DE69816124T2

DE69816124T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend zafirlukast

Info

Publication number: DE69816124T2
Application number: DE69816124T
Authority: DE
Inventors: Jane Susan CORVARI; Richard Joseph CREEKMORE
Original assignee: AstraZeneca UK Ltd
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd
Priority date: 1997-12-18
Filing date: 1998-12-15
Publication date: 2004-05-06
Anticipated expiration: 2018-12-16
Also published as: IN191311B; RU2205006C2; ES2202915T3; SK9402000A3; EP1041966B1; PT1041966E; AU1571199A; WO1999032082A3; AU744326C; ATE243999T1; ZA9811532B; TR200001713T2; US6399104B1; HUP0004669A3; AR017884A1; WO1999032082A2; NO20003141L; AU744326B2; DK1041966T3; HUP0004669A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen und insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, die den Leukotrien-Antagonisten Zafirlukast enthalten. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Leukotrien vermittelt werden. Antagonisten.
Zafirlukast ist ein oral verabreichter Leukotrien-Antagonist, der unter dem Warenzeichen „ACCOLATE" vermarktet wird. Zafirlukast wird für die Behandlung, einschließlich der prophylaktischen Behandlung, von Asthma in Darreichungsformen von Tablettenformulierungen mit 20 mg oder 40 mg Wirkstoff vermarktet. Asthma und ähnliche Leiden sind besonders bei Kindern und älteren Patienten besorgniserregend. Diese Patientengruppen haben jedoch gewisse Schwierigkeiten mit dem Schlucken von Medikamenten in Tablettenform. Mit der vorliegenden Erfindung wird eine Formulierung von Zafirlukast bereitgestellt, die eine leichtere Verabreichung ermöglicht und vor allem bei Pädiatrie- und Geriatriepatienten von besonderem Nutzen sein sollte.
Von Zafirlukast, das die chemische Bezeichnung N-[4-[5-(Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-yl-methyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzol hat, sind eine Reihe physikalischer Formen bekannt. Im US-Patent 4859692 wird die Verbindung als Beispiel 105 offenbart. Im US-Patent 5319097 wird offenbart, daß diese Verbindung in mehr als einer physikalischen Form existieren kann und daß diese physikalischen Formen unterschiedliche Stabilitäten und Bioverfügbarkeiten haben. Form A wird als amorph und mit guter Bioverfügbarkeit offenbart. Weiterhin wird offenbart, daß die Form A in Gegenwart von Wasser in Form B umgewandelt wird, und daß dies von Nachteil ist. Die Entwicklung einer Formulierung, die eine Mischung physikalischer Formen mit unterschiedlichen Bioverfügbarkeiten enthält, ist, insbesondere wenn eine Form physikalisch instabil ist, unattraktiv, da sich die wirksame Dosis der Verbindung nicht genau einstellen läßt. Form B ist als kristallines Monohydrat mit einem definierten Röntgenpulverdiagramm und einem definierten Infrarotspektrum offenbart. Form X ist als kristallin mit einem definierten Röntgenpulverdiagramm offenbart.
Im US-Patent 5294636 werden bestimmte Formulierungen von Form X offenbart. In Beispiel 4 wird eine Tablettenformulierung beschrieben, die durch ein Naßgranulationsverfahren und anschließendes Trocknen, Mahlen, Mischen und Komprimieren hergestellt wird. In Beispielen 2 und 3 werden pharmazeutische Zusammensetzungen von Form X beschrieben, die zur Verabreichung mit einem Dosierinhalationsgerät geeignet sind. In Beispiel 5 wird die Mikronisierung von Form X zu einem Pulver, das zu weichen Pellets extrudiert wurde, beschrieben; diese Pellets waren fließfähig und relativ staubfrei und zerfielen beim Scheren zur ursprünglichen Teilchengrößenverteilung, was darauf hindeutet, daß die Pellets für eine Anwendung durch Inhalation geeignet waren.
Im US-Patent 5319097 werden bestimmte Formulierungen von Form A offenbart. In Beispiel 3 wird eine Tablettenformulierung beschrieben, die durch ein Naßgranulationsverfahren und anschließendes Trocknen, Mahlen, Mischen und Komprimieren hergestellt wird. Ein besonderes Merkmal dieses Beispiels ist das Vorhandensein von Polyvinylpyrrolidon (das auch als Povidon bekannt ist). In Beispiel 5 werden eine Kapselformulierung, eine Perlenformulierung (Kügelchen) und eine Pulverformulierung beschrieben. Die Perlenformulierung wird durch Aufsprühen einer wäßrigen Suspension aus (gleichen Anteilen) Polyvinylpyrrolidon und Zafirlukast auf Zuckerkügelchen hergestellt. Dies ist ein Beispiel für ein Suspensionsbeschichtungsverfahren, da Zafirlukast in der im Beispiel angegebenen Konzentration teilweise in der Dispersion löslich wäre.
Pellets (die auch als Perlen, Kügelchen, beschichtete Nonpareilles, beschichtete Perlen, beschichtete Körner oder Granulat bekannt sind), in denen ein zentraler Kern von einer Schicht umgeben ist, die das Arzneimittel enthält, können auf eine Reihe verschiedener Arten hergestellt werden. Eine Methode ist das Aufsprühen einer Lösung des Arzneimittels, die gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenkliche Inhaltsstoffe enthält, auf das Kernmaterial. Eine andere Methode ist das Aufsprühen einer Suspension des Arzneimittels, die gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenkliche Inhaltsstoffe enthält, auf das Kern- bzw. Kornmaterial, wie im US-Patent 5319097 beschrieben. Eine dritte Methode ist das Auftragen von Arzneimittel und anderen pharmazeutisch unbedenklichen Inhaltsstoffen im trockenen Zustand. Dieses dritte Verfahren ist als „Trockenpulverbeschichtung" bekannt. Gewöhnlich ist für eine Trockenpulverbeschichtung die Anwesenheit von Wasser allein oder von Wasser mit einem wäßrigen Bindemittel oder einem anderen Lösungsmittel erforderlich, um die Bindung der Arzneimittelschicht auf dem Kernmaterial zu verbessern.
Wie oben erwähnt existiert Zafirlukast in einer Reihe physikalischer Formen, und es ist bekannt, daß es zwischen bestimmten Formen zu unerwünschten Umwandlungen kommen kann, insbesondere in Gegenwart von Wasser. Für die drei oben umrissenen Beschichtungsverfahren ist normalerweise Wasser (als Lösungsmittel, als Suspensionsmedium oder für eine bessere Bindung) erforderlich. Die Anmeldeyin war daher bei der Herstellung von Pellets, die Zafirlukast insbesondere in der amorphen Form enthalten, vor ein Problem gestellt, da keine der drei Methoden für die Herstellung von für eine pharmazeutische Verwendung geeigneten beschichteten Pellets besonders vielversprechend war. Die Anmelderin hat jedoch unerwarteterweise gefunden, daß die durch das Trockenpulverbeschichtungsverfahren hergestellten Pellets stabil waren und es während der Herstellung und Verarbeitung (einschließlich Bedingungen erhöhter Temperaturen und Feuchtigkeit) der Formulierung nicht zu einer Umwandlung der physikalischen Formen von Zafirlukast ineinander kam. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Pellets sind stabil, nicht spröde und abriebsfest. Insbesondere neigt jegliche Art von amorphem Material (beispielsweise Form A) dazu, sich unter den Verabreitungsbedingungen in eine kristalline Form umzuwandeln, da kristalline Formen im allgemeinen die stabileren Formen sind. Wie oben erwähnt, ist die Entwicklung einer Formulierung, die eine Mischung physikalischer Formen mit unterschiedlichen Bioverfügbarkeiten enthält, insbesondere wenn eine Form physikalisch instabil ist, unattraktiv, da sich die wirksame Dosis der Verbindung nicht genau einstellen läßt.
Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, bei dem man amorphes Zafirlukast und ein Bindemittel und gegebenenfalls weitere pharmazeutisch unbedenkliche Inhaltstoffe auf mehrere Kerne aufträgt und so beschichtete Pellets bildet, in denen Zafirlukast im wesentlichen in amorpher Form vorliegt. Das amorphe Zafirlukast liegt unmittelbar vor dem Zubereitungsverfahren in einer für die Trockenpulverbeschichtung geeigneten trockenen Form vor.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Bindemittel um ein wäßriges Bindemittel und insbesondere Wasser allein oder Wasser mit anderen Lösungsmitteln.
Gegebenenfalls kann in der Arzneimittelschicht ein weiteres Bindemittel vorhanden sein, um die Bindung an das Kernmaterial zu verbessern und die Festigkeit der Pellets zu erhöhen. Bei diesen zusätzlichen Bindemitteln kann es sich um alle dem Fachmann für diesen Zweck als geeignet bekannte Bindemittel handeln. Bevorzugte Bindemittel sind Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylmethylcellulose; von diesen ist Polyvinylpyrrolidon am meisten bevorzugt.
Die Kerne werden typischerweise in einem Behälter, dem amorphes Zafirlukast und Bindemittel, gegebenenfalls mit anderen pharmazeutisch unbedenklichen Inhaltsstoffen, zugesetzt werden, rotiert bzw. gewendet. Zafirlukast und Bindemittel werden typischerweise getrennt gehalten, bis sie dem Behälter zugesetzt werden; sie werden dem Behälter gemeinsam oder vorzugsweise getrennt zugeführt. Die getrennte Zufuhr erfolgt im allgemeinen gleichzeitig, obwohl mit dem Eintrag des Bindemittels etwas früher als mit dem Eintrag des Zafirlukast begonnen und mit dem Eintrag des Bindemittels etwas nach dem des Zafirlukast aufgehört werden kann. Wie oben erwähnt ist es die Aufgabe des Bindemittels, die Bindung von Zafirlukast (und etwaigen pharmazeutisch unbedenklichen Inhaltsstoffen) an den Kern zu verbessern. Die pharmazeutischen Inhaltsstofe können dem Behälter zusammen mit dem Zafirlukast oder zusammen mit dem Bindemittel zugesetzt werden oder selektiv auf die beiden Einsatzstoffe aufgeteilt werden, wie dem Fachmann klar wäre. Im allgemeinen werden dem Behälter Pulver zusammen zugeführt und wäßrige Inhaltsstoffe, beispielsweise Wasser, getrennt zugeführt. Vorzugsweise handelt es sich bei einem wäßrigen Einsatzstoffe um Wasser, bzw. der wäßrige Einsatzstoff liegt, wenn er andere Inhaltsstoffe enthält, in Form einer Lösung und nicht in Form einer Suspension vor.
Die Beschaffenheit des zentralen Kerns der einzelnen Pellets ist nicht entscheidend, vorausgesetzt, er löst sich in wäßrigen Medien. Typischerweise handelt es sich bei dem Material des zentralen Kerns um ein Zuckerkügelchen oder Nonpareil, dessen Hauptbestandteile Zucker wie z. B. Saccharose und Stärke sind. Solche Zuckerkügelchen bzw. Nonpareilles sind in einer Reihe von Durchmessern unter den Warenzeichen „Nu-core" und „Nu-pareil" im Handel erhältlich. Zu den verfügbaren Durchmessern gehören 35–40 Mesh (425–500 Mikron), 30–35 Mesh (500–600 Mikron), 25–30 Mesh (600– 725 Mikron), 20–25 Mesh (710–850 Mikron), 18–20 Mesh (850–1000 Mikron), 16–20 Mesh (850–1180 Mikron) und 14– 18 Mesh (1000–1400 Mikron). Sie werden aus kristalliner Saccharose hergestellt, die mit Zuckersirup und Stärkepulver überzogen wird. Alternativ dazu ist der zentrale Kern ein zuckerfreies Material, beispielsweise Sorbit, oder mikrokristalline Cellulose; solche Kerne werden analog zu den Zuckerkügelchen hergestellt. Die Kerne enthalten normalerweise kein Zafirlukast; dies ist jedoch eine Möglichkeit. Der Fachmann wird unter Berücksichtigung der beabsichtigten Dicke der umgebenden Schicht und des gewünschten Durchmessers des fertigen Pellets den geeignetsten Teilchendurchmesser wählen. Die Anmelderin bevorzugt die Verwendung von Zuckerkügelchen von 500–850 Mikron, beispielsweise 30– 35 Mesh oder 25–30 Mesh.
Im erfindungsgemäßen Verfahren können auch herkömmliche pharmazeutische Inhaltsstoffe eingesetzt werden. Zu diesen pharmazeutischen Inhaltsstoffen gehören beispielsweise Füllstoffe wie Zucker, Sorbit und Stärke; Bindemittel wie Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylmethylcellulose, Sprengmittel wie Stärke, Croscarmellose-Natrium, Natriumstärkeglycolat (A und B) und Crospovidon; Farbstoffe wie Titandioxid; Geschmackmittel; Geschmackverbesserer; Süßstoffe wie Aspartam; Konservierungsmittel; Antioxidationsmittel; Chelatbildner; und Tenside. Die Bindemittel erhöhen die Bindung an den Kern, verbessern die Festigkeit des Pellets und wirken beim Beschichten der Pellets mit einer weiteren Schicht, sollte dies gewünscht sein, unterstützend. Polyvinylpyrrolidon steht in verschiedenen Sorten, die dem Fachmann als K-Werte bekannt sind, zur Verfügung. Vorzugsweise verwendet man die Sorten 29–32.
Zu den typischen, beim erfindungsgemäßen Verfahren zugesetzten pharmazeutischen Inhaltsstoffen gehören Puderzucker, Stärke und Polyvinylpyrrolidon.
Wie dem Fachmann bekannt ist, kann das Verhältnis der Inhaltsstoffe zueinander im Hinblick auf die gewünschte Dosis, die Größe und das Gewicht schwanken. Geeigneterweise liegt das Gewichtsverhältnis von Beschichtung zu Kern im Bereich von 1 : 0,3 bis 1 : 3,0, noch besser im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 2. Das Gewichtsverhältnis von Zafirlukast zu den anderen Inhaltsstoffen in der Schicht liegt geeigneterweise im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 10, noch besser im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 6.
Das erfindungsgemäße Trockenpulverbeschichtungsverfahren kann einfach in einer dem Fachmann als geeignet bekannten Maschine durchgeführt werden. Man kann das Verfahren beispielsweise in einer Granuliertrommel wie den von Glatt unter den Handelsnamen Glatt GPCG-1, Glatt GPCG-5 und Glatt GPCG-60 vertriebenen durchführen. [Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Hrsg. Dilip M. Parikh, verlegt von Marcel Dekker Inc., 1997, Seite 291]. Diese Granulatoren bestehen im wesentlichen aus einem Wirbelschichttrockner, wobei der Boden der Produktschale aus einer beweglichen, drehbaren Scheibe besteht. Die Schale verfügt über Anschlüsse, über die das Material in der Schale mit dem Pulver und dem wäßrigen Bindemittel versetzt wird. Typische Verarbeitungstemperaturen/-bedingungen für die Beschichtungsphase sind beim GPCG-60-Apparat wie folgt:
Lufteinlaßtemperatur: 30–40°C; Luftablaßtemperatur: 25– 40°C; Rotorgeschwindigkeit 390 U/min;
Fließgeschwindigkeit der Povidonlösung: 100 g/min;
Fließgeschwindigkeit des Pulvers: 400 g/min;
Verarbeitungszeit: 100 Minuten.
Die beschichteten Pellets werden dann bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 30–60°C, vorzugsweise bei etwa 45°C, im Behälter getrocknet.
Diese Pellets enthalten Zafirlukast, im wesentlichen in amorpher Form: das heißt, im wesentlichen frei von anderen physikalischen Formen von Zafirlukast (wie beispielsweise durch Röntgenkristallstrukturananlyse bestimmt); vorzugsweise sind wenigstens 90 Gew.-% des Zafirlukast amorph, besonders bevorzugt sind 95%, beispielsweise wenigstens 96%, 97%, 98% oder 99% amorph.
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die mehrere Pellets enthält, wobei die Pellets jeweils folgendes umfassen:

a) einen Kern; und
b) eine den Kern umgebende Schicht, die amorphes Zafirlukast enthält, das im wesentlichen frei von anderen physikalischen Formen ist;
c) und gegebenenfalls weitere pharmazeutisch unbedenkliche Inhaltstoffe.

Bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind die oben in Bezug auf das erfindungsgemäße Verfahren beschriebenen.
Vorzugsweise enthält die den Kern umgebende Schicht Polyvinylpyrrolidon, wobei die Menge an Polyvinylpyrrolidon vorzugsweise nicht mehr als 50 Gew.-% der Menge an Zafirlukast beträgt und wobei die Menge an Polyvinylpyrrolidon besonders bevorzugt im Bereich von 5–30 Gew.-% der Menge an Zafirlukast liegt und insbesondere etwa 10 Gew.% beträgt.
Bei einem bevorzugten Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die Einträge getrennt, wobei ein Eintrag amorphes Zafirlukast enthält und der andere Eintrag kein Zafirlukast sondern beispielsweise wäßriges Polyvinylpyrrolidon enthält. Mit dem Eintrag ohne Zafirlukast, der beispielsweise wäßriges Polyvinylpyrrolidon enthält, kann nach der Zugabe von Zafirlukast fortgefahren werden, um so die Pellets mit einer Überzugsschicht zu versehen. Diese Überzugsschicht wirkt als Versiegelung (ein „Versiegelungsüberzug") und schützt die Pellets vor Abrieb und Sprödigkeit, wodurch die Unversehrtheit der Formulierung erhalten bleibt.
Somit wird in einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die mehrere Pellets enthält, wobei die Pellets jeweils folgendes umfassen:

a) einen Kern;
b) eine den Kern umgebende erste Schicht, die amorphes Zafirlukast enthält, das im wesentlichen frei von anderen physikalischen Formen ist, vorzugsweise Polyvinylpyrrolidon enthält und gegebenenfalls andere pharmazeutisch unbedenkliche Inhaltsstoffe enthält; und
c) eine zweite Überzugsschicht, die kein Zafirlukast enthält.

Gemäß einem weiteren Aspekt können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zum Schutz der Pellets oder zur Bereitstellung von Retard-Pellets mit einer herkömmlichen Überzugsschicht versehen werden, indem man einen herkömmlichen Retard-Überzug wie „Surelease" (ein Warenzeichen von Colorcon), „Aquacoat" (ein Warenzeichen von FMC) oder „Eudragit" (ein Warenzeichen von Hüls), bei denen es sich im allgemeinen um Cellulosederivate wie Hydroxypropylmethylcellulose oder Ethylcellulose oder Methacrylsäurepolymere handelt, aufträgt. Der Retard-Überzug kann mit dem oben beschriebenen Apparat oder in einem Rotationsgranulator aufgetragen werden. Durch den Retard-Überzug wird für eine im allgemeinen einheitliche und konstante Freisetzungsrate über längere Zeit gesorgt, wodurch man stabile und gewünschte Zafirlukastkonzentrationen im Blut (Plasma) erzielt. Die Pellets können im wesentlichen einheitlich sein oder sich in der Dicke und Zusammensetzung der Überzugsschicht sowie im Durchmesser unterscheiden.
Somit wird in einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die mehrere Pellets enthält, wobei die Pellets jeweils folgendes umfassen:

a) einen Kern;
b) eine den Kern umgebende erste Schicht, die amorphes Zafirlukast enthält, das im wesentlichen frei von anderen physikalischen Formen ist, vorzugsweise Polyvinylpyrrolidon enthält und gegebenenfalls andere pharmazeutisch unbedenkliche Inhaltsstoffe enthält; und
c) eine zweite Überzugsschicht, die kein Zafirlukast enthält und für eine Retard-Freisetzung sorgt.

Bei einer Ausführungsform kann man den Eintrag, der kein Zafirlukast enthält, gleichzeitig mit dem Eintrag, der Zafirlukast enthält, beenden und anschließend die Retard-Schicht auftragen. Bei einer anderen Ausführungsform wird nach dem Zafirlukast-Eintrag mit dem Eintrag, der kein Zafirlukast enthält, zur Bereitstellung eines „Versiegelungsüberzugs" fortgefahren, und anschließend trägt man die Retard-Schicht auf.
Somit wird in einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die mehrere Pellets enthält, wobei die Pellets jeweils folgendes umfassen:

a) einen Kern;
b) eine den Kern umgebende erste Schicht, die amorphes Zafirlukast, Polyvinylpyrrolidon und gegebenenfalls andere pharmazeutisch unbedenkliche Inhaltsstoffe enthält;
c) eine zweite Schicht, die kein Zafirlukast enthält; und
d) eine weitere Schicht, die kein Zafirlukast enthält und für eine Retard-Freisetzung sorgt.

Die Größe der Pellets der vorliegenden Erfindung liegt typischerweise im Bereich von 100 Mikron bis 2 mm. Ihr Größenbereich liegt vorteilhaft bei 200–1500 Mikron und vorzugsweise im Bereich von 400–1200 Mikron. Die Pellets haben vorzugsweise eine einheitliche Größe und Form.
Die Pellets werden normalerweise zur leichten Einnahme durch den Patienten auf bzw. in das Essen oder ein Getränk gestreut, müssen jedoch nicht zusammen mit der Nahrung oder einem Getränk eingenommen werden. Die dem Patienten zu verabreichende Dosis hängt vom zu behandelnden Leiden, dem Schweregrad dieses Leidens, dem Alter und Gewicht des Patienten und den persönlichen Präferenzen des Arztes ab. Im allgemeinen wird die zu verabreichende Dosis im Bereich von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg, beispielsweise von 0,2 mg/kg bis 5 mg/kg, insbesondere von 0,5 mg/kg bis 2 mg/kg, liegen.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von behandlungsbedürftigen Patienten mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt, wobei diese Zusammensetzung eine wirksame Menge an Zafirlukast enthält.
Die Pellets sind so abgepackt, daß eine definierte Dosis Zafirlukast verabreicht wird; die Pellets können beispielsweise in einem Beutel, in einer Kapsel oder in einem Gerät zur dosierten Verabreichung verpackt sein. Gemäß einem Apsekt wird ein Beutel bevorzugt, wobei der Patient den Beutel aufreißt und die Pellets auf sein Essen oder in sein Getränk streut. Gemäß einem anderen Aspekt ist eine Kapsel bevorzugt; ein Beispiel für eine solche Kapsel ist eine Kapsel zum Einnehmen, die sich nach der oralen Einnahme durch den Patienten auflöst/öffnet. Ein anderes, besonders bevorzugtes Beispiel einer Kapsel ist eine Kapsel, die nicht zur Einnahme bestimmt ist, wobei der Patient die Kapsel öffnet und die Pellets auf sein Essen oder in sein Getränk streut. Beispiele für geeignete Beutel, für Kapseln zum Einnehmen (wie Gelatinekapseln) und für nicht zum Einnehmen bestimmte Kapseln (wie Kunststoffkapseln) sind dem Fachmann bekannt.
Die aus einem Beutel, einer Kapsel oder einem Gerät zur dosierten Einnahme zugeführte Zafirlukast-Dosis kann wie gewünscht variiert werden. Typischerweise werden mit jeder Einheitsdosis 5–40 mg Zafirlukast, beispielsweise 10 mg, 20 mg oder 40 mg Zafirlukast pro Kapsel, zugeführt. Die Menge (nach Gewicht) an Zafirlukast in den Pellets kann ebenfalls wie gewünscht variiert werden; beispielsweise können 100 mg Pellets entweder 10 mg, 20 mg oder 40 mg Zafirlukast enthalten.
Die folgenden Beispiele und Daten dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Eine 5%ige (w/w) Lösung von Polyvinylpyrrolidon (150 g) in gereinigtem Wasser USP (2850 ml) wurde in einem Gefäß aus rostfreiem Stahl angesetzt und gemischt, bis sich alles gelöst hatte. In den Produktbehälter eines Rotorprozessors (Glatt GPCG-1) wurden Zuckerkügelchen (1000 g; 20–25 Mesh) gegeben, und die Temperatur wurde auf 37°C gebracht. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wurde bei 37°C mit einer Geschwindigkeit von etwa 10 g/min in den Behälter gesprüht. Gleichzeitig wurde Zafirlukast (100 g) mit einer Geschwindigkeit von 10 g/min per Hand über einen Einlaß in den Produktbehälter gegeben. Nach Ende der Zugabe von Zafirlukast wurde zur Bereitstellung eines Versiegelungsüberzugs noch weitere 6 Minuten Polyvinylpyrrolidonlösung zugegeben.
Die so erhaltenen Pellets wurden im Produktbehälter durch Erhöhen der Lufteinlafltemperatur auf 45°C getrocknet.
Die Pellets wurden mit einem automatischen Verkapsler (Zanasi AZ/5) in Hartgelatinekapseln der Größe Nr. 2 verkapselt, wobei das angestrebte Füllgewicht ungefähr 100 mg betrug, mit einer Zafirlukast-Charge von 10%.
Beispiele 2–8
Die folgenden Beispiele wurden auf ähnliche Weise wie Beispiel 1 hergestellt. Bei diesen Beispielen wurden Zafirlukast, Stärke und Puderzucker in einem Mixer (PK V-Mixer) gegeben, gemischt und über eine Pulvereintragsvorrichtung (statt per Hand) zugesetzt. Die Pellets wurden im Bereich von 37–55°C getrocknet.
In einigen Beispielen wurde der Glatt GPCG-1 durch einen Glatt GPCG-5- oder einen Glatt GPCG-60-Rotorprozessorbehälter ersetzt, und bei der Verkapselungsmaschine handelte es sich um einen H&K-Verkapsler.
Löslichkeitsuntersuchungen
Vorläufige Löslichkeitsuntersuchungen mit 1% Natriumdodecylsulfat an nicht verkapselten Pellets zeigten eine zufriedenstellende, schnelle Auflösung.
Stabilitätsuntersuchungen
Die nicht verkapselten und verkapselten Pellets von Beispiel 7 wurden 180 Tage lang bei 25°C, 50°C und 40°C untersucht (relative Feuchtigkeit 80%). Die Röntgenstrukturanalyse zeigte keine Peaks – dies deutet auf unverändertes amorphes Material ohne eine beobachtbare Umwandlung in kristallines Material hin. Die ist vorteilhaft verglichen mit den Ergebnissen für die Tabletten aus Beispiel 4, Tabelle I, der US Patentschrift 5 319 097. In dieser Tabelle wurden bei 40°C (relative Feuchtigkeit 80%) über 1, 2 und 3 Monate Umwandlungsraten von 87%, 91% bzw. 82% in Form B (Monohydrat) aufgezeichnet.
Beispiele 9–24
Retard-beschichtete Pellets
Mit einem Homogenisator wurden Talkum oder Magnesiumstearat in gereinigtem Wasser dispergiert. Diese Dispersion wurde zu einer gerührten Suspension von Eudragit gegeben. Die Eudragit-Suspension wurde mit einem Mixer gerührt. Weiteres gereinigtes Wasser wurde zugesetzt, wodurch man die Beschichtungszusammensetzung erhielt. Anstelle der Mischung von Eudragit mit Talkum oder Magnesiumstearat kann man auch eine Surelease-Beschichtung verwenden.
Zafirlukast-Pellets [Beispiel 7] (400 g) wurden im Produktbehälter eines mit einer Wurster-Säule oder einem Rotoreinsatz ausgestatteten Wirbelschichttrockners auf 24–35°C erhitzt.
Die Pellets wurden mit der Beschichtungszusammensetzung [beispielsweise Eudragit NE30D (200 g) und Talkum (30 g) mit gereinigtem Wasser (370 g)] beschichtet und bei 24–30°C getrocknet, wodurch man beschichtete Pellets erhielt.
TABELLE
Beispiel 25
Retard-beschichtete Pellets
Auf die gleiche Weise wie in Beispielen 2–8 wurde mit Zafirlukast (19,74%), Stärke (24,290 , Puderzucker (5,370 , Polyvinylpyrrolidon (1,280 unter Verwendung von gereinigtem Wasser (62,17 des Pulvergewichts) auf Zuckerkügelchen (30/35 Mesh) (49,360 eine Zusammensetzung hergestellt.
Diese Pellets (5000 g) wurden ähnlich wie in Beispielen 9–23 mit einer Beschichtungssuspension (35 g) [Surelease (25,0%) und gereinigtes Wasser (75%)] beschichtet. Durch die Beschichtung erhielt man (nach Erhitzen) beschichtete Pellets mit einer Gewichtszunahme von 2%.
In einem weiteren Experiment wurde mit einer Beschichtungssuspension (82 g) [Surelease (25,0% in gereinigtem Wasser (85 g)] eine Gewichtszunahme von 5% erzielt.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, in der Zafirlukast im wesentlichen in amorpher Form vorliegt, bei dem man Zafirlukast und ein Bindemittel und gegebenenfalls weitere pharmazeutisch unbedenkliche Inhaltstoffe auf mehrere Kerne aufträgt und so beschichtete Pellets bildet, wobei Zafirlukast unmittelbar vor dem Zubereitungsverfahren im wesentlichen amorph und in trockener Form vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Bindemittel um Wasser oder Wasser in einer Mischung mit anderen Lösungsmitteln handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, bei dem man weiterhin Polyvinylpyrrolidon aufträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei man Zafirlukast und das Bindemittel den mehreren Kernen als getrennte Einträge zuführt und mit dem das Bindemittel enthaltenden Eintrag etwas früher begonnen und etwas später aufgehört wird als mit dem Zafirlukast enthaltenden Eintrag.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mehrere durch ein Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte Pellets, wobei die Pellets jeweils folgendes umfassen: a) einen Kern; b) eine den Kern umgebende Schicht, die amorphes Zafirlukast enthält, das im wesentlichen frei von anderen physikalischen Formen ist; und c) gegebenenfalls weitere pharmazeutisch unbedenkliche Inhaltstoffe.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die den Kern umgebende Schicht weiterhin Polyvinylpyrrolidon im Bereich von 5–30 Gew.-% der Menge an vorhandenem Zafirlukast enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, enthaltend: a) einen Kern; b) eine den Kern umgebende erste Schicht, die amorphes Zafirlukast enthält, das im wesentlichen frei von anderen physikalischen Formen ist; und c) eine zweite Überzugsschicht, die kein Zafirlukast enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die zweite Überzugsschicht für eine Retard-Freisetzung von Zafirlukast sorgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, enthaltend eine weitere Schicht, die kein Zafirlukast enthält und für eine Retard-Freisetzung sorgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 9, abgepackt in einem Beutel, einer Kapsel oder einem Gerät zur dosierten Verabreichung.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei Behandlung von Asthma.