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BRPI0618273A2 - formulações de dosagem oral de ibuprofeno organolepticamente aceitáveis, métodos de produção e uso das mesmas - Google Patents

formulações de dosagem oral de ibuprofeno organolepticamente aceitáveis, métodos de produção e uso das mesmas Download PDF

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BRPI0618273A2
BRPI0618273A2 BRPI0618273-9A BRPI0618273A BRPI0618273A2 BR PI0618273 A2 BRPI0618273 A2 BR PI0618273A2 BR PI0618273 A BRPI0618273 A BR PI0618273A BR PI0618273 A2 BRPI0618273 A2 BR PI0618273A2
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BR
Brazil
Prior art keywords
formulation
ibuprofen
acid
cyclodextrin
masking
Prior art date
Application number
BRPI0618273-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Toru Hibi
Original Assignee
Teikoku Pharma Usa Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

FORMULAçõES DE DOSAGEM ORAL DE IBUPROFENO ORGANOLEPTICAMENTE ACEITáVEIS, MéTODOS DE PRODUçãO E USO DAS MESMAS. São providos formulações de dosagem oral sólida organolepticamente aceitáveis de ibuprofeno, e métodos de mascaramento e uso das mesmas. Uma característica das formulações objeto é que elas incluem ibuprofeno e um componente de mascaramento. Em certas concretizações, o componente de mascaramento inclui um ou mais agente de resfriamento,um ácido orgânico e uma ciclodextrina. A presente invenção encontra uso em uma variedade de aplicações.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES DE DOSAGEM ORAL DE IBUPROFENO ORGANOLEPTICAMENTEACEITÁVEIS, MÉTODOS DE PRODUÇÃO E USO DAS MESMAS".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
De acordo com U.S.C. § 119 (e), esse pedido reivindica priorida-de das datas de depósito de: Pedido de Patente Provisório U.S. N9 de série60/733.127 depositado em 2 de novembro de 2005 e Pedido de PatenteProvisório U.S. N9 de série 60/810.417 depositado em 1 junho de 2006; cu-jas descrições são incorporadas por referência.
INTRODUÇÃO
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Garganta inflamada, laringite, úlceras na boca e na garganta,muco excessivo e outras irritações de boca e de garganta tipicamente a-companham resfriados comuns, gripe e doenças semelhantes. Uma varie-dade de medicações diferentes, incluindo medicações disponíveis através davenda, foram desenvolvidas para tratar esses tipos de enfermidades. Taismedicações incluem: losangos de Diclonina (por exemplo, como vendidassob a marca registrada SUCRETS®); losangos de benzocaína + mentol (porexemplo, como vendidas sob a marca registrada CEPACOL®); losangos dementol (por exemplo, como vendidas sob a marca registrada Vl CKS®; easpirina contendo goma de mascar (por exemplo, como vendidas sob a mar-ca registrada ASPERGUM®).
Ibuprofeno (ácido 2-(p-isobutilfenil)propiônico) é um agente anti-inflamatório não esteroidal (NSAID) que é conhecido como possuindo ativi-dades analgésicas ou antipiréticas. É útil no tratamento de dor e inflamaçãoassociada a várias enfermidades, incluindo resfriado comum, dores de den-te, dores de cabeça, dores lombares, cólicas menstruais (Dismenorréia), asdores musculares e dores associadas à síndrome pré-menstrual, artrite reu-matóide e osteoartrite, bem como na redução de febre.
Como tal, como outros NSAIDs, ibuprofeno se tornou amplamen-te usado na prescrição e nas formulações de venda livre para o tratamentode dor associada a inflamação, tanto secundária quanto crônica. Uma desuas desvantagens, no entanto, é que ibuprofeno tem um gosto amargo,desagradável que tende a limitar sua aceitabilidade em muitas formas dedosagem oral. Métodos de alívio dessa limitação incluía tentativas de mas-carar o gosto amargo com meios adoçados e/ou aromatizados ou por reves-timento de ibuprofeno com substâncias que evitam-o do contato dos estadosiniciais de gosto durante a administração oral. Por exemplo, formulações deibuprofeno correntemente disponíveis através de venda livre incluem sus-pensões de ibuprofeno em formulações contendo xarope de açúcar oral.
A JP 4-26618 descreve losangos contendo ibuprofeno e seu usono tratamento de garganta inflamada. Para superar o amargor do agenteativo de ibuprofeno e desse modo tornar o losango organolepticamente acei-tável, as formulações de losango descritas incluem uma quantidade signifi-cativa de ciclodextrina (por exemplo, pelo menos duas vezes tanto ciclodex-trina quanto ibuprofeno) como um agente de mascaramento.
Por causa do custo relativamente alto de ciclodextrina, há uminteresse contínuo no desenvolvimento de novas formulações de ibuprofenoorais organolepticamente aceitáveis, por exemplo, formulações em que aciclodextrina está presente em quantidades menores do que aquela ensina-da na JP -4-26618, se é que são.
LITERATURA RELEVANTE
Nas Patentes U.S. Nos 5.024.997; 5.055.461; 5.780.046;6.166.083; 6.194.003; 6.517.870; e 6.616.083. Também de interesse sãopublicações de Patente japonesa Nos Sho.62-298528 e Hei. 4-26618. Outrasreferências de interesse incluem: Breslin e outros, Chem. Senses (2001)26:55-65; Hahn, Int. J. Clin. Pharm. Res. Vl(1) 81-86(1986); Schactel e ou-tros, Clin. Pharmacol. Ther. (1988) 44: 704-711 ; e Wilson e outros, Drugsproduzidos na Alemanha 38, N9 3(1995).'
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
São providas formulações de dosagem oral sólida organolepti-camente aceitáveis de ibuprofeno, e métodos de produzir e usar as mesmas.Uma característica das formulações objeto é que elas incluem ibuprofeno eum componente de mascaramento. Em certas concretizações, o componen-te de mascaramento inclui um ou mais de um agente de resfriamento, umácido orgânico e uma ciclodextrina. A presente invenção encontra uso emuma variedade de aplicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA
São providas formulações de dosagem oral sólida organolepti-camente aceitáveis de ibuprofeno, e métodos de produção e uso das mes-mas. Uma característica das formulações objeto é que elas incluem ibupro-feno e um componente de mascaramento. Em certas concretizações, ocomponente de mascaramento inclui um ou mais de um agente de resfria-mento, um ácido orgânico e uma ciclodextrina. A presente invenção encontrauso em uma variedade de aplicações.
Antes que a presente invenção seja descrita em maiores deta-lhes, deve ser entendido que essa invenção não é limitada a concretizaçõesparticulares descritas, como tais podem, naturalmente, variar. Deve tambémser entendido que a terminologia usada aqui é para a finalidade de descre-ver concretizações particulares apenas, e não pretende-se que seja Iimitan-te, uma vez que o escopo da presente invenção será limitado apenas pelasreivindicações anexas.
Onde uma faixa de valores é provida, é entendido que cada va-lor de intervenção, até a décima parte da unidade do limite inferior a não serque o contexto claramente dite de outra maneira, entre o limite superior einferior naquela faixa e qualquer outro valor afirmado ou intervenção, estáincluído dentro da invenção. Os limites superior e inferior dessas faixas me-nores podem independentemente ser incluídos nas faixas menores e sãotambém incluídos dentro da invenção, sujeito a qualquer limite especifica-mente excluído na faixa afirmada. Onde a faixa afirmada inclui um ou ambosos limites, faixas excluindo qualquer um ou ambos daqueles limites incluídossão também incluídos na invenção.
A não ser que de outra maneira afirmado, todos os termos técni-cos e científicos usados aqui têm os mesmos significados como comumenteentendidos por aqueles versados na técnica à qual essa invenção pertence.Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes para aque-les descritos aqui possam também ser usados na prática ou na testagem dapresente invenção, métodos e materiais ilustrativos representativos são ago-ra descritos.
Todas as publicações e patentes citadas nesse relatório são a-qui incorporadas por referência como se cada publicação ou patente fosseespecificamente ou individualmente indicada para ser incorporada por refe-rência e é incorporada aqui por referência para revelar ou descrever os mé-todos e/ou materiais em ligação com os quais as publicações são citadas. Acitação de qualquer publicação é para sua descrição antes da data de depó-sito e não seria interpretada como uma admissão que a presente invençãonão seja intitulada para antecipar tal publicação em virtude da invenção an-terior. Além disso, as datas da publicação providas podem ser diferentes dasdatas da publicação real que podem necessitar ser independentemente con-firmadas.
É observado que, como usado aqui e nas reivindicações anexas,as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem referentes de plural anão ser que o contexto claramente dite de outra maneira. É ulteriormenteobservado que as reivindicações podem ser projetadas para excluir qualquerelemento opcional. Como tal, pretende-se que essa afirmação sirva comobase de antecedente para o uso de tal terminologia exclusiva como "unica-mente", "apenas" e similares em ligação com a relatação dos elementos dereivindicação, ou uso de uma limitação "negativa".
Como será aparente por aqueles versados na técnica na leituradessa descrição, cada uma das concretizações individuais descritas e ilus-tradas aqui tem componentes discretos de qualquer uma das várias concre-tizações sem se afastar do escopo e espírito da presente invenção. Qual-quer método relatado pode ser realizado na ordem dos eventos relatados ouem qualquer outra ordem que é logicamente possível.
Como revisto acima, a presente invenção provê formulações dedosagem oral sólida de ibuprofeno organolepticamente aceitáveis, bem co-mo métodos para o mascaramento e uso das mesmas. Em outras concreti-zações representativas descritas da invenção em mais detalhes, as formula-ções organolepticamente aceitáveis são primeiro revistas em maiores deta-lhes, seguido por uma revisão de protocolos representativos para a produ-ção das formulações e uma revisão das aplicações representativas em queas formulações encontram uso.
FORMULAÇÕES DE DOSAGEM SÓLIDA ORAL DE IBUPROFENO ORGA-NOLEPTICAMENTE ACEITÁVEIS
Como sumarizado acima, a presente invenção provê formula-ções de dosagem sólida oral de ibuprofeno organolepticamente aceitáveis.Como as formulações são organolepticamente aceitáveis, elas podem entrarem contato com os receptores de gosto de boca e podem ser consideradasem geral aceitáveis em relação aos sentidos do receptor particularmente emrelação ao sentido de gosto. Mais particularmente, as formulações organo-lepticamente aceitáveis dessa invenção são aquelas formulações orais sóli-das em que o sabor amargo e desagradável de ibuprofeno é suficientementemascarado. Especificamente, quando do uso de protocolos de avaliação re-latados na Seção Experimental abaixo, o gosto desagradável e amargo deibuprofeno é considerado ser suficientemente mascarado se a composiçãoclassificar a 1 ou menos, por exemplo, 0 ou menos, tal como -1 ou menos,incluindo -2.
Em um sentido geral, as formulações objeto não são limitadas aformulações de ibuprofeno, mas ao invés disso podem ser revistas comoformulações de derivado de ácido propiônico. Derivados de ácido propiônicosão uma classe bem conhecida de compostos analgésicos. Como usadoaqui derivados de ácido propiônico são entendidos como incluindo, mas nãosão limitados a, ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, naproxeno sódico,flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbuprofeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofe-no, carpofeno, oxaprofeno, pranoprofeno, microprofeno, tioxaprofeno, supro-profeno, alminoprofeno, ácido tiaprofênico, fluprofeno e ácido buclóxico. Afórmula estrutural é indicada na patente U.S. N9 4.923.898, aqui incorporadapor referência. Derivados de ácido propiônico como definidos aqui são defi-nidos como analgésicos/fármacos antiinflamatórios não esteroidais farma-ceuticamente aceitáveis tendo um grupo -CH(CH3)COOH ou -CH2 CH2 CO-OH livre ou um grupo de sal farmaceuticamente aceitável, tal como -CH(CH3)COO-Na+ ou CH2 CH2 COO-Na+, que estão ligados diretamente ouvia uma funcionalidade de carbonila a um sistema de anel aromático.
Para conveniência e facilidade da descrição, a presente inven-ção é descrita aqui, principalmente em termos de concretizações de formu-lação de ibuprofeno. Como tais, as formulações objetos dessas concretiza-ções de formulação de ibuprofeno representativas incluem uma quantidadede ibuprofeno. Ibuprofeno é um derivado de ácido propiônico de antiinflama-tório não esteroidal bem conhecido, amplamente usado. Ibuprofeno é quimi-camente conhecido como ácido 2-(4-isobutilfenol)-propiônico. Como usadoaqui, ibuprofeno é entendido como incluindo ácido 2-(4-isobutilfenol)propiônico bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Sais de ibuprofeno adequados incluem arginina, lisina, histidina, bem comooutros sais descritos nas patentes U.S. Nos 4.279.926, 4.873.231, 5.424.075e 5.510.385, cujo conteúdo é incorporado por referência. Deve ser observa-do que o agente ativo de ibuprofeno pode estar presente como uma misturaracêmica ou como um estereoisômero, por exemplo, como esterisômeros deibuprofeno S(+) ou R(-).
A quantidade de ibuprofeno presente nas formulações objetopode variar, contanto que ela seja eficaz de alcançar a finalidade pretendidada formulação, por exemplo, para prover alívio de dor de garganta inflamadapara um indivíduo que necessista da mesma, como ulteriormente revisto a-baixo. Em concretizações representativas, a quantidade de ibuprofeno pre-sente na formulação varia de cerca de 5 a cerca de 600 mg, tais como decerca de 20 a cerca de 400 mg, incluindo de cerca de 50 a cerca de 200 mg.
Além do agente ativo de ibuprofeno, as formulações objeto tam-bém incluem um componente de mascaramento. Por componente de masca-ramento quer se dizer um componente que seja formado de um ou mais a -gentes que provê mascaramento suficiente da amargura de ibuprofeno paraproduzir a formulação organolepticamente aceitável. Em concretizações re-presentativas, o componente de mascaramento é produzido de um ou maisde um agente de resfriamento, um ácido orgânico e uma ciclodextrina. Emcertas concretizações, o componente de mascaramentò inclui dois ou maisde um agente de resfriamento, um ácido orgânico e uma ciclodextrina, inclu-indo a totalidade de três de um agente de resfriamento, um ácido orgânico euma ciclodextrina.
Como tais, certas concretizações da invenção objeto incluem umou mais agentes de resfriamento. Por "agente de resfriamento" quer se dizerque um agente, quanto é posto em contato com a pele de um indivíduo, con-fere uma sensação ou efeito de resfriamento para o indivíduo. Agentes deresfriamento podem ser selecionados de qualquer de uma ampla variedadede materiais. Incluídos entre tais materiais são carboxamidas, mentol, cetais,dióis, e misturas dos mesmos. Em certas concretizações, o agente de resfri-amento é uma amida acíclica, onde amidas acíclicas representativas incluemcompostos de fórmula:
(copiar a fórmula da pág. 6)
onde R1, R2 e R3 são cada um CrC5 alquila e juntos provêemum total de pelo menos 5, tais como de cerca de 5-10 átomos de carbono; eRi é C1-C5 alquila, C1-C8 hidroxialquila ou alquilcarboxialquila de até 8 áto-mos de carbono. Nesse grupo, R1 está em concretizações representativas,metila, etila ou n-propila e um ou ambos de R2 e R3 são ramificados na posi-ção alfa ou beta em relação ao átomo de carbono marcado (*). Em concreti-zações representativas, o agente de resfriamento é N,2,3-trimetil-2-isopropilbutamida (também conhecida como WS-23; CAS # 51115-67-4). Os com-postos acima podem ser produzidos usando-se qualquer protocolo conveni-ente, onde protocolos representativos são descritos na Patente U.S. Ns4.296.255. Outros agentes de resfriamento representativos de interesse in-cluem, mas não são limitados a: linalol, geraniol, hidroxicitronelal, cicloexa-nocarboxamida, N-etil-5-metil-2-(1 -metiletil) (também conhecida como WS-3;CAS # (39711-79-0), Flescolat MGA (Haarman & Reimer), Frescolat ML(Haarmann & Reimer), PMD38 (Takasago), CooIactP (Takasago) e Agentede Resfriamento 10 (Takasago). Agentes de resfriamento preferidos adicio-nais são selecionados do grupo que consiste de mentol, 3-1- mentoxipropa-no-1,2-diol conhecido como TK-10 fabricado pela Takasago; mentóis e men-tilas, onde esses como usados aqui incluem dextro- e isômeros Ievorrotati-vos desses compostos e misturas racêmicas dos mesmos. TK-10 é descritona Patente U.S. Nq 4.459.425, Amano e outros, expedida em 10 de julho de1984. WS-3 e outros agentes são descritos na Patente U.S. N9 4.136.163,Watson, e outros, expedida em 23 de janeiro 1979; cujas descrições sãoincorporadas aqui por referência, bem como vários óleos, tais como óleo dehortelã-pimenta, óleo de hortelã e similares.
A quantidade de agente de resfriamento que está presente naformulação é uma quantidade suficiente (por exemplo, por si mesmo ou emcombinação com outros agentes de mascaramento do componente de mas-caramento) para mascarar ou ocultar a amargura de ibuprofeno e desse mo-do produzir a formulação organolepticamente aceitável. Em concretizaçõesrepresentativas, com base na razão para ibuprofeno, a razão de quantidadede agente de resfriamento para ibuprofeno presente na formulação varia decerca de 0,25 a cerca de 2, tais como de cerca de 0,5 a cerca de 1,5, e inclu-indo de cerca de 0,5 a cerca de 1.
O componente de mascaramento pode também incluir um oumais ácidos orgânicos, incluindo aminoácidos. Ácidos orgânicos de interesseincluem, mas não são limitados a: ácido glicólico, ácido láctico, ácido metilláctico, ácidos policarboxílicos, por exemplo, ácido málico, ácido cítrico, áci-do tartrônico, ácido tartárico, ácido succínico etc. Aminoácidos de interesseincluem, mas não são limitados a: glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina,serina, treonina, cisteína, cistina, metionina, ácido aspártico, asparagina,ácido glutâmico, glutamina, arginina, lisina, 5-hidroxilisina, histidina, fenilala-nina, tirosina, triptofano, 3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, prolina, homociste-ína, homocistina, homosserina, ornitina, citrulina, creatina, ácido asparagíni-co, ácido 3-aminopropanóico, teanina, ácido 2-aminobutanóico, ácido 4-aminobutanóico, ácido 2-amino-2-metilpropanóico, ácido 2-metil-3-aminopropanóico, ácido 2,6-diaminopimélico, ácido 2-amino-3-fenilbutanóico, fenilglicina, canavanina, canalina, 4-hidroxiarginina, 4-hidroxiornitina, homoarginina, 4-hidroxihomoarginina, beta-lisina, ácido 2,4-diaminobutanóico, ácido 2,3-diaminopropanóico, 2-metilserina, 3-fenilserinabetaína, aminoácidos contendo enxofre, tais como taurina, ácido cisteinas-sulfínico, sulfóxido de metionina e metionina sulfona.
A quantidade de ácido orgânico (incluindo aminoácido) agentede mascaramento que está presente na formulação é uma quantidade sufi-ciente (por exemplo, por si mesmo ou em combinação com outros agentesde mascaramento do componente de mascaramento) para mascarar ou o-cultar a amargura de ibuprofeno e desse modo produzir a formulação orga-nolepticamente aceitável. Em concretizações representativas, com base narazão para ibuprofeno, a razão de quantidade de ácido orgânico para ibupro-feno presente na formulação varia de cerca de 0,5 a cerca de 4, tais comode cerca de 1 a cerca de 3, e incluindo de cerca de 1 a cerca de 2.
Em concretizações representativas, o componente de mascara-mento inclui uma ciclodextrina. A ciclodextrina pode ser qualquer ciclodextri-na conveniente ou mistura de ciclodextrinas, incluindo alfa-, beta- ou gama-ciclodextrinas. Em concretizações representativas, ciclodextrina é beta-ciclodextrina. Uma característica de concretizações da invenção é que,quando presente, a quantidade total de ciclodextrina em uma dada formula-ção é menos do que duas vezes a quantidade de agente ativo de ibuprofenona formulação, tais como menos do que cerca de 1,5 vezes a quantidade deagente ativo de ibuprofeno, incluindo menos do que cerca de 1 vezes aquantidade de agente ativo de ibuprofeno, em termos de massa.
Como sumarizado acima, as formulações objetos são formula-ções sólidas oralmente aceitáveis. As formulações sólidas podem estar pre-sentes em numerosos formatos diferentes, onde formatos representativosincluem, mas não são limitados a: losangos, trociscos, comprimidos, formu-lações líquidas, tais como gargarejos e sprays, e gomas de mascar. O termo"pastilha" como usado aqui destina-se a incluir todas as formas de dosagemonde o produto é formado por resfriamento de uma massa fundida à base deaçúcar ou à base de álcool de açúcar (por exemplo, sorbitol) contendo o ma·terial ativo. O termo "comprimido" como usado aqui destina-se a incluir for-mas de dosagem unitária produzido a partir de pós ou grânulos prensadosou pastas prensadas. Formas de dosagem sólidas podem ser prepradas pormétodos que são bem conhecidos na técnica para a produção de losangos,comprimidos, trociscos, cápsulas ou gomas de mascar e podem conter ou-tros ingredientes conhecidos em tais formas de dosagem tais como regula-dores de acidez, opacificantes, agentes de estabilização, agentes de tampo-namento, adoçantes, aromatizantes, agentes de coloração, agentes de tam-ponamento, adoçantes e conservantes.
Por exemplo, formulações sólidas da presente invenção podemser preparadas como losangos por aquecimento da base de losango (porexemplo, uma mistura de açúcar e glicose líquida) sob um vácuo para remo-ver água em excesso. Os componentes restantes são combinados na mistu-ra. A mistura resultante é então removida para dentro de uma massa cilíndri-ca contínua a partir da qual os losangos individuais são formadas. Os losan-gos são então resfriadas, são submetidas a uma checagem visual e são em-baladas em uma embalagem adequada. Uma forma de embalagem adequa-da é uma emblagem de blister de um material de plástico impermeável aágua (por exemplo, cloreto de polivinila) fechado por uma folha metálica, porexemplo, alumínio. O paciente remove o losango por aplicação de pressão àblister para forçar o losango a romper e passar através do selo da folha demetal. Losangos normalmente serão chupados pelo paciente para liberar oibuprofeno. Onde desejado, etanol pode ser usado para dissolver ibuprofe-no, mentol, WS-23 e WS-3.
Para a preparação de um Isoango, um método de granulaçãopor via úmida pode ser usado em geral para preparar grânulos para a forma-ção de comprimidos para formar uma formulação de trocisco. Etanol podeser usado para dissolver ibuprofeno, mentol, WS-23 e WS-3, se necessário.Depois da granulação, o grânulo úmico é seco, então é misturado com lubri-ficante e finalmente é formado comprimido para formar um losango.
Formulações de dosagem sólida mastigáveis podem ser produ-zidas pelos métodos usados para preparar produtos de bala mastigáveis ougomas de mascar. Por exemplo, uma forma de dosagem sólida mastigávelpode ser preparada a partir de uma mistura extrudada de xarope de açúcarao qual o ibuprofeno foi adicionado com adição opcional de agentes espu-mantes, umectantes, lubrificantes, sabores e colorações. (Vide, Pharmaceu-tical Dosage Forms: Tablets, Volume 1, Second Edition edited by H A Lie-berman, L Laehman and J B Sehwartz publicado em 1989).
Como tal, uma variedade de formulações de dosagem sólidadiferentes são providas pela presente invenção. Além do mais, as formula-ções de dosagem sólida não necessitam um procedimento especial para suapreparação, como elas podem ser prontamente produzidas usando-se pro-cedimentos convencionais. Por exemplo, agentes de mascaramento de gos-to, diluentes, aglutinantes, ou outros aditivos apropriados podem ser adicio-nados a ibuprofeno, ao qual água ou solventes orgânicos são adicionados,se necessário, e então são misturados finalmente para serem compactadosou para serem granulados, e então misturados com lubrificante para seremcompactados. Para um diluente, açúcar é principalmente usado e um oumais tipos de açúcar tais como açúcar branco, açúcar em pó, lactose, fruto-se, xarope de amido, açúcar de malte reduzido, D-manitol, D-sorbitol, e sa-carose. Para um aglutinante, polivinil pirrolidona, hidroxipropilcelulose, hidro-xipropilmetilcelulose, amido de milho, gelatina e goma arábica são usados.Para um lubrificante, estearato de magnésio, talco éster de ácido graxo desacarose e tais são adequadamente selecionados e usados.
Em muitas concretizações, os métodos de fabricação podem sercaracterizados por incluir uma primeira etapa de produção de uma composi-ção intermediária, composição essa que inclui o agente ativo e o componen-te de mascaramento, e então uma segunda etapa de produção de formula-ção de dosagem oral a partir da composição intermediária.
MÉTODOS DE USO DE FORMULAÇÕES OBJETOS
As formulações de dosagem oral sólida de ibuprofeno organo-Iepticamente aceitável objeto encontram uso em aplicações de fornecimentode ibuprofeno a um indivíduo que necessita das mesmas, particularmente auma localização de Iaringofaringe (por exemplo, garganta) de um indivíduo.Na prática da invenção, a dosagem pode ser colocada na boca do indivíduo,por exemplo, pelo próprio indivíduo ou um acompanhante, portanto, após oque o indivíduo mantém a formulação em sua boca para se obter o benefíciodesejado, onde o termo manter é usado amplamente para incluir chupar,mastigar, etc. dependendo do tipo particular de formulação. Desse modo, aação direta de ibuprofeno dissolvido na saliva ou na cavidade oral é prolon-gada sobre a membrana de mucosa, por exemplo, para o tratamento de gar-ganta inflamada.
Na prática dos métodos objeto, uma formulação pode ser admi-nistrada uma única vez ou uma pluralidade de vezes durante um dado perí-odo de tempo, por exemplo, o curso da condição da doença, por exemplo,inflamação, sendo tratada, onde a escala de administração dosada quandouma pluralidade de formulações são administradas durante um dado períodode tempo pode ser por hora, diariamente etc.
As formulações e os métodos descritos acima encontram usoem qualquer aplicação em que a administração de ibuprofeno a um indiví-duo, particularmente a localização de Iaringofaringe dos mesmos, é deseja-da. Entre outras aplicações, os métodos objeto como descritos aqui são efi-cazes para o tratamento de inflamação, dores, etc., incluindo as enfermida-des revistas na seção de introdução dessa aplicação, por exemplo, gargantainflamada, voz rouca, etc.
Em geral tais indivíduos são "mamíferos" ("mammals") ou "ma-míferos" ("mammalian"), onde esses termos são usados amplamente paradescrever organismos que estão dentro da classe de mamíferos, incluindoas ordens de carnívoro (por exemplo, cachorros e gatos), roedores (por e-xemplo, camundongos, cobaias e ratos), e primatas (por exemplo, humanos,chimpanzés e macacos). Em muitas concretizações, os hospedeiros serãoseres humanos.
Em concretizações representativas, os métodos objeto encon-tram uso no tratamento de uma garganta inflamada. Em ainda outras concre-tizações, os métodos objeto encontram uso no tratamento de voz rouca, porexemplo, como pode ocorrer a partir de períodos prolongados de uso de voz,por exemplo, falar, cantar etc. Por tratamento quer se dizer pelo menos ummelhoramento da dor que aflige o hospedeiro, onde melhoramento é usadoem um amplo sentido para referir-se a pelo menos uma redução na magni-tude de dor. Como tal, tratamento também inclui situações onde a dor é to-talmente inibida, por exemplo, evita que aconteça, ou pare, por exemplo,termine, de modo que o hospedeiro não mais sofra da dor. Como tal, trata-mento inclui tanto cura e controle de uma dor, por exemplo, de uma gargantainflamada.
ESTOJOS
Também providos são estojos, onde os estojos objetos pelo me-nos incluem uma ou mais, por exemplo, uma pluralidade de, formulações dedosagem sólida oral oganolepticamente aceitáveis, como descritas acima.
As formulações objeto nos estojos podem estar presentes em uma embala-gem. As formulações dos estojos são tipicamente apresentadas em bolsasindividuais ou recipientes análogos, para preservar a composição das formu-lações até o uso. Os estojos objeto também em geral incluem instruções pa-ra como usar as formulações, onde as instruções tipicamente incluem infor-mação sobre como administrar a formulação, escalas de administração do-sada etc. As instruções são em geral registradas sobre um meio de registroadequado. Por exemplo, as instruções podem ser impressas sobre um subs-trato tal como papel ou plástico, etc. Como tais, as instruções podem estarpresentes nos estojos como um inserto de embalagem, na marcação do re-cipiente do estojo ou componentes dos mesmos (isto é, associado à emba-lagem ou subembalagem), etc. Em outras concretizações, as instruções es-tão presentes como um arquivo de dados de armazenagem eletrônica pre-sentes em um meio de amarzenagem legível por computador adequado, porexemplo, CD-ROM, disquete, etc.
Os seguintes exemplos práticos e comparativos são oferecidos atítulo de ilustração e não a título de limitação.
EXEMPLOS
1. EXEMPLO DE TRABALHO 1
Depois que 1,0 g de ibuprofeno e 0,5 g de l-mentol foram dissol-vidos em 2 ml de EtOH, a solução resultante foi adicionada a 4 g de D-sorbitol em um motor, e a solução resultante foi bem amassada. Depois quea composição foi seca à temperatura ambiente de um dia para o outro, elafoi pulverizada por motor, foi peneirada com abertura de 0,5 mm, e então foimisturada com 0,1 g de Mg-st (estearato de magnésio) por 10 segundos. Osgrânulos preparados foram postos em um moldador para a formação decomprimido (13 mm de diâmetro, em pressão de 1,5-2,Ot por 20 s), para seobter 20 trociscos, cada uma das quais pesava 200 mg (36,4 mg de ibupro-feno, 18,2 mg de l-mentol).
2. EXEMPLO DE TRABALHO 2
1,0 g de ibuprofeno e 0,5 g de WS-23 (composto de resfriamentocomercializado; N,2,3-trimetil-2-isopropil butamida; de Millennium SpecialtyChemicals) foram dissolvidos em 2 ml de EtOH, e a solução resultante foiadicionada a 4 g de D-sorbitol em um motor. A composição resultante foientão bem amassada. Posteriormente, a composição foi seca à temperaturaambiente de um dia para o outro, foi pulverizada por motor e foi peneiradacom abertura de 0,5 mm. As partículas resultantes foram então misturadascom 0,1 g de Mg-st (estearato de magnésio) por 10 s. Os grânulos prepara-dos foram então postos em um moldador para a formação de comprimido(13 mm de diâmetro, em pressão de 1,5-2,Ot por 20 s) para se obter 20 tro-ciscos, cada uma das quais pesava 200 mg (36,4 mg de ibuprofeno, 18,2 mgde WS- 23).
3. EXEMPLO DE TRABALHO 3
1,0 g de ibuprofeno e 0,5 g de WS-3(composto de resfriamentocomercializado; cicloexanocarboxamida, N-etil-5-metil-2-(1-metiletila); daMillennium Specialty Chemicals) foram dissolvidos em 2 ml de EtOH, e asolução resultante foi adicionada a 4 g de D-sorbitol em um motor. A compo-sição resultante foi então bem amassada. Posteriormente, a composição foiseca à temperatura ambiente de um dia para o outro, foi pulverizada por mo-tor e foi peneirada com abertura de 0,5 mm. As partículas resultantes foramentão misturadas com 0,1 g de Mg-st(estearato de magnésio) por 10 segun-dos. Os grânulos preparados foram então postos em um moldador para aformação de comprimido (13 mm de diâmetro, em pressão de 1,5-2,Ot por 20s), para se obter 20 trociscos, cada um dos quais pesava 200 mg (36,4 mgde ibuprofeno, 18,2 mg de WS-3).4. EXEMPLO DE TRABALHO 4
1,0 g de ibuprofeno foi dissolvido em 2 ml de EtOH e 1,0 g deácido cítrico foi dissolvido em 1 ml de água purificada, respectivamente. Am-bas as soluções foram combinadas e foram misturadas totalmente usando-se um misturador de turbilhonamento. A solução resultante foi adicionada a4 g de D-sorbitol em um motor. A composição resultante foi então bem a-massada. Posteriormente, a composição foi então seca a 50°C sob pressãoreduzida por 5 dias. A composição foi pulverizada por um motor, foi peneira-da com abertura de 0,5 mm, então foi misturada com 0,1 g de Mg-st(estearato de magnésio) por 10 segundos. Os grânulos preparados foramentão postos em um moldador para a formação de comprimido (13 mm dediâmetro, em pressão de 1,5-2,Ot por 20 s), para se obter 25 trociscos, cadaum dos quais pesava 200 mg (33,3 mg de ibuprofeno, 33,3 mg de ácido cí-trico).
5. EXEMPLO DE TRABALHO 5
1,0 g de ibuprofeno foi dissolvido em 2 ml de EtOH e 1,0 g deácido málico foi dissolvido em 1 ml de água purificada, respectivamente.Ambas as soluções foram combinadas e foram misturadas totalmente usan-do-se um misturador de turbilhonamento. A solução resultante foi adicionadaa 4 g de D-sorbitol em um motor. A composição resultante foi então bemamassada. Posteriormente, a composição foi seca a 50°C sob pressão redu-zida por 7 dias, foi pulverizada por um motor, foi peneirada com abertura de0,5 mm, então foi misturada com 0,1 g de Mg-st (estearato de magnésio) por10 segundos. Os grânulos preparados foram postos em um moldador para aformação de comprimido (13 mm de diâmetro, em pressão de 1,5-2,Ot por 20secs.) para se obter 25 pastilhas, cada uma das quais pesava 200mg (33,3mg de ibuprofeno, 33,3 mg de ácido málico).
6. EXEMPLO DE TRABALHO 6
1,0 g de ibuprofeno foi dissolvido em 2 ml de EtOH e 1,0 g deácido glutâmico foi dissolvido em 1 ml de água purificada, respectivamente.Ambas as soluções foram combinadas e foram misturadas totalmente usan-do-se um misturador de turbilhonamento. A solução resultante foi adicionadaa 4 g de D-sorbitol em um motor. A composição resultante foi então bemamassada. Posteriormente, a composição foi seca a temperatura ambientede um dia para o outro, foi pulverizada por motor, foi peneirada com aberturade 0,5 mm, então foi misturada com 0,1 g de Mg-st(estearato de magnésio)por 10 segundos. Os grânulos preparados foram então postos em um mol-dador para a formação de comprimido (13 mm de diâmetro, na pressão de1,5-2,Ot por 20 s) para se obter 25 trociscos, cada um dos quais pesava 200mg (33,3 mg de ibuprofeno, 33,3 mg de ácido glutâmico).
7. EXEMPLO DE TRABALHO 7
1,0 g de ibuprofeno foi dissolvido em 2 ml de EtOH e 1,0 g detaurina foi dissolvido em 1 ml de água purificada, respectivamente. Ambasas soluções foram combinadas e foram misturadas totalmente usando-se ummisturador de turbilhonamento. A solução resultante foi adicionada a 4 g deD-sorbitol em um motor. A composição resultante foi então bem amassada.Posteriormente, a composição foi seca a temperatura ambiente de um diapara o outro, foi pulverizada por motor, foi peneirada com abertura de 0,5mm, então foi misturada com 0,1 g de Mg-st(estearato de magnésio) por 10segundos. Os grânulos preparados foram postos em um moldador para aformação de comprimido (13 mm de diâmetro, na pressão de 1,5-2,Ot por 20s), para se obter 25 trociscos, cada um dos quais pesava 200 mg (33,3 mgde ibuprofeno, 33,3 mg de taurina).
8. EXEMPLO DE TRABALHO 8
3,0 g de ibuprofeno foi dissolvido em 4 ml de EtOH, e 3,0 g debeta-ciclodextrina foram amassados com 2 ml de água purificada no motor,respectivamente. A solução de ibuprofeno foi adicionada ao componente debeta-ciclodextrina em um motor. A composição resultante foi então bem a-massada. Posteriormente, a composição foi seca à temperatura ambiente deum dia para o outro, foi pulverizada por motor, foi peneirada com abertura de0,5 mm, então foi misturada com 0,1 g de Mg-st(estearato de magnésio) por10 segundos. Os grânulos preparados foram postos em um moldador para aformação de comprimido (13 mm de diâmetro, em pressão de 1,5-2,Ot por 20s), para se obter 60 trociscos, cada um dos quais pesava 80 mg (40 mg deibuprofeno, 40 mg de beta-ciclodextrina).
9. EXEMPLO DE TRABALHO 9 (COMO AMOSTRA COMPARATIVA) 1,0 g de ibuprofeno foi dissolvido em 2 ml de EtOH e então 1 mlde água purificada foi adicionado. A solução resultante foi adicionada a 4 gde D-sorbitol em um motor. A composição resultante foi então bem amassa-da. Posteriormente, a composição foi seca a 50-60°C de um dia para o ou-tro, foi pulverizada por motor, foi peneirada com abertura de 0,5 mm, entãofoi misturada com 0,1 g de talco por 10 segundos. Os grânulos preparadosforam postos em um moldador para a formação de comprimido (13 mm dediâmetro, na pressão de 1,5-2,Ot por 20 s), para se obter 20 trociscos, cadaum dos quais pesava 200 mg (40 mg de ibuprofeno).
10. EXEMPLO DE TESTE: EFICÁCIA PARA REDUZIR A SENSAÇÃO IRRITANTE INACEITÁVEL DE IBUPROFENO
(Método) A sensação irritante desagradável de ibuprofeno é tes-tada com membros do painel ("panelista") usando-se o trocisco de ibuprofe-no preparado nos procedimentos dos exemplos de trabalho 1-9 como umaamostra de comparação.
(Resultado) Como mostrado na tabela 1, é confirmado que asensação irritante desagradável de ibuprofeno é reduzida por adição dosseguintes ingredientes, l-mentol, WS-23, WS-3, ácido cítrico, ácido málico,ácido glutâmico, taurina e beta-ciclodextrina.
TABELA 1
<table>table see original document page 18</column></row><table>* +2: irritação forte, +1: irritação média, 0: uma irritação pequena,-1: irritação pequena, -2: nenhuma irritação
É observado que o trocisco de ibuprofeno objeto (5 mg e 10 mg)mostrou eficácia do alívio de dor com 8 voluntários, e 10 mg de trociscomostrou melhor resultado do que 5 mg, similar aos resultados observadoscom uma outra formulação na Hei.4-26618.
Como demonstrado acima, uma formulação de dosagem sólidacontendo ibuprofeno, tal como um trocisco, trocisco ou goma de mascar, queulteriormente inclui os ingredientes listados acima, pode aliviar a inflamaçãoou dor na Iaringofaringe por sua ação direta na membrana da mucosa oral ena membrana de mucosa da faringe. O teor de ibuprofeno por unidade émais baixo do que aquele das preparações orais de OTC e a preparação ésegura com nenhuma reação adversa é confirmada.
11. EXEMPLO DE TESTE: EFICÁCIA DE TROCISCO DE IBUPROFENOPARA ALIVIAR GARGANTA INFLAMADA. BEM COMO PARA MASCARA-MENTO DE SENSAÇÃO IRRITANTE
(Método) A eficácia para aliviar garganta inflamada foi avaliadacom voluntários usando-se trocisco de ibuprofeno preparados como se se-gue:
1,0 g de ibuprofeno foi dissolvido em 2 ml de EtOH, e 1,0 g debeta-ciclodextrina foi amassado com 0,5 ml de água purificada no motor,respectivamente. A solução de ibuprofeno foi adicionada ao componente debeta-ciclodextrina em um motor. A composição resultante foi então bem a-massada. Posteriormente, a composição foi seca à temperatura ambiente deum dia para o outro, foi pulverizada por motor, foi peneirada abertura de 0,5mm para produzir grânulos de Ibuprofeno/beta-ciclodextrina.
0,5 g de l-mentol foi dissolvido em 2 ml de EtOH, e 2,5 g de D-sorbitol foram amassados com 1 ml de água purificada no motor, respecti-vamente. A solução de l-mentol foi adicionada ao componente de D-sorbitolem um motor. A composição resultante foi então bem amassada. Posterior-mente, a composição foi seca à temperatura ambiente de um dia para o ou-tro, foi pulverizada por motor, foi peneirada abertura de 0,5 mm para produzirgrânulos de l-mentol/D-sorbitol.
Então, grânulos de ibuprofeno/beta-ciclodextrina e grânulos de I-mentol/D-sorbitol foram bem misturados em 0,1 g de Mg-st (estearato demagnésio) por 10 segundos. Os grânulos preparados foram postos em ummoldador para a formação de comprimido (13 mm de diâmetro, na pressãode 1,5-2,0 t por 20 s), para se obter 25 trociscos, cada um dos quais pesava200 mg (40 mg de ibuprofeno, 40 mg de beta-ciclodextrina, 20 mg de I-mentol).
(Resultado)
Como mostrado na tabela 2, foi confirmado que os trociscos deibuprofeno trabalharam bem para aliviar garganta inflamada, e sensaçãoirritante de ibuprofeno foi reduzida por aplicações de formulações correntes.
TABELA 2
<table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table>+2: irritação forte, +1 : irritação média, 0: uma irritação pequena,-1 : irritação pequena, -2: nenhuma irritação
É evidente a partir dos resultados e discussão acima que a pre-sente invenção provê importantes novas formulações de ibuprofeno oraisque são organolepticamente aceitáveis e econômicas para produzir. Comotal, a presente invenção representa uma contribuição significativa na técnica.Embora a invenção exposta acima tenha sido descrita em alguns detalhes atítulo de ilustração e exemplo para as finalidades de claridade de entendi-mento, é prontamente evidente por aqueles de habilidade comum na técnicaà luz dos ensinamentos dessa invenção que certas mudanças e modifica-ções podem ser produzidas à mesma sem se afastar do espírito ou escopodas reivindicações anexas.
Correspondentemente, o precedente meramente ilustra os prin-cípios da invenção. Será apreciado que aqueles versados na técnica serãocapazes de planejar várias combinações que, embora não explicitamentedescritas ou mostradas aqui, expressem os princípios da invenção e estejamincluídas dentro de seu espírito e escopo. Além do mais, pretende-se quetodos os exemplos e linguagem condicional aqui auxiliem a leitura no enten-dimento dos princípios da invenção e os conceitos contribuídos pelos inven-tores para a promoção da técnica, e devem ser interpretados como sendosem limitação a tais condições e exemplos especificamente relatados. Alémdo mais, pretende-se que todas as afirmações aqui que relatam princípios,aspectos e concretizações da invenção bem como seus exemplos específi-cos, incluam tanto seus equivalentes estruturais quanto funcionais dosmesmos. Adicionalmente, pretende-se que tais equivalentes incluam tantoequivalente correntemente conhecidos quanto equivalente desenvolvidos nofuturo, isto é, quaisquer elementos que desenvolveram a mesma função,independentemente da estrutura. Pretende-se que o escopo da presenteinvenção, portanto, não seja limitado às concretizações mostradas e descri-tas aqui. Certamente, o escopo e espírito da presente invenção são incorpo-rados pelas reivindicações anexas.

Claims (22)

1. Formulação de dosagem oral sólida organolepticamente acei-tável de ibuprofeno, a dita formulação compreendendo: ibuprofeno; e umcomponente de mascaramento; em que a dita formulação não inclui umaciclodextrina em uma quantidade que é duas ou mais vezes a quantidade deibuprofeno na dita formulação.
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o ditocomponente de mascaramento inclui um agente de resfriamento.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 2, em que o dito agente de resfriamento é escolhido de l-mentol, dl-mentol, WS-23 (N,2,3-trimetil-2-isopropil butamida), WS-3(cicloexano carboxamida, N-etil-5-metil-2-(1 -metiletila), óleo dehortelã-pimenta e óleo de hortelã.
4. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o dito componente de mascaramento inclui um ácido orgânico.
5. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que o ditoácido orgânico é escolhido de ácido asparagínico, ácido cítrico, ácido málico,ácido glutâmico, ácido taurina tartárico e ácido succínico.
6. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o dito componente de mascaramento inclui uma ciclodextrina.
7. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o ditocomponente de mascaramento inclui dois ou mais de um agente de resfria-mento e um ácido orgânico.
8. Formulação de acordo com a reivindicação 7, em que o dito componente de mascaramento inclui um agente de resfriamento, um ácidoorgânico e uma ciclodextrina.
9. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que a ditaformulação de dosagem sólida é um trocisco losango, trocisco, comprimido,gargarejo, spray ou goma de mascar.
10. Formulação de dosagem oral sólida organolepticamente a-ceitável de ibuprofeno, a dita formulação compreendendo:(a) ibuprofeno; e(b) um componente de mascaramento compreendendo pelo me-nos um de:(i) um agente de resfriamento; e(ii) um ácido orgânico; em que a dita formulação não inclui umaciclodextrina em uma quantidade que é duas ou mais vezes a quantidade deibuprofeno na dita formulação.
11. Formulação de acordo com a reivindicação 10, em que o ditocomponente de mascaramento inclui tanto o dito agente de resfriamentoquanto o dito ácido orgânico.
12. Formulação de acordo com a reivindicação 10, em que a ditaformulação inclui uma ciclodextrina.
13. Formulação de acordo com a reivindicação 10, em que o ditoagente de resfriamento é escolhido de l-mentol, dl-mentol, WS-23 and WS-3,óleo de hortelã-pimenta e óleo de hortelã.
14. Formulação de acordo com a reivindicação 10, em que o ditoácido orgânico é escolhido de ácido asparagínico, ácido cítrico, ácido málico,ácido glutâmico, ácido taurina tartárico e ácido succínico.
15. Formulação de acordo com a reivindicação 10, em que a ditaformulação de dosagem sólida é um losango, pastilha, comprimido ou gomade mascar.
16. Método de administração oral de ibuprofeno a um indivíduoque necessita do mesmo, o dito método compreendendo; administração deuma formulação como definida na reivindicação 1 ao dito indivíduo.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o dito mé-todo é um método de tratamento do dito indivíduo para garganta inflamadaou voz rouca.
18. Processo para produção de uma formulação de dosagemoral sólida não irritante de ibuprofeno, o dito processo compreendendo a:(a) produção de uma composição intermediária compreendendo:ibuprofeno; e um componente de mascaramento; em que a dita composiçãointermediária não inclui uma ciclodextrina em uma quantidade que é duas oumais vezes a quantidade de ibuprofeno na dita formulação; e(b) preparação de uma formulação de dosagem oral sólida a par-tir da dita composição intermediária.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, em que o ditocomponente de mascaramento inclui pelo menos um de um agente de res-friamento e um ácido orgânico.
20. Processo de acordo com a reivindicação 18, em que a ditaformulação de dosagem sólida é um losango, trocisco, comprimido ou gomade mascar.
21. Estojo compreendendo uma formulação de dosagem oralsólida organolepticamente aceitável de ibuprofeno.
22. Estojo de acordo com a reivindicação 21, em que a dita for-mulação de dosagem sólida é um losango, trocisco, comprimido ou goma demascar.
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