DE69809725T2

DE69809725T2 - Verfahren zur herstellung von substituierten p-nitrodiphenyläthern

Info

Publication number: DE69809725T2
Application number: DE69809725T
Authority: DE
Inventors: Martin Brown; David Gott; Thomas Gray; Akos Nady; Mehdi Tavana
Original assignee: Syngenta Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 1997-03-13
Filing date: 1998-02-24
Publication date: 2003-04-24
Anticipated expiration: 2018-02-25
Also published as: CA2281623C; ID20049A; EP0971875B1; CA2281623A1; GT199800048A; ES2187931T3; JP2001514647A; ATE228496T1; IL131765A; BR9807639B1; EP0971875A1; TW520352B; KR20000076175A; AU6302698A; CN1213990C; IL131765A0; ZA981983B; US5910604A; HUP0000770A2; AR012060A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von Diphenylether-Verbindungen, die nützlich als Herbizide oder als Zwischenstufen in der Synthese von Herbiziden sind. Insbesondere betrifft sie ein Verfahren zum Erhalt besonderer nitrierter Isomere von Diphenylether- Verbindungen aus Mischungen, die andere nitrierte Isomere enthalten.
In WO 9710200 wird der Stand der Technik zur Herstellung und Reinigung bestimmter herbizider nitro-substituierter Diphenylether zusammengefaßt, und es wird der Schluß gezogen, daß keines der Verfahrendes Standes der Technik besonders zufriedenstellend zur Verwendung im industriellen Maßstab ist, weil sie alle das gemeinsame Problem aufweisen, daß die Verfahren eine Mischung aus dem gewünschten Produkt und anderen nitrierten Isomeren liefern. Nitrierte Isomere von Diphenylether-Verbindungen sind häufig äußerst schwierig voneinander zu trennen und die Menge der anderen Isomere ist häufig zu hoch, als daß das Endprodukt die Anforderungen der Zulassungsbehörden für Herbizide erfüllen kann. Das Problem neigt dazu, weiter verschärft zu sein, falls das nitrierte Produkt eine Zwischenstufe in der Synthese eines Herbizids anstelle des gewünschten Herbizids selbst ist, weil die Mischung aus nitrierten Verbindungen bedeutet, daß größere Mengen der anderen Reagenzien verwendet werden müssen als es notwendig wäre, wenn die nitrierten Isomere zufriedenstellend getrennt werden könnten. Es ist daher wichtig sicherzustellen, daß das Nitrierungsverfahren eine Produktmischung erzeugt, die den höchstmöglichen Anteil des gewünschten Isomers enthält.
In WO 9710200 wird ein Verfahren zur Reinigung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) offenbart:
worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, von denen jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy; oder COOR&sup4;, COR&sup6;, CONR&sup4;R&sup5; oder CONHSO&sub2;R&sup4; ist;
R&sup4; und R&sup5; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, darstellen;
R&sup6; ein Halogenatom oder eine Gruppe R&sup4; ist;
R² Wasserstoff oder Halogen ist; und
R³ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl, von denen jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann; oder Halogen ist;
oder nach Zweckmäßigkeit ein Salz davon;
aus einer Mischung, die die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren Isomeren oder dinitrierten Analoga davon enthält; wobei das Verfahren das Auflösen der Mischung in einem geeigneten Kristallisationslösungsmittel und das Umkristallisieren des Produkts aus der resultierenden Kristallisationslösung umfaßt, worin die Kristallisationslösung nicht mehr als 25% Beladung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält und die Temperatur, auf die die Lösung zur Kristallisation gekühlt wird, nicht größer als ca. 30ºC ist.
In WO 9710200 und in der vorliegenden Beschreibung wird die Beladung definiert als:
Gewicht der reinen Verbindung der Formel (I) · 100 / Gewicht der reinen Verbindung der Formel (I) + Gewicht des Lösungsmittels
Um die Beladung der Kristallisationslösung zu berechnen ist es daher wesentlich, die in der Produktmischung vorhandene Menge des Isomers der allgemeinen Formel (I) zu kennen.
Es wurde jetzt gefunden, daß bedeutende Verbesserungen in der Ausbeute der reinen Verbindung erhalten werden können, indem dem in WO 9710200 beschriebenen Verfahren ein besonderer Schritt zugefügt wird. So wird die Kristallisationslösung nach der Zugabe des Kristallisationslösungsmittels, aber vor der Umkristallisation wenigstens einem Waschen mit einer wäßrigen Lösung mit einem sauren pH unterworfen.
Daher wird ein Verfahren zur Reinigung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bereitgestellt:
worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, von denen jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogen und Hydroxy ausgewählt sind; oder COOR&sup4;, COR&sup6;, CONR&sup4;R&sup5; oder CONHSO&sub2;R&sup4; ist;
R&sup4; und R&sup5; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, darstellen;
R&sup6; ein Halogenatom oder eine Gruppe R&sup4; ist;
R² Wasserstoff oder Halogen ist; und
R³ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl, von denen jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann; oder Halogen ist;
oder nach Zweckmäßigkeit ein Salz davon;
aus einer Mischung, die die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren Isomeren oder dinitrierten Analoga davon enthält; wobei das Verfahren das Auflösen der Mischung in einem geeigneten Kristallisationslösungsmittel und das Umkristallisieren des Produkts aus der resultierenden Kristallisationslösung umfaßt, worin die Kristallisationslösung nicht mehr als 25% Beladung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält und die Temperatur, auf die die Lösung zur Kristallisation abgekühlt wird, nicht größer als ca. 30ºC ist; worin die Kristallisationslösung nach der Zugabe des Kristallisationslösungsmittels, aber vor der Umkristallisation wenigstens einer Waschung mit einer wäßrigen Lösung mit einem sauren pH unterworfen wird.
Die Ausbeute der reinen Verbindung der allgemeinen Formel (I) nimmt zu, wenn die Anzahl der Waschungen zunimmt. Daher ist es häufig wünschenswert, die Kristallisationslösung z. B. bis zu 5-mal zu waschen, z.B 2- oder 3-mal.
Alle Waschungen umfassen bevorzugt 0,2- bis 2,0-mal das Volumen der organischen Phase und besonders bevorzugt ca. 0,5-mal das Volumen der, organischen Phase.
Die Waschungen werden bevorzugt bei einer Temperatur von 50 bis 90ºC durchgeführt, z. B. bei ca. 80ºC.
Es wurde ebenfalls gefunden, daß der pH-Bereich der Waschflüssigkeit von Bedeutung für die Ausbeute der Verbindung der allgemeinen Formel (I), die erhalten werden kann, zu sein scheint. Die zum Waschen der Kristallisationslösung verwendete wäßrige Lösung hat bevorzugt einen pH von 4,5 oder weniger.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Kristallisationslösung mit einer wäßrigen Lösung mit einem pH von 3 bis 3,8 gewaschen, besonders bevorzugt mit einer wäßrigen Lösung mit einem pH von 3,3 bis 3,5.
Falls der Wasch-pH größer als 3,8 ist, kann die Endausbeute reduziert sein. Dies kann daran liegen, daß oberhalb von pH 3,8 eine Salzbildung in wäßriger Lösung besteht und die Gegenwart von Salzen in der Produktlösung die Kristallisation der freien Säure zu hemmen neigt. Falls der pH der Waschlösung geringer als 3 ist, kann es möglicherweise keine bedeutende Verbesserung in der erhaltenen Ausbeute der gereinigten Verbindung geben. Dies kann an der. Gegenwart der Verunreinigung der Formel (4), die durch das beschriebene Waschverfahren entfernt werden kann, in der Rohlösung liegen, die die Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält. Die Wirksamkeit der Entfernung dieser Verunreinigung nimmt zu, wenn der pH der Waschung zunimmt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Kristallisationslösung mit einer wäßrigen Lösung mit einem pH zwischen 3,0 und 4,5, z. B. 3,5 bis 4,5, gefolgt von einer zusätzlichen Waschung bei einem pH von < 2,0, z. B. pH 1, gewaschen.
In dieser Ausführungsform vermeidet die Verwendung einer wäßrigen Lösung mit einem höheren pH die Schwierigkeit der Steuerung des pH auf präzise 3 bis 3,8, und die Verwendung der letzten Waschung bei einem pH kleiner 2,0 entfernt die nachteilige Wirkung des höheren pH und wandelt etwaiges Salz, das gebildet wird, zurück zur freien Säure um.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt das Verfahren der Erfindung eine erste Waschung bei pH < 2,0, z. B. pH 1, gefolgt von ein bis drei Waschungen bei einem pH von 3,0 bis 4,5, gefolgt von einer letzten Waschung bei pH < 2,0, z. B. pH 1, ein.
Waschlösungen mit einem pH von < 2,0 können unter Verwendung einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, zum Erhalt des gewünschten pH hergestellt werden. Waschlösungen mit einem pH von 3,0 bis 4, 5 können durch Zugabe eines Alkali, z. B. eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonats, oder eines Puffers, z. B. eines Salzes einer Säure mit einem pKa im Bereich von 2 bis 5, z. B. Formiat/Ameisensäure, zum Erhalt des gewünschten pH hergestellt werden.
Weil die pH-gesteuerten Waschungen ebenfalls etwas Verbindung der Formel (I) sowie Verunreinigungen entfernen, führt die Durchführung von mehr als einer Waschung zu einem erhöhten Verlust an Verbindung der Formel (I), aber dies wird mehr als ausgeglichen durch den Vorzug der Entfernung von Verunreinigung.
Überraschend wurde jedoch gefunden, daß das meiste (90 bis 95%) der Verbindung der Formel (I) ohne Rückextrahieren der Verunreinigungen (< 5%) zurückgewonnen werden kann, falls die wäßrigen Schichten, die aus den pHgesteuerten Waschungen resultieren, auf einen geeigneten pH eingestellt werden und dann mit frischem Lösungsmittel zurückextrahiert werden.
Daher wird ein Verfahren zur Reinigung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert aus einer Mischung, die die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren Isomeren oder dinitrierten Analoga davon enthält, bereitgestellt; wobei das Verfahren das Auflösen der Mischung in einem geeigneten Kristallisationslösungsmittel und das Umkristallisieren des Produkts aus der resultierenden Kristallisationslösung umfaßt, worin die Kristallisationslösung nicht mehr als 25% Beladung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält und die Temperatur, auf die die Lösung zur Kristallisation gekühlt wird, nicht größer als ca. 30ºC ist; worin die Kristallisationslösung nach der Zugabe des Kristallisationslösungsmittels, aber vor der Umkristallisation wenigstens einer Waschung mit einer wäßrigen Lösung mit einem sauren pH unterworfen wird und die wäßrige Waschlösung mit frischem Kristallisationslösungsmittel zurückextrahiert wird.
Die resultierenden Extrakte werden bevorzugt in das Kristallisationsverfahren recycliert.
Falls mehrfache pH-gesteuerte Waschungen durchgeführt werden, werden die Waschlösungen bevorzugt vor der Rückextraktion kombiniert.
Das Volumen des zur Rückextraktion verwendeten Lösungsmittels ist nicht kritisch, aber allgemein verwendet das Verfahren bevorzugt 0,2- bis 3-mal das Volumen der wäßrigen Phase und bevorzugt ca. 0,5- bis 1-mal das Volumen der wäßrigen Phase.
Die Rückextraktion wird bevorzugt bei einer Temperatur von 50 bis 90ºC, z. B. bei ca. 80ºC, durchgeführt und kann bei pH 3,2 bis 4,2, bevorzugt bei pH 3,5 bis 3,8 durchgeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung schließt das Verfahren die Verwendung von mehrfachen, bevorzugt zwei bis drei pHgesteuerten Waschungen, gefolgt von Rückextraktion der vereinigten Waschlösungen ein. Zusätzliche Ausbeutegewinne in der Größenordnung von 3 bis 4% können durch diese Ausführungsform erhalten werden.
Daß die Rückextraktion so vorteilhaft ist, ist höchst überraschend, da der Fachmann nicht erwartet hätte, daß sie so selektiv ist, da das ursprüngliche pH-gesteuerte Waschen der Verbindung der Formel (I) mit Kristallisationslösungsmittel so selektiv war, in die entgegengesetzte Richtung (d. h. für Verunreinigungen, nicht für die Verbindung der Formel (I)).
Unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich, ein Produkt von mehr als 90% Reinheit zu erhalten. Dies ist ein signifikanter Vorteil, wenn das Produkt ein Herbizid ist, da die Genehmigungsbehörden gewöhnlich einen Wirkstoff mit einem sehr hohen Reinheitsgrad mit minimalen Verunreinigungen verlangen. Der Vorteil kann noch größer sein, wenn das erzeugte Produkt eine Zwischenstufe ist und zusätzliche Schritte durchgeführt werden müssen, da Reagenzien nicht in der Reaktion mit ungewollten Nebenprodukten verschwendet werden.
Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" eine gesättigte lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoff- Kette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl ein. Der Begriff "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl" ist eine Untergruppe von C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und bezeichnet eine Alkyl- Gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl" bezeichnet eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Kette, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und wenigstens eine Doppelbindung aufweist. Beispiele schließen Ethenyl, Allyl, Propenyl und Hexenyl ein. Der Begriff "C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl" ist eine Untergruppe von C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl und bezeichnet eine Alkenyl-Gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl" bezeichnet eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Kette, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und wenigstens eine Dreifachbidung aufweist. Beispiele schließen Ethinyl, Propinyl und Elexinyl ein. Der Begriff "C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl" ist eine Untergruppe von C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl und bezeichnet eine Alkinyl-Gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff "Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Jod, und der entsprechende Begriff "Halo" bezeichnet Fluoro, Chloro, Bromo oder Jodo.
Obwohl das Verfahren der Erfindung zur Reinigung jeder Verbindung der allgemeinen Formel (I) verwendet werden kann, ist es besonders bevorzugt, daß R² Chlor ist und R³ Trifluormethyl ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene, in denen R¹ COOH oder CONHSO&sub2;CH&sub3; ist. Diese Verbindungen sind 5-(2-Chlor-α,α,α-trifluor-4-tolyloxy)-2'-nitrobenzoesäure (Acifluorfen) und 5-(2-Chlor-α,α,α-trifluor-4- tolyloxy)-N-methansulfonyl-2'-nitrobenzamid (Fomesafen), die beide hochwirksame herbizide Verbindungen sind.
Im Kontext der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als 4'-Nitro-Isomere bezeichnet.
Andere Komponenten der Produktmischung, die vorhanden sein können, schließen das 2'-Nitro-Isomer der allgemeinen Formel:
Weitere ungewollte Nebenprodukte schließen Verbindung (3), die durch Nitrierung eines als Verunreinigung im Reaktand vorhandenen Isomers gebildet wird:
und Verbindung (4) ein:
Es ist besonders wichtig, daß die Reinigung des gewünschten Produkts der allgemeinen Formel (I) das gesamte oder im wesentlichen gesamte 2'-Nitro-Isomer entfernen sollte, da dies das am schwierigsten vom Produkt durch andere Methoden zu trennende Isomer ist. Falls zusätzlich die Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Ausgangsstoff in einer weiteren Reaktion verwendet werden soll, reagieren andere nitrierte Isomere wahrscheinlich ebenfalls, und dies verursacht eine Verschwendung von Reagenzien. Erneut ist das 2'-Nitro-Isomer eine besonders wichtige Verunreinigung, da viele seiner Reaktionsprodukte ebenfalls schwierig von den Reaktionsprodukten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) abzutrennen sind.
Verunreinigungen der Formel (4) neigen vorhanden zu sein, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (I) über einen Weg erzeugt wurde, der von einem Alkylphenol ausgeht (z. B. m-Kresol, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (I) Acifluorfen oder Fomesafen ist). Obwohl dieser Weg weniger kostspielige Ausgangsstoffe verwendet und wirtschaftlicher durchzuführen sein sollte, wurde er in der Vergangenheit aus diesem Grund häufig vermieden und die Verbindung der allgemeinen Formel (I) statt dessen über einen Weg erzeugt, der von 3-Hydroxybenzoesäure ausgeht. Tatsächlich ist dies der Weg, der durch die Autoren von sowohl US 5446197 als von GB-A- 2103214 empfohlen wird. Die unreine Mischung, die die Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält, die in der Untersuchung der vorliegenden Erfindung verwendet wurde, wurde über den von einem 3-Alkylphenol ausgehenden Weg hergestellt und enthält die Verunreinigung der Formel (4).
Nur ein enger Bereich von Lösungsmitteln ist zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet, wobei Beispiele aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Xylole oder Mischungen von Xylolen, und Halogenaromaten, wie o-Chlortoluol, p-Chlortoluol, Benzotrifluorid, 3,4-Dichlorbenzotrifluorid, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, m-Dichlorbenzol, Fluorbenzol, Brombenzol und 2-Fluortoluol, sind. Mischungen jedes der obigen Lösungsmittel können ebenfalls geeignet sein und ebenfalls Mischungen, die aromatische Kohlenwasserstoffe mit einem Verschnittmittel enthalten, das eines der oben genannten Lösungsmittel sein kann, aber alternativ aus einem viel breiteren Bereich von Lösungsmittel gewählt werden kann, einschließlich aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Estern, Ethern, Nitrilen und Halogenkohlenwasserstoffen.
Xylole wurden als besonders geeignete Lösungsmittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung gefunden, wobei o-Xylol bessere Ergebnisse als andere Xylole oder Mischungen von Xylolen ergibt.
Die optimale Beladung der Kristallisation variiert beträchtlich gemäß dem: gewählten Lösungsmittel, aber ist in jedem Fall nicht größer als ca. 25%. Besonders typisch ist die optimale Beladung 8 bis 20%. Für viele Lösungsmittel, z. B. Xylole, kann die Beladung z. B. ca. 15 bis 20% sein, aber bei einigen wenigen Lösungsmitteln ist es notwendig, die Beladung sogar weiter zu reduzieren, wobei ein Produktmischung mit einer Beladung von ca. 8 bis ca. 10% verwendet wird.
Obwohl die Temperatur, auf die die Lösung gekühlt wird, um die Kristallisation zu bewirken, so hoch wie 30ºC sein kann, kann die Reinheit des Produkts beträchtlich durch ein gewisses Reduzieren der Temperatur erhöht werden. Es ist daher besonders bevorzugt, daß die Temperatur, auf die die Lösung gekühlt wird, um die Kristallisation zu erreichen, nicht oberhalb 20ºC ist, bevorzugt ca. 0 bis 15ºC, wobei 0 bis 5ºC ein optimaler Bereich ist.
Ein weiterer Faktor, von dem gefunden wurde, daß er die Reinheit des Produkts beeinflußt, ist die Dauer, für die man die Mischung nach der Kristallisation vor der Gewinnung des Produkts stehenläßt. Es wurde gefunden, daß viele 2'-Nitro-Isomere der allgemeinen Formel (I) in Lösung metastabil sind und langsam zu kristallisieren neigen, wodurch das gewünschte Produkt kontaminiert und seine Reinheit nach der Kristallisation reduziert wird. Es ist daher bevorzugt, daß die Produktaufschlämmung nach Erreichen der Kristallisationstemperatur für nicht mehr als ca. 4 Stunden, besonders bevorzugt für weniger als 2 Stunden und am meisten bevorzugt ca. 1 bis 2 Stunden vor der physikalischen Trennung des Produkts von den Mutterlaugen gehalten wird.
Die Kristallisation kann durch jedes geeignete Verfahren erreicht werden, wie das Impfen der Kristallisationlösung mit Kristallen einer reinen Verbindung der allgemeinen Formel (I). Es kann vorteilhaft sein, das Impfen in verschiedenen Stufen durchzuführen, beginnend wenn die Kristallisationslösung noch heiß ist und unter Zugabe weiterer Kristalle, wenn sie abkühlt. In einigen Fällen mag das Impfen der Kristallisationslösung nicht notwendig sein, und das Abkühlen der Lösung wird die Kristallisation des Produkts verursachen.
Das Produkt kann aus der Aufschlämmung nach Kristallisation durch jedes zweckmäßige Verfahren abgetrennt werden, aber die Filtration ist sehr häufig der zweckmäßigste Weg dafür.
Die zu reinigende Mischung kann das Rohprodukt eines Verfahrens zur Nitrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) sein:
worin R¹, R² und R³ wie für die allgemein Formel (I) definiert sind.
Jedes zweckmäßige Nitrierungsverfahren kann verwendet werden, z. B. das in GB-A-2103214 offenbarte Nitrierungsverfahren.
In einem geeigneten Verfahren kann das Nitrierungsmittel Salpetersäure oder eine Mischung aus Salpeter- und Schwefelsäure sein, obwohl andere Typen von Nitrierungsmitteln ebenfalls verwendet werden können. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel stattfinden, und geeignete Lösungsmittel schließen halogenierte Lösungsmittel wie Dichlormethan (DCM), Ethylendichlorid (EDC), Chloroform, Tetrachlorethylen (Perklon) und Dichlorbenzotrifluorid (DCBTF) ein. Alternativ Lösungsmittel wie Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Acetonitril, Ether wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, Sulfolan, Nitrobenzol, Nitromethan, flüssiges Schwefeldioxid oder flüssiges Kohlendioxid. Es ist ebenfalls vorteilhaft, die Reaktion in Gegenwart von Essigsäureanhydrid durchzuführen, und in diesem Fall ist es bevorzugt, daß das Molverhältnis von Essigsäureanhydrid zur Verbindung der allgemeinen Formel (II) ca. 1 : 1 bis 3 : 1 beträgt. Die Reaktionstemperatur kann ca. -15 bis 15ºC betragen, besonders gewöhnlich ca. -10 bis 10ºC.
Nach der Nitrierungsreaktion muß das Rohprodukt vom Reaktionslösungsmittel entfernt werden und im Kristallisationslösungsmittel aufgenommen werden. Dies kann durch Waschen mit Wasser zur Entfernung von etwaigem Essigsäureanhydrid, Essigsäure oder Mineralsäure und anschließendes vollständiges Strippen des Reaktionslösungsmittels, Schmelzen der Produktmischung und anschließendes Aufnehmen der Schmelze im Kristallisationslösungsmittel erreicht werden. Alternativ kann das Produkt aus dem Nitrierungslösungsmittel als Salz (z. B. als Natriumsalz) in Wasser extrahiert und das Lösungsmittel zur Wiederverwertung abgetrennt werden. Die Salzlösung kann dann in Gegenwart des heißen Umkristallisationslösungsmittels angesäuert werden, um das Produkt zur Umkristallisation zu extrahieren. Wenn die Salzlösung angesäuert wird, wurde gefunden, daß das Einstellen des pH auf 1 oder weniger die vorteilhaftesten Ergebnisse erzeugt. Tatsächlich scheint es, daß es eine Ausbeutezunahme von ca. 10% geben kann, wenn die Salzlösung bei pH 1 ist, verglichen mit einem identischen Verfahren, in dem die Salzlösung bei pH 3 ist. Dieses Verfahren, in dem das unreine Produkt nicht isoliert wird und in dem das reine Produkt direkt aus einer wäßrigen Lösung des Salzes erhalten wird, ist besonders nützlich, da es das Aufarbeitungsverfahren nach der Nitrierungsreaktion vereinfacht. Es ist sicherlich eine beträchtliche Verbesserung des in US 5446197 beschriebenen Verfahrens, in dem es notwendig ist, eine nasse Rohpaste zu isolieren, die die zu reinigende Verbindung enthält.
Wenn das Nitrierungsverfahren mit einem beliebigen dieser Aufarbeitungen und dem Reinigungsverfahren der Erfindung kombiniert wird, ist es möglich, ein Produkt mit über 90% Reinheit in einer Ausbeute von mehr als 70% zu erhalten.
Dem Schritt des Aufnehmens des Rohprodukts im Kristallisationslösungsmittel kann ein anfänglicher Reinigungsschritt vorangehen. Diese teilweise Reinigung umfaßt das Entfernen des Reaktionslösungsmittels und die Behandlung des resultierenden Rohprodukts mit einer Mischung aus Wasser und einem wassermischbaren polaren Lösungsmittel.
In einem Verfahren zum Erreichen einer teilweisen Reinigung kann etwaiges Essigsäureanhydrid mit Wasser unter Erhalt von Essigsäure hydrolysiert werden, und diese oder Essigsäure aus beliebiger anderer Quelle kann in der Reaktionsmasse belassen werden, um als polares Lösungsmittel zu dienen. Das Reaktionslösungslösungsmittel kann dann durch Destillation oder Dampfdestillation entfernt werden, wobei ein geschmolzenes Rohprodukt zurückbleibt, das etwas Essigsäure enthält, das dann mit zusätzlichen Mengen Essigsäure und Wasser behandelt werden kann, um die teilweise Reinigung ohne wesentliche Auflösung des gewünschten Isomers zu erleichtern.
Alternativ kann das Rohprodukt der Nitrierungsreaktion nach Waschen und Entfernung des Reaktionslösungsmittels mit einer Mischung aus einem polaren Lösungsmittel und Wasser behandelt werden, um die teilweise Auflösung von Verunreinigungen und Isomeren ohne wesentlichen. Verlust des gewünschten Produkts zu erreichen, das dann durch Filtration gewonnen werden kann. In diesem Fall schließen geeignete polare Lösungsmittel solche Lösungsmittel wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Methanol, Acetonitril und Aceton ein.
Das Verhältnis von polarem Lösungsmittel zu Wasser kann im Bereich von ca. 3 : 7 bis 7 : 3, insbesondere von ca. 2 : 3 bis 3 : 2 sein, und die Menge von roher nitrierter Isomerenmischung in der Lösung aus polarem Lösungsmittel/Wasser kann von ca. 10 bis 80 Gew.-%, bevorzugt ca. 15 bis 30 Gew.-% sein. Der anfängliche Reinigungsschritt kann bei einer Temperatur von ca. 10 bis 60ºC durchgeführt werden, besonders gewöhnlich von ca. 15 bis 30ºC.
Ein anfängliches Reinigungsverfahren wie die oben beschriebenen führt zu einer Verbesserung in der Qualität des rohen Nitrierungsprodukts von ca. 70% Konzentration, (d. h. 70 Gew.-% des gewünschten Isomers der allgemeinen. Formel (I)) zu ca. 80% Konzentration. Ein Nitrierungsverfahren gefolgt vom anfänglichen Reinigungsschritt und dem Reinigungsverfahren der Erfindung liefert eine hohe Ausbeute mit einer Gewinnung des gewünschten Isomers von mehr als 90% und häufig mehr als 95%, speziell bei Verwendung von Rückextraktion der wäßrigen sauren Waschlösungen.
Zusätzlich zu seinem Status als Herbizid als solches kann Acifluorfen ebenfalls als Zwischenstufe in der Synthese von Fomesafen dienen. Das Acifluorfen kann zu seinem Säurechlorid umgewandelt werden, das dann mit Methansulfonamid unter Erhalt von Fomesafen umgesetzt werden kann. Diese beiden Schritte können durch herkömmliche Verfahren durchgeführt werden, z. B. wie in EP-A-0003416 angegeben. Es ist ein besonderer Vorteil, wenn dieses Verfahren verwendet wird, mit reinem Acifluorfen zu beginnen, da die Reaktion mit Methansulfonamid ein kostspieliges Verfahren ist und es höchst wünschenswert ist, keine Reagenzien durch Sulfonamidierung ungewollter Nitro-Isomere zur Erzeugung ungewollter Isomere von Fomesafen zu verschwenden.
Die vorliegende Erfindung stellt daher einen Weg zur Synthese von reinem Acifluorfen und seiner anschließenden Umwandlung zu reinem Fomesafen bereit.
Wie schon erwähnt liegt einer der besonderen Vorteile des erfindungsgemäßen Reinigungsverfahrens darin, daß es zur Reinigung von aus m-Kresol und 3,4-Dichlorbenzyltrifluorid (DCBTF) erzeugtem Acifluorfen verwendet werden kann. Wie oben erörtert ist m-Kresol weniger kostspielig als 3- Hydroxybenzoesäure, die ein alternativer Ausgangsstoff ist, aber der von m-Kresol ausgehende Weg neigt dazu, Acifluorfen mit unzureichender Reinheit zur Verwendung als Herbizid oder als Zwischenstufe für andere Verbindungen wie Fomesafen zu ergeben. Jedoch hat es sich unter Verwendung des erfindungsgemäßen Reinigungsverfahrens als möglich erwiesen, durch den m-Kresol- Weg erzeugtes Acifluorfen- zu reinigen.
Daher wird in einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Chlor-α,α,α-trifluor-4-tolyloxy)-2'- nitrobenzoesäure (Acifluorfen) bereitgestellt, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
a) Umsetzen von m-Kresol mit DCBTF zur Erzeugung von 3-(2-Chlorα,α,α-trifluor-4-tolyloxy)toluol;
b) Oxidieren von 3-(2-Chlor-α,α,α-trifluor-4-tolyloxy)toluol unter Erhalt von 3-(2-Chlor-α,α,α-trifluor-4-tolyloxy)benzoesäure;
c) Nitrieren von 3-(2-Chlor-α,α,α-trifluor-4-tolyloxy)benzoesäure unter Erhalt von Acifluorfen; und
d) Reinigen des Acifluorfens durch ein Verfahren gemäß den oben beschriebenen Verfahren.
Die Erfindung wird jetzt weiter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Acifluorfen-Säurewaschungs- und Umkristallisationsverfahren

1. Erste Waschung

o-Xylol (263 g), konzentrierte HCl (16 g) und rohe Acifluorfen- Natriumsalzlösung (116 g, 39,3% Konzentration) wurden vermischt und auf 80ºC erwärmt. Der pH der wäßrigen Phase wurde falls notwendig auf pH 1 oder weniger mit einer weiteren Zugabe von konzentrierter HCl eingestellt. Die resultierende Mischung wurde für 15 min gerührt und dann auftrennen gelassen. Die untere wäßrige Phase wurde dann entfernt.

2. Anschließende Waschungen mit wäßrigen Lösungen mit einem saurem pH

Wasser (65 g) wurde zur organischen Phase gegeben und die Mischung gerührt und erneut auf 80ºC erwärmt. Der pH der Mischung wurde dann auf den Zielwert durch Zugabe von konzentrierter HCl oder 25%iger Natriumhydroxid- Lösung eingestellt. Die Mischung wurde am Ziel-pH für 15 min gerührt und dann für 15 min vor der Entfernung der wäßrigen Schicht separieren gelassen. Dieses Verfahren wurde wie in den Tabellen I und II angegeben wiederholt. Nach dem Waschen wurde die organische Phase auf 50ºC mit einer Geschwindigkeit von 20ºC/Stunde unter Impfen bei 50ºC und 45ºC gekühlt, dann bei 5ºC für eine Stunde gehalten. Das gereinigte Acifluorfen wurde abfiltriert, mit gekühltem o-Xylol (25 g) gewaschen und der nasse Kuchen in einem Vakuumofen getrocknet.
Die Ergebnisse der verschiedenen auf diese Weise durchgeführten Waschverfahren sind in den nachfolgenden Tabellen I und II erläutert. Tabelle I Tabelle II

Beispiel 2

A. Reinigung von Acifluorfensäure unter Verwendung von Säurewaschungen ohne Rückextraktion

Schritt 1: o-Xylol (195 g), 36%ige HCl (17,3 g) und 99,5 g rohe Acifluorfen-Natriumsalzlösung (99,5 g, 40,26% Konzentration) wurden in einem 1 l-Reaktor vermischt und auf 80ºC erwärmt. Der pH der wäßrigen Phase wurde nach Bedarf auf < 1 mit weiterer Zugabe von HCl eingestellt. Nach Absetzen wurde die untere wäßrige Phase entfernt.
Schritt 2: Wasser (98 g) wurde zur organischen Phase gegeben, und 25%iges NaOH (3 g) wurden hinzugegeben. Nach Erwärmen auf 80ºC wurde der pH auf 3,8 bis 4,0 durch Zugabe von weiterem NaOH nach Bedarf eingestellt. Nach Absetzen wurde die untere wäßrige Phase entfernt.
Schritt 3: Wasser (98 g) wurde zur organischen Phase für die zweite Waschung hinzugegeben (eine kleine Menge NaOH wurde nach Bedarf hinzugegeben, um den pH der Mischung auf 3,8 bis 4,0 einzustellen) und auf 80ºC erwärmt. Nach Absetzen wurde die untere wäßrige Phase entfernt.
Schritt 4: Wasser (33 g) und 98%ige H&sub2;SO&sub4; (2 g) wurden zur organischen Phase gegeben, um den pH auf unter 2 zu bringen, und die Mischung auf 80ºC erwärmt. Nach Absetzen wurde die untere wäßrige Phase entfernt.
Schritt 5: Frisches o-Xylol (32 g) wurde hinzugegeben, um die Acifluorfensäure-Beladung in Xylol auf 15% zu bringen.
Schritt 6: Die Mischung wurde auf 5ºC gekühlt. Während des Abkühlens wurde das Impfen mit reinem Acifluorfen bei ca. 45ºC begonnen. Die Aufschlämmung wurde für 0,5 bis 1 Stunde bei 5ºC gehalten und dann filtriert und unter reduziertem Druck getrocknet.

B. Reinigung von Acifluorfensäure unter Verwendung von Säurewaschungen und Rückextraktion

Schritt 1: Die ersten zwei Wasserwaschungen aus einem Acifluorfensäure-Reinigungsdurchlauf mit Doppelwaschung wurden genommen, und frisches o-Xylol (195 g) wurde hinzugegeben und die Mischung auf 80ºC erwärmt.
Schritt 2: Der pH der Mischung wurde durch Zugabe von 10%iger HCl (1,3 g) auf ca. 3,6 eingestellt.
Schritt 3: Nach Absetzen wurde die untere wäßrige Phase entfernt, und die Xylol-Schicht, die die gewonnene Acifluorfensäure enthält, wird zum oben in A, Schritt 1 beschriebenen Reinigungsverfahren recycliert. Ergebnisse

Claims

1. Verfahren zur Reinigung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) :

worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, von denen jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Halogen und Hydroxy; oder COOR&sup4;, COR&sup6;, CONR&sup4;R&sup5; oder CONHSO&sub2;R&sup4; ist;

R&sup4; und R&sup5; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, darstellen;

R&sup6; ein Halogenatom oder eine Gruppe R&sup4; ist;

R² Wasserstoff oder Halogen ist; und

R³ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl, von denen jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann; oder Halogen ist;

oder nach Zweckmäßigkeit ein Salz davon;

aus einer Mischung, die die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren Isomeren oder dinitrierten Analoga davon enthält; wobei das Verfahren das Auflösen der Mischung in einem geeigneten Kristallisationslösungsmittel und das Umkristallisieren des Produkts aus der resultierenden Kristallisationslösung umfaßt, worin die Kristallisationslösung nicht mehr als 25% Beladung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält, wobei die Beladung definiert ist als.

Gewicht der reinen Verbindung der Formel (I) · 100/ Gewicht der reinen Verbindung der Formel (I) + Gewicht des Lösungsmittels

und die Temperatur, auf die die Lösung zur Kristallisation gekühlt wird, nicht größer als 30ºC ist, worin die Kristallisationslösung nach der Zugabe des Kristallisationslösungsmittels, aber vor der Umkristallisation wenigstens einer Waschung mit einer wäßrigen Lösung mit einem sauren pH unterworfen wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Kristallisationslösungsmittel einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Xylol oder eine Mischung aus Xylolen, einen Halogenaromaten, wie o-Chlortoluol, p-Chlortoluol, Benzotrifluorid, 3,4-Dichlorbenzotrifluorid, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, m-Dichlorbenzol, Fluorbenzol, Brombenzol oder 2-Fluortoluol, eine Mischung aus einem beliebigen der obigen Lösungsmittel oder eine Mischung umfaßt, die einen aromatischen Kohlenwasserstoff mit einem Verschnittmittel enthält, das ein(en) aliphatischen Kohlenwasserstoff, Ester, Ether, Nitril oder einen Halogenkohlenwasserstoff umfaßt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, worin das Kristallisationslösungsmittel o-Xylol ist.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Beladung der Kristallisationslösung ca. 8 bis 20% beträgt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Temperatur, auf die die Lösung zur Bewirkung der Kristallisation gekühlt wird, nicht größer als 20ºC ist.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Mischung nach der Kristallisation für nicht mehr als 2 Stunden vor der Gewinnung des Produkts stehengelassen wird.

7. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die zu reinigende Mischung das Rohprodukt eines Verfahrens zur Nitrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) ist:

worin R¹, R² und R³ wie für die allgemeine Formel (I) definiert sind.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, das bis zu 5 wäßrige Waschungen bei einem sauren pH einschließt.

9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Kristallisationslösung mit einer wäßrigen Lösung mit einem pH von 3 bis 3,8 gewaschen wird.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, worin die Kristallisationslösung mit einer wäßrigen Lösung mit einem pH von 3,3 bis 3,5 gewaschen wird.

11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Kristallisationslösung mit einer wäßrigen Lösung mit einem pH zwischen 3,0 und 4,5 gewaschen wird, gefolgt von einer zusätzlichen Waschung bei einem pH von < 2,0.

12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, welches eine erste Waschung bei pH < 2,0, gefolgt von einer bis drei Waschungen bei einem pH von 3,0 bis 4,5, gefolgt von einer letzten Waschung bei pH < 2,0 einschließt.

13. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die wäßrige Waschlösung mit frischem Kristallisationslösungsmittel rückextrahiert wird.

14. Verfahren gemäß Anspruch 13, worin das Kristallisationslösungsmittel in das Kristallisationsverfahren recycliert wird.

15. Verfahren gemäß Anspruch 13 oder 14, worin die Waschlösungen aus mehrfachen pH-gesteuerten Waschungen vor der Rückextraktion vereinigt werden.

16. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Verbindung der allgemeinen Formel (I) 5-(2-Chlor-α,α,α-trifluor-4- tolyloxy)-2'-nitrobenzoesäure (Acifluorfen) oder 5-(2-Chlor-α,α,α-trifluor- 4-tolyloxy)-N-methansulfonyl-2'-nitrobenzamid (Fomesafen) ist.

17. Verfahren gemäß Anspruch 16, worin die Verbindung der allgemeinen Formel (I) Acifluorfen ist und das Verfahren weiterhin das Umwandeln des Acifluorfens zu seinem Säurechlorid und das Umsetzen des Säurechlorids mit: Methansulfonamid unter Erhalt von Fomesafen umfaßt.

18. Verfahren gemäß Anspruch 17, worin das Acifluorfen durch ein.

Verfahren hergestellt wird, das die folgenden Schritte umfaßt:

a) Umsetzen von m-Kresol mit DCBTF zur Erzeugung von 3-(2-Chlor- α,α,α-trifluor-4-tolyloxy)toluol;

b) Oxidieren von 3-(2-Chlor-α,α,α-trifluor-4-tolyloxy)toluol unter Erhalt von 3-(2-Chlor-α,α,α-t-trifluor-tolyloxy)benzoesäure; und und

c) Nitrieren von 3-(2-Chlor-α,α,α-trifluor-4-tolyloxy)benzoesäure unter Erhalt von Acifluorfen.