DE69712100T2

DE69712100T2 - Valproinsäure enthaltende mikrosphären für orale verabreichung

Info

Publication number: DE69712100T2
Application number: DE69712100T
Authority: DE
Inventors: Christian Langlois; Jean-Yves Lanne
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1996-10-07
Filing date: 1997-10-03
Publication date: 2002-11-28
Anticipated expiration: 2017-10-04
Also published as: SI0956010T1; CZ288876B6; KR20000048828A; IS4996A; EP0956010B1; PL190105B1; CN100367945C; TW508251B; EE9900140A; FR2754177A1; ID24596A; RS49602B; DK0956010T3; TR199900789T2; BR9712268A; DE69712100D1; ATE216228T1; NO325723B1; YU17899A; CA2267096C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ganz allgemein neue pharmazeutische Mikrokugeln für die orale Verabreichung.
Die Erfindung betrifft insbesondere pharmazeutische Mikrokugeln für die orale Verabreichung, die Valproinsäure der Formel:
und eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, insbesondere ein Alkalimetallsalz, wie das Natrium- oder Kaliumsalz, oder ein Erdalkalimeetallsalz, wie das Calcium- oder Magnesiumsalz, enthalten.
Natriumvalproat stellt ein anti-epileptisches Arzneimittel dar, das in starkem Maße in Form von Tabletten, die 500 mg pro Verabreichungseinheit enthalten, vertrieben wird.
Diese Tabletten, die mit einer Umhüllung versehen sind, welche die Freisetzung im Darm oder eine gesteuerte Freisetzung ermöglichen, besitzen aufgrund dieser Tatsache ein relativ hohes Volumen. Demzufolge sind solche Tabletten im allgemeinen Gegenstand von Unannehmlichkeiten insbesondere für Kinder oder Personen, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, wie beispielsweise ältere Personen.
Für diesen Patiententyp wäre daher wünschenswert, über Verabreichungsformen zu verfügen, die besser an ihren Zustand oder ihre Erkrankung angepaßt sind.
Weiterhin besitzt Natriumvalproat einen äußerst unangenehmen bitteren Geschmack. Es hat sich demzufolge als notwendig erwiesen, diesen Nachteil zu berücksichtigen bei Verabreichungsformen, die für Kinder geeignet sind, beispielsweise Sirupformen oder trinkbare Lösungen, indem man diesen Geschmack durch verschiedene Geschmackstoffe maskiert.
Solche Verabreichungsformen, wie beispielsweise Sirupe, ermöglichen jedoch nicht die Kinder an den Vorteilen teilhaben zu lassen, die in bestimmten Fällen die Magenbeständigkeit und die verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs bewirken.
Andererseits stellt die Einstellung der Dosis des Wirkstoffs auf das Gewicht des Kindes bezüglich der Kindes-Dosierung pro kg Körpergewicht eine zusätzliche Einschränkung in der Pädiatrie dar.
Eine neue galenische Formulierung, die vor einigen Jahren erschienen ist, ermöglicht die Befriedigung einiger dieser Anforderungen. Sie besteht aus einem feinen Grieß aus Mikrokugeln, in denen der Wirkstoff häufig mit einem isolierenden Film bedeckt ist. Dieser freien Grieß wird nach dem Aufstreuen auf einen Löffel eines halbfesten Nahrungsmittels, beispielsweise ein Püree, Kompott oder Joghurt, in dieser Weise verabreicht.
Die als Mikrokugeln bezeichnete pharmazeutische Zubereitung ist jedoch nur schwer für eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs geeignet. In der Tat ist bei gleicher Masse die durch diese Kugeln erzeugte Oberfläche wesentlich größer, je kleiner ihr Durchmesser ist, was zur Folge hat, daß die Auflösung dieser Mikrokugeln um so schneller erfolgt.
Zur Beseitigung dieses Nachteils wird im allgemeinen empfohlen, diese Kugeln mit einer geeigneten Umhüllung zu versehen, welche die gewünschte verzögerte Wirkstofffreisetzung ermöglicht.
Wenn die Umhüllung von pharmazeutischen Mikrokugeln technisch realisierbar ist, ist sie dennoch aufwendig, da sie eine erhebliche Menge des abzuscheidenden Polymers benötigt.
Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung solcher Mikrokugeln, die häufig auch als "Prills" bezeichnet werden, bekannt und wurden für unterschiedliche Wirkstoffe experimentell untersucht.
Eine dieser Methoden, die bei Valproinsäure angewandt worden ist, ist in "Drug Development and Industrial Pharmacy", 21(7), (1995), S. 793-897 beschrieben.
Nach diesem Verfahren bewegt man eine Mischung aus weißem Bienenwachs in geschmolzener Form, Valproinsäure und einem oberflächenaktiven Mittel in einem wäßrigen Medium mit einem pH-Wert von 4, 5, wobei man die Mischung bei einer Temperatur oberhalb der Schmelztemperatur des Wachses hält. Durch Abkühlen verfestigen sich die durch Dispersion gebildeten sphärischen Teilchen zu Mikrokugeln.
Jedoch übersteigt die durchschnittliche Konzentration dieser Mikrokugeln an Valproinsäure 17% nicht, wobei sie auch nicht frei sind von einer bestimmten Konzentration des verwendeten oberflächenaktiven Mittels, das heißt einer Mischung aus ethoxylierten oder nicht ethoxylierten Polysorbaten.
Eine andere Methode zur Bildung von pharmazeutischen Mikrokugeln wendet eine stalagmopoetische Technik an, die üblicherweise auch als "Prilling" bezeichnet wird.
Nach dieser Methode, die insbesondere in dem Patent DE 2725924 beschrieben ist, schmilzt man ein Trägermaterial, dessen Schmelzpunkt unterhalb 120ºC liegt und dem man einen gelösten oder dispergierten Wirkstoff zusetzen kann, und führt diese geschmolzene Dispersion durch eine vibrierende Düse, welche das Aufbrechen des Stahls und die Bildung von sphärischen Tröpfchen verursacht, welche sich beim Fall zu Mikrokugeln abkühlen.
Dieses Verfahren wurde beispielsweise auf pharmazeutische Bestandteile mit nicht definiertem Kristallisationspunkt, die in dem Trägermaterial geschmolzen sind, angewandt, wie es in dem Patent EP 438350 beschrieben ist. Dieses Trägermaterial kann beispielsweise ein Fettalkohol, wie Stearylalkohol, eine Fettsäure, wie Stearinsäure, ein Gylcerolester, ein hydriertes Öl, ein Fettsäuresalz, ein Polyol, ein Wachs, ein Polyoxyethylenglykol oder ein verestertes Polyoxyethylen-Derivat sein. Die Stearinsäure wird weiterhin als beispielhaftes Trägermaterial angegeben.
Es wird weiterhin angegeben, daß in dem besonderen Fall von Ketoprofen nur Fettsäuren und deren Salze, Glycerolester, hydrierte Öle, Wachse und veresterte Polyoxyethylen-Derivate eingesetzt werden können.
Andere pharmazeutische Bestandteile wurden ebenfalls experimentell im Rahmen der stalagmopoetischen Technik untersucht.
So wird in dem "Bulletin technique" Nr. 83 (1990), S. 33-47 der Firma Gattefossé über Versuche zur Herstellung von Mikrokugeln berichtet, die Theophyllin als Wirkstoff enthalten und bei denen als Matrixträgermaterial Kombinationen wie Stearinsäure/weißes Wachs oder Carnaubawachs/Glycerylstearat (PRECI- ROL® WL 2155) gegebenenfalls unter Zugabe von gesättigtem polyglykolysierten Glyceriden (GELUCIRE® 50-13) verwendet werden unter Berücksichtigung der Eigenschaften dieser Trägermaterialien in bezug auf das ausgewählte Verfahren.
Jedoch wurden in allen Fällen Homogenitätsprobleme festgestellt, die nach dieser Veröffentlichung dazu geführt haben, Wachsmischungen für die Bildung von Mikrokugeln auf der Grundlage von Theophyllin aufzugeben.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde versucht, diese Technik auf Natriumvalproat anzuwenden. Jedoch haben die ersten Untersuchungen, die ausgehend von einer Stearinderivate enthaltenden Matrix durchgeführt wurden, eine Reihe von Problemen gezeigt, darunter die Kristallisation von Natriumvalproat in der der stalagmopoetischen Technik unterworfenen Mischung und eine für die Herstellung von Mikrokugeln ungeeignete Viskosität.
Diese Nachteile wurden besonders deutlich bei der Verwendung einer Mischung aus Stearylalkohol/GELUCIRE® 50-13/Natriumvalproat in einem Gewichtsverhältnis von 68/2/30.
Andererseits haben Untersuchungen, bei denen Natriumvalproat und Stearinsäure als Trägermaterial verwendet worden sind, eine starke Unverträglichkeit gezeigt, da man eine durch den Kontakt dieser Bestandteile verursachte Ausscheidung beobachtet.
Es erschien demzufolge illusorisch, Natriumvalproat auf die üblicherweise in dem Stand der Technik für die Herstellung von pharmazeutischen Mikrokugeln durch die stalagmopoetische Technik angewandten Matrixträgermaterialien zu übertragen.
Andererseits haben erfolglose Versuche, die einerseits im Stand der Technik berichtet worden sind und andererseits im Rahmen der vorliegenden Erfindung erfahren worden worden sind, in probater Weise gezeigt, daß kein Trägermaterial eines solchen Typs existiert, das man bei einem stalagmopoetischen Verfahren anwenden kann unabhängig von der Art des verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffs.
Demzufolge besitzt die Bereitstellung einer Verabreichungsform von Natriumvalproat, die gleichzeitig in einfacher Weise in der Pädiatrie als auch in der Geriatrie angewandt werden kann und die dazu geeignet ist, den unangenehmen Geschmack dieses Wirkstoffs zu maskieren und die weiterhin vorzugsweise ein Profil der verzögerten Wirkstofffreisetzung ermöglicht, ein unbestreitbares Interesse.
Es hat sich nunmehr in überraschender Weise gezeigt, daß es möglich ist, die oben angesprochenen Nachteile zu vermeiden unter Verwendung von Mikrokugeln als Verabreichungsform, die als Wirkstoff Natriumvalproat oder irgendein anderes pharmazeutisch annehmbares Salz der Valproinsäure und die Valproinsäure selbst in Kombination mit einem geeignet ausgewählten Trägermaterial enthalten.
Bei der Mehrzahl der Fälle haben sich diese Mikrokugeln auch für eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs geeignet erwiesen, ohne die Notwendigkeit, hierzu eine besondere Umhüllung vorzusehen.
So betrifft ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Mikrokugeln, die als Wirkstoff eine Mischung aus Valproinsäure und eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze in Kombination mit einem Matrixträgermaterial ausgewählt aus Glycerolestern, hydrierten Ölen, veresterten Polyethylenglykolen oder Wachsen und Mischungen davon enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokugeln, die eine Mischung aus Valproinsäure und ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Säure in Kombination mit einem Trägermaterial enthalten.
Schließlich betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung, welche die erfindungsgemäßen Mikrokugeln enthält.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung, sowohl in der Beschreibung als auch in den Patentansprüchen, steht der Begriff "Wirkstoff" für die Mischung aus Valproinsäure und dem pharmazeutisch annehmbaren Salz dieser Säure, welches im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet wird.
Die erfindungsgemäßen Mikrokugeln können mit Hilfe des oben angesprochenen stalagmopoetischen Verfahrens hergestellt werden, welches darin besteht:
- Valproinsäure und das pharmazeutisch annehmbare Salz dieser Säure zu dem Matrixträgermaterial in geschmolzener Form zu geben, um eine Auflösung dieser Wirkstoffe in der Matrix zu bewirken, und diese Mischung zu rühren bis zum Erhalt einer klaren Flüssigkeit,
- die in dieser Weise in klarer Form erhaltene Mischung durch eine der Vibration unterworfene Düse zu pressen, so daß sich am Ausgang der Düse Tröpfchen bilden, welche unter Einwirkung der Schwerkraft in einen Turm eingeführt werden, in dem ein kaltes Gas, im allgemeinen gekühlte Luft, im Gegenstrom zirkuliert, und
- die Mikrokugeln am Boden des Turms sammelt.
Erforderlichenfalls kann man diesem stalagmopoetischen Turm ein Wirbelbett zuordnen, welches es ermöglicht, die noch nicht vollständig verfestigten Mikrokugeln permanent in verwirbeltem Zustand zu halten.
In der Praxis kann die bei der stalagmopoetischen Technik verwendete Mischung dadurch erhalten werden, daß man das Matrixträgermaterial bis auf seine Schmelztemperatur erhitzt und dann, wenn die Masse vollständig geschmolzen ist, Valproinsäure und dann ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Säure zusetzt, wobei man das Ganze bis zum Erhalt einer klaren Flüssigkeit rührt.
Alternativ kann man diese Mischung auch dadurch herstellen, daß man in getrennter Weise das pharmazeutisch annehmbare Salz in der Valproinsäure zu der Valproinsäure selbst zusetzt und dann das Ganze in das geschmolzene Matrixträgermaterial einführt.
Die erfindungsgemäßen Mikrokugeln enthalten als Wirkstoff eine Mischung aus Valproinsäure und eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze in beliebigen Mischungsverhältnissen.
Dieses Salz ist im allgemeinen ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise das Natriumsalz, oder ein Erdalkalimetallsalz, wie das Calcium- oder Magnesiumsalz.
Bevorzugter, jedoch nicht in ausschließlicher Weise verwendet man als Wirkstoff Mischungen, die mindestens 5 Gew.-% entweder Valproinsäue oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten, wobei der Rest bis zu einem Maximum von 95 Gew.-% durch ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Valproinsäure bzw. die Valproinsäure gebildet wird.
Insbesondere wird der Wirkstoff aus Mischungen aus 15% bis 60 Gew.-% Valproinsäure und 40% bis 85 Gew.-% des pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Säure gebildet.
Mischungen, die 25% bis 35 Gew.-% Valproinsäure und 65% bis 75 Gew.- % des in Rede stehenden Salzes enthalten, stellen die erfindungsgemäß besonders bevorzugten Mischungen dar.
Nach einer allgemeinen Regel stellt die Viskosität der durch den pharmazeutischen Wirkstoff und das Matrixträgermaterial einen begrenzten Faktor für die Durchführung des auf die Herstellung von pharmazeutischen Mikrokugeln angepaßten stalagmopoetischen Verfahrens dar.
Im vorliegenden Fall und aus diesem Grund enthalten die erfindungsgemäßen Mikrokugeln im Maximum 35 Gew.-% des Wirkstoffs, wie er oben beschrieben worden ist, vorzugsweise 30 bis 35 Gew.- % davon.
In der Tat hat sich gezeigt, daß eine auf das Gewicht bezogene Konzentration von mehr als 35% des Wirkstoffs eine höhere Temperatur der Matrixmasse zur Aufrechterhaltung einer für die Herstellung der Mikrokugeln ausreichenden Viskosität erfordert. Andererseits führt eine Konzentration des Wirkstoffs von mehr als 35% zu Schwierigkeiten bei dessen Auflösung in dem Matrixträgermaterial.
Dieses Matrixträgermaterial wird aus einem oder mehreren Trägermaterialien aus der Klasse der Glycerolester, der hydrierten Öle, der veresterten Polyethylenglykole oder der Wachse gebildet und wird in der Weise ausgewählt, daß sein Schmelzpunkt zwischen 50ºC und 120ºC, im allgemeinen zwischen 70ºC und 90ºC liegt.
Dieses Matrixträgermaterial ist frei von jeglichen zusätzlichen oberflächenaktiven Mitteln, wie jenen vom Typ der ethoxylierten oder nicht ethoxylierten Polysorbate.
Vorzugsweise wählt man Trägermaterialien aus, die bei einer Temperatur im Bereich von 80ºC schmelzen, was der Temperatur entspricht, welche die Auflösung des Wirkstoffs in dem Matrixträgermaterial ermöglicht, sowie die Maximaltemperatur, die für eine gute Konservierung der gebildeten Mikrokugeln anwendbar ist. Andererseits wäre bei einer zu hohen Temperatur eine zu große Fallhöhe der Mikrokugeln erforderlich, um eine vollständige Verfestigung zu erreichen unabhängig davon, daß eine Zersetzung des Wirkstoffs verursacht werden könnte.
Unter Berücksichtigung dieses empfohlenen Schmelztemperaturbereichs können die in Rede stehenden Trägermaterialien ausgewählt werden aus:
- Glyceriden von gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren, insbesondere Glyceriden, die bis zu 80 Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise Glyceryltribehenat, Glyceryl-palmitostearat, Glyceryl-monostearat, Glyceryl-monooleat, Caprylocaprinsäure-glyceride, wie Glyceryl-tricaprylocaprat,
- gesättigten polyglykolysierten Glyceriden, wie die Mischungen aus Monoestern, Diestern und Triestern von Glycerol, und Mono- und Diester von Polyethylenglykol,
- hydrierten Ölen, wie hydriertem Rizinusöl,
- Wachsen, wie natürlichem Bienenwachs oder synthetischem Bienenwachs. Beispielsweise können die für die Bildung der erfindungsgemäßen Mikrokugeln geeigneten Matrixträgermaterialien ausgewählt werden aus:
- Glyceryl-tribehenat, wie es unter der Marke COMPRITOL® 888 vertrieben wird,
- Glyceryl-palmitostearat, wie es unter der Marke PRECIROL® AT05 vertrieben wird,
- einem hydrierten Rizinusöl, wie es unter der Marke CUTINA® HR vertrieben wird,
- Glyceryl-monostearat, wie es unter der Marke MONOMULS® 90/25 vertrieben wird,
- Glycery-monooleat, wie es unter der Marke MYVEROL® 18/99 vertrieben wird,
- Glyceryl-tricaprylocaprat, wie es unter der Marke lipophiles LABRAFAC® vertrieben wird,
- gesättigten polyglykolysierten Glyceriden, wie sie unter den Marken GELUCI- RE® 50-02 oder LABRAFIL® 2130CS vertrieben werden,
- einem natürlichen Bienenwachs oder synthetischen Bienenwachs, wie es unter der Marke CUTINA® BW vertrieben wird,
- einem Paraffin.
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung ausgewählten Trägermaterialien werden andererseits unter Berücksichtigung ihrer hydrophilen, lipophilen (oder hydrophoben) oder amphiphilen Natur, die sie aufweisen können, und in Abhängigkeit von der für die Freisetzung des Wirkstoffs angestrebten Kinetik ausgewählt.
Insbesondere haben sich in nicht einschränkender Weise Mischungen aus Trägermaterialien des Typs:
entweder Glyceryl-tribehenat (COMPRITOL® 888)/oberflächenaktives LABRAFIL® 2130CS
oder Glyceryl-tribehenat (COMPRITOL 888)/Glyceryl-monooleat (MYVEROL® 18/99)
oder synthetisches Bienenwachs (CUTINA® BW)/hydriertes Rizinusöl (CUTINA® HR)/Glyceryl-monostearat (MONOMULS® 90/25) als für die überwiegend sofortige Freisetzung des Wirkstoffs als geeignet erwiesen.
Beispielsweise wurden in vitro Lösungsuntersuchungen bei einem pH-Wert von 6,8 während 6 Stunden nach der Methode durchgeführt, die in der Monographie "Essai de dissolution des formes orales solides" der Pharmacopee Europeenne II in dem Abschnitt Prescriptions Générales V. 5.4 (1995), S. 1-9 beschrieben ist.
Hierzu wurden Mikrokugeln verwendet, die 55% bis 60 Gew.-% des Produkts COMPRITIL® 888 oder des Produkts PRECIROL® AT05, 30% bis 35 Gew.-% des Wirkstoffs (Valproinsäure/Natriumvalproat) und 10% bis 15 Gew.-% des oberflächenaktiven LABRAFIL® 2130CS enthielten.
Nach 1 Stunde hat sich gezeigt, daß 100% des Wirkstoffs im Fall der Formulierung, die das Produkt PRECIROL® AT05 enthält, und 85% der Formulierung, die das Produkt COMPRITOL® 888 enthält, gelöst waren.
In gleicher Weise haben unter den gleichen Bedingungen durchgeführte Lösungsuntersuchungen von Mikrokugeln, die 20% bis 25 Gew.-% des Produkts CU- TINA® HR, 20% bis 25 Gew.-% des Produkts CUTINA® BW, 20% bis 25 Gew. -% des Produkts MONOMULS® 90/25 und 30% bis 35 Gew.-% des Wirkstoffs (Valproinsäure/Natriumvalproat) enthalten, nach 1 Stunde eine Auflösung des Wirkstoffs von 100% gezeigt.
Andererseits hat eine analoge Untersuchung, die mit 55% bis 60 Gew. -% des Produkts COMPRITOL® 888, 30% bis 35 Gew.-% des Wirkstoffs (Valproinsäure / Natriumvalproat) und 10 Gew.-% des Produkts MYVEROL® 18/99 enthielt, ebenfalls ein sofortiges Freisetzungsprofil gezeigt.
Im Rahmen dieser Untersuchungen hat sich gezeigt, daß keine der oben beschriebenen und untersuchten Formulierungen ein verzögertes Freisetzungsprofil des Wirkstoffs im Verlaufe von 6 Stunden aufweist.
Andererseits haben sich andere Formulierungen von Mikrokugeln, die das Produkt COMPRITOL® 888 als einziges Matrixträgermaterial enthalten, als besonders gut geeignet für die verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs erwiesen.
Die Zugabe bestimmter hydrophober Substanzen, wie hydriertes Rizinusöl, (CUTINA® HR). Bienenwachs, Paraffin, das Produkt GELUCIRE® 50-02, das Produkt lipophiles LABRAFAC®, begünstigt andererseits eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs.
So haben Mikrokugeln, die 65% bis 70 Gew.-% des Produkts COMPRITOL® 888 und 30% bis 35 Gew.-% des Wirkstoffs (Valproinsäure/Natriumvalproat) enthalten, bei den Lösungstests ein verlangsamtes Lösungsprofil gezeigt. Analoge Ergebnisse wurden ausgehend von Mikrokugeln festgestellt, die 55% bis 60 Gew.- % des Produkts COMPRITOL® 888, 10% bis 15 Gew.-% des Produkts CUTINA® HR, Bienenwachs, Paraffin, das Produkt GELUCIRE® 50-02 oder das Produkt lipophiles LABRAFAC® und 30% bis 35 Gew. - % des Wirkstoffs enthalten.
Insbesondere wurden die folgenden Mikrokugelformulierungen-Lösungstests bei einem pH-Wert von 6,8 während 9 Stunden nach der oben beschriebenen Methode der Pharmacopee Europeenne II durchgeführt, das heißt:
Gew. -
COMPRITOL® 888 58,37
Hilfsstoffe 10
Valproinsäure 9, 63
Natriumvalproat 22
100,00
wobei die Hilfsstoffe den Produkten CUTINA® HR, CUTINA® BW, Paraffin, GELUCI- RE® 50-02 und lipophilem LABRAFAC® entsprechen.
Die erhaltenen Lösungsprofile sind in der Fig. I der Zeichnungen wiedergegeben, in der:
a) die mit "Formulierung 1" bezeichnete Kurve den Prozentsatz der Auflösung des Valproat-Anions in Abhängigkeit von der Zeit wiedergibt von Mikrokugeln der oben beschriebenen Art, bei denen der Hilfsstoff das Produkt CUTINA® HR ist;
b) die mit "Formulierung 2" bezeichnete Kurve die analogen Prozentsätze der Kurve "Formulierung 1" wiedergibt, wobei als Hilfsstoff das Produkt CUTINA® BW enthalten ist:
c) die mit "Formulierung 3" bezeichnete Kurve die Prozentsätze wiedergibt, die analog zu denen der Kurve "Formulierung 1" sind, wobei der Hilfsstoff Paraffin ist;
d) die mit "Formulierung 4" bezeichnete Kurve die Prozentsätze wiedergibt, die analog zu denen der Kurve "Formulierung 1" sind, wobei der Hilfsstoff das Produkt GELUCIRE® 50-02 ist;
e) die mit "Formulierung 5" bezeichnete Kurve die Prozentsätze wiedergibt, die analog sind zu der Kurve "Formulierung 1", wobei der Hilfsstoff das Produkt lipophiles LABRAFAC® ist.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen eine verzögerte Freisetzungskinetik des Wirkstoffs. Man kann daraus schließen, daß die Formulierungen, die Paraffin, hydriertes Rizinusöl (CUTINA® HR) und synthetisches Bienenwachs (CUTINA® BW) enthalten, am interessantesten sind.
Der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff ist aus einem hydrophoben Bestandteil, das heißt der Valproinsäure, und einem hydrophilen Bestandteil, das heißt einem pharmazeutisch annehmbaren Salz dieser Säure, gebildet; dabei scheint es so zu sein, daß die am besten geeigneten Matrixträgermateralien amphiphile Substanzen sind, die durch ihren hydrophoben Teil eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs und durch ihren hydrophilen Teil die Steuerung des Durchsatzes der Freisetzung dieses Wirkstoffs aus dem Trägermaterial sicherstellen.
Es hat sich in unerwarteter Weise gezeigt, daß ein ausschließlich aus natürlichem Bienenwachs, einem typisch hydrophoben Fettkörper, gebildetes Matrixträgermaterial ein Freisetzungsprofil des Wirkstoffs ermöglicht, welches vollständig verträglich ist mit einer pharmazeutischen Zubereitung mit verzögerter Wirkstofffreigabe. Dieses Profil hat sich als vergleichbar erwiesen mit einem Freisetzungsprofil, das man bei bekannten Tabletten findet, die als Wirkstoff eine Mischung aus Valproinsäure und Natriumvalproat enthalten.
Insbesondere wurden Lösungstests sowie Tests bezüglich der Pharmakokinetik durchgeführt ausgehend von:
- entweder Mikrokugeln, die aus 68,37 g natürlichem Bienenwachs als Matrixträgermaterial und 31, 63 g des Wirkstoffs, das heißt 9, 63 g Valproinsäure und 22 g Natriumvalproat gebildet sind, die nachfolgend als "Mikrokugeln der Zusammensetzung A" bezeichnet werden.
Wobei der Wirkstoff einer Valproinsäure/Natriumvalproat-Mischung in einem Verhältnis 30,45%/69,65 Gew.-% entspricht;
- oder einer teilbaren Tablette mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, die aus 478 mg einer Mischung aus Valproinsäure und Natriumvalproat, das heißt 145 mg der Säure und 333 mg des Salzes, gebildet ist, wobei diese Tablette insbesondere Methacrylsäure-Polymere als Trägermaterial enthält.
Die Wirkstoffe dieser im Handel erhältlichen Tablette entsprechen einer Valproinsäure/Natriumvalproat-Mischung mit einem Gewichtsverhältnis von 30,33% / 69,67 Gew.-% oder 500 mg des Wirkstoffs als Natriumvalproat ausgedrückt.

I.- Auflösungstests

Diese Tests wurden in vitro bei einem pH von 6,8 gemäß der oben angegebenen Methode durchgeführt.
Die erhaltenen Auflösungsprofile sind in der Fig. II der Zeichnungen wiedergegeben, in der:
a) die als "Mikrokugeln" bezeichnete Kurve den Prozentsatz der Auflösung des Valproat-Anions in Abhängigkeit von der Zeit ausgehend von den obigen Mikrokugeln der Zusammensetzung A wiedergibt:
b) die als "Tabletten" bezeichnete Kurve den Prozentsatz der Auflösung des Valproat-Anions in Abhängigkeit von der Zeit ausgehend von der oben angesprochenen teilbaren Tablette mit verzögerter Wirkstofffreisetzung darstellt.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen deutlich, daß das Auflösungsprofil der Mikrokugeln der Zusammensetzung A ähnlich und vergleichbar ist mit dem Auflösungsprofil der Tablette, da lediglich eine Abweichung von 10% sie nach der ersten Stunde unterscheidet, wobei die Abweichung während mindestens 5 Stunden konstant ist.

II. - Untersuchungen der Pharmakokinetik

Diese Untersuchungen wurden an drei Reihen von 24 gesunden Personen durchgeführt, denen man folgendes verabreicht hat:
- Mikrokugeln der Zusammensetzung A in Wasser
- Mikrokugeln der Zusammensetzung A in Joghurt
- eine teilbare Tablette mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, wie sie oben angegeben ist,
und zwar in der Weise, daß jede Person eine Dosis des Wirkstoffs (Valproinsäure/- Natriumvalproat) erhält, die 500 mg Natriumvalproat äquivalent ist.
Bei jedem Patienten bestimmt man dann alle Stunden, beginnend mit der Verabreichung, die Blutkonzentration des Valproat-Anions und insbesondere die maximale Blutkonzentration (C max), die Zeit nach der Verabreichung, bei der diese maximale Konzentration auftritt (T max) und die restliche Blutkonzentration 24 Stunden nach der Verabreichung.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Fig. III der bei beigefügten Zeichnungen dargestellt, in der:
a) die als "Zusammensetzung A/Wasser" bezeichnete Kurve die mittlere Blutkonzentration wiedergibt, die mit den Mikrokugeln der Zusammensetzung in Wasser erhalten worden ist,
b) die als "Zusammensetzung A/Joghurt" bezeichnete Kurve die mittlere Blutkonzentration wiedergibt, die mit den Mikrokugeln der Zusammensetzung A in Joghurt erhalten worden ist,
c) die als "Tabletten" bezeichnete Kurve die mittlere Blutkonzentration wiedergibt, die mit den teilbaren Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung erhalten worden ist.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die C max der Mikrokugeln der Zusammensetzung A geringfügig überlegen ist der teilbaren Tablette mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, das heißt etwa 16% im Fall der Mikrokugeln in Wasser und etwa 22% im Fall der Mikrokugeln im Joghurt, während die T max-Werte sich als geringfügig kürzer erwiesen haben für die Mikrokugeln im Vergleich zu der Tablette.
Schließlich haben die Ergebnisse von Varianzanalysen gezeigt, daß kein signifikanter Unterschied zwischen den Flächen unterhalb der Kurven (AUC) besteht.
Mit anderen Worten, lassen diese Untersuchungen den Schluß zu, daß kein signifikanter Unterschied der biologischen Verfügbarkeit zwischen den Mikrokugeln der Zusammensetzung A und der teilbaren Tablette mit verzögerter Wirkstofffreisetzung besteht.
Demzufolge stellen die Mikrokugeln, die 30% bis 35% des Wirkstoffs in Kombination mit einem Matrixträgermaterial, das vollständig aus Bienenwachs besteht, enthalten, Mikrokugeln von essentiellem Interesse dar.
In gleicher Weise sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt Mikrokugeln dieses Typs, bei denen der Wirkstoff aus 25% bis 35% Valproinsäure und 65% bis 75% eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Säure, wie Natriumvalproat, besteht.
Im Gegensatz zu anderen Methoden zur Herstellung von Kugeln ermöglicht die stalagmopoetische Technik die Erzielung einer monodispersen Granulometrie mit dem Vorteil, daß Kugeln mit regelmäßiger Größe gebildet werden. Demzufolge bleibt bei der Verabreichung des sie enthaltenden Arzneimittels die Menge der von dem Patienten aufgenommenen Mikrokugeln konstant.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mikrokugeln besitzen diesen Vorteil dadurch, daß sie eine solche regelmäßige Kugelform aufweisen mit einem Durchmesser zwischen 250 um und 500 um, und im allgemeinen im Bereich von 400 um.
Erforderlichenfalls können diese Mikrokugeln mit einem filmbildenden Mittel überzogen werden, um beispielsweise einen magenbeständigen Film zu erzeugen.
Weiterhin können sie in unterschiedliche, gegebenenfalls Einheitsformen gebracht werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Solche pharmazeutischen Formen können beispielsweise gegebenenfalls teilbare Tabletten, Kapseln, Gelkapseln, ein Pulver, welches beispielsweise in einem Sachets vorliegt, oder in einem Verteilungssystem für Einheitsdosierungen, insbesondere einer Verteiler/- Dosier-Flasche oder eines Behälters, der beispielsweise mit einem Dosierlöffel mit steuerbarem Volumen ausgerüstet ist, um die Dosierung an das Gewicht des Patienten anzupassen, umfassen.
Bei ihrer Verarbeitung in die pharmazeutische Form können die in Rede stehenden Mikrokugeln Bestandteile enthalten, die das Ausfließen begünstigen, sowie Gleitmittel, mineralische Füllstoffe, wie Siliciumdioxide, Talkum, Aluminiumoxid, oder aber auch Süßungsmittel, wie Aspartam.
Diese pharmazeutischen Formen können vorzugsweise pro Verabreichungseinheit 50 bis 500 mg des Wirkstoffs in Form von erfindungsgemäßen Mikrokugeln enthalten, insbesondere 50 bis 250 mg.
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

BEISPIEL 1

Herstellung von Mikrokugeln aus Valproinsäure I Natriumvalproat in Bienenwachs

Man bereitet Mikrokugeln der folgenden Zusammensetzung:
Gew. -
Weißes Bienenwachs 68,424
Valproinsäure 9,576
Natriumvalproat 22
100.00
wobei man wie folgt vorgeht.
Man beschickt den doppelwandingen Behäler eines thermostatisierten Schmelzgefäßes, das auf 95ºC eingestellt ist, mit 68,424 g weißem Bienenwachs und schmilzt es bei einer Temperatur von 90ºC bis 93ºC, wobei man das vollständige Schmelzen des Produkts bewirkt.
Unter langsamem Rühren dispergiert man dann 9,576 g Valproinsäure und anschließend 22,000 g Natriumvalproat in dem geschmolzenen und bei 90ºC gehaltenen Wachs, wobei man die Auflösung der beiden Bestandteile dadurch überprüft, ob die Mischung klar wird (mit keinerlei Vorhandensein von Kristallen).
Anschließend bewirkt man die stalagmopoetische Verarbeitung der Mischung bei einer Temperatur von 90ºC mit Hilfe von 200 um-Injektoren, die bei einer Temperatur von 87ºC bis 91ºC und einem Druck von 0,5 bar gehalten werden. Man steuert die Frequenz der Vibrationseinrichtung der Vorrichtung (5,75· 103 bis 6,70· 103 Hz) so, daß die gebildeten Tröpfchen individualisiert werden, wobei man eine stroboskopische Überwachung mit einer Frequenz von 25000 Hz durchführt.
Man gewinnt in dieser Weise am Boden der Vorrichtung durch Abkühlen während ihres Falls in gekühlter Luft (Fallhöhe: etwa 2,5 m) im Gegenstrom kalter Luft oder einem Bad von flüssigem Stickstoff verfestigte Mikrokugeln. Diese Mikrokugeln besitzen einen durchschnittlichen Durchmesser von 400 um.
In gleicher Weise bereitet man unter Anwendung anderer Matrixträgermaterialien Mikrokugeln ausgehend von den nachfolgenden Bestandteilen, die sich sämtlich nach dem Auflösen des Wirkstoffs (keinerlei Auftreten von Kristallen) als klar erwiesen haben:

BEISPIEL 2

Gew.-
CUTINA® HR 34,185
CUTINA® BW 34,185
Valproinsäure 9,63
Natriumvalproat 22
100,00

BEISPIEL 3

Gew.-
CUTINA® HR 29,185
CUTINA® BW 29,185
MONOMULS® 90-25 10
Valproinsäure 9,63
Natriumvalproat 22
100, 00

BEISPIEL 4

Gew.-
COMPRITOL® 888 58,37
LABRAFIL® 2130CS 10
Valproinsäure 9,63
Natriumvalproat 22
100, 00

BEISPIEL 5

Gew.-
PRECIROL® ATO 5 58,37
LABRAFIL® 2130CS 10
Valproinsäure 9,63
Natriumvalproat 22
100.00

BEISPIEL 6

Gew.-
CUTINA® HR 24,185
CUTINA® BW 24,185
MONOMULS® 90-25 20
Valproinsäure 9,63
Natriumvalproat 22
100,00

BEISPIEL 7

Gew.-
COMPRITOL® 888 68,37
Valproinsäure 9,63
Natriumvalproat 22
100,00

BEISPIEL 8

Gew.- %
COMPRITOL® 888 58,37
CUTINA® HR 1O
Valproinsäure 9,63
Natriumvalproat 22
100,00

BEISPIEL 9

Gew.-
COMPRITOL® 888 58,37
Bienenwachs 10
Valproinsäure 9,63
Natriumvalproat 22
100, 00

BEISPIEL 10

Gew.-
COMPRITOL® 888 58,37
Paraffin 10
Valproinsäure 9,63
Natriumvalproat 22
100,00

BEISPIEL 11

Gew.-
COMPRITOL® 888 58,37
GELUCIRE® 50-02 10
Valproinsäure 9,63
Natriumvalproat 22
100, 00

BEISPIEL 12

Gew.-
COMPRITOL® 888 58,37
Lipophiles LABRAFAC® 10
Valproinsäure 9,63
Natriumvalproat 22
100,00

BEISPIEL 13

Gew.-
COMPRITOL® 888 58,37
MYVEROL® 18/99 10
Valproinsäure 9,63
Natriumvalproat 22
100,00

BEISPIEL 14

Gew.-
COMPRITOL® 888 34,185
Bienenwachs 34,185
Valproinsäure 9,63
Natriumvalproat 22
100,00

BEISPIEL 15

Pharmazeutische Zubereitungsformen enthaltend Mikrokugeln

1) Sachets

Man beschickt ein Sachet mit 756,7 mg Mikrokugeln, wie sie in Beispiel 1 hergestellt worden sind, in der Weise, daß man eine orale Verabreichungseinheit bildet, die 238,96 mg des aus Valproinsäure/Natriumvalproat (30,4%/69,6 Gew.-%) gebildeten Wirkstoffs enthält, was 250 mg des Wirkstoffs ausgedrückt als Natriumvalproat entspricht.

2) Verteil-/Dosier-Flasche

Man beschickt eine Flasche mit einem Nutzvolumen von etwa 45 ml, welches die Verteilung von Einheitsdosierungen ermöglicht, mit 24 g der in Beispiel 1 beschriebenen Mikrokugeln, das heißt 8 g des Wirkstoffs pro konditionierte Einheit.
Die Flasche ermöglicht die Verteilung von etwa 50 Einheitsdosierungen, die 150 mg des Wirkstoffs enthalten, welcher aus Valproinsäure/Natriumvalproat (30,4%/69,6 Gew.-%) gebildet ist,

Claims

1. Pharmazeutische Mikrokugeln, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Mischung aus Valproinsäure und eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze in Kombination mit einem Matrixträgermaterial ausgewählt aus Glycerol-estern, hydrierten Ölen, veresterten Polyethylenglykolen oder Wachsen und Mischungen davon enthalten.

2. Pharmazeutische Mikrokugeln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch annehmbare Salz ein Alkalimetallsalz oder ein Erdalkalimetallsalz ist.

3. Pharmazeutische Mikrokugeln nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallsalz das Natriumsalz ist.

4. Pharmazeutische Mikrokugeln nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Erdalkalimetallsalz das Calciumsalz oder Magnesiumsalz ist.

5. Pharmazeutische Mikrokugeln nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus mindestens 5 Gew.-% entweder der Valproinsäure oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Säure gebildet ist.

6. Mikrokugeln nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus einer Mischung aus 15 Gew.-% bis 60 Gew.-% Valproinsäure und 40 Gew.-% bis 85 Gew.-% des pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Säure gebildet ist.

7. Mikrokugeln nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus einer Mischung aus 25 Gew.-% bis 35 Gew.-% Valproinsäure und 65 Gew.-% bis 75 Gew.-% des pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Säure gebildet ist.

8. Mikrokugeln nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie maximal 35 Gew.-% des Wirkstoffes enthalten.

9. Mikrokugeln nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie 30 Gew.-% bis 35 Gew.-% des Wirkstoffes enthalten.

10. Pharmazeutische Mikrokugeln nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet.

- daß die Glycerolester Glyceride von gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren sind, die bis zu 80 Kohlenstoffatome enthalten und

- die veresterten Polyethylenglycole gesättigte polyglykolisierte Glyceride sind.

11. Pharmazeutische Mikrokugeln nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die gesättigten polyglykolisierten Glyceride Mischungen sind aus Monoestern, Diestern und Triestern von Glycerol und Mono- und Diestern von Polyethylenglykol.

12. Pharmazeutische Mikrokugeln nach einem der Ansprüche 1 bis 11l, dadurch gekennzeichnet, daß

- der Glycerolester Glyceryltribehenat, Glycerylpalmitostearat, Glycerylmonostearat, Glycerylmonooleat oder ein Caprylocaprinsäureglycerid ist,

- das hydrierte Öl hydriertes Rizinusöl ist und

- das Wachs natürliches Bienenwachs oder synthetisches Bienenwachs oder ein Paraffin ist.

13. Pharmazeutische Mikrokugeln nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Matrixträgermaterial natürliches Bienenwachs ist.

14. Pharmazeutische Mikrokugeln nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Schmelzpunkt des Matrixträgermaterials zwischen 50ºC und 120ºC liegt.

15. Pharmazeutische Mikrokugeln nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Schmelzpunkt des Matrixträgermaterials zwischen 70ºC und 90ºC liegt.

16. Pharmazeutische Mikrokugeln nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie 30% bis 35% des Wirkstoffs in Kombination mit einem aus Bienenwachs gebildeten Matrixträgermaterial enthalten.

17. Pharmazeutische Mikrokugeln nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus 25% bis 35% Valproinsäure und 65% bis 75% eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Valproinsäure gebildet ist.

18. Pharmazeutische Mikrokugeln nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennezeichnet, daß das pharmazeutisch annehmbare Salz Natriumsalz ist.

19. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mikrokugeln nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man:

- Valproinsäure und pharmazeutisch annehmbare Salz dieser Säure zu dem Matrixträgermaterial in geschmolzener Form gibt und die gebildete Mischung rührt bis zum Erhalt einer klaren Flüssigkeit,

- die in der dieser Weise in klarer Form erhaltene Mischung durch eine der Vibration unterworfene Düse presst, so daß sich am Ausgang der Düse Tröpfchen bilden, welche unter Einwirkung der Schwerkraft in einen Turm eingeführt werden, in dem ein kaltes Gas im Gegenstrom zirkuliert, und

- die Mikrokugeln am Boden des Turmes sammelt.

20. Pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß sie Mikrokugeln nach einem der Ansprüche 1 bis 18 enthalten.

21. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Kapseln, Gelkapseln oder eines in einem Sachet vorliegenden Pulver oder in einem System zur Verabreichung von Einheitsdosierungen vorliegen.

22. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 20 und 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Fließeigenschaften verbessernde Bestandteile, Gleitmittel, anorganische Füllstoffe und/oder Süßungsmittel enthalten.