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DE69820102T2 - Substituierte chromanderivate - Google Patents

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DE69820102T2
DE69820102T2 DE69820102T DE69820102T DE69820102T2 DE 69820102 T2 DE69820102 T2 DE 69820102T2 DE 69820102 T DE69820102 T DE 69820102T DE 69820102 T DE69820102 T DE 69820102T DE 69820102 T2 DE69820102 T2 DE 69820102T2
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DE
Germany
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alkyl
compound
benzopyran
dihydro
formula
Prior art date
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DE69820102T
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Stefan Berg
Martin Nylöf
Svante Ross
Seth-Olov Thorberg
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AstraZeneca AB
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AstraZeneca AB
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue piperidyl- oder piperazinylsubstituierte Dihydro-2H-1-benzopyran-Derivate als (R)-Enantiomere, (S)-Enantiomere oder Racemate in Form einer freien Base oder pharmazeutisch unbedenklicher Salze oder Solvate davon, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die therapeutisch wirksamen Verbindungen enthalten, und die Verwendung der Wirkstoffe bei der Therapie.
  • Eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verbindungen zur therapeutischen Verwendung, insbesondere Verbindungen mit selektiver Wirkung an einer Untergruppe der 5-Hydroxytryptamin-Rezeptoren, die bei Säugetieren einschließlich Menschen als h5-HT1B-Rezeptor (früher 5-HT1Dβ-Rezeptor) bezeichnet wird.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verbindungen mit therapeutischer Wirkung nach oraler Verabreichung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Bei verschiedenen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie z. B. Depression, Angst usw., scheint die Störung der Neurotransmitter Noradrenalin (NA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT), das auch unter der Bezeichnung Serotonin bekannt ist, eine Rolle zu spielen. Es wird angenommen, daß die bei der Behandlung von Depression am häufigsten verwendeten Arzneistoffe durch Verbesserung der Neurotransmission eines oder beider dieser physiologischen Agonisten wirken. Es scheint, daß die Verbesserung der 5-HT-Neurotransmission in erster Linie die depressive Stimmung und die Angst beeinflußt, wohingegen die Verbesserung der Noradrenalin-Neurotransmission die bei depressiven Patienten auftretenden Retardierungssymptome beeinflußt. Die Erfindung betrifft Verbindungen, die eine Wirkung auf die 5-HT-Neurotransmission ausüben.
  • Es wird angenommen, daß die Serotonin- bzw. 5-HT-Aktivität bei zahlreichen verschiedenen Arten psychiatrischer Erkrankungen eine Rolle spielt. So wird beispielsweise angenommen, daß eine Erhöhung der 5-HT-Aktivität mit Angst assoziiert ist, wohingegen eine Verringerung der 5-HT-Freisetzung mit Depression in Verbindung gebracht worden ist. Serotonin wurde darüber hinaus mit so unterschiedlichen Zuständen wie Eßstörungen, gastrointestinalen Störungen, Störungen der kardiovaskulären Regulation und Sexualstörungen in Zusammenhang gebracht.
  • Die 5-HT-Rezeptoren
  • Die verschiedenen Wirkungen von 5-HT können darauf zurückgeführt werden, daß serotonerge Neuronen die Sezernierung mehrerer Hormone, z. B. Cortisol, Prolactin, β-Endorphin, Vasopressin usw., stimulieren. Die Sezernierung jedes dieser anderen Hormone scheint auf spezifischer Basis durch mehrere verschiedene 5-HT-Rezeptorsubtypen (Serotonin-Rezeptorsubtypen) reguliert zu werden. Mit Hilfe von molekularbiologischen Methoden konnten diese Rezeptoren bislang in 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT9, 5-HT5, 5-HT6 und 5-HT7 unterteilt werden, wobei der 5-HT1-Rezeptor weiter in die Subtypen 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HTp1D, 5-HT1E und 5-HT1F unterteilt wird. Jeder Rezeptorsubtyp ist an einer anderen Serotoninfunktion beteiligt und hat andere Eigenschaften.
  • Regulierung der 5-HT-Transmission
  • Die Ausschüttung von 5-HT wird durch zwei verschiedene Subtypen von 5-HT-Rezeptoren feedback-reguliert. Inhibitorische 5-HT1A-Autorezeptoren befinden sich auf den Zellkörpern in den Ncc. raphae, die bei Stimulierung durch 5-HT die Impulsübertragung in den 5-HT-Neuronen verringern und dadurch die 5-HT-Ausschüttung an den Nervenenden vermindern. Ein anderer Subtyp inhibitorischer 5-HT-Rezeptoren befindet sich an den 5-HT-Nervenenden, nämlich die h5-HT1B-Rezeptoren (bei Nagetieren die r5-HT1B-Rezeptoren), die durch Steuerung der ausgeschütteten 5-HT-Menge die synaptische Konzentration von 5-HT regulieren. Ein Antagonist dieser an den Nervenenden sitzenden Autorezeptoren erhöht somit die durch Nervenimpulse ausgeschüttete 5-HT-Menge, wie sowohl in-vitro- als auch in-vivo-Versuche ergeben haben.
  • Durch die Verwendung eines Antagonisten des an den Nervenenden sitzenden h5-HT1B-Autorezeptors wird demgemäß die synaptische 5-HT-Konzentration erhöht und die Transmission im 5-HT-System verstärkt. Er würde somit eine antidepressive Wirkung hervorrufen und als Medikation für Depression geeignet sein.
  • Rezeptoren des h5-HT1B-Subtyps können sich auch an anderen Stellen befinden. Ein großer Teil dieser postsynaptischen Rezeptoren scheint an den Nervenenden anderer Neuronensysteme zu sitzen (sogenannte Heterorezeptoren). Da der h5-HT1B-Rezeptor inhibitorische Reaktionen vermittelt, kann ein Antagonist dieses Rezeptorsubtyps möglicherweise auch die Ausschüttung anderer Neurotransmitter als 5-HT erhöhen.
  • Verbindungen mit h5-HT1B-Aktivität können nach gut bekannten und anerkannten pharmakologischen Tests in Vollagonisten, Partialagonisten und Antagonisten eingeteilt werden.
  • In der US 5-5420151 werden substituierte 3-Aminochromane und -thiochromane mit therapeutischer Wirkung über das Zentralnervensystem (ZNS) beschrieben. Eine weitere dort beschriebene Aufgabe besteht in der Bereitstellung von Verbindungen mit selektiver Wirkung auf den 5-Hydroxytryptamin-Rezeptor bei Säugetieren einschließlich Menschen.
  • Darstellung der Erfindung
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit selektiver Wirkung am h5-HT1B-Rezeptor, vorzugsweise antagonistischen Eigenschaften, sowie guter Bioverfügbarkeit bereitzustellen. Die Wirkung auf die anderen Rezeptoren, beispielsweise ausgewählt unter dem 5-HT1A-, 5-HT2A-, D1-, D2A-, D3-, α1- und α2-Rezeptor, wurde untersucht.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Verbindungen der Formel I
    Figure 00040001
    worin
    X für N oder CH steht;
    Y für NR2CH2, CH2-NR2, NR2-CO, CO-NR2, NR2SO2 oder NR2CONR2 steht,
    wobei R2 für H oder C1-C6-Alkyl steht;
    R1 für H, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht;
    R3 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder (CH2)n-Aryl steht,
    wobei Aryl für Phenyl oder einen heteroaromatischen Ring, der ein oder zwei, unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält und ein- oder zweifach mit R4 und/oder R5 substituiert sein kann, steht;
    wobei R4 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, CN, CF3, OH, C1-C6-Alkoxy, NR6R7, OCF3, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, Phenyl, Phenyl-C1-C6-alkyl, Phenoxy, C1-C6-Alkylphenyl, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring mit einem oder zwei, unter N, O, S, SO und SO2 ausgewählten Heteroatomen, wobei der Substituent bzw. die Substituenten unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl-C1-C6-alkyl, (CH2)mOR9, worin m für 2–6 und R9 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Phenyl-C1-C6-alkyl steht, und COR8 ausgewählt ist bzw. sind, einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen Ring mit einem oder zwei, unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen, wobei der Substituent bzw. die Substituenten unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und Phenyl-C1-C6-alkyl ausgewählt ist bzw. sind, oder COR8 steht;
    wobei R6 für H, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht;
    R7 für H, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht und
    R8 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, CF3, NR6R7, Phenyl, einen heteroaromatischen Ring mit einem oder zwei, unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen oder einen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei, unter N, O, S, SO und SO2 ausgewählten Heteroatomen steht;
    R5 für H, OH, CF3, OCF3, Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy steht;
    und n für 0–4 steht;
    als (R)-Enantiomere, (S)-Enantiomere oder Racemat in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon, die eine hochselektive Wirkung am h5-HT1B-Rezeptor besitzen und außerdem nach oraler Verabreichung eine ausreichende Bioverfügbarkeit zeigen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann C1-C6-Alkyl gerade oder verzweigt sein und für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, t-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder i-Hexyl stehen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann C1-C6-Alkoxy gerade oder verzweigt sein und für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentyloxy, i-Pentyloxy, t-Pentyloxy, Neopentyloxy, n-Hexyloxy oder i-Hexyloxy stehen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann C3-C6-Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, vorzugsweise Cyclohexyl, stehen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod stehen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht der ein oder zwei, unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthaltende heteroaromatische Ring vorzugsweise für einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, bei dem es sich um Furyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiazolyl oder Thienyl handeln kann. Der heteroaromatische Ring kann gegebenenfalls substituiert sein.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann der ein oder zwei, unter N, O, S, SO und SO2 ausgewählte Heteroatome enthaltende heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Carbonylfunktion aufweisen, und er steht vorzugsweise für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, bei dem es sich um Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Piperidonyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydropyranyl oder Thiomorpholinyl und vorzugsweise um Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino und 4-Piperidon-1-yl handeln kann.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin Y für NHCO oder CONH steht, d. h. Amide. Von diesen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, in denen R3 für gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Phenyl und speziell ortho-, meta- oder para-substituiertes Phenyl steht, und insbesondere diejenigen, in denen der Substituent R4 für Phenyl, Phenyl-C1-C6-alkyl, Cyclohexyl, Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, CF3, 4-Piperidon-1-yl, n-Butoxy oder COR8, worin R8 Phenyl, Cyclohexyl, 4-Piperidon-1-yl, 1-Piperazinyl, Morpholino, CF3, Piperidino oder NR6R7 bedeutet, steht.
  • Beispiele für Kombinationen von Substituenten sind:
    X steht für N, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für (CH2)2-Phenyl, R4 für Piperidino, R5 für H;
    X steht für N, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für (CH2)2-Phenyl, R4 für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R5 für H;
    X steht für N, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R4 für Piperidino, R5 für H;
    X steht für N, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R4 für Hydroxyethylpiperazinyl, R5 für H;
    X steht für CH, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für CH2-Phenyl, R4 für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R5 für H;
    X steht für CH, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R4 für Piperidino, R5 für H;
    X steht für N, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für (CH2)2-Phenyl;
    X steht für CH, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für CH2-Phenyl;
    X steht für N, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für CH2-Phenyl, R4 für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R5 für H;
    X steht für CH, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R9 für Morpholino, R5 für H;
    X steht für CH, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R9 für Morpholino, R5 für H;
    X steht für CH, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R4 für Piperidino, R5 für H;
    X steht für N, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für CH2-Phenyl, R4 für Morpholino, R5 für H;
    X steht für N, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für CH2-Phenyl, R4 für Morpholino, R5 für H;
    X steht für CH, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für (CH2)2-Phenyl, R9 für Piperidino, R5 für H;
    X steht für N, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R4 für Hydroxyethylpiperazinyl, R5 für H;
    X steht für CH, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl;
    X steht für N, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R4 für Morpholino, R5 für H;
    X steht für N, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R9 für Piperidino, R5 für H;
    X steht für N, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R9 für Benzyloxyethylpiperazinyl, R5 für H;
    X steht für CH, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für (CH2)-Phenyl;
    X steht für CH, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R9 für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R5 für H;
    X steht für N, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für (CH2)2-Phenyl;
    X steht für N, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für CH2-Phenyl, R4 für Piperidino, R5 für H;
    X steht für N, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für (CH2)2-Phenyl, R9 für Piperidino, R5 für H;
    X steht für N, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R4 für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R5 für H;
    X steht für N, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R4 für Morpholino, R5 für H;
    X steht für CH, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für CH2-Phenyl, R9 für Piperidino, R5 für H;
    X steht für N, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für CH2-Phenyl;
    X steht für N, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für (CH2)2-Phenyl, R9 für Morpholino, R5 für H;
    X steht für N, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R4 für Benzyloxyethylpiperazinyl, R5 für H;
    X steht für N, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R4 für COR8, R8 für Morpholino;
    X steht für CH, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für CH2-Phenyl, R9 für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R5 für H;
    X steht für CH, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für (CH2)2-Phenyl, R4 für Morpholino, R5 für H;
    X steht für N, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für (CH2)2-Phenyl, R9 für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R5 für H;
    X steht für N, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R4 für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R5 für H;
    X steht für CH, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für CH2-Phenyl, R9 für Piperidino, R5 für H;
    X steht für CH, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für CH2-Phenyl, R4 für COR8, R8 für NR6R7, R6R7CH3, C2H5 oder C3H7;
    X steht für CH, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R4 für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R5 für H; C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für (CH2)2-Phenyl, R4 für X für CH, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für (CH2)2-Phenyl, R9 für Morpholino, R5 für H;
    X steht für CH, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für (CH2)2-Phenyl;
    X steht für CH, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für (CH2)2-Phenyl, R4 für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R5 für H;
    X steht für CH, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für CH2-Phenyl, R9 für Morpholino, R5 für H;
    X steht für N, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R4 für COR8, R8 für Morpholino;
    X steht für CH, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für (CH2)2-Phenyl;
    X steht für CH, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für (CH2)2-Phenyl, R4 für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R5 für H;
    X steht für CH, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für CH2-Phenyl, R9 für Morpholino, R5 für H;
    X steht für N, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R4 für Piperazinyl, R5 für H;
    X steht für CH, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl;
    X steht für N, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl;
    X steht für N, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für CH2-Phenyl, R4 für Piperidino, R5 für H;
    X steht für N, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für. H, R3 für CH2-Phenyl, R4 für Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl, R5 für H;
    X steht für CH, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für (CH2)2-Phenyl, R4 für Piperidino, R5 für H;
    X steht für N, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für (CH2)2-Phenyl, R4 für Morpholino, R5 für H;
    X steht für N, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R4 für Piperazinyl, R5 für H;
    X steht für N, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl, R4 für COR8, R8 für Cyclohexyl;
    X steht für N, Y für CONR2, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für Phenyl;
    X steht für N, Y für NR2CO, R1 für H, CH3, C2H5 oder C3H7, R2 für H, R3 für CH2-Phenyl.
  • Bevorzugte Verbindungen sind:
    (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morpholinobenzamid;
    (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-piperidinobenzamid;
    (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-butoxybenzamid;
    (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-trifluormethylbenzamid;
    (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2X-1-benzopyran-3-yl]-4-N,N-diethylaminobenzamid;
    (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-trifluormethoxybenzamid;
    (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-piperidon-1-yl)benzamid;
    (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(hexahydro-1,4-diazepin-5-on-1-yl)benzamid und
    (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-benzylpiperazin-1-yl)benzamid.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in Form des Racemats oder des (R)- oder (S)-Enantiomers in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon vor. Bevorzugt sind Verbindungen in Form des (S)-Enantiomers.
  • Zur Herstellung von nichttoxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man sowohl organische als auch anorganische Säuren verwenden. Beispiele hierfür sind Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Salzsäure, Ameisensäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Pamoasäure, Ethandisulfonsäure, Sulfaminsäure, Bernsteinsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Apfelsäure, Gluconsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, 3,4-Dihydroxybenzoesäure, 3,5-Dihydroxybenzoesäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, Nicotinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Naphthalinsulfonsäure, Ascorbinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Diese Salze sind nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
  • Als Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Hydrate bevorzugt.
  • Pharmazeutische Formulierungen
  • Einen zweiten Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel I als Enantiomer oder Racemat in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon, gegebenenfalls zusammen mit Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder inerten Trägern.
  • Erfindungsgemäß erfolgt die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung in der Regel oral, rektal oder durch Injektion in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die den Wirkstoff entweder in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säureadditionssalzes, z. B. des Hydrochlorids, Hydrobromids, Lactats, Acetats, Phosphats, Sulfats, Sulfamats, Citrats, Tartrats, Oxalats und dergleichen, in einer pharmazeutisch unbedenklichen Dosierungsform enthalten. Bei der Dosierungsform kann es sich um eine feste, halbfeste oder flüssige Zubereitung handeln. Die Wirkstoffmenge beträgt in der Regel zwischen 0,1 und 99 Gew.-% der Zubereitung, insbesondere zwischen 0,5 und 20 Gew.-% für Injektionszubereitungen und zwischen 0,2 und 50 Gew.-% für Zubereitungen zur oralen Verabreichung.
  • Zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen, die die erfindungsgemäße Verbindung in Form von Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung enthalten, kann man die gewählte Verbindung mit einem festen Träger, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel, wie z. B. Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und einem Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglykol, Wachsen, Paraffin und dergleichen, vermischen und dann zu Tabletten verpressen. Für Dragees kann man die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überziehen, die z. B. Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid und dergleichen enthalten kann. Alternativ dazu kann man die Tabletten mit einem in einem leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelösten, dem Fachmann bekannten Polymer überziehen. Zur leichteren Unterscheidung von Tabletten mit unterschiedlichen Wirkstoffen oder unterschiedlichen Wirkstoffmengen kann man diesen Überzügen Farbstoffe zusetzen.
  • Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln kann man den Wirkstoff z. B. mit einem Pflanzenöl oder Polyethylenglykol mischen. Hartgelatinekapseln können Wirkstoffgranulat enthalten, wobei man entweder die oben genannten Träger für Tabletten z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine verwendet. Hartgelatinekapseln können auch mit Flüssigkeiten oder Halbfeststoffen des Arzneistoffs gefüllt werden.
  • Bei Dosierungseinheiten zur rektalen Verabreichung kann es sich um Lösungen oder Suspensionen handeln, sie können aber auch in Form von Zäpfchen, die den Wirkstoff als Mischung zusammen mit einer Neutralfettbasis enthalten, oder Gelatinerektalkapseln, die den Wirkstoff als Mischung zusammen mit Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten, hergestellt werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,1 bis etwa 20 Gew.-% des hier beschriebenen Wirkstoffs enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel oder andere dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe enthalten.
  • Lösungen zur parenteralen Verabreichung durch Injektion können in einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes des Wirkstoffs, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisatoren und/oder Puffersubstanzen enthalten und können zweckmäßig in verschiedenen Dosiseinheitsampullen bereitgestellt werden.
  • Geeignete tägliche Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung bei der therapeutischen Behandlung von Menschen betragen für die perorale Verabreichung etwa 0,01–100 mg/kg Körpergewicht und für die parenterale Verabreichung 0,001–100 mg/kg Körpergewicht.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann in einer Kombination mit einem 5-HT-Wiederaufnahmehemmer, wie z. B. Fluoxetin, Paroxetin, Citalopram, Clomipramin, Sertralin, Alaproclat oder Fluvoxamin, vorzugweise Paroxetin oder Citalopram, verwendet werden. Eine andere mögliche Kombination besteht in der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit einem Monoaminoxidase-Inhibitor, wie z. B. Moclobemid, Tranylcypramin, Brofaromid oder Phenelzin, vorzugsweise Moclobemid oder Phenelzin. Noch eine andere mögliche Kombination besteht aus der erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit einem 5-HT1A-Antagonisten, wie z. B. den Verbindungen gemäß der WO 96/33710, vorzugsweise (R)-5-Carbamoyl-3-(N,N-dicyclobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran.
  • Medizinische und pharmazeutische Verwendung
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Therapie als Antagonisten, Partialagonisten oder Vollagonisten von h5-HT1B, vorzugsweise als Antagonisten und die Verwendung bei der Behandlung von durch 5-Hydroxytryptamin vermittelten Störungen. Beispiele hierfür sind Störungen im ZNS, wie z. B. Gemütsstörungen (Depression, schwere depressive Episoden, Dysthymie, saisonale affektive Störung, depressive Phasen manischdepressiver Psychose), Angststörungen (Zwangsneurose, Panikanfälle mit/ohne Agoraphobie, soziale Phobie, spezifische Phobie, generalisierte Angstneurose, akute Belastungsreaktion), Persönlichkeitsstörungen (Störungen der Impulskontrolle, Trichotillomanie), Fettleibigkeit, Anorexie, Bulimie, prämenstruelles Syndrom, Sexualstörungen, Alkoholismus, Tabakmißbrauch, Autismus, Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätsstörung, Migräne, Gedächtnisstörungen (altersbedingte Gedächtnisstörungen, präsenile und senile Demenz), pathologische Aggression, Schizophrenie, endokrine Störungen (z. B. Hyperprolactinämie), Schlaganfall, Dyskinesie, Parkinsonsche Krankheit, Thermoregulation, Schmerzen und Hypertonie. Weitere Beispiele für durch Hydroxytryptamin vermittelte Störungen sind Harninkontinenz, Vasospasmus und Wachstumskontrolle von Tumoren (z. B. Lungenkarzinom).
  • Herstellungsverfahren
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I. Bei der folgenden Beschreibung derartiger Verfahren versteht sich, daß man die verschiedenen Reaktanden und Zwischenprodukte gegebenenfalls auf dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese leicht ersichtliche Art und Weise mit geeigneten Schutzgruppen versehen und diese später wieder abspalten kann. Herkömmliche Verfahrensweisen zur Verwendung derartiger Schutzgruppen sowie Beispiele für geeignete Schutzgruppen werden beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991, beschrieben.
  • Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten.
    • 1. In dem Fall, daß Y für NR2CO und X für N steht:
    • (i) Man kann die Verbindung der Formel II, die in Thorberg, S-O.; Hall H.; Åkesson C.; Svensson K.; Nilsson J. L. G., Acta Pharm. Suec. 1987, 24(4), 169– 182, als Racemat bzw. in der Patentanmeldung WO 93/07135 als Enantiomer beschrieben wird,
      Figure 00170001
      zu einer Verbindung der Formel III benzylieren, indem man sie mit einem geeigneten Benzylierungsmittel, z. B. einem Benzylhalogenid, wie Benzylbromid oder Benzylchlorid, oder einem aktivierten Alkohol, z. B. Benzylmesylat oder Benzyltosylat, umsetzt. Die Umsetzung kann unter Verwendung eines Salzes oder der Base von Verbindung II in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid, Aceton oder Acetonitril, mit einer geeigneten Base, z. B. NaOH, NaHCO3, K2CO3 oder einem Trialkylamin, wie Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von +20°C bis +150°C durchgeführt werden. Durch die Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Kaliumiodid oder Natriumiodid, wird möglicherweise die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht.
    • (ii) Man kann die Verbindung der Formel III
      Figure 00170002
      zu einer Verbindung der Formel IV demethylieren, indem man die Verbindung mit einem sauren Reagenz, wie wäßrigem HBr, HI, HBr/CH3COOH, BBr3, AlCl3, Pyridin-HCl, oder mit einem basischen nucleophilen Reagenz, wie CH3C6H4S– oder C2H5S–, in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Als Lösungsmittel eignen sich u. a. Methylenchlorid oder Chloroform, und die Umsetzung kann zwischen –78°C und +60°C erfolgen.
    • (iii) Man kann die Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel V umwandeln,
      Figure 00180001
      indem man sie mit einer Verbindung der Formel VI
      Figure 00180002
      worin Lg für eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe, wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht und Ra und Rb für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe, z. B. Methyl, stehen, umsetzt. Das Verfahren kann mit einem durch Umsetzung mit einer Base, wie K2CO3, Na2CO3, KOH, NaOH, BuLi oder NaH, erhaltenen Salz der Verbindung der Formel IV durchgeführt werden. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dioxan, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol oder Petrolether und bei einer Temperatur zwischen +20°C und +150°C durchgeführt werden.
    • (iv) Man kann die Umlagerung einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel VII
      Figure 00190001
      in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dioxan, 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff, Tetrahydrofuran oder Hexamethylphosphorsäuretriamid mit einer geeigneten Base, z. B. K2CO3, KOH, Kalium-tert.-butoxid oder NaH bei einer Temperatur im Bereich von +20°C bis +150°C durchführen. Das Vorhandensein eines Cosolvens wie 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid in entsprechender Konzentration in dem Lösungsmittel kann die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen.
    • (v) Man kann die Hydrolyse einer Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung VIII unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Säuren, wie H2SO4, HCl oder HBr, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. H2O, Ethanol, Methanol oder Gemischen davon, bei einer Temperatur zwischen +20°C und +100°C oder unter basischen Bedingungen unter Verwendung von Basen, wie NaOH oder KOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. H2O, Ethanol, Methanol oder Gemischen davon, bei einer Temperatur zwischen +20°C und +100°C durchführen.
    • (vi) Man kann eine Verbindung der Formel VIII in eine Verbindung der Formel IX umwandeln,
      Figure 00200001
      indem man
    • a) mit einer Verbindung der Formel X
      Figure 00200002
      worin R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, umsetzt. Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen/wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie N,N'-Carbonyldiimidazol, bei einer Temperatur zwischen +20°C und +130°C durchgeführt werden. Nach der Umsetzung wird das Imid mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. LiAlH4, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen +20°C und Rückfluß reduziert; oder
    • b) mit einer Verbindung der Formel XI
      Figure 00210001
      worin Lg für eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe, wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht und R1 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, umsetzt. Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Butanol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril, mit einer geeigneten Base, z. B. K2CO3, NaHCO3 oder KOH, bei einer Temperatur zwischen +20°C und +150°C durchgeführt werden.
    • (vii) Man kann die Verbindung der Formel IX in eine Verbindung der Formel XII
      Figure 00210002
      worin R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, umwandeln, indem man sie
    • a) an einem geeigneten Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +120°C hydriert oder
    • b) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, in Gegenwart von Ammoniumformiat und Pd/C bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und Rückfluß debenzyliert.
    • (viii) Man kann eine Verbindung der Formel IX, worin R1 für Wasserstoff steht, in eine Verbindung der Formel XIII
      Figure 00220001
      worin Rc für eine geeignete Schutzgruppe steht, umwandeln, indem man sie
    • a) an einem geeigneten Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +120°C hydriert oder
    • b) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, in Gegenwart von Ammoniumformiat und Pd/C bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und Rückfluß debenzyliert. Nach dieser Umsetzung wird der Piperazinring in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, mit einem geeigneten Schutzreagenz, z. B. Di-tert.-butyldicarbonat, mit einer geeigneten Base, z. B. Triethylamin oder K2CO3, bei einer Temperatur zwischen –20°C und +60°C geschützt, was die Verbindung der Formel XIII ergibt.
    • 2. In dem Fall, daß Y für NR2CO und X für CH steht:
    • (i) Die Halogenierung der Verbindung der Formel XIV entweder als Racemat (beschrieben in Thorberg, S-O.; Hall H.; Åkesson C.; Svensson K.; Nilsson J. L. G., Acta Pharm. Suec. 1987, 24(4), 169–182) oder als Enantiomer
      Figure 00230001
      zu einer Verbindung der Formel XV kann durch elektrophile aromatische Substitution unter Verwendung eines geeigneten Halogenierungsmittels, wie Br2, Cl2, I2, ICl oder SO2Cl2, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann unter Verwendung des Salzes oder der Base der Verbindung XIV in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, HCl/Ethanol oder Wasser, gegebenenfalls mit einer geeigneten Base, z. B. Alkalimetallacetat, wie Natriumacetat, bei einer Reaktionstemperatur zwischen –20°C und Raumtemperatur durchgeführt werden.
      Figure 00230002
    • (ii) Man kann die Verbindung der Formel XV entweder als Racemat oder als Enantiomer zu einer Verbindung der Formel XVI benzylieren, indem man sie mit einem geeigneten Benzylierungsmittel, z. B. einem Benzylhalogenid; wie Benzylbromid oder Benzylchlorid, umsetzt. Die Umsetzung kann unter Verwendung eines Salzes oder der Base von Verbindung XV in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid, Aceton oder Acetonitril, mit einer geeigneten Base, wie Triethylamin, NaOH, NaHCO3 oder K2CO3, bei einer Temperatur im Bereich von +20°C bis +150°C durchgeführt werden. Durch die Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. eines Alkalimetallhalogenids, wie Kaliumiodid oder Natriumiodid, wird möglicherweise die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht.
      Figure 00240001
    • (iii) Man kann die Umwandlung der Verbindung der Formel XVI in die Verbindung der Formel XVII, worin R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, durch Metall-Halogen-Austausch in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, unter Verwendung eines geeigneten Lithiumalkyls oder Metalls, z. B. Butyllithium, Lithium oder Magnesiumspänen, und nachfolgende Behandlung mit einem geeigneten Piperidon, wie N-Methyl-4-piperidon, und nachfolgende geeignete Aufarbeitung durchführen. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von –78°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
      Figure 00250001
    • (iv) Die Verbindung der Formel XVII kann durch Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, und einem Protonierungsmittel, wie CF3COOH, CF3SO3H oder HCOOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, zu der Verbindung der Formel XVIII reduziert werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0°C und Rückfluß durchgeführt werden.
      Figure 00250002
    • (v) Man kann die Verbindung der Formel XVIII zu einer Verbindung der Formel XIX demethylieren, indem man die Verbindung mit einem sauren Reagenz, wie wäßrigem HBr, HI, HBr/Essigsäure, BBr3, AlCl3, Pyridin-HCl, oder mit einem basischen nucleophilen Reagenz, wie C2H5S– oder CH3C6H9S– in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Als Lösungsmittel eignen sich u. a. Methylenchlorid oder Chloroform, und die Umsetzung kann zwischen – 78°C und +60°C erfolgen.
      Figure 00260001
    • (vi) Man kann die Umwandlung der Verbindung der Formel XIX in eine Verbindung der Formel XX durch Behandlung mit einer Verbindung wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart einer Base, wie 2,4,6-Collidin, Triethylamin oder Pyridin, bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von –78°C bis Raumtemperatur durchführen.
      Figure 00260002
    • (vii) Man kann die Verbindung der Formel XX in eine Verbindung der Formel XXI umwandeln, indem man sie
    • a) an einem geeigneten Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +120°C hydriert oder
    • b) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, in Gegenwart von Ammoniumformiat und Pd/C bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und Rückfluß umsetzt.
    • 3. In dem Fall, daß Y für CONR2 und X für N steht:
    • (i) Man kann die Nitrierung einer Verbindung der Formel XXII entweder als Racemat (beschrieben in Thorberg, S-O.; Hall H.; Åkesson C.; Svensson K.; Nilsson J. L. G., Acta Pharm. Suec. 1987, 24(4), 169–182) oder als Enantiomer zu einer Verbindung der Formel XXIII
      Figure 00270001
      worin Rd für C1-C6-Alkyl steht, durch elektrophile aromatische Substitution unter Verwendung eines geeigneten Nitrierungsmittels, wie Salpetersäure oder Salpetersäure und Schwefelsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder Wasser, bei einer Reaktionstemperatur zwischen 20°C und Raumtemperatur durchführen.
    • (ii) Man kann die Verbindung der Formel XXIII zu einer Verbindung der Formel XXIV
      Figure 00280001
      demethylieren, indem man die Verbindung mit einem sauren Reagenz, wie wäßrigem HBr, HI, HBr/CH3COOH, BBr3, AlCl3, Pyridin-HCl, oder mit einem basischen nucleophilen Reagenz, wie CH3C6H4S– oder C2H5S– in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Als Lösungsmittel eignen sich u. a. Methylenchlorid oder Chloroform, und die Umsetzung kann zwischen –78°C und +60°C erfolgen. Bei der Demethylierung von XXIII kann Hydrolyse des Esters auftreten, und die Säurefunktion könnte dann nach dem Fachmann bekannten Verfahren (siehe T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991) wieder in den Ester umgewandelt werden.
    • (iii) Man kann die Umwandlung der Verbindung der Formel XXIV in eine Verbindung der Formel XXV
      Figure 00280002
      durch Umsetzung mit einem aktivierten Trifluormethansulfonsäure-Reagenz, z. B. Trifluormethansulfonsäureanhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, Pyridin oder 2,4,6-Collidin, bei einer Reaktionstemperatur zwischen –78°C und Raumtemperatur durchführen.
    • (iv) Man kann die Verbindung der Formel XXV in eine Verbindung der Formel XXVI
      Figure 00290001
      umwandeln, indem man sie
    • a) an einem geeigneten Palladium, Platin oder Nickel enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, Methanol oder Essigsäure, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +120°C hydriert oder
    • b) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, in Gegenwart von Ammoniumformiat, wie Triethylammoniumformiat, und Pd/C bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und Rückfluß umsetzt.
    • (v) Man kann die Verbindung der Formel XXVI in eine Verbindung der Formel XXVII
      Figure 00290002
      umwandeln, indem man sie mit einer Verbindung der Formel XI
      Figure 00300001
      worin Lg für eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe, wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, steht und R1 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, umsetzt. Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Butanol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril, mit einer geeigneten Base, z. B. K2CO3, NaHCO3 oder KOH, bei einer Temperatur zwischen +20°C und +150°C durchgeführt werden. Bei der Cyclisierung von XXVI kann Hydrolyse des Esters auftreten.
      Figure 00300002
    • (vi) Man kann die Hydrolyse einer Verbindung der Formel XXVII unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Säuren, wie H2SO9, HCl oder HBr, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. H2O, Ethanol, Methanol, Essigsäure oder Gemischen davon, bei einer Temperatur zwischen +20°C und Rückfluß oder unter basischen Bedingungen unter Verwendung von Basen, wie NaOH oder KOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. H2O, Ethanol, Methanol oder Gemischen davon, bei einer Temperatur zwischen +20°C und Rückfluß durchführen, wobei man eine Verbindung der Formel XXVIII erhält, worin R1 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht.
    • (vii) Wenn R1 für Wasserstoff steht, kann man eine Verbindung der Formel XXVIII als Verbindung der Formel XXIX, worin Rc für eine Schutzgruppe steht,
      Figure 00310001
      schützen, indem man sie in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Metyhlenchlorid oder Chloroform, mit einem geeigneten Schutzreagenz, z. B. Di-tert.-butyldicarbonat, mit einer geeigneten Base, z. B. Triethylamin oder K2CO3, bei einer Temperatur zwischen –20°C und +60°C umsetzt.
    • 4.
    • (i) Man kann eine Verbindung der Formel XXX in eine Verbindung der Formel XXXI
      Figure 00310002
      umwandeln, indem man
    • a) das Nitril in der Verbindung der Formel XXX in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol oder wäßrigem Ethanol in Gegenwart einer geeigneten Base, wie NaOH oder KOH, bei einer Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und Rückfluß hydrolysiert und danach
    • b) das oben gebildete Amid und das Ketal in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol, wäßrigem Ethanol oder Wasser in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie HCL oder HBr, bei einer Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und Rückfluß unter sauren Bedingungen hydrolysiert.
    • (ii) Man kann eine Verbindung der Formel XXXI in eine Verbindung der Formel XXXII
      Figure 00320001
      umwandeln, indem man sie in einer geeigneten Säure oder Säuregemischen, wie H2SO4 und Essigsäure, bei einer Temperatur zwischen 0°C und +50°C mit einem geeigneten Azid, wie Natriumazid, umsetzt.
    • (iii) Man kann eine Verbindung der Formel XXXIII in eine Verbindung der Formel XXXIV
      Figure 00320002
      umwandeln, indem man sie in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril in Gegenwart einer geeigneten Base, wie KOH oder K2CO3, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +50°C und +150°C mit 1-Benzylpiperazin umsetzt.
      Figure 00330001
    • (iv) Man kann die Hydrolyse einer Verbindung der Formel XXXIV zu einer Verbindung XXXV unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Säuren, wie H2SO4, HCl oder HBr, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. H2O, Ethanol, Methanol oder Gemischen davon, bei einer Temperatur zwischen +20°C und +100°C oder unter basischen Bedingungen unter Verwendung von Basen, wie NaOH oder KOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. H2O, Ethanol, Methanol oder Gemischen davon, bei einer Temperatur zwischen +20°C und +100°C durchführen.
      Figure 00330002
    • (v) Die Halogenierung einer Verbindung der Formel XXXVI zu einer Verbindung der Formel XXXVII, worin Hal für Brom, Chlor oder Iod steht, kann mit einem Reagenz wie ICl oder Br2, Cl2 oder SO2Cl2 mit einer geeigneten Base, wie Natriumacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +50°C durchgeführt werden.
    • (vi) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XXXVII in eine Verbindung der Formel XXXVIII
      Figure 00340001
      kann durch Metall-Halogen-Austausch in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, unter Verwendung eines geeigneten Lithiumalkyls oder Metalls, z. B. Butyllithium, Lithium oder Magnesiumspänen, und nachfolgende Behandlung mit Kohlendioxid bei einer Reaktionstemperatur zwischen –78°C und Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Verfahren zur Herstellung von Endprodukten
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet ein Verfahren A(i), A(ii), A(iii), B(i), B(ii) oder C zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, indem man
    • A(i) in dem Fall, daß R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl, Y für NR2CO und R2 für Wasserstoff steht und X und R3 die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel A
      Figure 00340002
      mit einer aktivierten Carbonsäure R3-COLg1, worin Lg1 für eine Abgangsgruppe steht, oder unter Verwendung einer Carbonsäure R3-COOH mit einem Aktivierungsmittel acyliert. Die Acylierung gemäß Verfahren A(i) kann somit mit einer geeigneten aktivierten Carbonsäure R3COLg1, worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat und Lg1 für eine Abgangsgruppe, wie Halogen, z. B. Chlor, steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit einer geeigneten Base, z. B. Trialkylamin, wie Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen –20°C und Rückflußtemperatur oder unter Verwendung einer Carbonsäure R3COOH, worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Aktivierungsmittel, z. B. N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphinsäurechlorid, mit einer geeigneten Base, wie N-Methylmorpholin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +150°C durchgeführt werden.
    • A(ii) in dem Fall, daß R1 für Wasserstoff, Y für NR2CO, R2 für Wasserstoff und Rc für eine Schutzgruppe steht und X und R3 die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel B
      Figure 00350001
      mit einer aktivierten Carbonsäure R3-COLg1, worin Lg1 für eine Abgangsgruppe steht, oder unter Verwendung einer Carbonsäure R3-COOH mit einem Aktivierungsmittel acyliert und danach die Schutzgruppe Rc abspaltet. Die Acylierung gemäß Verfahren A(ii) kann somit mit einer geeigneten aktivierten Carbonsäure R3COLg1, worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat und Lg1 für eine Abgangsgruppe, wie Halogen, z. B. Chlor, steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit einer geeigneten Base, z. B. Trialkylamin, wie Triethylamin, oder unter Verwendung einer Carbonsäure R3COOH, worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Aktivierungsmittel, z. B. N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphinsäurechlorid, mit einer geeigneten Base, wie N-Methylmorpholin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +150°C und nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe Rc durch Hydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, bei einer Temperatur zwischen +20°C und +60°C durchgeführt werden.
    • A(iii) in dem Fall, daß R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, X und R2 die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und R9 unten für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, (CH2)mOH, worin m für 2–6 steht, oder COR8 steht, eine Verbindung der Formel Ia debenzyliert und danach a) hydriert, b) alkyliert, c) alkyliert und eine Schutzgruppe abspaltet oder d) acyliert;
  • Figure 00370001
  • So kann man in dem Fall, daß R9 für H steht, die obige Hydrierung a) einer Verbindung der Formel Ia an einem Katalysator, wie Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +120°C oder durch Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, in Gegenwart von Ammoniumformiat und Pd/C bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und Rückfluß durchführen.
  • In dem Fall, daß R9 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, folgt auf die Debenzylierung die obige Alkylierung b) unter Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels, wie R1-Lg, worin Lg für eine geeignete Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe, wie eine p-Toluolsufonyloxygruppe, und R1 für C1-C6-Alkyl steht. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, mit einer geeigneten Base, wie K2CO3, NaHCO3, NaOH oder einem Trialkylamin, wie Triethylamin, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen +20°C und +120°C durchgeführt werden, oder reduktive Alkylierung mit einer Verbindung R1-CHO, worin R1 für Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl steht, oder mit einem cyclischen C3-C6-Keton, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid, oder katalytisch mit H2 und einem geeigneten Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Ethanol. Zur Katalyse der Imin/Enamin-Bildung kann man einen Protonendonator, wie p-Toluolsulfonsäure, verwenden, und die Reaktion wird möglicherweise durch Einstellung des pH-Werts auf einen leicht sauren Wert mit einer geeigneten Säure, wie Essigsäure, beschleunigt.
  • In dem Fall, daß R9 für (CH2)mOH und m für 2–6 steht, folgt auf die Debenzylierung die obige Alkylierung c) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie BnO(CH2)mLg, worin Lg für eine geeignete Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe, wie eine p-Toluolsufonyloxygruppe, und R1 für C1-C6-Alkyl steht. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, mit einer geeigneten Base, wie K2CO3, NaHCO3, NaOH oder einem Trialkylamin, wie Triethylamin, und bei einer Temperatur zwischen +20°C und +120°C durchgeführt werden. Danach wird eine Schutzgruppe, wie eine Benzylgruppe, durch Hydrierung an einem Katalysator, wie Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +120°C oder durch Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, in Gegenwart von Ammoniumformiat und Pd/C bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und Rückfluß abgespalten.
  • In dem Fall, daß R9 für COR8 steht, folgt auf die Debenzylierung die obige Acylierung d) mit einer geeigneten aktivierten Carbonsäure R8COLg1, worin R8 die oben angegebene Bedeutung besitzt und Lg1 für eine Abgangsgruppe, wie Halogen, z. B. Chlor, steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder N,N-Dimethylformamid, mit einer geeigneten Base, z. B. einem Trialkylamin, wie Triethylamin, oder unter Verwendung einer Carbonsäure R6-COOH, worin R6 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Aktivierungsmittel, z. B. N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphinsäurechlorid, mit einer geeigneten Base, wie N-Methylmorpholin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen +20°C und +150°C.
    • B(i) in dem Fall, daß R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, Y für CONR2 steht und X, R2 und R3 die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, eine aktivierte Carbonsäure einer Verbindung der Formel C
      Figure 00390001
      mit einem Anilin bzw. Amin HNR2R3 umsetzt. Somit kann man eine Verbindung der Formel C gemäß dem Verfahren B(i) umwandeln, indem man die Säurefunktion einer Verbindung als Säurehalogenid, wie Säurechlorid, oder unter Verwendung eines Aktivierungsmittels, wie N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Toluol, N,N-Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, aktiviert und danach ein geeignetes Amin oder Anilin HNR2R3 zugibt, wobei die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0°C und +120°C erfolgen kann.
    • B(ii) in dem Fall, daß R1 für Waserstoff steht, Y für NR2CO und Rc für eine Schutzgruppe steht und X, R2 und R3 die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, eine aktivierte Carbonsäure einer Verbindung der Formel D
      Figure 00400001
      mit einem Anilin bzw. Amin HNR2R3 umsetzt und danach die Schutzgruppe Rc abspaltet. Somit kann man eine Verbindung der Formel D gemäß dem Verfahren B(ii) umwandeln, indem man die Säurefunktion einer Verbindung als Säurehalogenid, wie Säurechlorid, oder unter Verwendung eines Aktivierungsmittels, wie N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Toluol, N,N-Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, aktiviert und danach ein geeignetes Amin oder Anilin HNR2R3 zugibt, wobei die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0°C und +120°C erfolgen kann, und danach die Schutzgruppe Rc nach dem Fachmann bekannten Verfahren abspaltet, beispielsweise durch Hydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit einer geeigneten Säure, z. B. Trifluoressigsäure, bei einer Temperatur zwischen +20°C und +60°C.
    • C in dem Fall, daß R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, Y für NR2CONR2 steht, R2 für Wasserstoff steht und X und R3 die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel A
      Figure 00410001
      in Gegenwart einer Carbonsäure R3COOH mit einem geeigneten Azid umsetzt.
  • Somit kann man die Umsetzung gemäß Verfahren C mit einem geeigneten Azid, wie Diphenylphosphorylazid, in Gegenwart einer Carbonsäure R3COOH, worin R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen +20°C und Rückflußtemperatur durchführen.
  • Zwischenprodukte
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine Verbindung der Formel
    Figure 00410002
    worin
    X = N oder CH;
    Z = NH2 oder COOH;
    R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht.
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Ausführungsbeispiele erläutert, aber nicht eingeschränkt.
  • Ausführungsbeispiele
  • Beispiel 1
  • (R)-3-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-Amino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (2,6 g, 14 mmol), K2CO3 (7,0 g, 51 mmol), Benzylbromid (6,0 g, 35 mmol) und eine katalytisch wirksame Menge Kaliumiodid wurden unter Stickstoff in Acetonitril (100 mL) vermischt. Die Reaktionsmischung wurde 72 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Diethylether und 2 M NH3-Lösung verteilt. Die Schichten wurden getrennt, wonach die wäßrige Schicht zweimal mit Diethylether extrahiert wurde. Die etherischen Schichten wurden vereinigt und getrocknet (MgSO4). Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein gelber öliger Rückstand erhalten, der mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 3,2 g (64% Ausbeute) der Titelverbindung ergab: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 359 (91, M+). Das HCl-Salz wurde bei 0°C aus Diethylether gefällt und dann aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert. Die Kristalle waren hygroskopisch, begannen bei 100°C zu schmelzen und schmolzen schließlich zwischen 118 und 120°C; [α]21 D –20° (c = 0,3, Methanol).
  • Beispiel 2
  • (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu der oben für das entsprechende (R)-Enantiomer beschriebenen Verfahrensweise hergestellt: [α]21 D (gemessen an der freien Base) +116° (c = 1,0, Chloroform).
  • Beispiel 3
  • (R)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-hydrochlorid (1,6 g, 4,0 mmol) wurde unter Stickstoff in Methylenchlorid (40 mL) gelöst, wonach die Lösung auf –70°C abgekühlt wurde. Dann wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten eine Lösung von Bortribromid (1,8 g, 7,3 mmol) in Methylenchlorid (25 mL) zugetropft. Dann wurde die Temperatur langsam auf 0°C kommen gelassen und der Ansatz über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren vorsichtig in gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und getrocknet (MgSO4). Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein bräunlicher öliger Rückstand erhalten, der mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 0,14 g (98% Ausbeute) der Titelverbindung ergab: [α]21 D –94° (c = 0,1, Methanol); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 345 (100, M+).
  • Beispiel 4
  • (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu der oben für das entsprechende (R)-Enantiomer beschriebenen Verfahrensweise hergestellt: [α]21 D +109° (c = 1,0, Chloroform).
  • Beispiel 5
  • (R)-2-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yloxy)-2-methylpropanamid
  • (R)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (35,4 g, 100 mmol) wurde unter Stickstoff in wasserfreiem 1,4-Dioxan (350 mL) gelöst. Dann wurde eine Dispersion von Natriumhydrid (60–65%ig in Öl, 5,33 g, 130 mmol) portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die dunkelgrünliche Lösung mit 2-Brom-2-methylpropanamid (17,9 g, 110 mmol; beschrieben in Coutts, I. G. C., Southcott, M. R., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 767–770) versetzt und unter Rühren 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde etwas Wasser zugegeben, die Lösung abdekantiert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (350 mL) und gesättigter NaHCO3-Lösung (50 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was einen bräunlichen Rückstand ergab, der an einer kurzen Kieselgelsäule unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (55 : 45) als Elutionsmittel chromatographiert wurde, was 27,6 g (64% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 132–134°C; [α]22 D –92° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 430 (6, M+).
  • Beispiel 6
  • (S)-2-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yloxy)-2-methylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu der oben für das entsprechende (R)-Enantiomer beschriebenen Verfahrensweise hergestellt: [α]21 D +99° (c = 1,0, Chloroform).
  • Beispiel 7
  • (R)-5-Amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • Eine gerührte Lösung von (R)-2-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yloxy)-2-methylpropanamid (31,0 g, 72,0 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (310 mL) wurde unter Stickstoff mit 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (31 mL) versetzt. Dann wurde Natriumhydrid (60–65%ig in Öl, 5,76 g, 144 mmol) portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 16 h auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und die Lösung zwischen Essigsäureethylester (500 mL) und 2 M NH3-Lösung (300 mL) verteilt. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester (150 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert, was ein bräunliches Öl ergab. Die erhaltene Substanz wurde in Ethanol (400 mL) gelöst. Nach Zugabe von 6 M HCl-Lösung (500 mL) wurde die Reaktionsmischung zum Rückfluß bei 85°C erhitzt. Nach Rühren über Nacht wurde die Mischung auf 35°C abkühlen gelassen, das ethanolische Lösungsmittel im Vakuum aufkonzentriert und die verbleibende wäßrige Lösung mit Toluol versetzt. Die Mischung wurde auf Eis gekühlt und unter Rühren langsam mit einer Lösung von konz. NH3 versetzt. Dabei bildete sich ein fast unlösliches Material. Das alkalische Zweiphasensystem wurde in einen Scheidetrichter überführt, und das unlösliche Material wurde mit 2 M NH3-Lösung und Essigsäureethylester behandelt. Schließlich ging das gesamte Material in Lösung und wurde mit dem bereits erhaltenen Zweiphasengemisch vereinigt. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht mit einer weiteren Portion Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was ein bräunliches Öl ergab, das an einer kurzen Kieselgelsäule unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (80 : 20) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 19,0 g (72% Ausbeute) der gewünschten Verbindung in Form eines hellgelben Öls ergab. Das Produkt kristallisierte beim Stehen im Kühlschrank langsam aus: Fp. 99–101°C; [α]21 D –131° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 344 (38; M+).
  • Beispiel 8
  • (S)-5-Amino-3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu der oben für das entsprechende (R)-Enantiomer beschriebenen Verfahrensweise hergestellt: [α]21 D +123° (c = 1,0, Chloroform). Eine Analysenprobe wurde aus Diethylether/Petrolether umkristallisiert: Fp. 101– 103°C.
  • Beispiel 9
  • (R)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • Eine Lösung von (R)-5-Amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (2,86 g, 8,30 mmol) in einem Gemisch von 15% Wasser in Acetonitril (120 mL) wurde unter Rühren mit Natriumiodid (69 mg, 0,42 mmol) und N-Methylbis(2-chlorethyl)amin-hydrochlorid (3,20 g, 16,6 mmol) versetzt. Die klare Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 7 h Rühren wurde NaHCO3 (700 mg, 8,30 mmol) zugegeben, wonach die Reaktionsmischung weitere 11 h gerührt wurde. Nach Zugabe einer weiteren Portion NaHCO3 (700 mg, 8,30 mmol) wurde weiter unter Rückfluß erhitzt. Nach 6 h wurde eine letzte Portion NaHCO3 (350 mg, 4,15 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung noch 6 h gerührt (insgesamt 30 h). Dann wurde die Mischung auf einem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit 2 M NaOH-Lösung (20 mL) versetzt. Das Zweiphasensystem wurde 10 Minuten gerührt, wonach die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen wurden, bis ein Niederschlag auftrat. Der wäßrige Rückstand wurde mit Diethylether (150 mL) extrahiert, wonach die Schichten getrennt wurden und die wäßrige Schicht mit Diethylether (2 × 50 mL) extrahiert wurde. Die vereinigten etherischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol, (95,5 : 4,5 + 0,5% konz. NH3) als Elutionsmittel gereinigt, was 2,39 g (67% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls ergab: [α]21 D –45° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 427 (0,3, M+).
  • Beispiel 10
  • (S)-1-(3-N,N-Dibenzylamino-3,9-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)-9-methylpiperazin-2,6-dion
  • Eine Dispersion von N-Methyliminodiessigsäure (6,90 g, 46,9 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (575 mL) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (15,2 g, 93,9 mmol) versetzt, wonach die Mischung unter Stickstoff 2 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde über einen Zeitraum von 0,5 h eine Lösung von (S)-5-Amino-3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (15,0 g, 42,7 mmol) in Tetrahydrofuran (120 mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 28 h unter Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde an einer kurzen Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid und Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt, was 14,1 g (71% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs ergab: Fp. sintert bei > 60°C; [α]21 D +89° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 455 (8, M+).
  • Beispiel 11
  • (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • Eine gerührte Lösung von (S)-1-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)-4-methylpiperazin-2,6-dion (25,4 g, 55,8 mmol) in wasserfreiem Diethylether (800 mL) wurde portionsweise mit Lithiumaluminiumhydrid (9,30 g, 246 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 6,5 h zum Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf einem Eisbad abgekühlt und mit Wasser (10 mL) gefolgt von 15%iger wäßriger NaOH-Lösung (10 mL) und einer weiteren Portion Wasser (30 mL) versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit mehreren Portionen warmem Tetrahydrofuran gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (95 : 5 + 0,5% konz. NH3) als Elutionsmittel gereinigt, was 13,6 g (57% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls ergab: [α]25 D +63° (c = 1,0, Methanol); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 427 (5, M+).
  • Beispiel 12
  • (R)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • Eine Lösung von (R)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (2,34 g, 5,47 mmol) in wasserfreiem Methanol (100 mL) wurde unter Stickstoff mit Palladium (10%) auf Aktivkohle (0,86 g) und Ammoniumformiat (2,76 g, 43,8 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren über Nacht auf 50°C erhitzt. Dann wurde die Lösung über Celite® filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde zwischen 2 M NH3-Lösung (20 mL) und Essigsäureethylester (100 mL) verteilt. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester (3 × 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO9) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 1,21 g (90% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines blaßgelben Öls ergab: [α]21 D +15° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 247 (6, M+).
  • Beispiel 13
  • (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu der oben für das entsprechende (R)-Enantiomer beschriebenen Verfahrensweise hergestellt: [α]21 D –15° (c = 1,0, Chloroform).
  • Beispiel 14
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morpholinobenzamid
  • Eine Lösung von 4-Morpholinobenzoesäure (380 mg, 1,83 mmol; beschrieben in: Degutis, J., Rasteikiene, L., Degutiene, A., Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060– 2064) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (310 mg, 1,92 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (12 mL) wurde 30 min bei 75°C gerührt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und dann mit einer Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (430 mg, 1,74 mmol) in N,N-Dimethylformamid (8 mL) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer weiteren Portion 1,1'-Carbonyldiimidazol (57 mg, 0,35 mmol) wurde die Mischung weitere 3,5 h Stunden gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (93 : 7 + 0,5% NH3) als Elutionsmittel gereinigt, was 513 mg (68% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 210–212°C; [α]22 D –145° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 436 (65, M+).
  • Beispiel 15
  • (R)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morpholinobenzamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu der oben für das entsprechende (S)-Enantiomer beschriebene Verfahrensweise hergestellt: [α]21 D +145° (c = 1,0, Chloroform).
  • Beispiel 16
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-piperidinobenzamid
  • Eine Suspension von 4-Piperidinobenzoesäure (276 mg, 1,35 mmol; beschrieben in: Weringa, W. D., Janssen, M. J., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1968, 87(12), 1372–1380) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (229 mg, 1,41 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (11 mL) wurde in ein Ölbad mit einer Temperatur von 75°C gestellt. Nach 45 min Rühren wurde die Mischung abkühlen gelassen, mit einer Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (317 mg, 1,28 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 mL) versetzt und 40 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer weiteren Portion 1,1'-Carbonyldiimidazol (83 mg, 0,51 mmol) wurde der Ansatz 3 Tage gerührt. Danach war die Reaktion nicht vollständig, und es wurde eine letzte Menge 1,1'-Carbonyldiimidazol (42 mg, 0,25 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h auf 50°C erhitzt und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (92 : 8 + 0,5% NH3) als Elutionsmittel gereinigt, was 202 mg (36% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 178–180°C; [α]22 D –159° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 434 (35, M+).
  • Beispiel 17
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-butoxybenzamid
  • Eine Lösung von 4-Butoxybenzoesäure (650 mg, 3,35 mmol) in Thionylchlorid (13 mL) wurde 15 min auf 50°C erhitzt, wonach die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Nach Abziehen des überschüssigen Thionylchlorids unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit zwei Portionen Toluol eingedampft. Das Säurechlorid wurde in Form eines bräunlichen Öls erhalten. Eine Portion des Säurechlorids (150 mg, 0,705 mmol) wurde in Methylenchlorid (5 mL) gelöst und zu einer eisgekühlten Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (159 mg, 0,643 mmol) und Triethylamin (134 μL, 0,960 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (20 mL) gegeben. Dann wurde das Eisbad weggenommen und die Temperatur auf Raumtemperatur kommen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (10 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (92 : 8 + 0,5% konz. NH3) als Elutionsmittel gereinigt, was 200 mg (74% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 192–193,6°C; [α]22 D –114° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 423 (52, M+).
  • Beispiel 18
  • (R)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-butoxybenzamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu der oben für das entsprechende (S)-Enantiomer beschriebenen Verfahrensweise hergestellt: [α]21 D +104° (c = 1,0, Chloroform).
  • Beispiel 19
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-trifluormethylbenzamid
  • Eine Mischung von 4-Trifluormethylbenzoesäure (195 mg, 1,02 mmol) in Thionylchlorid (5 mL) wurde 20 min auf 50°C und dann 10 min unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, wonach das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 2 Portionen Toluol eingedampft wurde. Das Säurechlorid wurde dann in wasserfreiem Methylenchlorid (5 mL) gelöst und unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (230 mg, 0,930 mmol) und Triethylamin (194 μL, 1,39 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (20 mL) gegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Nach Trocknen (MgSO4) und Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein Rohprodukt erhalten, das mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (92 : 8 + 0,5% konz. NH3) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 214 mg (55% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 212–214°C; [α]22 D –73° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 419 (100, M+).
  • Beispiel 20
  • (R)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-trifluormethylbenzamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu der oben für das entsprechende (S)-Enantiomer beschriebenen Verfahrensweise hergestellt: [α]21 D +74° (c = 1,0, Chloroform).
  • Beispiel 21
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-2,4-dimethoxybenzamid
  • Eine Lösung von 2,4-Dimethoxybenzoesäure (185 mg, 1,01 mmol) in Thionylchlorid (5 mL) wurde 15 min auf 55°C erhitzt. Nach Abziehen des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum wurde der Rückstand mit zwei Portionen Toluol extrahiert. Das Säurechlorid wurde dann in wasserfreiem Methylenchlorid (5 mL) gelöst und unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (228 mg, 0,920 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (20 mL) gegeben. Das ausgefallene Produkt wurde durch Zugabe von Triethylamin (193 μL, 1,38 mmol) gelöst, was eine klare hellgelbe Lösung ergab. Dann wurde die Mischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO9) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (92 : 8 + 0,5% konz. NH3) als Elutionsmittel gereinigt, was 268 mg (71% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines Öls ergab: [α]21 D –91° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 411 (4, M+). Die Base (238 mg, 0,578 mmol) wurde unter Stickstoff in wasserfreiem Diethylether (10 mL) gelöst und auf einem Eisbad abgekühlt. Dann wurde unter Rühren eine mit Diethylether (5 ML) verdünnte Lösung von HCl in Diethylether (3 M, 0,5 mL) zugetropft. Das HCl-Salz wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 187 mg (69% Ausbeute) des Produkts in Form eines weißen Pulvers ergab: Fp. sintert bei > 44°C.
  • Beispiel 22
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-N,N-diethylaminobenzamid
  • Eine Lösung von 4-Diethylaminobenzoesäure (189 mg, 0,978 mmol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (166 mg, 1,02 mmol) in wasserfreiem N, N-Dimethylformamid (5 mL) wurde 45 min bei 75°C gerührt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und mit einer Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (230 mg, 0,930 mmol) in N,N-Dimethylformamid (8 mL) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (92 : 8 + 0,5% NH3) als Elutionsmittel gereinigt, was 234 mg (60% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 218–219,6°C; [α]21 D –178° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 422 (29, M+).
  • Beispiel 23
  • (R)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-N,N-diethylaminobenzamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu der oben für das entsprechende (S)-Enantiomer beschriebenen Verfahrensweise hergestellt: [α]21 D +172° (c = 1,0, Chloroform).
  • Beispiel 24
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-furan-2-carbonsäureamid
  • Eine eisgekühlte gerührte Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (230 mg, 0,930 mmol) und Triethylamin (194 μL, 1,39 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (10 mL) wurde unter Stickstoff mit 2-Furoylchlorid (101 μL, 1,02 mmol) versetzt. Dann wurde das Eisbad weggenommen und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen. Die Mischung wurde mit 2 M NH3-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde auf einem Chromatotron (beschleunigte Dünnschichtchromatographie, Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol (92 : 8 + 0,5% konz. NH3)) gereinigt, was 249 mg (79% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. sintert bei > 50°C; [α]12 D –83° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 341 (52, M+).
  • Beispiel 25
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-N,N-dimethylaminobenzamid
  • Eine Lösung von 4-Dimethylaminobenzoesäure (190 mg, 1,15 mmol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (205 mg, 1,26 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 mL) wurde 35 min bei 75°C gerührt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und mit einer Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (271 mg, 1,10 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 mL) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (92 : 8 + 0,5% NH3) als Elutionsmittel gereinigt, was 292 mg (67% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 248–250°C; [α]21 D –175° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 394 (46, M+).
  • Beispiel 26
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • Eine Mischung aus 1,1'-Carbonyldiimidazol (360 mg, 1,85 mmol) und Pyrrol-2-carbonsäure (225 mg, 2,03 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (8 mL) wurde 45 min bei 75°C gerührt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und mit einer Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (457 mg, 1,85 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 mL) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Diethylether (50 mL) und Wasser (20 mL) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit einer weiteren Portion Diethylether (50 mL) extrahiert. Die vereinigten etherischen Schichten wurden getrocknet (MgSO9) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (90 : 10 + 0,5% konz. NH3) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines Öls ergab. Durch Eindampfen mit Diethylether wurden 300 mg (48% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers, erhalten: Fp. sintert bei > 96°C; [α]22 D –82,8° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 340 (10, M+).
  • Beispiel 27
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-5-methylpiperidin-3-carbonsäureamid
  • Eine Lösung von 5-Methylnicotinsäure (141 mg, 1,03 mmol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (183 mg, 1,13 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 mL) wurde 55 min bei 75°C gerührt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und mit einer Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (232 mg, 0,94 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 mL) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 28 h bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (87 : 13 + 0,5% NH3) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt war mit einer großen Menge Imidazol verunreinigt, das folgendermaßen entfernt werden konnte: Die Mischung wurde in Diethylether (100 mL) gelöst, mit Wasser (2 × 20 mL) gewaschen und mit Kochsalzlösung (10 mL) behandelt. Die etherische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 119 mg (35% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. sintert bei > 68°C; [α]21 D –82° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 366 (21, M+).
  • Beispiel 28
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-2,4-bis(trifluormethyl)benzamid
  • Eine Lösung von 2,4-Bis(trifluormethyl)benzoesäure (195 mg, 0,755 mmol) in Thionylchlorid (4 mL) wurde 45 min auf 55°C erhitzt. Nach Abziehen des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum wurde der Rückstand mit zwei Portionen Toluol eingedampft. Das Säurechlorid wurde dann in wasserfreiem Methylenchlorid (5 mL) gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (170 mg, 0,687 mmol) und Triethylamin (144 μL, 1,03 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (20 mL) gegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und mit 2 M NH3-Lösung (10 mL) gefolgt von einer Portion Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (92 : 8 + 0,5% konz. NH3) als Elutionsmittel gereinigt, was 100 mg (30% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 202–203°C; [α]21 D –51° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 487 (16, M+).
  • Beispiel 29
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-2-hydroxy-4-methoxybenzamid
  • Eine Lösung von 4-Methoxy-2-acetoxybenzoesäure (232 mg, 1,10 mmol; beschrieben in: Schonhofer, F. Ber Deursch Chem Ges 1951, 84, 13) in Thionylchlorid (5 mL) wurde 30 min auf 55°C erhitzt. Nach Abziehen des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum wurde der Rückstand mit zwei Portionen Toluol extrahiert. Das Säurechlorid wurde dann in wasserfreiem Methylenchlorid (5 mL) gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (248 mg, 1,00 mmol) und Triethylamin (210 μL, 1,50 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (20 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in absolutem Ethanol (20 mL) gelöst und mit konz. NH3 (5 mL) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (92 : 8 + 0,5% konz. NH3) als Elutionsmittel gereinigt, was 120 mg (33% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. sintert bei > 80°C; [α]21 D –92° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 397 (27, M+).
  • Beispiel 30
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-trifluormethoxybenzamid
  • Eine Mischung von 4-Trifluormethoxybenzoesäure (254 mg, 1,23 mmol) in Thionylchlorid (5 mL) wurde 25 min auf 60°C erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 2 Portionen Toluol eingedampft. Das Säurechlorid wurde dann in wasserfreiem Methylenchlorid (5 mL) gelöst und zu einer gerührten Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (277 mg, 1,12 mmol) und Triethylamin (234 μL, 1,68 mmol) in Methylenchlorid (10 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (92 : 8 + 0,5% konz. NH3) als Elutionsmittel gereinigt, was 248 mg (51% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 192–193°C; [α]21 D –75° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 435 (6, M+).
  • Beispiel 31
  • 4-(4-Piperidon-1-yl)benzoesäure
  • Eine Lösung von 2 M NaOH (10 mL), 4-(8-Aza-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)benzonitril (820 mg, 3,36 mmol; beschrieben in: Taylor, E. C., Skotnicki, J. S., Synthesis 1981, 8, 606–608) und Ethanol (7,5 mL) wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die externe Heizung ausgeschaltet und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abziehen des ethanolischen Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit 2 M HCl-Lösung bis zu einem pH-Wert von 4 angesäuert und mit Essigsäureethylester (50 mL) extrahiert. Die Schichten wurden getrennt, wonach der pH-Wert mit 2 M NaOH-Lösung auf 6 eingestellt und danach erneut mit Essigsäureethylester (50 mL) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden im Vakuum auf konzentriert, wonach der feste Rückstand in 6 M HCl-Lösung (10 mL) gelöst wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 h auf 75°C und dann über Nacht auf 55°C erhitzt. Dann wurde die Temperatur 2 h auf 75°C angehoben und die Reaktionsmischung abkühlen gelassen. Danach wurde der pH-Wert auf 4 eingestellt und die Lösung mit Essigsäureethylester (50 mL) extrahiert. Nach Trennung der Schichten wurde bei pH 5 erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, was 300 mg (41% Ausbeute) der Titelverbindung in Form von gelblichen Kristallen lieferte: Fp. sintert bei > 215°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 219 (100, M+).
  • Beispiel 32
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-piperidon-1-yl)benzamid
  • Eine Lösung von 1,1'-Carbonyldiimidazol (116 mg, 0,716 mmol) und 4-(4-Piperidon-1-yl)benzoesäure (150 mg, 0, 683 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 mL) wurde 50 min bei 75°C gerührt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und mit einer Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (161 mg, 0,651 mmol) in N,N-Dimethylformamid (4 mL) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 8 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (90 : 10 + 0,5% konz. NH3) als Elutionsmittel gereinigt, was 54 mg (19% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 222–225°C (Zersetzung); [α]22 D –136° (c = 0,30, Chloroform); TSPMS (70 eV) m/z 449 (M + 1).
  • Beispiel 33
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morpholinobenzolsulfonamid
  • Eine Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (120 mg, 0,485 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (10 mL) wurde mit Triethylamin (81 μL, 0,582 mmol) und 4-(4-Morpholinyl)benzolsulfonylchlorid (140 mg, 0,534 mmol; beschrieben in: Galliani, G., Europäische Patentanmeldung EP 335,758 , 1989, Chem. Abstr. 1990, 112, 98374d [124393-22-8]) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 2 M NH3-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (90 : 10 + 0,5% konz. NH3) als Elutionsmittel gereinigt, was 141 mg (61% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. sintert bei > 100°C; [α]22 D +10° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 472 (56, M+).
  • Beispiel 34
  • 4-(Hexahydro-1,4-diazepin-5-on-1-yl)benzoesäure
  • Eine Lösung von 4-(Piperidon-1-yl)benzoesäure (281 mg, 1,28 mmol), konz. Essigsäure (2 mL) und konz. H2SO9 (1 mL) wurde auf 5°C abgekühlt. Nach Zugabe von Natriumazid (92 mg, 1,41 mmol) wurde die Reaktionsmischung 42 h bei 7°C gerührt. Dann wurde 2 M NaOH-Lösung bis pH 5 zugegeben, wonach der angefallene Niederschlag filtriert und mit mehreren Portionen eisgekühltem Wasser gewaschen wurde. Durch Trocknen im Vakuum wurden 272 mg (91% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten: Fp. 285– 286°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 234 (66, M+).
  • Beispiel 35
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(hexahydro-1,4-diazepin-5-on-1-yl)benzamid
  • Eine Lösung von 1,1'-Carbonyldiimidazol (151 mg, 0,934 mmol) und 4-(Hexahydro-1,4-diazepin-5-on-1-yl)benzoesäure (219 mg, 0,934 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (7 mL) wurde 55 min bei 75°C gerührt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und mit einer Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (210 mg, 0,85 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3,5 mL) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 14 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (90 : 10 + 1% konz. NH3) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Chloroform, Ethanol und Essigsäureethylester kristallisiert, was 84 mg (21% Ausbeute) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle ergab: Fp. 244–247°C (Zersetzung); [α]21 D –148° (c = 0,50, Chloroform); TSPMS (70 eV) m/z 464 (M + 1).
  • Beispiel 36
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-N'-(4-morpholino)phenylharnstoff
  • Eine gerührte Lösung von 4-Morpholinobenzoesäure (126 mg, 0,606 mmol) und (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (150 mg, 0,606 mmol) in Acetonitril (5 mL) wurde mit Diphenylphosphorylazid (131 μL, 0,606 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 2 M NH3-Lösung verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (90 : 10 + 0,5% konz. NH3) als Elutionsmittel gereinigt, was 100 mg (36% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. sintert bei > 118°C; [α]21 D –71° (c = 0,5, Chloroform); MSTSP 452 (M + 1).
  • Beispiel 37
  • 4-Brom-3-methoxymorpholinobenzol
  • Eine gerührte Aufschlämmung von 4-(3-Methoxyphenyl)morpholin (1,54 g, 7,97 mmol; beschrieben in: Skowronska-Ptasinska M.; Verboon W.; Reinhoudt D. N.; J. Org. Chem. 1985, 50(15), 2690-8) und Natriumacetat (0,784 g, 9,56 mmol) in 1,4-Dioxan (100 mL) wurde über einen Zeitraum von 45 min mit einer 0,25 M Lösung von Brom in 1,4-Dioxan (35,0 mL, 8,77 mmol) versetzt. Nach Zugabe einer weiteren Portion Bromlösung (15,0 mL, 4,00 mmol) und Natriumacetat (0, 523 g, 6, 38 mmol) wurde die Reaktionsmischung über Nacht auf 50°C erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde zwischen Diethylether (100 mL) und 2 M NH3-Lösung verteilt. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht mit Diethylether (50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule filtriert (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol, 1 : 1 + 1,5% konz. NH3) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2 M NH3-Lösung verteilt. Nach Trocknen (MgSO4) der organischen Schicht und Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein oranges Öl erhalten, das mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Methylenchlorid + 0,5% konz. NH3 als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 450 mg (21% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 103,5–104,5°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 273/271 (56/56, M+).
  • Beispiel 38
  • 2-Methoxy-4-morpholinobenzoesäure
  • Eine gerührte Lösung von 4-Brom-3-methoxy-1-morpholinobenzol (104 mg, 0,382 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 mL) wurde unter Stickstoff bei –78°C langsam mit n-Butyllithium (1,3 M Lösung in Hexangemisch, 325 μL, 0,420 mmol) versetzt. Nach Ersatz des Kühlmediums durch ein Eisbad wurde die Mischung 5 min gerührt. Dann wurde wieder auf –78°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 10 Minuten durch Verdampfung von Trockeneis erzeugtes Kohlendioxid durch die Lösung geleitet. Es bildete sich ein Niederschlag, und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach Zugabe von Diethylether und Wasser wurde die Mischung extrahiert, wonach die Schichten getrennt wurden und die wäßrige Schicht auf pH 4 angesäuert wurde. Die dunkelblaue wäßrige Lösung wurde bei pH 4 bis pH 6 mehrmals mit Diethylether und Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 60 mg (66% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 158–160°C; EIMS m/z (relative Intensität) 237 (100, M+).
  • Beispiel 39
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-2-methoxy-4-morpholinobenzamid
  • Eine gerührte Lösung von 1,1'-Carbonyldiimidazol (222 mg, 1,37 mmol) und 2-Methoxy-4-morpholinobenzoesäure (176 mg, 0,740 mmol) in wasserfreiem N, N-Dimethylformamid (5 mL) wurde 2 h auf 75°C erhitzt und dann abkühlen gelassen. Dann wurde eine Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (183 mg, 0,740 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (4 mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (50 mL) und 2 M NH3-Lösung (15 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (93 : 7 + 0,5% konz. NH3) als Elutionsmittel gereinigt, was 113 mg (30% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums ergab: [α]21 D –141° (c = 0,5, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 466 (20, M+).
  • Beispiel 40
  • 4-(4-Benzylpiperazin-1-yl)benzonitril
  • Eine Lösung von 4-Fluorbenzonitril (3,0 g, 25 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 mL) wurde mit 1-Benzylpiperazin (4,3 mL, 25 mmol) und Kaliumcarbonat (3,4 g, 25 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 13 h bei 120°C gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester (100 mL) und Wasser (15 mL) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (30 mL) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Kochsalzlösung (10 mL) gewaschen und getrocknet (MgSO4) wurden. Durch Eindampfen des Lösungsmittels wurden 7,6 g Rohprodukt erhalten. Durch Reinigung des Rückstands an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methylenchlorid (1 : 9) als Elutionsmittel wurden 4,0 g (59% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten: Fp. 104–105°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 277 (20, M+).
  • Beispiel 41
  • 4-(4-Benzylpiperazin-1-yl)benzoesäure
  • 4-(4-Benzylpiperazin-1-yl)benzonitril (4,0 g, 15 mmol) wurde in Eisessig (40 mL) gelöst, wonach 6 M Salzsäure (50 mL) zugegeben und die Reaktionsmischung 17 h bei 100°C gerührt wurde. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Wasser (10 mL) suspendiert, wonach der pH-Wert durch Zugabe von 2 M Natriumhydroxid (35 ml) auf 3 eingestellt wurde. Die Aufschlämmung wurde 2 h bei 50°C gerührt und dann abgekühlt, wonach der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurde, was 4,1 g Rohprodukt ergab. Der Feststoff wurde zwischen Methylenchlorid (40 mL) und Wasser (220 mL) mit 2 M Natriumhydroxid (8 mL) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (40 mL) gewaschen, wonach der pH-Wert mit 2 M Salzsäure auf 5 eingestellt wurde. Die wäßrige Phase wurde abgekühlt, wonach der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurde, was 1,6 g (38% Ausbeute) der Titelverbindung ergab: Fp. 226°C (Zers.); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 296 (44, M+).
  • Beispiel 42
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-benzylpiperazin-1-yl)benzamid
  • Eine Suspension von 4-(4-Benzylpiperazin-1-yl)benzoesäure (1,3 g, 4,2 mmol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (740 mg, 4,2 mmol) in N,N-Dimethylformamid (30 mL) wurde 1,5 h auf 75°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 50°C abgekühlt und mit einer Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (1,0 g, 4,0 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 20 h bei 50°C gerührt und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 3,5 g Rohprodukt ergab. Durch Reinigung mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. Ammoniak (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel wurden 1,7 g (80% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: Fp. sintert bei > 85°C; TSPMS m/z (relative Intensität) 526 (100, M + 1). [α]22 D –130° (c = 1,0, Chloroform).
  • Beispiel 43
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(piperazin-1-yl)benzamid
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-benzylpiperazin-1-yl)benzamid (1,7 g, 3,2 mmol) wurde in Methanol (100 mL) gelöst. Nach Zugabe von Palladium (10%) auf Aktivkohle (510 mg) und Ammoniumformiat (1,6 g, 26 mmol) wurde die Reaktionsmischung 19 h bei 50°C gerührt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, was 1,3 g (92% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines blaßgelben Feststoffs ergab: Fp. sintert bei > 102°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 435 (8, M+); [α]22 D –102° (c = 0,15, Chloroform).
  • Beispiel 44
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-acetylpiperazin-1-yl)benzamid
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(piperazin-1-yl)benzamid (460 mg, 1,0 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (5 mL) gelöst und mit Acetylchlorid (82 μL, 1,2 mmol) versetzt.
  • Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (80 mL) und 2 M NaOH (10 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (5 mL) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 660 mg Rohprodukt erhalten. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (ammoniakgesättigt) (15 : 1) als Elutionsmittel wurden 330 mg (66% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten: Fp. 88°C (Zers.); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 477 (3, M+); [α]22 D –138° (c = 1,05, Chloroform).
  • Beispiel 45
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(morpholinocarbonyl)benzamid
  • 4-(Morpholinocarbonyl)benzoesäure (100 mg, 0,43 mmol; beschrieben in: J. Med. Chem. 1994, 37(26), 4538–4554) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (76 mg, 0,47 mmol) wurden in N,N-Dimethylformamid (3 mL) gelöst und 3,5 h auf 75°C erhitzt. Nach Zugabe von weiterem 1,1'-Carbonyldiimidazol (36 mg, 0,22 mol) wurde die Lösung 30 min gerührt. Dann wurde eine Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydropyran-2H-1-benzopyran (100 mg, 0,40 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 mL) zugegeben und die Reaktionsmischung 18 h bei 50°C gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (30 mL) und Wasser (5 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (5 mL) und Kochsalzlösung (5 mL) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 180 mg Rohprodukt erhalten. Durch Reinigung mittels zweimaliger präparativer DC unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. Ammoniak (95 : 5 : 0,5) und Chloroform/Ethanol (NH3-gesättigt) (12 : 1) als Elutionsmittel wurden 98 mg (53% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten: Fp. 222°C (Zersetzung); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 464 (68, M+); [α]22 D –12° (c = 0,44, Chloroform).
  • Beispiel 46
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-benzopyran-3-yl]-4-(N,N-dimethylaminocarbonyl)benzamid
  • 4-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)benzoesäure (110 mg, 0,56 mmol; beschrieben in: US-PS 3,607,918 , 1971) wurde tropfenweise mit Thionylchlorid (500 μL, 6,9 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 min bei Umgebungstemperatur gerührt und dann im Vakuum auf konzentriert. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Eindampfen mit Toluol im Vakuum entfernt. Das rohe Säurechlorid wurde in Methylenchlorid (8 mL) gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von (S)-3-Amino-5- (4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (130 mg, 0,53 mmol) und Triethylamin (110 μL, 0,80 mmol) in Methylenchlorid (5 mL) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei 0°C und weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 300 mg Rohprodukt erhalten. Durch Reinigung mittels präparativer DC unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (ammoniakgesättigt) (10 : 1) als Elutionsmittel wurden 120 mg (54% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten: Fp. 219°C (Zersetzung); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 422 (47, M+); [α]22 D –12° (c = 0,42, Chloroform).
  • Beispiel 47
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-[4-(2-benzyloxyethyl)piperazin-1-yl]benzamid
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(piperazin-1-yl)benzamid (500 mg, 1,2 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (5 mL) gelöst und mit Kaliumcarbonat (170 mg, 1,3 mmol) versetzt. Die Mischung wurde mit einer Lösung von 2-Benzyloxyethylmesylat (290 mg, 1,3 mmol) (beschrieben in: Beard C.; Edwards, J.; Fried J.; US-PS 3 929 824 , 1972) in N,N-Dimethylformamid (5 mL) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 h bei 40°C gerührt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 950 mg Rohprodukt erhalten. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. Ammoniak (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel wurden 154 mg (24% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines Öls erhalten: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 569 (3, M+).
  • Beispiel 48
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]benzamid
  • (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-[4-(2-benzyloxyethyl)piperazin-1-yl]benzamid (150 mg, 0,27 mmol) wurde in Essigsäure (10 mL) gelöst und mit Palladium (10%) auf Kohle (12 mg) versetzt. Durch Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck über einen Zeitraum von 14 h und anschließendes Filtrieren und Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 180 mg Rohprodukt erhalten. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (60 mL) und 2 M NH3 (5 mL) verteilt und mit Kochsalzlösung (5 mL) gewaschen. Durch Trocknen (MgSO4) der Lösung und Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 120 mg Rohsubstanz erhalten. Durch Reinigung mittels präparativer DC an Siliciumoxid unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. Ammoniak (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel wurden 37 mg (29% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten: Fp. 211–212°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 479 (8, M+); [α]22 D –26° (c = 0,26, Chloroform).

Claims (21)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00720001
    worin X für N oder CH steht; Y für CH2NR2, NR2CO, CONR2, NR2SO2 oder NR2CONR2 steht, wobei R2 für H oder C1-C6-Alkyl steht; R1 für H, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht; R3 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder (CH2)n-Aryl steht, wobei Aryl für Phenyl oder einen heteroaromatischen Ring, der ein oder zwei, unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält und ein- oder zweifach mit R4 und/oder R5 substituiert sein kann, steht; wobei R9 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, CN, CF3, OH, C1-C6-Alkoxy, NR6R7, OCF3, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, Phenyl, Phenyl-C1-C6-alkyl, Phenoxy, C1-C6-Alkylphenyl, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring mit einem oder zwei, unter N, O, S, SO und SO2 ausgewählten Heteroatomen, wobei der Substituent bzw. die Substituenten unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl-C1-C6-alkyl, (CH2)mOR9, worin m für 2–6 und R9 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl-C1-C6-alkyl steht, und COR8 ausgewählt ist bzw. sind, einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen Ring mit einem oder zwei, unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen, wobei der Substituent bzw. die Substituenten unter C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl-C1-C6-alkyl ausgewählt ist bzw. sind, oder COR8 steht; wobei R6 für H, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht; R7 für H, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht und R8 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, CF3, NR6R7, Phenyl, einen heteroaromatischen Ring mit einem oder zwei, unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen oder einen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei, unter N, O, S, SO und SO2 ausgewählten Heteroatomen steht; R5 für H, OH, CF3, OCF3, Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy steht; und n für 0–4 steht; als (R)-Enantiomere, (S)-Enantiomere oder Racemat in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y für NR2CO oder CONR2 steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin X für N steht.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1 für H oder C1-C6-Alkyl steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R3 für (CH2)n-Aryl steht.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R3 für (CH2)n-Aryl steht, welches mit R4 substituiert ist, das für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring mit einem oder zwei, unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen oder COR8 steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 5 oder 6, worin n für 0 steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 6, worin R8 für NR6R7 oder einen heterocyclischen Ring mit zwei, unter N und O ausgewählten Heteroatomen steht.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin X für N und Y für NR2CO steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin X für N, Y für NR2CO und R9 für Morpholino oder COR8 steht.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morpholinobenzamid; (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-piperidinobenzamid; (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-butoxybenzamid; (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-trifluormethylbenzamid; (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-N,N-diethylaminobenzamid; (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-trifluormethoxybenzamid; (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-piperidon-1-yl)benzamid oder (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(hexahydro-1,4-diazepin-5-on-1-yl)benzamid in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon handelt.
  12. (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-benzylpiperazin-1-yl)benzamid in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon.
  13. (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-aeetylpiperazin-1-yl)benzamid in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon.
  14. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 als Enantiomer oder Racemat in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon, gegebenenfalls zusammen mit Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder inerten Trägern.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung bei der Therapie.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems und/oder Harninkontinenz oder Vasospasmus oder zur Wachstumskontrolle von Tumoren.
  17. Verwendung nach Anspruch 16 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Gemütsstörungen, Angststörungen, Persönlichkeitsstörungen, Fettleibigkeit, Anorexie, Bulimie, prämenstruellem Syndrom, Sexualstörungen, Alkoholismus, Tabakmißbrauch, Autismus, Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätsstörung, Migräne, Gedächtnisstörungen, pathologischer Aggression, Schizophrenie, endokrinen Störungen, Schlaganfall, Dyskinesie, Parkinsonscher Krankheit, thermoregulatorischen Störungen, Schmerzen oder Hypertonie.
  18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von durch 5-Hydroxytryptamin vermittelten Störungen.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, bei der die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 als h5-HT1B-Antagonist verwendet wird.
  20. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, bei dem man A(i) in dem Fall, daß R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl, Y für NR2CO und R2 für Wasserstoff steht und X und R3 die unter der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel A
    Figure 00760001
    mit einer aktivierten Carbonsäure R3-COLg1, worin Lg1 für eine Abgangsgruppe steht, oder unter Verwendung einer Carbonsäure R3-COOH mit einem Aktivierungsmittel acyliert; A(ii) in dem Fall, daß R1 für Wasserstoff, Y für NR2CO, R2 für Wasserstoff und Rc für eine Schutzgruppe steht und X und R3 die unter der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel B
    Figure 00770001
    mit einer aktivierten Carbonsäure R3-COLg1, worin Lg1 für eine Abgangsgruppe steht, oder unter Verwendung einer Carbonsäure R3-COOH mit einem Aktivierungsmittel acyliert und danach die Schutzgruppe Rc abspaltet; A(iii) in dem Fall, daß R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, X und R2 die unter der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R9 unten für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, (CH2)mOH, worin m für 2–6 steht, oder COR8-, worin R8 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, steht, eine Verbindung der Formel Ia debenzyliert und danach a) hydriert, b) alkyliert, c) alkyliert und eine Schutzgruppe abspaltet oder d) acyliert;
    Figure 00780001
    B(i) in dem Fall, daß R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, Y für CONR2 steht und X, R2 und R3 die unter der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, eine aktivierte Carbonsäure einer Verbindung der Formel C
    Figure 00780002
    mit einem Anilin bzw. Amin HNR2R3 umsetzt; oder B(ii) in dem Fall, daß R1 für Waserstoff steht, Y für NR2CO und Rc für eine Schutzgruppe steht und X, R2 und R3 die unter der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, eine aktivierte Carbonsäure einer Verbindung der Formel D
    Figure 00790001
    mit einem Anilin bzw. Amin HNR2R3 umsetzt und danach die Schutzgruppe Rc abspaltet; C in dem Fall, daß R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, Y für NR2CONR2 steht, R2 für Wasserstoff steht und X und R3 die unter der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel A
    Figure 00790002
    in Gegenwart einer Carbonsäure R3COOH mit einem geeigneten Azid umsetzt.
  21. Verbindung der Formel
    Figure 00790003
    worin X = N oder CH; Z = NH2, wenn R1 für C3-C6-Cycloalkyl steht; Z = COOH, wenn R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht.
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