DE60100389T2

DE60100389T2 - Fettlösliche Substanzen enthaltende Granulate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE60100389T2
Application number: DE60100389T
Authority: DE
Inventors: Alberto Reiner
Original assignee: APR Applied Pharma Research SA; Fidia Farmaceutici SpA; Ipsen SpA
Current assignee: APR Applied Pharma Research SA; Fidia Farmaceutici SpA; Ipsen SpA
Priority date: 2001-07-11
Filing date: 2001-07-11
Publication date: 2004-05-19
Anticipated expiration: 2021-07-12
Also published as: NO20040043L; CA2452386C; NZ530473A; CA2452386A1; PL204963B1; KR20040018440A; ATE243028T1; DE60100389D1; EP1275377A1; BR0211081A; HRP20040010A2; DK1275377T3; US20040009232A1; MXPA04000211A; HRP20040010B1; KR100877628B1; PL369294A1; ZA200309680B; WO2003005989A2; WO2003005989A3

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats, welches fettlösliche Substanzen enthält, und bezieht sich spezieller auf ein Verfahren zur Herstellung von Granulat, welches fettlösliche Substanzen enthält und welches eine sofortige Dispergierbarkeit in Wasser zeigt und welches daher zur Herstellung von stabilen und homogenen, wäßrigen Suspensionen zum Anwendungszeitpunkt geeignet sind, die für Lebensmittel-, Kosmetik- oder vorzugsweise pharmazeutische Zwecke verwendet werden.
TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Die schlechte Wasserlöslichkeit von einigen hydrophoben Substanzen kann die Herstellung ihrer stabilen wäßrigen Dispersionen besonders problematisch machen, egal, ob es sich dabei um das Gebiet der Lebensmittel, Kosmetika oder Pharmazeutika handelt.
Insbesondere im pharmazeutischen Sektor verhindert die beachtliche Fettlöslichkeit einiger Klassen von Verbindungen gelegentlich das Studium und die Entwicklung einiger Formulierungen, die hergestellt werden könnten, um den Wirkstoff den Patienten unter verbesserten Bedingungen und mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften, verbunden mit Vorteilen in der therapeutischen Praxis, anzubieten. Die Verbesserung der Löslichkeit einer wirksamen Substanz hat ihre Entsprechung sowohl in der Erzielung von höheren Blutspiegeln in vivo, was vielleicht in sogar noch kürzeren Zeiten erhältlich ist, sowie in einer niedrigeren Absorptionsvariabilität, was vor allem dann auftritt, wenn der Wirkstoff eine schlechte Bioverfügbarkeit aufweist.
Unter Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln, die die Oberflächenspannung von Teilchen zu reduzieren verhelfen, ist es im allgemeinen möglich, fettlösliche Substanzen in Wasser zu dispergieren, um relativ stabile Pseudolösungen, Suspensionen oder Emulsionen zu ergeben.
Einige Klassen von Verbindungen, zum Beispiel steroidale Substanzen und insbesondere Megestrolacetat, zeigen jedoch besondere hydrophobe Eigenschaften. Das oben erwähnte Megestrolacetat ist ein Progestin, welches sowohl auf dem Gebiet der Kontrazeptiva als auch als ein Antitumormittel verwendet wird und welches durch Bristol Myers Squibb unter der Marke Megace^® vertrieben wird (Merck-Index, 1996, Nr. 5849). Megestrolacetat ist, wie verschiedentliche andere Substanzen für therapeutische, kosmetische oder Lebensmittelanwendungen, eine hydrophobe Verbindung, die, zusätzlich zu dem zum Aufzeigen einer extrem schlechten Wasserlöslichkeit (2 μg/ml), durch eine hohe Kontaktspannung gekennzeichnet ist und deshalb schwierig zu benetzen ist.
Ein anderer Nachteil besteht in der Tatsache, daß die Oberfläche der Teilchen dazu neigen, Luft zu absorbieren und einzufangen, wodurch das Produkt dazu gebracht wird, auf der Oberfläche des Wassers zu schwimmen.
Aufgrund dieser Eigenschaften stellt die Dispersion von Megestrolacetat und – allgemeiner – Substanzen mit ähnlichen Eigenschaften in wäßrigem Medium ein Problem dar, welches schwierig zu lösen ist. Es ist tatsächlich im allgemeinen un möglich, zufriedenstellende und ausreichend stabile Dispersionen in Wasser zu erhalten entweder durch einfache Zugabe von oberflächenaktiven Mitteln oder durch Mikronisation: im letztgenannten Fall wird in der Tat eine Verschlechterung bezüglich der Löslichkeit beobachtet, was an der Tatsache liegt, daß die Mikronisation der Verbindung die Oberfläche der Teilchen und somit die eingeschlossene Luft und die Tendenz zum Schwimmen erhöht.
Alle diese Nachteile machen es im allgemeinen erforderlich, auf die Herstellung von wäßrigen Formulierungen dieser Substanzen zu verzichten, wohingegen es in verschiedenen Anwendungen besonders vorteilhaft wäre, wenn deren angemessene Dispergierung in Wasser gelänge.
Auf dem pharmazeutischen Gebiet wäre es zum Beispiel nützlich, in der Lage zu sein, gewisse besonders hydrophobe Substanzen wie Megestrolacetat durch den oralen Weg zu verabreichen in Form von wäßrigen flüssigen Formulierungen, insbesondere in Situationen, in denen es dem Patienten schwierig ist, feste Formen zu schlucken, oder wenn die Behandlung eine hohe Dosis verlangt, was den Verdau einer großen Anzahl von Tabletten oder Kapseln erfordern würde.
Die Behandlung der Kachexie zum Beispiel, die sich bei Patienten manifestiert, die unter AIDS leiden, ist eine typische Form der Therapie unter Verwendung einer hohen Dosis von Megestrolacetat ( EP 338 404 ).
Verschiedene Formulierungsstudien sind unternommen worden, die Löslichkeit von schlecht wasserlöslichen Substanzen in Wasser zu verbessern, aber soweit wir wissen sind die einzigen bekannten Beispiele von wäßrigen Formulierungen für die orale Verabreichung von Megestrolacetat die in EP 519 351 und US 6 028 065 erwähnten Sirups. Das Dokument EP-A-1 008 354 bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein kaum lösliches Medikament umfaßt, das auf einem wasserlöslichen Polymer als einer festen Dispersion gehalten wird und eine rasche Auflösung zeigt.
Diese Sirups werden durch die Erfinder als "ausflockende wässrige Suspensionen" bezeichnet, die durch Dispergieren einer Mischung von Megestrolacetat, einem oberflächenaktiven Mittel wie Polysorbat 80 und einem hydrophilen Polymer bei Konzentrationen von 5% bis 30%, wie Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerol oder Sorbitol, in Wasser hergestellt werden.
Die oben beschriebenen Suspensionen, in denen das Megestrolacetat teilweise suspendiert und teilweise ausgeflockt ist und in einer Schicht am Boden der Flasche vorliegt, sind bestimmt nicht die ideale Form für eine korrekte orale Verabreichung, denn selbst wenn sie geeignet geschüttelt werden, stellen sie keine homogene Verteilung der aktiven Substanz und deshalb eine zuverlässige und wiederholbare Dosierung sicher.
Wir haben nun überraschenderweise gefunden, daß es möglich ist, fettlösliche Substanzen, die nicht benetzbar sind und die auf Wasser schwimmen, wie Megestrolacetat, zu granulieren und dann in Wasser auf eine vollständige, rasche und homogene Weise zu dispergieren und somit zum Zeitpunkt des Gebrauchs stabile wäßrige Formulierungen herzustellen, die zweifelsohne auf dem Gebiet der Nahrungsmittel, Kosmetika und insbesondere Pharmazeutika nützlich sind.
Die Granulate der vorliegenden Erfindung sind besonders vorteilhaft im Vergleich zu den Sirups des Stands der Technik, weil sie über die Zeit stabil sind, leicht zu handhaben und zu transportieren sind und nicht als Masse vorliegen. Sie ermöglichen auch auf vorteilhafte Weise, daß die Verbindung im Zeitpunkt des Gebrauchs in Wasser zu dispergieren ist, wodurch zum Zeitpunkt des Gebrauchs homogene stabile wäßrige Präparationen mit einer genauen und falls erforderlich hohen Dosierung der fettlöslichen Substanz bereitgestellt wird.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich deshalb auf ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats, welches eine rasche und ausgezeichnete Wasserdispergierbarkeit zeigt und welches fettlösliche und hydrophobe Substanzen enthält mit einer Wasserlöslichkeit bei 20°C von weniger als 20 μg/ml, wobei das Verfahren umfaßt:

a) die Dispersion einer Substanz (A) in Wasser in Gegenwart eines oberflächenaktiven Mittels (B),
b) den Einschluß eines wasserlöslichen, polyhydroxylierten, festen Trägerstoffs (C), der zu der wäßrigen Dispersion zugegeben wird, bis eine granulierbare, pastöse Masse erhalten wird, und
c) die Granulierung der Masse, wobei das oberflächenaktive Mittel (B) und der polyhydroxylierte, feste Trägerstoff (C) in Gewichtsmengen von jeweils 0,013 bis 0,7 von (B) und von 1 bis 6 von (C) pro Einheit der fettlöslichen Substanz (A) vorliegen.

Die vorliegende Erfindung erlaubt die Herstellung von festen und stabilen Granulaten, die, sobald sie in ein wäßriges Medium gebracht werden, nicht nur sicherstellen, daß die fettlös liche Verbindung unmittelbar benetzt wird, sondern auch, daß sie auf ausgezeichnete Weise im Wasser verteilt wird, um eine stabile milchige Mikrosuspension zu liefern.
Das Verfahren der Erfindung bezieht sich auf die Granulierung von fettlöslichen und hydrophoben Substanzen (A), unabhängig davon, ob sie zur Nahrungsmittel-, kosmetischen oder vorzugsweise pharmazeutischen Anwendung sind.
Im vorliegenden Kontext sind fettlösliche Substanzen als jene Substanzen, insbesondere jene wirksamen Substanzen zu verstehen, die eine sehr schlechte Wasserlöslichkeit zeigen, vorzugsweise weniger als 20 μg/ml bei 20°C. Ferner sind diese Substanzen besonders hydrophob, d. h. praktisch nicht benetzbar.
Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Substanzen, die formuliert werden können, im allgemeinen irgendwelche Substanzen, die durch eine schlechte Wasserlöslichkeit und Benetzbarkeit gekennzeichnet sind, unabhängig davon, ob sie auf dem Gebiet der Nahrungsmittel, Kosmetika oder Pharmazeutika verwendet werden.
Auf dem pharmazeutischen Gebiet können die Klassen der Steroide und insbesondere von Megestrolacetat als nicht begrenzendes Beispiel erwähnt werden.
Das Verfahren, auf das sich die vorliegende Erfindung bezieht, umfaßt anfangs die Dispergierung der wasserunlöslichen Substanz in Wasser in Gegenwart eines oberflächenaktiven Mittels (B).
Die verwendeten oberflächenaktiven Mittel sind im allgemeinen nichtionische oberflächenaktive Mittel, wie z. B. Poloxamere, Polyoxyethylen-Alkylether, Polyoxyethylen-Stearate, Polyoxyethylenglycol-Hydroxystearate sowie Fettsäureester von Polyoxyethylensorbitanen oder Polysorbaten. Eine bevorzugte Gruppe von nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln umfaßt die Polysorbate wie Polysorbat 20, 40, 60, 65, 80 und 85, weiter bevorzugt Polysorbat 80 (Tween 80^®).
Ergänzend zu der Sicherstellung, daß die wasserunlösliche Substanz gleichförmig in den ausgewählten löslichen Polyalkoholen verteilt wird, machen es diese oberflächenaktiven Mittel möglich, ein Endgranulat zu erhalten, das kompakt und schwer ist, was jedoch die Eigenschaft hat, die fettlösliche Substanz gleichförmig zu dispergieren, sobald das Granulat in Wasser gebracht wird.
Die Dispersion der fettlöslichen Substanz in Wasser wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 20°C bis 60°C, vorzugsweise von 25°C bis 40°C durchgeführt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die fettlösliche Substanz, vorzugsweise Megestrolacetat, auf eine ausgezeichnete Weise im wäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart eines oberflächenaktiven Mittels dispergiert, und dann wird ein wasserlöslicher, polyhydroxylierter, fester Trägerstoff (C) dazu hinzugefügt, bis eine granulierbare pastöse Masse erhalten wird.
Der Trägerstoff ist im allgemeinen eine wasserlösliche polyhydroxylierte Verbindung, die unter löslichen Polyalkoholen wie Mannitol oder Sorbitol und/oder Zuckern wie z. B. Lactose oder Fructose oder Mischungen davon ausgewählt wird. Im vorliegenden Kontext ist Mannitol besonders bevorzugt.
Die polyhydroxylierten Verbindungen (C), die als Solubilisatoren und Dispersionsmittel der wasserunlöslichen Substanz, insbesondere von Megestrolacetat, ausgewählt werden, werden in einer Gewichtsmenge, bezogen auf die zu solubisierende Substanz (A), von im allgemeinen 1 : 1 bis 6 : 1 und vorzugsweise von 3 : 1 bis 5 : 1 verwendet, während die Menge des verwendeten, ausgewählten oberflächenaktiven Mittels (B), wiederum errechnet in bezug auf die wasserunlösliche Substanz (A), von 0,013 : 1 bis 0,7 : 1, weiter vorteilhafterweise von 0,02 : 1 bis 0,33 : 1, reicht.
Das Verfahren, auf das sich die vorliegende Erfindung bezieht, erfordert anfangs die Dispersion der wasserunlöslichen Substanz in Wasser in Gegenwart eines oberflächenaktiven Mittels.
Die Menge des verwendeten Wassers ist kein besonders wichtiger Parameter, denn sie kann ziemlich frei variiert werden, dabei die Notwendigkeit berücksichtend, daß sowohl eine gute Dispersion der aktiven Substanz und anschließend, durch schrittweisen Einschluß des polyhydroxylierten Trägerstoffs, die Herstellung einer pastösen Masse sichergestellt werden, die weder zu flüssig noch übermäßig fest ist und die zur Granulierung geeignet ist. Im allgemeinen wird der Prozeß mit Mengen an Wasser durchgeführt, ausgedrückt in Gewicht in bezug auf die wasserunlösliche Substanz (A), von 0,2 : 1 bis 1 : 1, vorzugsweise von 0,5 : 1 bis 0,7 : 1.
Der Einschluß des wasserlöslichen, polyhydroxylierten, festen Trägerstoffs wird im allgemeinen in Portionen und unter Bewegung durchgeführt, in Übereinstimmung mit der Methode von aufeinanderfolgenden Auflösungen, um die bestmögliche Dispersion zu verleihen und eine pastöse Masse mit der gewünschten Konsistenz zu erhalten.
Schließlich wird die so hergestellte Masse der Granulierung unterworfen, vorzugsweise in einem geeigneten Maschengranulator.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Granulate, die unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens erhältlich sind, sowie auf die pharmazeutischen Formen, die unter Verwendung solcher Granulate hergestellt werden können.
Die Granulate der Erfindung können als solche verwendet werden, oder können vorzugsweise zur Herstellung von oralen wässrigen Dispersionen zum Zeitpunkt des Gebrauchs verwendet werden, die durch Stabilität und einen exakten posologischen Gehalt gekennzeichnet sind, oder die Granulate können auf andere Weise formuliert werden.
Diese Granulate zur Herstellung von Lösungen zur oralen Verabreichung zum Zeitpunkt des Gebrauchs besitzen im allgemeinen einen Gehalt an fettlöslicher Substanz, vorzugsweise von Megestrolacetat, im Endgranulat von 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 15 bis 25 Gew.-%, und eine Teilchengröße von 5 bis 180 μm, vorzugsweise von 30 bis 160 μm. Die wäßrigen Dispersionen gemäß der vorliegenden Erfindung, die zum Zeitpunkt des Gebrauchs hergestellt werden, werden im allgemeinen hergestellt, indem das Granulat mit einer Menge an Wasser, die mindestens 80 ml pro Gramm Granulat entspricht, gemischt wird und in Bewegung versetzt wird, bis sich das Granulat vollständig aufgelöst hat.
Diese Granulate sind besonders geeignet zur oralen Verabreichung von sogar großen Mengen von fettlöslichen Substanzen.
Im speziellen Fall von Megestrolacetat ist es zum Beispiel möglich, die wirksame Substanz in einer einzigen Verabreichung zu verwenden in Mengen von im allgemeinen bis 320 mg, wahlweise sogar höher und vorzugsweise ungefähr 160 mg.
Die Granulate der Erfindung können formuliert werden, wahlweise mit der Zugabe von anderen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen wie z. B. Brausemischungen, Desintegratoren, Gleitmitteln, Süßstoffen und Geschmacksstoffen, die die Schmackhaftigkeit der Suspensionen verbessern oder die Auflösung erleichtern, und zwar in Form von Packungen, Brausepackungen, zum Zeitpunkt des Gebrauchs hergestellten Sirups, Tabletten, Brausetabletten, und schnellauflösenden, sublingualen Tabletten.
Zum Beispiel werden im allgemeinen Süßstoffe, vorzugsweise synthetische Süßstoffe wie Saccharin, Acesulfam, Aspartam, Zyklamat oder Mischungen davon in oralen Formulierungen der Erfindung verwendet.
Es ist jedoch wichtig zu betonen, daß die oben erwähnten, zusätzlichen Trägerstoffe nicht unbedingt notwendig sind, um dem Granulat die spezielle Wasserdispergierbarkeit, die es charakterisiert, zu verleihen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden vorbestimmte Mengen an Wasser und Polysorbat 80 in einen geeigneten Mischer eingeführt und bewegt, bis das Ganze sich vollständig vermischt hat und in Wasser bei einer Temperatur von 25°C bis 40°C solubilisiert hat.
Zu diesem Zeitpunkt wird das Megestrolacetat in Portionen zugegeben unter Bewegung, um eine vollständig gleichförmige Suspension zu ergeben.
Wenn das Megestrolacetat vollständig suspendiert wurde, wird der Einschluß von Mannitol in kleinen Portionen begonnen.
Während weiter langsam bewegt wird, wird die Zugabe von Mannitol fortgesetzt, bis eine konsistente, fertige Masse erhalten wird, die zur Granulierung in der Lage ist.
Die Masse wird zum Granulator überführt und wird auf einem Geflecht bzw. einer Masche granuliert.
Das erhaltene Granulat wird schließlich in einem Luftbad getrocknet.
Die nachfolgenden Beispiele werden nun zum Zweck des besseren Verständnisses der vorliegenden Erfindung gegeben.
Beispiel 1
Herstellung des Granulats
Die Standardprozedur, die zur Herstellung des auf Megestrolacetat basierenden Granulats verwendet wurde, wird in die nachfolgend beschriebenen Stufen unterteilt.
Stufe I
Ungefähr 2,5 Liter Wasser und Polysorbat 80 (100 g) wurden in einen geeigneten Mischer eingeführt, der mit entgegengesetzt rotierenden Kratzblättern und einer Turbine ausgestattet war und ein Fassungsvermögen von 20 Litern besaß, und das Ganze wurde in Bewegung versetzt, bis sich eine vollständige Solubilisierung im Wasserbad vollzogen hatte.
Zu diesem Zeitpunkt wurden 3 kg von Megestrolacetat (Farmabios, Teilchengröße: ≤ 150 μm 88,21%; ≤ 36 μm 49,66%) wurden in Portionen unter Bewegung eingebracht, um eine vollständig gleichförmige Suspension zu ergeben. Als das Megestrolacetat vollständig suspendiert war, wurde das Einbringen des Mannitols (4 kg, Carlo Erba) in kleinen Portionen begonnen.
Die Bewegung wurde fortgesetzt, bis eine homogene Mischung erhalten wurde, die jedoch eine solche Dichte besaß, daß sie ohne weiteres zu einem Mischer einer Größe überführt werden konnte, die ausreichte, die Menge an Mannitol zu enthalten, die zuzugeben erwünscht war, um ein geeignetes fertiges Granulat zu erhalten.
Stufe II
Die in Stufe I erhaltene Mischung wurde in den bereitgestellten Mischer eingebracht. Weitere 13 kg Mannitol wurden zugegeben, während langsam gerührt wurde. Das Rühren wurde für etwa eine Stunde fortgesetzt, bis eine fertige Masse erhalten wurde, die konsistent war und zur Granulierung befähigt war.
Stufe III
Die in Stufe II erhaltene Mischung wurde entnommen und über einer 0,63 mm-Masche oder alternativ in einem geeigneten Granulator, z. B. durch Extrusion mit rotierenden Blättern oder einer Schraube, granuliert.
Stufe IV
Das erhaltene Granulat wurde in einem Luftbad getrocknet.
Die Verteilung des Megestrolacetats wurde geprüft (HPLC, Standardmethode Pharmacopoeia USP 24, Ausgabe 2000, Seiten 1030– 1032), und es wurde gefunden, daß sie 98,5% bis 101,5% betrug.
Beispiel 2
Herstellung einer wäßrigen Dispersion zum Zeitpunkt des Gebrauchs Das gemäß Beispiel 1 hergestellte Granulat (900 mg) wurde in einen Wasser (100–150 ml) enthaltenden Becher eingebracht und rasch in Bewegung versetzt. Es wurde eine sofortige und gleichförmige Dispersion des Granulats beobachtet, mit der Bildung einer milchigen Mikrosuspension, die zur oralen Verwendung geeignet war.
Die so hergestellte Dispersion zeigt, daß das Granulat der Erfindung ideal zum raschen und homogenen Suspendieren von fettlöslichen und hydrophoben Substanzen in Wasser ist. Anders als Sirups des Stands der Technik wird keine Trennung oder keine Ausflockung der aktiven Substanz beobachtet.
Beispiel 3
Auflösungstest
Es wurde ein vergleichender Auflösungstest durchgeführt von gemäß Beispiel 1 hergestelltem Granulat und Megestrolacetatpulver (Teilchengröße: ≤ 150 μm 88,21%; ≤ 36 μm 49,660.
Die Betriebsbedingungen waren wie folgt:

Medium: Wasser (900 ml)

Gerät: Rührwerk

Geschwindigkeit der Drehung der Flügel/Blätter: 100 UPM

Temperatur: 37°C

Aufzeichnungswellenlänge: 280 nm
Die nachfolgende 1 zeigt, daß das Granulat durch eine optimale und schnelle Dispergierbarkeit in wäßrigem Medium gekennzeichnet ist und deshalb zur Herstellung von wäßrigen Formulierungen zum Anwendungszeitpunkt besonders geeignet ist.
Die nachfolgend gegebenen Beispiele 4 bis 7 veranschaulichen die Herstellung, gemäß herkömmlichen Methoden, von pharmazeutischen Formen, die die Granulate des Beispiels 1 umfassen, und die zur oralen Verabreichung von Megestrolacetat geeignet sind.
Beispiel 4
Normale Packungen

Jede Packung mit einem Gesamtgewicht von 900 mg hat die folgende Zusammensetzung

Megestrolacetat:	160,0 mg
Polysorbat 80:	5,0 mg
Mannitol:	640,0 mg
Aspartam:	45,0 mg
Erdbeergeschmacksstoff:	50,0 mg (3,5% destillierbares Extrakt, getragen auf Dextrose, Manaltodextrin, E414 Gummi arabicum

Beispiel 5
Brausepackungen
Jede Packung hat die folgende Zusammensetzung:

Megestrolacetat: 160,0 mg

Polysorbat: 5,0 mg

Mannitol: 640,0 mg

Aspartam: 40,0 mg

Zitronensäure: 292,5 mg

Natriumbicarbonat: 309,0 mg

Zitronengeschmacksstoff: 100,0 mg
Beispiel 6
Brausetabletten
Jede Brausetablette hat die folgende Zusammensetzung:

Megestrolacetat: 160,0 mg

Polysorbat 80: 5,0 mg

Mannitol: 640,0 mg

Aspartam: 43,0 mg

Zitronensäure: 390,0 mg

Natriumbicarbonat: 412,0 mg

Zitronengeschmacksstoff: 100,0 mg
Beispiel 7
Schnell lösliche sublinguale Tabletten
Jede Tablette hat die folgende Zusammensetzung:

Megestrolacetat: 160,0 mg

Mannitol: 390,0 mg

Aspartam: 45,0 mg

Erdbeergeschmacksstoff: 50,0 mg

Polysorbat 80: 5,0 mg

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Granulats, welches eine rasche und ausgezeichnete Wasserdispergierbarkeit zeigt und welches fettlösliche und hydrophobe Substanzen enthält mit einer Wasserlöslichkeit bei 20°C von weniger als 20 μg/ml, wobei das Verfahren umfaßt: a) die Dispersion einer Substanz (A) in Wasser in Gegenwart eines oberflächenaktiven Mittels (B), b) den Einschluß eines wasserlöslichen, polyhydroxylierten, festen Trägerstoffs (C), der zu der wässrigen Dispersion zugegeben wird, bis eine granulierbare, pastöse Masse erhalten wird, und c) die Granulierung der Masse, wobei das oberflächenaktive Mittel (B) und der polyhydroxilierte, feste Trägerstoff (C) in Gewichtsmengen von jeweils 0,013 bis 0,7 von (B) und von 1 bis 6 von (C) pro Einheit der fettlöslichen Substanz (A) vorliegen.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Substanz (A) eine Steroidale Substanz ist.
Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die Substanz (A) Megestrolacetat ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das oberflächenaktive Mittel (B) ein Polysorbat, vorzugsweise Polysorbat 80 ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Dispersion der fettlöslichen Substanz (A) in Wasser bei einer Temperatur von 20°C bis 60°C, vorzugsweise von 25°C bis 40°C, bewirkt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der wasserlösliche, polyhydroxylierte, feste Trägerstoff (C) aus Mannitol, Sorbitol, Lactose und Fructose sowie Mischungen davon ausgewählt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das oberflächenaktive Mittel (B) und der polyhydroxylierte feste Trägerstoff (C) in Gewichtsmengen von 0,02 bis 0,33 von (B) und von 3 bis 5 von (C) pro Einheit der fettlöslichen Substanz (A) vorliegen.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Gewichtsmenge an Wasser, bezogen auf die Substanz (A), 0,2 bis 1, vorzugsweise 0,5 bis 0,7 beträgt.
Granulat, erhältlich gemäß den Ansprüchen 1 bis B.
Granulat gemäß Anspruch 9, mit einem Gehalt der Substanz (A) von 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 15 bis 25 Gew.-%.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Granulat gemäß Anspruch 9.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 11 in Form einer wässrigen Dispersion.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 11 in Form eines Päckchens, eine Brausepäckchens, eines Sirups, welches zum Anwendungszeitpunkt hergestellt ist, einer Tablette, einer Brausetablette und einer schnellauflösenden Sublingualtablette.
Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Dispersion gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Granulat mit mindestens 80 ml Wasser pro Gramm des Granulats gemischt wird und in Bewegung versetzt wird, bis die vollständige Auflösung vollzogen ist.