zwei unterschiedlichen Teilen besteht, üblicherweise aus zwei Schichten, wobei eine Schicht das (+)-Enantiomer enthält und bei einer Geschwindigkeit abgibt, und der andere Teil das (–)-Enantiomer enthält und bei einer anderen Geschwindigkeit abgibt.
Eine weitere Art einer Darreichungsform umfasst eine Zweischichttablette, wobei eine Schicht das (+)-Enantiomer und die andere Schicht das (–)-Enantiomer enthält, wobei beide Schichten über unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten für ihr jeweiliges Enantiomer verfügen. Wieder kann eine herkömmliche Technologie der Wirkstofffreisetzung zur Erzielung des gewünschten Effekts verwendet werden.
In einem Beispiel einer Zweischichttablette kann (–)-Tramadol in einer Außenschicht für den Behandlungsbeginn enthalten sein und zur Freisetzung des (+)-Tramadol aus dem Kern zum Zwecke des Therapieerhalts übergehen. Ein weiteres Beispiel einer Zweischichttablette kann über (S)-Warfarin in einer Außenschicht für den Therapiebeginn verfügen und über (R)-Tramadol in einem Kern zum Therapieerhalt. Unterschiedliche prozentuale Anteile der einzelnen Enantiomere können für unterschiedliche Tablettenzubereitungen verwendet werden, so dass die Dosierung individuell titriert werden kann.
Eine weitere Art einer Darreichungsform umfasst ein gepresstes Dragee mit einem Kern, der eines der (+)-oder (–)-Enantiomere enthält, und ein den Kern umgebenden Überzug, der das andere (+)-Enantiomer bzw. (–)-Enantiomer enthält, wobei der Kern und der Überzug über unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten für ihr jeweiliges Enantiomer verfügen.
Eine weitere Art einer Darreichungsform umfasst ein Pflaster zum Aufbringen auf die Haut eines Patienten, wobei das Pflaster zwei verschiedene Teile umfasst, wobei der eine Teil das (+)-Enantiomer enthält und der andere Teil das (–)-Enantiomer enthält, und die beiden Teile über unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten für ihr jeweiliges Enantiomer verfügen. Wahlweise können zwei getrennte Pflaster verwendet werden, d.h. als ein kombiniertes Präparat (Kit), wobei ein Pflaster das (+)-Enantiomer enthält und das andere Pflaster das (–)-Enantiomer enthält, und die beiden Pflaster über unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten verfügen.
Eine weitere Art einer Darreichungsform umfasst ein Polymer-Implantat, wobei das Implantat zwei verschiedene Teile umfasst, wobei der eine Teil das (+)-Enantiomer enthält und der andere Teil das (–)-Enantiomer enthält, und die beiden Teile über unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten für ihr jeweiliges Enantiomer verfügen. Wahlweise können zwei getrennte Polymer-Implantate verwendet werden, d.h. als ein kombiniertes Präparat (Kit), wobei ein Pflaster das (+)-Enantiomer enthält und das andere Pflaster das (–)-Enantiomer enthält, und die beiden Implantate über unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten verfügen.
Eine weitere Art einer Darreichungsform umfasst ein Aerosol, das zwei Sätze Mikropartikel enthält, die über unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten verfügen, und ein Satz das (+)-Enantiomer enthält sowie der andere Satz das (–)-Enantiomer enthält. Wahlweise können zwei getrennte Aerosole verwendet werden, eines für jedes Enantiomer, d.h. als ein kombiniertes Präparat (Kit), wobei die Mikropartikel von einem jeden Aerosol über unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten verfügen.
Andere Arten von Darreichungsformen können als Verabreichung mittels Injektion vorliegen. Mit Darreichungsformen dieser Art können unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten durch den Einsatz von beispielsweise Liposomen oder Mikropartikeln erlangt werden.
Da in der Erfindung die Dosierung der beiden Enantiomere im Endeffekt getrennt erfolgt, ist es von grundlegender Bedeutung, dass deren Bereitstellung in einer Form vorliegt, die den potentiellen Patienten keinerlei Schaden zufügt. Werden sie in Form eines Salzes zur Verfügung gestellt, sollten beide Salze vorzugsweise stabil und nicht hygroskopisch sein.
Die Darreichungsformen der Erfindung können bei der Behandlung von Zuständen angewendet werden, für die üblicherweise der chirale Arzneistoff verabreicht wird, insbesondere bei Patienten, die entweder anfällig für eine unerwünschte Nebenwirkung sind oder bei Exposition durch diesen Arzneistoff gefährdet sein könnten.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert.
Beispiele
Im Folgenden wurden Tabletten unter Verwendung eines Universalprüfinstruments (Instron Standmodell, Instron Limited, High Wycombe, Großbritannien) bei einer Pressgeschwindigkeit von 1 mm/min sowie unter Anwendung eines Tablettierdrucks von 200 MPa und eines 8mm Flachstempels hergestellt. Die Zerfalleigenschaften der Tabletten wurden in einem Zerfalltester (Erweka GmbH, Heusenstamm Deutschland) nach BP (British Pharmacopeia) unter Verwendung von Wasser bei 37°C ± 0,2°K beurteilt. Die Auflösungsprofile der Tabletten wurden unter Anwendung der USP XXIII Paddle-Methode (Pharmatest, Hamburg, Deutschland) evaluiert, wobei 1000 ml destilliertes Wasser bei 37°C ± 0,5°K verwendet wurde und die Rührgeschwindigkeit 100 Upm betrug. Die aufgelöste Arzneistoffmenge, unabhängig ob (+)- oder (–)-Tramadolhydrochlorid, wurde mit einem UV-Spektrometer (Phillips PU 8620, Hamburg, Deutschland) in Echtzeit bei einer Wellenlänge von 220 nm gemessen.
In den begleitenden Zeichnungen stellt FIG.∎ (+)-Tramadolhydrochlorid und ⌧ (–)-Tramadolhydrochlorid dar.
Beispiel 1
Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung wurden aus einer Pulvermischung von 50,0 mg (+)- oder (–)-Tramadolhydrochlorid, 46,5 mg mikrokristalline Cellulose, 3,0 mg Croscarmellose-Natrium und 0,5 mg Magnesium-Stearat unter Anwendung eines Tablettierdrucks von 200 MPa hergestellt. Der Zerfall wurde über 30 Minuten gemessen.
Die Arzneistofffreisetzung aus den Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung wird in 1 veranschaulicht, wobei die y-Achse die Konzentrationen der einzelnen Enantiomere im Auflösungsmedium darstellt. Das beobachtete Auflösungsmuster garantiert eine schnelle pharmazeutische Verfügbarkeit des Arzneistoffes.
Beispiel 2
Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wurden aus einer Pulvermischung von 50,00 mg (+)- oder (–)-Tramadolhydrochlorid, 119,15 mg Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und 0,85 mg Magnesium-Stearat unter Anwendung eines Tablettierdrucks von 200 MPa hergestellt. Der Zerfall wurde über einen Zeitraum von 7 Stunden gemessen.
Die Arzneistofffreisetzung der Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wird in 2 als Auflösungsprofil, wobei die y-Achse die Konzentrationen der einzelnen Enantiomere im Auflösungsmedium darstellt, und in 3 als Prozentsatz der Arzneistofffreisetzung veranschaulicht. Mit der vorliegenden Formulierung wurde eine verzögerte Freisetzung über 12 Stunden erreicht. Nach 6 Stunden erfolgt die Freisetzung des (–)-Enantiomers geringfügig schneller als die Freisetzung des (+)-Enantiomers, wobei die Freisetzung des Arzneistoffes bei 12 Stunden zu beinahe 100% erfolgte, während nur 86% des (+)-Enantiomers nach 12 Stunden freigesetzt wurden. Unter 6 Stunden war das Arzneistofffreisetzungsprofil der beiden Enantiomere nahezu gleich.
Beispiel 3
Zweischichttabletten wurden durch Vorverdichten der Pulvermischung aus Beispiel 2 bei einem Tablettierdruck von 20 MPa zur Bildung einer Schicht zur verzögerten Freisetzung hergestellt. Die Pulvermischung aus Beispiel 1, die das Gegenenantiomer von Tramadolhydrochlorid zu dem in der Schicht zur verzögerten Freisetzung verwendeten Enantiomer enthält, wurde anschließend auf die Schicht zur verzögerten Freisetzung aufgetragen, und die ganze Tablette bei einem Tablettierdruck von 200 MPa verdichtet.
Die Auflösungsprofile der einzelnen Schichten der Zweischichttabletten wurden mittels chiraler HPLC-Analyse des aktiven Tramadol-Metaboliten unter Verwendung einer Chiralpak AD-Säule (Laufmittel 90% Heptan, 9,9% Isopropanol, 0,01 % Diethylamin) erstellt, auf der (+)-Tramadol eine Retentionszeit von 4,5 Minuten und (–)-Tramadol eine Retentionszeit von 5,6 Minuten hatte und die in 4 veranschaulicht sind, in welcher die y-Achse die Konzentration der einzelnen Enantiomere im Auflösungsmedium darstellt.
Kürzere Freisetzungsprofile einer Schicht mit verzögerter Freisetzung können einfach durch Ändern der Menge der verwendeten Arzneistoffträger erlangt werden, im vorliegenden Fall durch Senkung der HPMC-Menge. Des weiteren kann, wird eine erhöhte Dosierung gewünscht, der Tablettendurchmesser erhöht werden.

Claims

Pharmazeutische Darreichungsform umfassend, in einer Teilmenge hiervon, ein im Wesentlichen einzelnes (+)-Enantiomer eines chiralen Arzneistoffes verschieden von Verapamil und, in einer anderen getrennten Teilmenge hiervon, ein im Wesentlichen einzelnes (–)-Enantiomer des Arzneistoffes, wobei das im Wesentlichen einzelne Enantiomer in jedem Teil der Darreichungsform in einem Enantiomerenüberschuß von mindestens 70 Gewichtsprozent vorliegt und bei Anwendung ein Enantiomer aus der Darreichungsform bei einer schnelleren Geschwindigkeit als das andere Enantiomer freigesetzt wird, und wobei der chirale Arzneistoff aus Warfarin, Tramadol, Mianserin, Carvedilol, Citalopram, Dobutamin, Aminoglutethimid, Alfuzosin, Celiprolol, Cisaprid, Disopyramid, Fenoldopam, Flecainid, Hydroxychlorochin, Ifosfamid, Labetolol, Mexiletin, Propafenon, Tegafur, Terazosin, Thioctansäure, Thiopental und Zacoprid gewählt wird.
Darreichungsform nach Anspruch 1, wobei die Freisetzungsgeschwindigkeiten der unterschiedlichen Enantiomere so gewählt sind, dass ein im Wesentlichen konstantes Verhältnis dieser Enantiomere am Zielgewebe für mindestens 8 Stunden pro Tag gegeben ist.
Darreichungsform nach Anspruch 2, wobei das Verhältnis der Enantiomere am Zielgewebe bei ungefähr 50:50 liegt.
Darreichungsform nach Anspruch 2, wobei das Verhältnis der Enantiomere am Zielgewebe ein nicht-racemisches Verhältnis ist mit dem (+)-Enantiomer im Überschuss im Vergleich zum (–)-Enantiomer.
Darreichungsform nach Anspruch 2, wobei das Verhältnis der Enantiomere am Zielgewebe ein nicht-racemisches Verhältnis ist mit dem (–)-Enantiomer im Überschuss im Vergleich zum (+)-Enantiomer.
Darreichungsform nach Anspruch 1, wobei mindestens die Freisetzungsgeschwindigkeit eines der Enantiomere sich mit der Zeit ändert.
Darreichungsform nach Anspruch 6, wobei die Geschwindigkeit der Freisetzung des (+)-Enantiomers mit der Zeit zunimmt oder abnimmt.
Darreichungsform nach Anspruch 6, wobei die Geschwindigkeit der Freisetzung des (–)-Enantiomers mit der Zeit zunimmt oder abnimmt.
Darreichungsform nach Anspruch 1, aus welcher das (+)-Enantiomer schneller als das (–)-Enantiomer freigesetzt wird.
Darreichungsform nach Anspruch 1, aus welcher das (–)-Enantiomer schneller als das (+)-Enantiomer freigesetzt wird.
Darreichungsform nach irgendeinem der vorherigen Ansprüche, welche eine Kapsel umfasst, die eine Vielzahl von ersten Partikeln enthält, die das (+)-Enantiomer enthalten, und eine Vielzahl von zweiten Partikeln enthält, die das (–)-Enantiomer enthalten, und die ersten und zweiten Partikel über unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten für ihre jeweiligen Enantiomere verfügen.
Darreichungsform nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, welche eine erste Tablette umfasst, die das (+)-Enantiomer enthält, und eine zweite Tablette, die das (–)-Enantiomer enthält, wobei die erste und zweite Tablette über unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten für ihr jeweiliges Enantiomer verfügen.
Darreichungsform nach Anspruch 12, wobei die erste und die zweite Tablette von einer Kapsel umschlossen sind.
Darreichungsform nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, welche eine Tablette mit osmotischer Wirkungsweise umfasst mit einer ersten Teilmenge, die das (+)-Enantiomer enthält, und einer zweiten Teilmenge, die das (–)-Enantiomer enthält, wobei die erste und die zweite Teilmenge über unterschiedliche Abgabegeschwindigkeiten für ihr jeweiliges Enantiomer verfügen.
Darreichungsform nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, welche eine Zweischichttablette umfasst, wobei eine Schicht das (+)-Enantiomer und die andere Schicht das (–)-Enantiomer enthält, wobei beide Schichten über unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten für ihr jeweiliges Enantiomer verfügen.
Darreichungsform nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, welche ein gepresstes Dragee umfasst mit einem Kern, der eines der (+)-und (–)- Enantiomere enthält, und ein den Kern umgebenden Überzug, der das andere (+)-Enantiomer bzw. (–)-Enantiomer enthält.
Darreichungsform nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, welches ein Pflaster zum Aufbringen auf die Haut eines Patienten umfasst, und das Pflaster einen ersten Teil umfasst, das (+)-Enantiomer enthaltend, sowie einen zweiten Teil umfasst, das (–)-Enantiomer enthaltend, und der erste sowie der zweite Teil über unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten für ihr jeweiliges Enantiomer verfügen.
Darreichungsform nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, welche zwei Pflaster, jedes zum Aufbringen auf der Haut eines Patienten, umfasst, wobei ein Pflaster das (+)-Enantiomer enthält und das andere Pflaster das (–)-Enantiomer enthält, und beide Pflaster über unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten verfügen.
Darreichungsform nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, welches ein Polymer-Implantat umfasst mit einer ersten Teilmenge, die das (+)-Enantiomer enthält, und einer zweiten Teilmenge, die das (–)-Enantiomer enthält, wobei die erste und die zweite Teilmenge über unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten für ihr jeweiliges Enantiomer verfügen.
Darreichungsform nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, welches zwei Polymer-Implantate umfasst, wobei ein Implantat das (+)-Enantiomer enthält sowie das andere Implantat das (–)-Enantiomer enthält, und die beiden Implantate über unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten verfügen.
Darreichungsform nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, welche ein Aerosol umfasst, das zwei Sätze Mikropartikel enthält, die über unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten verfügen, und ein Satz das (+)-Enantiomer enthält sowie der andere Satz das (–)-Enantiomer enthält.
Darreichungsform nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, welche zwei Aerosole umfasst, wobei eines hiervon Mikropartikel mit dem (+)-Enantiomer enthält und das andere hiervon Mikropartikel mit dem (–)-Enantiomer enthält, und die Mikropartikel in den zwei Aerosolen über unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten für ihr jeweiliges Enantiomer verfügen.
Darreichungsform nach irgendeinem vorherigen Anspruch, wobei der chirale Arzneistoff aus Warfarin, Tramadol, Mianserin, Carvedilol, Citalopram, Dobutamin und Aminoglutethimid gewählt wird.
Darreichungsform nach Anspruch 23, wobei der chirale Arzneistoff Warfarin ist.
Darreichungsform nach Anspruch 23, wobei der chirale Arzneistoff Tramadol ist.
Darreichungsform nach Anspruch 25, wobei (–)-Tramadol in einer Form zur sofortigen Freisetzung vorliegt und (+)-Tramadol in einer Form zur verzögerten Freisetzung vorliegt.
Darreichungsform nach Anspruch 25 oder 26, welche eine Zweischichttablette ist, die über eine Außenschicht, (–)-Tramadol enthaltend, und einen Kern, (+)-Tramadol enthaltend, verfügt.
Darreichungsform nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 22, wobei der chirale Arzneistoff aus Alfuzosin, Celiprolol, Cisaprid, Disopyramid, Fenoldopam, Flecainid, Hydroxychlorochin, Ifosfamid, Labetolol, Mexiletin, Propafenon, Tegafur, Terazosin, Thioctansäure, Thiopental und Zacoprid ausgewählt ist.
Darreichungsform nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 22, wobei der chirale Arzneistoff irgendein Arzneistoff ist, dessen unterschiedliche Enantiomere eine unterschiedliche Selektivität aufweisen.
Darreichungsform nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 22, wobei der chirale Arzneistoff irgendein Arzneistoff ist, dessen unterschiedliche Enantiomere eine unterschiedliche Toxizität aufweisen.
Darreichungsform nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 24 und 28 bis 30, wobei ein Enantiomer in einer Form zur sofortigen Freisetzung vorliegt und das andere Enantiomer in einer Form zur verzögerten Freisetzung vorliegt.
Darreichungsform nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, welche eine Darreichungsform als Einheit vorliegend ist, die, in getrennten Teilmengen hiervon, das (+)-Enantiomer und das (–)-Enantiomer des chiralen Arzneistoffes umfasst.
Verwendung des im Wesentlichen einzelnen Enantiomers eines chiralen Arzneistoffes bei der Herstellung einer Darreichungsform wie in irgendeinem der vorherigen Ansprüche definiert, für die Behandlung eines Zustandes, für welchen üblicherweise dieser Arzneistoff in racemischer Form verabreicht wird, bei einem Patienten, der entweder auffällig für eine gefährliche Nebenwirkung ist oder bei Exposition durch diesen Arzneistoff gefährdet würde.