DE69816440T2

DE69816440T2 - Verfahren zur herstellung von flurbiprofen-lutschtabletten

Info

Publication number: DE69816440T2
Application number: DE69816440T
Authority: DE
Inventors: Andrew Day; Lyn Huw JONES; Simon Carl SMITH
Original assignee: Boots Co PLC
Current assignee: Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Priority date: 1997-05-22
Filing date: 1998-05-20
Publication date: 2004-05-13
Anticipated expiration: 2018-05-21
Also published as: WO1998052539A1; BG103881A; PL336624A1; SK158899A3; HUP0002121A3; AU7916598A; US6194003B1; MY118410A; PT983059E; BR9809651A; GB9710521D0; KR20010012739A; CA2290830C; NO995681L; JP2001527567A; CA2290830A1; HU224954B1; CZ412099A3; NO995681D0; RU2203046C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Flurbiprofen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, wobei die Formulierung in Form einer Pastille vorliegt. Flurbiprofen [2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propion]säure ist ein gut bekanntes nicht-steroidales, antiinflammatorischwirkendes Arzneimittel, das auch analgetische und antipyretische Wirkung hat. Das Flurbiprofenmolekül existiert in zwei enantiomeren Formen, und der hier verwendete Ausdruck „Flurbiprofen" schließt die einzelnen Enantiomere und deren Mischungen in allen Verhältnissen einschließlich einer 1 : 1-Mischung, die hier als racemisches Flurbiprofen bezeichnet wird, ein. Flurbiprofen kann in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder in Form von Derivaten wie Estern vorliegen, und solche Salze und Ester fallen mit unter den Ausdruck Flurbiprofen, wie er hier verwendet wird.
Flurbiprofen und sein S-(+)-Enantiomer wurden für die Behandlung von medizinischen Zahnfleischleiden vorgeschlagen.
In EP 137668-A (Upjohn) wird die Verwendung von Flurbiprofen zur Prävention oder Inhibierung von alveolärer Knochenresorption beschrieben.
In EP 486561-A (Sepracor) wird die Verwendung von S(+)-Flurbiprofen zur Behandlung von Periodontalkrankheit und zur Förderung der mit der Krankheit assoziierten Knochenneubildung beschrieben. Unter Periodontalkrankheit sollen Periodontitis, Gingivitis und Parodontose fallen.
In diesen beiden Dokumenten wird speziell eine Behandlung des Zahnfleisches beschrieben, und sie beziehen sich nicht auf irgendeinen anderen Teil der Mundhöhle.
Die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten pharmazeutischen Pastillenformulierungen sind für die Behandlung von Halsentzündungen durch die Verabreichung der eine pharmazeutisch wirksame Menge an Flurbiprofen enthaltenden pharmazeutischen Pastillenzusammensetzung, die das Flurbiprofen in der Mundhöhle freisetzt, so daß das Flurbiprofen an die Oberfläche der Halsentzündung verabreicht wird, an einen einer solchen Behandlung bedürftigen Patienten gedacht.
Bei der festen Dosierungform handelt es sich um eine Pastille, die dafür vorgesehen ist, vom Patienten gelutscht zu werden. Unter den Ausdruck „Pastille", wie er hier verwendet wird, sollen alle Dosierungsformen fallen, in denen das Produkt durch Abkühlen einer das Flurbiprofen enthaltenden geschmolzenen Masse auf Zucker- oder Zuckeralkoholbasis (z. B. Isomalz) gebildet wird.
Es wurde gefunden, daß die therapeutisch wirksame Menge an Flurbiprofen von 5% bis 40% der normalen Erwachsenendosis beträgt, die eingenommen wird, um eine systemische entzündungshemmende und/oder analgetische Wirkung zu erzielen. Flurbiprofen kann daher in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer Menge von 2,5 bis 20 mg, vorzugsweise 5 bis 12,5 mg, vorliegen. Verwendet man ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz von Flurbiprofen, so sollte die Menge an Salz so bemessen sein, daß die gewünschte Menge an Flurbiprofen bereitgestellt wird. Als Salze eignen sich die Alkalisalze, z. B. das Natriumsalz, oder Aminosäuresalze, z. B. die Lysin-, Arginin- oder Megluminsalze von Flurbiprofen.
Man sollte erwarten, daß Flurbiprofen, wenn es im Mund belassen wird, wie auch andere nicht-Steroidale, antiinflammatorisch wirkende Mittel ein unangenehmes Brennen im hinteren Teil des Mundes verursachen sollte. Dies wäre für den behandelten Patienten sicherlich unannehmbar. Die Anmelderin der vorliegenden Erfindung hat überraschenderweise gefunden, daß man kein unannehmbares Brennen erfährt, wenn man die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten pharmazeutischen Pastillenformulierungen zur Behandlung einer Halsentzündung verwendet, daß die Symptome der Halsentzündung beim Patienten jedoch gelindert werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Flurbiprofen enthaltenden pharmazeutischen Pastillenformulierung bereitgestellt, bei dem man:

a) eine Mischung von Flurbiprofen und einem aus Calciumcarbonat, Tricalciumphosphat und mikrokristalliner Cellulose ausgewählten Füllstoff mit einer Lösung eines Bindemittels in Industriealkohol oder Isopropanol zu einem Granulat granuliert;
b) eine pastillenbildende Zusammensetzung aufschmilzt;
c) das Granulat mit der geschmolzenen pastillenbildenden Zusammensetzung mischt;
d) die so erhaltene Mischung zu Pastillen formt, die jeweils eine therapeutisch wirksame Menge an Flurbiprofen enthalten.

Bei dem Füllstoff handelt es sich um Calciumcarbonat, Tricalciumphosphat, Lactose oder mikrokristalline Cellulose (die z. B. unter dem Handelsnamen Avicel erhältlich ist). Bei dem Bindemittel kann es sich um Polyvinylpyrrolidin handeln, und das Lösungsmittel ist vorzugsweise Isopropanol (IPA). Die Menge an Bindungsmittel sollte ausreichen, um sicherzustellen, daß das Granulat unempfindlich genug ist, um Lagerung und Transport des Granulats unbeschädigt zu überstehen. Man kann zum Entfernen des polaren Lösungsmittels das Granulat vor dem Mischen mit der geschmolzenen pastillenbildenden Zusammensetzung trocknen. Bei der pastillenbildenden Zusammensetzung kann es sich um eine Zusammensetzung auf Zuckerbasis oder auf Zuckeralkoholbasis handeln. Handelt es sich bei der pastillenbildenden Zusammensetzung um eine Zusammensetzung auf Zuckerbasis, so kann sie einen einzelnen Zucker (z. B. Saccharose) oder eine Mischung von Zuckern (z. B. eine Mischung von Saccharose und Glucose) enthalten. Handelt es sich bei der pastillenbildenden Zusammensetzung um eine Zusammensetzung auf Zuckeralkoholbasis, so kann sie Sorbit, Xylit, Maltit, Maltitsirup, Lactit, Mannit oder Mischungen davon enthalten, die in Form der freien Zuckeralkohole, von Derivaten davon oder von Mischungen davon vorliegen können. Eine bevorzugte pastillenbildende Zusammensetzung enthält eine ungefähr equimolare Mischung von alpha-D-Glucopyranosyl-1,6-D-sorbit und alpha-D-Glucosopyranosyl-1,1-D-mannit (Isomalz), gegebenenfalls zusammen mit einem hydrierten Glucosesirup wie Lycasin.
Die pastillenbildende Zusammensetzung wird zum Entfernen von Wasser vor der Zugabe der granulierten Komponenten der pharmazeutischen Pastillenformulierung vorzugsweise im Vakuum auf eine Temperatur im Bereich von 110 bis 170°C erhitzt. Der Feuchtigkeitsgehalt beträgt vorzugsweise weniger als 2%, besonders bevorzugt weniger als 1%. Die geschmolzene Mischung kann in individuelle Formen gegeben werden, in denen die einzelnen Pastillen gebildet werden, oder sie kann zu einer kontinuierlichen zylinderförmigen Masse ausgezogen werden, aus der die einzelnen Pastillen gebildet werden. Die Pastillen werden dann abgekühlt, visuell überprüft und in eine geeignete Verpackung verpackt. Ein geeigneter Verpackungstyp ist eine Durchdrückpackung eines wasserundurchlässigen Kunststoffmaterials (z. B. Polyvinylchlorid), das mit einer metallischen Folie, z. B. einer Aluminiumfolie, verschlossen wird. Der Patient entnimmt die Pastille, indem er Druck auf die Durchdrückpackung ausübt, wodurch die Pastille die Versiegelung aus Metallfolie durchbricht und durch sie hindurchtritt. Zur Freisetzung des Flurbiprofens wird der Patient die Pastillen normalerweise lutschen.
Zusätzlich zu den oben aufgeführten Komponenten können die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten pharmazeutischen Pastillenformulierungen auch andere Bestandteile wie Säureregulatoren, Trübungsmittel, Stabilisierungsmittel, Puffer, Geschmackstoffe, Süßstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Diese zusätzlichen Bestandteile können entweder vor oder nach Zugabe des Flurbiprofen enthaltenden Granulats in der geschmolzenen pastillenbildenden Zusammensetzung gelöst werden. Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung können diese zusätzlichen Bestandteile dem Granulat zugesetzt werden. Falls erforderlich kann man einen oder mehrere der zusätzlichen Bestandteile einkapseln und so Wechselwirkungen mit anderen Bestandteilen verhindern, oder ein oder mehrere zusätzliche Bestandteile können in einem Überzug enthalten sein, der auf die abgekühlte Pastille aufgetragen wird.
Bei den durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten pharmazeutischen Pastillenformulierungen handelt es sich um Zusammensetzungen, die vom Patienten gelutscht werden können und die das Flurbiprofen langsam abgeben. Das Flurbiprofen gleitet dann über die Schleimhaut des Halses, von der es absorbiert wird und für eine topische Linderung sorgt. Das nicht absorbierte Flurbiprofen wird vom Patienten geschluckt und in den Blutkreislauf absorbiert. Das so absorbierte Flurbiprofen kann systemisch analgetisch, entzündungshemmend und antipyretisch wirken, zusätzlich zu der Linderung, die sich aus der topischen Anwendung des Flurbiprofens in der Halsschleimhaut ergibt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, die lediglich in beispielhafter Weise angeführt sind.
Beispiel 1
Hergestellt wird eine pharmazeutische Pastillenformulierung, die die folgenden Komponenten ausgedrückt in Milligramm pro Pastille enthält.
Das Flurbiprofen und das Calciumcarbonat werden zwei Minuten lang gemischt und die Mischung wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidin in Isopropanol granuliert. Das Granulat wird getrocknet und mit dem kolloidalen Siliciumdioxid und Magnesiumstearat versetzt, und die so erhaltene Mischung wird 5 Minuten lang durchmischt. Die Mischung aus Zucker und flüssiger Glucose wird auf 140°C erhitzt, und zur Reduktion des Wassergehalts der geschmolzenen Zuckerpastillenbasis wird ein Vakuum angelegt. Die durchmischte Granulatmischung wird dann zur geschmolzenen Zuckerpastillenbasis gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde abgekühlt und zu einer kontinuierlichen zylindrischen Masse geformt, aus der individuelle Pastillen hergestellt werden.
Die nach der obigen Vorschrift hergestellten Pastillen sind ausreichend fest, so daß sie während des Transports nicht beschädigt werden, sie zeigen während des Verfahrens eine zufriedenstellende Fließfähigkeit und sie kleben nicht an den freiliegenden metallischen Oberflächen der Verarbeitungsgeräte.
Im Vergleich dazu wurde bei einem ähnlichen Verfahren, bei dem das Flurbiprofen und das Calciumcarbonat vor der Zugabe zur geschmolzenen Zuckerpastillenbasis nicht granuliert sondern lediglich vermischt wurden, eine Mischung erhalten, die eine schlechte Fließfähigkeit hatte, was zu unannehmbaren Schwankungen beim Flurbiprofengehalt der erhaltenen Pastillen führte. Ein Verfahren, bei dem das Flurbiprofen und das Calciumcarbonat vor der Zugabe zur geschmolzenen Zuckerpastillenbasis mit Wasser granuliert werden, liefert ein Granulat, das unter den Anwendungsbedingungen brüchig ist und dazu neigt, am Verarbeitungsgerät anzuhaften. Die vorliegende Erfindung stellt somit ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Flurbiprofen enthaltenden pharmazeutischen Pastillenformulierungen bereit.
Beispiel 2
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wird ein Granulat hergestellt, das zusätzlich noch einen pulverisierten Geschmackstoff enthält. Es werden zufriedenstellende Pastillen hergestellt, in denen der Geschmackstoff nicht abgebaut ist und nicht mit dem Flurbiprofen reagiert.
Beispiel 3
Hergestellt wird eine pharmazeutische Pastillenformulierung, die die folgenden Komponenten ausgedrückt in Milligramm pro Pastille enthält.
Das Flurbiprofen und das Calciumcarbonat werden zwei Minuten lang gemischt und die Mischung wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidins in Isopropanol granuliert. Das Granulat wird getrocknet und mit dem kolloidalen Siliciumdioxid und Magnesiumstearat versetzt, und die so erhaltene Mischung wird 5 Minuten lang durchmischt. Durch Lösen des Isomalz in der geringstmöglichen Menge an Wasser wird eine geschmolzene Pastillenbasis hergestellt. Das Lycasin wird zugesetzt, und die Mischung wird auf 110–120°C erhitzt. Die Mischung wird dann zum Entfernen von Wasser im Vakuum auf 145°C erhitzt, wodurch man die geschmolzene Pastillenbasis erhält. Zur geschmolzenen Pastillenbasis werden dann das gemischte Granulat und die Geschmackstoffe, bei denen es sich um eine Mischung aus Grapefruit (3,75 mg), Orange (1,65 mg) und Anis (0,348 mg) handelt, wobei die in Klammern angegebenen Mengen die in den einzelnen Pastillen jeweils vorhandenen Mengen der einzelnen Geschmackkomponenten sind, gegeben. Die so erhaltene Mischung wird abgekühlt und zu einer kontinuierlichen zylindrischen Masse geformt, aus der individuelle Pastillen hergestellt werden.
Die nach der obigen Vorschrift hergestellten Pastillen sich ausreichend fest, so daß sie während des Transports nicht beschädigt werden, sie zeigen während des Verfahrens eine zufriedenstellende Fließfähigkeit und sie kleben nicht an den freiliegenden metallischen Oberflächen der Verarbeitungsgeräte.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Flurbiprofen enthaltenden pharmazeutischen Pastillenformulierung, bei dem man: 1) eine Mischung von Flurbiprofen und einem aus Calciumcarbonat, Tricalciumphosphat und mikrokristalliner Cellulose ausgewählten Füllstoff mit einer Lösung eines Bindemittels in Industriealkohol oder Isopropanol zu einem Granulat granuliert; 2) eine pastillenbildende Zusammensetzung aufschmilzt; 3) das Granulat mit der geschmolzenen pastillenbildenden Zusammensetzung mischt; 4) die so erhaltene Mischung zu Pastillen formt; die jeweils eine therapeutisch wirksame Menge an Flurbiprofen enthalten.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Füllstoff um Calciumcarbonat handelt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem Bindemittel um Polyvinylpyrrolidin handelt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Lösungsmittel für das Bindemittel um Isopropanol handelt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die pastillenbildende Zusammensetzung einen oder mehrere Zucker enthält.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die pastillenbildende Zusammensetzung eine Mischung aus Saccharose und Glucose enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die pastillenbildende Zusammensetzung einen oder mehrere der folgenden Stoffe enthält: Sorbit, Xylit, Maltit, Maltitsirup, Laktit, Mannit oder Derivate davon.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei die pastillenbildende Zusammensetzung eine ungefähr äquimolare Mischung von alpha-D-Glucopyranosyl-1,6-D-sorbit und alpha-D-Glucopyranosyl-1,1-D-mannit enthält.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei die pastillenbildende Zusammensetzung weiterhin hydrierten Glucosesirup enthält.