DE69707141T2

DE69707141T2 - N-benzensulfonyl-l-prolinderivate als bradykininrezeptor b2 antagonisten

Info

Publication number: DE69707141T2
Application number: DE69707141T
Authority: DE
Inventors: Martine Barth; Michel Bondoux; Pierre Dodey; Patrick Houziaux; Khan Ou
Original assignee: Fournier Industrie et Sante SAS
Current assignee: Fournier Industrie et Sante SAS
Priority date: 1996-07-24
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 2002-06-27
Anticipated expiration: 2017-07-24
Also published as: ATE206419T1; FR2751650A1; FR2751650B1; JP2000514818A; EP0925295A1; PT925295E; EP0925295B1; DE69707141D1; AU3853697A; ES2167768T3; DK0925295T3; PL186396B1; CA2261743A1; WO1998003503A1; PL331347A1; TR199900096T2; US6071917A

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-Benzolsulfonyl-(L)-prolin-Derivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung in der Therapie.
Diese neuen Verbindungen weisen eine Inhibitionswirkung gegenüber Bradykinin auf und sind nützlich in der Therapie, insbesondere zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen und vor allem bei der Behandlung von Asthma, zerebralem traumatischem Schock und allergischer Rhinitis.

Stand der Technik

Man weiß, dass eine der Möglichkeiten zur Behandlung bestimmtet pathologischer Zustände mit Schmerz- und/oder Entzündungscharakter (wie Asthma, Rhinitis, septischem Schock, Zahnschmerzen, etc.) in der Inhibition bestimmter Hormone wie Bradykinin oder Kallidin besteht. Diese Peptidhormone spielen nämlich bei einer Vielzahl von physiologischen Prozessen eine Rolle, von denen einige sehr eng mit diesen pathologischen Zuständen verknüpft sind.
Auch wenn derzeit noch kein Produkt mit dieser Wirkungsweise im Handel erhältlich ist, wurden bereits zahlreiche Studien zur Schaffung von Verbindungen unternommen, die als Antagonisten von Bradykinin-Rezeptoren wirken können. Bradykinin ist ein Peptidhormon, das aus neun Aminosäuren (Arg-Pro-Fro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) besteht, und Kallidin ist ein Peptidhormon (Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg), das gegenüber Bradykinin eine zusätzliche Aminosäure (Lys) aufweist. Man weiß, dass frühere Studien zur Erzielung von Peptiden führten, die mit Bradykinin-Rezeptoren in Wechselwirkung treten: einige wie Bradycor (CP.0127 der Firma Cortech), Icatibant (HOE 140 der Firma Hoechst) ["Bradycor" und "Icatibant" sind internationale Freinamen (IF)] oder auch NPC 17761 (der Firma Scios-Nova) weisen eine Inhibitionswirkung bei der Bindung von Bradykinin an seinen B&sub2;-Rezeptor auf. In jüngerer Zeit wurden nichtpeptidische Verbindungen als Antagonisten gegen die Bindung von Bradykinin an seinen B&sub2;-Rezeptor vorgeschlagen, insbesondere in der EP-A-0596406 und in der EP-A-0622361. Man weiß weiters, dass bestimmte Verbindungen mit einer Struktur ähnlich jener der in den beiden zuvor genannten Patentanmeldungen angestrebten Verbindungen bereits beschrieben wurden, insbesondere in der DE-A-36 17 183 und in der EP-A-0261539, u.zw. hinsichtlich ihrer potentiellen antithrombotischen Eigenschaften.

Ziel der Erfindung

Es besteht der Bedarf, Schmerzen und Entzündungen bei Säugern und insbesondere dem Menschen zu lindern oder zu beseitigen.
Um diesem Bedarf nachzukommen, wurde eine neue technische Lösung gesucht, die bei der Behandlung von Entzündungen und Schmerzen, ungeachtet ihres Ursprungs, und vor allem bei der Behandlung von mit Entzündungserscheinungen verbundenen Schmerzen wirksam ist.
Erfindungsgemäß wird eine neue technische Lösung vorgeschlagen, die auf einer kompetitiven Bindung zwischen (i) Bradykinin und ähnlichen oder analogen Hormonen und (ii) einer antagonistischen Substanz im Bereich des B&sub2;-Rezeptors von Bradykinin beruht und bei der Benzolsulfonamid-Verbindungen zum Einsatz gelangen, die sich strukturell von den zuvor genannten, bekannten Produkten unterscheiden und die Bindung von Bradykinin und analogen Hormonen an den B&sub2;-Rezeptor von Bradykinin im Wesentlichen einschränken oder inhibieren.
Entsprechend dieser neuen technischen Lösung wird gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung die Schaffung von Verbindungen in Form von N-Benzolsulfonyl-L-prolin-Derivaten als neue Industrieprodukte, gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und gemäß einem dritten Aspekt der Erfindung die Verwendung dieser Verbindungen insbesondere in der Therapie als schmerzlindernde und/oder entzündungshemmende Mittel vorgeschlagen.

Gegenstand der Erfindung

Gemäß der neuen technischen Lösung der Erfindung wird unter neuem Industrieprodukt ein N-Benzolsulfonyl-L-prolin-Derivat verstanden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass es ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
i) den Verbindungen der Formel
worin:
X&sub1; und X&sub2; dasselbe Halogenatom bedeuten,
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;- bis C&sub3;-Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kohlenwasserstoffkette bedeutet
R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt,
A die folgende Gruppe darstellt:
B eine Einfachbindung, -CO-, -CO-CH&sub2;- oder -CO-CH&sub2;-O- ist,
m für 2 steht,
n für 0, 1, 2 oder 3 steht,
R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
W für CH steht,
die Amidingruppe C(=NR&sub2;)NH&sub2; am aromatischen Kern in 2-, 3- oder 4-Stellung sein kann, und (ii) ihren Additionssalzen.
Erfindungsgemäß ist auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Additionssalze vorgesehen.
Es ist auch die Verwendung einer Substanz vorgesehen, die als Antagonist eines Rezeptors von Bradykinin und analogen Hormonen wirkt, wobei die Verwendung dadurch gekennzeichnet ist, dass auf eine Substanz zurückgegriffen wird, die als Antagonist des B&sub2;- Rezeptors von Bradykinin wirkt und ausgewählt ist aus den Verbindungen der Formel I und ihren nichttoxischen Additionssalzen, um ein Arzneimittel zur therapeutischen Verwendung bei Erkrankungen, an denen Bradykinin oder dessen Analoge beteiligt sind, insbesondere bei Schmerzzuständen, und vor allem bei der Behandlung oder Prävention von mit entzündlichen oder schmerzhaften Zuständen verbundenen Krankheiten zu erhalten.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

In der allgemeinen Formel I der erfindungsgemäßen Verbindungen wird unter Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom verstanden, wobei das bevorzugte Halogen Chlor ist.
Unter C&sub1;- bis C&sub3;-Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kohlenwasserstoffkette werden hier die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl und 1-Methylethyl verstanden.
In der Verbindung der Formel I umfasst der Stickstoff-Heterocyclus mit Pyrrolidinstruktur ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Erfindungsgemäß hat dieser Kohlenstoff S- Konfiguration, was der Konfiguration von L-Prolin entspricht.
Unter "Additionssalze" werden Säureadditionssalze verstanden, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer Mineral- oder organischen Säure erhalten werden. Die bevorzugten Mineralsäuren zum Überführen einer basischen Verbindung der Formel I in ein Salz sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure. Die zur Überführung einer basischen Verbindung der Formel I in ein Salz bevorzugten organischen Säuren sind Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Milchsäure und Trifluoressigsäure.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das erfindungsgemäß vorgesehen ist, umfasst
gemäß einer ersten Variante A die Schritte bestehend aus:
(1º) der Umsetzung einer Säure der Formel
worin
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;- bis C&sub3;-Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kohlenwasserstoffkette bedeutet,
X&sub1; und X&sub2; dasselbe Halogenatom bedeuten,
mit einem Amin der Formel
worin
R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, n für 0, 1, 2 oder 3 steht und W für CH steht,
in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan in Anwesenheit von üblicherweise zur Bildung von Peptidbindungen verwendeten Aktivatoren wie beispielsweise 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDCI) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAT) bei einer Temperatur nahe Umgebungstemperatur (d. h. einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 40ºC, noch besser einer Temperatur zwischen 10 und 35ºC) während 2 bis 50 Stunden, um eine Verbindung der Formel:
zu erhalten, in der R&sub1;, R&sub3;, X&sub1;, X&sub2;, n und W die obige Bedeutung haben;
(2º) der Umsetzung der so erhaltenen Verbindung der Formel IV mit Schwefelwasserstoff im Überschuss in einem wasserfreien Lösungsmittel vom Pyridintyp in Anwesenheit von Triethylamin bei einer Temperatur zwischen 0 und 40ºC während 2 bis 40 Stunden, um eine Verbindung der Formel:
zu erhalten, in der R&sub1;, R&sub3;, X&sub1;, X&sub2;, n und W die obige Bedeutung haben;
(3º) der Umsetzung der so erhaltenen Verbindung der Formel V mit einem Methylierungsmittel im Überschuss, vorzugsweise Methyliodid, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Aceton bei einer Temperatur nahe der Siedetemperatur des Reaktionsmediums, gegebenenfalls unter Überdruck, während 1 bis 5 Stunden, um eine Verbindung der Formel:
oder eines ihrer Additionssalze zu erhalten,
worin R&sub1;, R&sub3;, X&sub1;, X&sub2;, n und W die obige Bedeutung haben;
(4º) der Umsetzung der so erhaltenen Verbindung der Formel VI mit einem Ammoniumsalz, vorzugsweise Ammoniumacetat, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Ethanol bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und 100ºC während 1 bis 10 Stunden, um eine Verbindung der Formel I:
zu erhalten, worin:
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;- bis C&sub3;-Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kohlenwasserstoffkette bedeutet,
X&sub1; und X&sub2; dasselbe Halogenatom bedeuten,
A eine Gruppe -N(R&sub3;)-(CH&sub2;)n- darstellt,
B eine Einfachbindung darstellt,
W für CH steht,
R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt,
R&sub3; für H oder CH&sub3; steht,
n für 0, 1, 2 oder 3 steht; und
(5º) erforderlichenfalls der Umsetzung der so erhaltenen Verbindung der Formel I in Form der freien Base mit einer Mineral- oder organischen Säure zur Herstellung des entsprechenden Säureadditionssalzes; oder
gemäß einer zweiten Variante B die Schritte bestehend aus:
(1º) der Umsetzung einer Verbindung der Formel:
worin
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;- bis C&sub3;-Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kohlenwasserstoffkette bedeutet,
X&sub1; und X&sub2; dasselbe Halogenatom bedeuten,
A die folgende Gruppe darstellt:
worin n für 0, 1, 2 oder 3 steht und m für 2 steht,
mit einer Verbindung der Formel VIII:
worin B für -CO-, -CO-CH&sub2;- oder -CO-CH&sub2;-O- steht,
unter analogen Bedingungen wie für Schritt (1º) der obigen Variante A, um eine Verbindung der Formel:
zu erhalten, worin R&sub1;, X&sub1; und X&sub2; die obige Bedeutung haben,
A die folgende Gruppe darstellt:
B für eine Gruppe -CO-, -CO-CH&sub2;- oder -CO-CH&sub2;-O- steht,
m für 2 steht,
n für 0, 1, 2 oder 3 steht,
W für CH steht und
R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt; und
(2º) erforderlichenfalls der Umsetzung der so erhaltenen Verbindung der Formel I mit einer Säure zur Herstellung des entsprechenden Säureadditionssalzes; gemäß einer dritten Variante C die Schritte bestehend aus:
(1º) der Umsetzung einer Verbindung der Formel:
worin
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;- bis C&sub3;-Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kohlenwasserstoffkette bedeutet,
X&sub1; und X&sub2; dasselbe Halogenatom bedeuten,
A die folgende Gruppe darstellt:
worin m für 2 steht und n für 0, 1, 2 oder 3 steht,
mit einer Verbindung der Formel:
worin B für -CO-, -CO-CH&sub2;- oder -CO-CH&sub2;-O- steht, und
W für CH steht,
unter analogen Bedingungen wie zuvor für die Durchführung des Schritts 1º der Variante A beschrieben, um eine Verbindung der Formel:
zu erhalten, worin R&sub1;, X&sub1;, X&sub2;, A, B und W dieselbe Bedeutung wie in den Ausgangsverbindungen haben;
(2º) der Umsetzung der so erhaltenen Verbindung der Formel X mit Hydroxylamin in einem Lösungsmittel wie beispielsweise DMSO bei Umgebungstemperatur und während 1 bis 12 Stunden, um eine Verbindung der Formel:
zu erhalten, worin R&sub1;, X&sub1;, X&sub2;, A, B und W dieselbe Bedeutung wie in den Ausgangsverbindungen haben;
(3º) der Umsetzung der so erhaltenen Verbindung der Formel XI mit einem Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur während 1 bis 8 Stunden, um eine Verbindung der Formel:
zu erhalten, worin R&sub1;, X&sub1;, X&sub2;, A, B und W dieselbe Bedeutung wie in den Ausgangsverbindungen haben;
(4º) der Durchführung einer Reduktion der so erhaltenen Verbindung der Formel XII durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators wie beispielsweise des Lindlar- Katalysators in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol unter einem Wasserstoffdruck von etwa 10&sup5; bis 10&sup6; Pascal und bei Umgebungstemperatur, um die Verbindung der Formel:
zu erhalten, worin R&sub1;, X&sub1;, X&sub2;, A, B und W dieselbe Bedeutung wie in den Ausgangsverbindungen haben und R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt; und
(5º) erforderlichenfalls der Herstellung des Additionssalzes der so erhaltenen Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure.
Die Erfindung geht klarer aus den folgenden Herstellungsbeispielen und den Resultaten von mit erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführten pharmakologischen Tests hervor. Im Fall von Verbindungen mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in ihrer Struktur bedeutet das Fehlen eines speziellen Hinweises oder der Zusatz (R,S), dass es sich um racemische Verbindungen handelt; im Fall von Verbindungen mit einer Chiralität, ist diese unmittelbar nach der Indexierung des vom asymmetrischen Kohlenstoff getragenen Substituenten angeführt; dabei werden die Zeichen (R) und (S) entsprechend den Regeln von Cahn, Ingold und Prelog verwendet. Die in den Beispielen verwendete Nomenklatur entspricht jener aus den Chemical Abstracts: so können bestimmte L-Prolin-Derivate nach der Reaktion der Säurefunktion mit einem Amin zu 2-(S)-Pyrrolidincarboxamid-Derivaten werden.
Im Versuchsteil beziehen sich die "Herstellungen" auf Zwischenverbindungen und die "Beispiele" auf die erfindungsgemäßen Produkte.
Die nachstehend angegebenen Schmelzpunkte (Fp.) werden im Allgemeinen mit Hilfe einer Koffler-Vorrichtung gemessen und sind nicht korrigiert, es handelt sich also um momentane Schmelzpunkte.
Die spektralen Merkmale der kernmagnetischen Resonanzsignale (NMR) sind für das Proton (¹H) oder für das Kohlenstoff-Isotop 13 (¹³C) angegeben: aufgezeigt werden die chemische Verschiebung in Bezug auf das Signal von Tetramethylsilan und in Klammern die Form des Signals (s für Singulett, d für Dublett, t für Triplett, q für Quadruplett, m für Multiplett, sl für breites Signal) sowie die Anzahl der vom Signal betroffenen Protonen. Zur Information: die NMR ¹H-Spektren wurden bei 300 MHz aufgezeichnet.

HERSTELLUNG I

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[(3- cyanophenyl)methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Man bereitet eine Lösung von 4 g (7,85.10&supmin;³ mol) N-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8- yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-L-prolin in 40 ml Dichlormethan und gibt 1,5 g (7,85.10&supmin;³ mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDCI), 1,07 g (7,85.10&supmin;³ mol) 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAT) und dann 1,14 g (8,63.103 mol) 3- (Aminomethyl)benzonitril zu. Die Reaktionsmischung wird bei Umgebungstemperatur (15-25 ºC) 2 Stunden lang gerührt. Man gibt dann 10 ml einer 1 N Natriumhydroxidlösung zu und dekantiert die organische Phase. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, dann werden die vereinigten organischen Phasen mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wird mittels Silicagelchromatographie mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol (98/2; v/v) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält so 2,6 g des erwarteten Produkts in Form eines weißen Feststoffs (Ausbeute = 55%).
Fp. = 94-98ºC
[α] = -51º (c = 0,32; CHCl&sub3;)

HERSTELLUNG II

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-aminothioxomethyl)phenylmethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Man bereitet eine Lösung von 2,1 g (3,36.10&supmin;³ mol) der gemäß Herstellung I erhaltenen Verbindung in 30 ml Pyridin und 3 ml Triethylamin und leitet Schwefelwasserstoff 0,5 h lang bei Umgebungstemperatur durch diese Lösung, dann lässt man 24 Stunden bei Umgebungstemperatur reagieren. Anschließend gibt man Wasser zu und extrahiert die Mischung mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wird mittels Silicagelchromatographie mit einer Mischung aus Dichlormethan/Ethylacetat (1/1; v/v) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält so 0,8 g des erwarteten Produkts in Form eines gelben Feststoffs (Ausbeute = 35%).
Fp. = 116-118ºC
[α] = -51º (c = 0,3; CHCl&sub3;)

HERSTELLUNG III

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3- [(imino)(methylthio)methyl]phenylmethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-iodhydrat

Man bereitet eine Lösung von 0,6 g (0,9·10&supmin;³ mol) der gemäß Herstellung II erhaltenen Verbindung in 20 ml Aceton und gibt 1,94 g (13,6.10&supmin;³ mol) Methyliodid zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden lang sanft am Rückfluss, dann konzentriert man unter reduziertem Druck. Man erhält 0,72 g des erwarteten Produkts in Form eines gelben Feststoffs (Ausbeute = 100%).
Fp. = 146-148ºC
[α] = -10º (c = 0,3; CH&sub3;OH)

Beispiel 1

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3- (aminoiminomethyl)phenylmethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Man hält eine Lösung von 0,72 g (0,9·10&supmin;³ mol) der gemäß Herstellung III erhaltenen Verbindung und 0,21 g (2,7.10 mol) Ammoniumacetat in 20 ml Ethanol 2 Stunden lang am Rückfluss. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck gibt man 10 ml einer wässrigen N Natriumhydroxidlösung zu und extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann unter reduziertem Druck konzentriert. Das erhaltene Produkt wird mittels Chromatographie auf gepfropftem Silicagel NH&sub2; (Lichroprep®-NH&sub2; erhältlich bei der Firma Merck) mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol (98/2; v/v) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält so 0,19 g des erwarteten Produkts in Form eines weißen Feststoffs (Ausbeute = 30%).

Beispiel 2

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3- (aminoiminomethyl)phenylmethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-dihydrochlorid

Man löst 0,19 g (0,28·10&supmin;³ mol) der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in 1 ml 1 N Salzsäure, dann lyophilisiert man diese Lösung. Man erhält so 0,2 g des erwarteten Produkts in Form eines blassgelben Feststoffs.
Fp. = 194-196ºC
[α] = 22º (c = 0,34; CH&sub3;OH)

HERSTELLUNG IV

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[4- cyanophenylmethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Herstellung I vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von 4-[N-methyl)aminomethyl]benzonitril, das erwartete Produkt in Form eines gelben Feststoffs (Ausbeute = 80%).
Fp. = 64ºC
[α] = -39º (c = 0,55; CH&sub3;OH)

HERSTELLUNG V

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[4- (aminothioxomethyl)phenylmethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Herstellung II vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Herstellung IV erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt (Ausbeute = 60%). Fp. = 50ºC
[α] = -44º (c = 0,36; CH&sub3;OH)

HERSTELLUNG VI

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[4- [(imino)(methylthio)methyl]phenylmethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Herstellung III vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Herstellung V erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt (Ausbeute = 97%).
Fp. = 53ºC
[α] = -7º (c = 0,34; CH&sub3;OH)

Beispiel 3

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[4- (aminoiminomethyl)phenylmethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 1 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Herstellung VI erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs (Ausbeute = 50%).
Fp. = 100ºC
[α] = -42º (c = 0,31; CH&sub3;OH)

Beispiel 4

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[4- (aminoiminomethyl)phenylmethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-dihydrochlorid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 2 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Beispiel 3 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs (Ausbeute = 70%).
Fp. = 205ºC
[α] = -16º (c = 0,30; CH&sub3;OH)

HERSTELLUNG VII

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[4-cyanophenylmethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Herstellung I vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von 4-(Aminomethyl)benzonitril, das erwartete Produkt (Ausbeute = 65%).
Fp. = 96-98ºC
[α] = -56º (c = 0,32; CHCl&sub3;)

HERSTELLUNG VIII

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[4-(aminothioxomethyl)phenylmethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Herstellung II vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Herstellung VII erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt (Ausbeute = 35 %).
Fp. = 106-110ºC
[α] = +21º (c = 0,28; CHCl&sub3;)

HERSTELLUNG IX

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[4-[(imino)- (methylthio)methyl]phenylmethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Herstellung III vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Herstellung VIII erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt (Ausbeute = 95%).
Fp. = 150-152ºC
[α] = -10º (c = 0,30; CH&sub3;OH)

Beispiel 5

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[4-(aminoiminomethyl)phenylmethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 1 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Herstellung IX erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs (Ausbeute = 57%).
Fp. = 115-118ºC
[α] = -42º (c = 0,29; CH&sub3;OH)

Beispiel 6

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[4-(aminoiminomethyl)phenylmethylj-2(S)-pyrrolidincarboxamid-bis(methansulfonat)

Man bereitet eine Lösung von 160 mg (0,25.10&supmin;³ mol) der gemäß Beispiel 5 erhaltenen Verbindung in 5 ml Ethanol, dann gibt man eine Lösung von 50,4 mg (0,525.10&supmin;³ mol) Methansulfonsäure in 2 ml Ethanol zu. Man hält das Reaktionsmedium 0,5 h lang unter Rühren auf Umgebungstemperatur, dann gießt man langsam in 50 ml Ethylether. Es bildet sich ein Niederschlag, den man nach etwa 0,5 h abfiltriert. Der Feststoff wird mit Ether gewaschen und dann in 20 ml destilliertem Wasser in Lösung gebracht. Die erhaltene Lösung wird lyophilisiert und man erhält so 210 mg des erwarteten Produkts in Form eines weißen Feststoffs (Ausbeute = 86%).
Fp. = 180ºC
[α] = -25º (c = 0,32; CH&sub3;OH)

HERSTELLUNG X

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[4-cyanophenylmethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Herstellung VII vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von N-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-L-prolin, das erwartete Produkt (Ausbeute = 76%).
Fp. = 86-90ºC
[α] = -46º (c = 0,31; CH&sub3;OH)

HERSTELLUNG XI

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[4-(aminothioxomethyl)phenylmethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Herstellung II vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Herstellung X erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt (Ausbeute = 47%).
Fp. = 130-132ºC
[α] = +24º (c = 0,30; CHCl&sub3;)

HERSTELLUNG XII

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[4-[(imino)- (methylthio)methyl]phenylmethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Herstellung III vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Herstellung XI erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt (Ausbeute = 99%).
Fp. = 160-162ºC
[α] = -20º (c = 0,30; CH&sub3;OH)

Beispiel 7

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[4-(aminoiminomethyl)phenylmethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 1 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Herstellung XII erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs (Ausbeute = 35%).

Beispiel 8

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[4-(aminoiminomethyl)phenylmethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-dihydrochlorid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 2 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Beispiel 7 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs (Ausbeute = 98%).
Fp. = 178-180ºC.
[α] = -35º (c = 0,35; CH&sub3;OH)

HERSTELLUNG XIII

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]Sulfonyl]-N-[3-cyanophenyl]- 2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Herstellung X vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von 3-Aminobenzonitril, das erwartete Produkt (Ausbeute = 75%).
Fp. = 112-114ºC
[α] = -53º (c = 0,33; CH&sub3;OH)

HERSTELLUNG XIV

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-(aminothioxomethyl)phenyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Herstellung II vorgegangen Wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Herstellung XIII erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt (Ausbeute = 50 %).
Fp. = 134-136ºC
[α] = -130º (c = 0,32; CHCl&sub3;)

HERSTELLUNG XV

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3- [(imino)(methylthio)methyl]phenyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Herstellung III vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Herstellung XIV erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt (Ausbeute = 95%).
Fp. = 160-164ºC
[α] = -42º (c = 0,32; CH&sub3;OH)

Beispiel 9

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-(aminoiminomethyl)phenyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 1 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Herstellung XV erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs (Ausbeute = 11%).
NMR¹H (DMSO)
1,90-2.02 (m, 3H); 2,27 (m, 1H); 2,60 (s, 3H); 3,37-3,40 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); 4,57-4,59 (m, 1H); 5T52 (m, 2H); 6,47 (m breit, 3H); 7,29-7,56 (m, 7H); 7,65-7,67 (d, 1H); 7,76-7,78 (d, 1H); 7,90 (m, 1H); 8,10-8,13 (d, 1H); 8,20-8,23 (d, 1H).

Beispiel 10

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-(aminoiminomethyl)phenyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-dihydrochlorid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 2 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Beispiel 9 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs (Ausbeute = 99%).
Fp. = 192-195ºC
[α] = -37º (c = 0,31; CH&sub3;OH)

HERSTELLUNG XVI

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-[(piperazin- 1-yl)carbonyl]pyrrolidin

Diese Verbindung wird, ausgehend von ihrem Additionssalz mit Trifluoressigsäure, durch Einwirken einer wässrigen Natriumhydroxidlösung, Extrahieren mit Ethylacetat und Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhalten.
Fp. = 169ºC
[α] = -2,7º (c = 0,44; CHCl&sub3;)

Beispiel 11

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-[[4-[4- (aminoiminomethyl)benzoyl]piperazin-1-yl)carbonyl]pyrrolidin

Man bereitet eine Suspension von 0,261 g (1,3·10&supmin;³ mol) 4-(Aminoiminomethyl)- benzoesäure-hydrochlorid in 10 ml Dimethylformamid und gibt 0,182 g (0,95·10&supmin;³ mol) EDCI und 0,13 g (0,95·10&supmin;³ mol) HOBT zu. Man lässt unter Rühren bei Umgebungstemperatur 15 min lang stehen, dann gibt man 0,5 g (0,86·10&supmin;³ mol) der gemäß Herstellung XVI erhaltenen Verbindung zu. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf Eiswasser gegossen. Man gibt vorsichtig eine 1 N Natriumhydroxidlösung zu, so dass der pH-Wert auf 8 gebracht wird und extrahiert mehrmals mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann unter reduziertem Druck konzentriert. Das erhaltene Produkt wird mittels Chromatographie auf gepfropftem Silicagel NH&sub2; (Lichroprep® NH&sub2;) mit einer Mischung aus Dichlormethan/- Methanol (95/5; v/v) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält so 0,4 g des erwarteten Produkts in Form eines weißen Feststoffs (Ausbeute = 64%).
Fp. = 139ºC
[α] = -31º (c = 0,33; CH&sub3;OH)

Beispiel 12

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-[[4-[4- (aminoiminomethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidin-dihydrochlorid

Man bereitet eine Lösung von 0,35 g (0,48·10&supmin;³ mol) der gemäß Beispiel 11 erhaltenen Verbindung in 8 ml Ethylacetat und 2 ml Ethanol. Man versetzt mit 0,5 ml einer gesättigten Chlorwasserstofflösung in Ethylether. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und dann in 20 ml destilliertem Wasser in Lösung gebracht. Lyophilisieren der Lösung führt zu 0,35 g des erwarteten Produkts in Form eines blassgelben Feststoffs (Ausbeute = 90%).
Fp. = 211ºC
[α] = -11º (c = 0,34; CH&sub3;OH)

Beispiel 13

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-[[4-[2-[4- (aminoiminomethyl)phenyl]-1-oxoethyl]piperazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidin

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 11 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von 4-(Aminoiminomethyl)phenylessigsäure-hydrochlorid, das erwartete Produkt in Form eines beigen Feststoffs (Ausbeute = 74%).
Fp. = 126ºC
[α] = -32º (c = 0,32; CH&sub3;OH)

Beispiel 14

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl)sulfonyl]-2(S)-[[4-[2-[4- (aminoiminomethyl)phenyl]-1-oxoethyl]piperazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidin-dihydrochlorid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 12 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Beispiel 13 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form eines weißen amorphen Feststoffs (Ausbeute = 88%).
Fp. = 200ºC
[α] = +20º (c = 0,35; CH&sub3;OH)

Beispiel 15

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-[[4-[2-[4- (aminoiminomethyl)phenoxy]-1-oxoethyl]piperazin-1-yl]carbonyl)pyrrolidin

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 11 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von 4-(Aminoiminomethyl)phenoxyessigsäure-hydrochlorid, das erwartete Produkt in Form eines beigen Feststoffs (Ausbeute = 77%).
Fp. = 128ºC
[α] = -32º (c = 0,35; CH&sub3;OH)

Beispiel 16

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-[[4-[2-[4- (aminoiminomethyl)phenoxy]-1-oxoethyl]piperazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidin-dihydrochlorid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 12 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Beispiel 15 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form eines cremefarbenen Feststoffs (Ausbeute = 95%).
Fp. = 213ºC
[α] = +22º (c = 0,37; CH&sub3;OH)

Beispiel 17

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-[[4-[4- (aminoiminomethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidin

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 11 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von 1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-[piperazin-1- yl)carbonyl]pyrrolidin, das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs (Ausbeute = 52 %).
Fp. = 152ºC
[α] = -37º (c = 0,32; CH&sub3;OH)

Beispiel 18

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-[[4-[4- (aminoiminomethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidin-dihydrochlorid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 12 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß der Herstellung des Beispiels 17 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form eines weiß-cremefarbenen Feststoffs (Ausbeute = 95%).
Fp. = 208ºC
[α] = +10º (c = 0,37; CH&sub3;OH)

Beispiel 19

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-[[4-[2-[4- (aminoiminomethyl)phenyl]-1-oxoethyl]piperazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidin

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 17 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von 4-(Aminoiminomethyl)phenylessigsäure-hydrochlorid, das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs (Ausbeute = 86%).
Fp. = 155ºC
[α] = +0,6º (c = 0,35; DMSO)

Beispiel 20

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-[[4-[2-[4- (aminoiminomethyl)phenyl]-1-oxoethyl]piperazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidin-dihydrochlorid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 12 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Beispiel 19 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form eines amorphen cremefarbenen Feststoffs (Ausbeute = 90%).
Fp. = 188ºC
[α] = +12º (c = 0,36; CH&sub3;OH)

Beispiel 21

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-[[4-[2-[4- (aminoiminomethyl)phenoxy]-1-oxoethyl]piperazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidin

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 17 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von 4-(Aminoiminomethyl)phenoxyessigsäure-hydrochlorid, das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs (Ausbeute = 60%).
Fp. = 134ºC
[α] -32,5º (c = 0,36; DMSO)

Beispiel 22

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-[[4-[2-[4- (aminoiminomethyl)phenoxy]-1-oxoethyl]piperazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidin-hydrochlorid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 12 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Beispiel 21 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form eines klaren, beigen Feststoffs (Ausbeute = 86%).
Fp. = 215ºC
[α] = +11º (c = 0,4; CH&sub3;OH)

Beispiel 23

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[1-[4-(aminoiminomethyl)benzoyl]piperidin-4-yl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Man bereitet eine Lösung von 0,48 g (2,39·10&supmin;³ mol) 4-(Aminoiminomethyl)benzoesäure in 40 ml Dimethylformamid und gibt 0,5 g (2,63·10&supmin;³ mol) EDCI und 0,36 g (2,63·10&supmin;³ mol) HOAT zu. Nach einer Stunde Rühren dieser Mischung bei Umgebungstemperatur gibt man 1,5 g (2,3·10&supmin;³ mol) 1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N- [piperidin-4-yl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-dihydrochlorid und 0,5 g (5,5·10&supmin;³ mol) N-Methylmorpholin zu und lässt unter Rühren 1 Stunde lang stehen. Das Reaktionsmedium wird anschließend unter reduziertem Druck konzentriert, in 200 ml einer 3 N Natriumhydroxidlösung aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wird mittels Chromatographie auf gepfropftem Silicagel NW (Lichroprep®-NH&sub2;) mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol (95/5; v/v) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält so 0,33 g des erwarteten Produkts in Form von weißen Kristallen (Ausbeute = 19%).
NMR¹H (DMSO)
1,36 (m, 2H); 1,70 (m, 1H); 1,84 (m, 3H); 1,99 (m, 1H); 2,13 (m, 1H); 2,60 (s, 3H); 3,02 (m, 1H); 3,12 (m, 1H); 3,34 (m, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 5,53 (s, 2H); 7,44 (m, 4H); 7,56 (d, 2H); 7,85 (m, 3H); 7,99 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,97 (s breit, 3H).

Beispiel 24

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[1-[4-(aminoiminomethyl)benzoyl]piperidin-4-yl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-bis(methansulfonat)

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 6 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Beispiel 23 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form eines weißen Pulvers (Ausbeute = 66%).
Fp. = 184-188ºC
[α] = -6,7º (c = 0,67; CH&sub3;OH)

HERSTELLUNG XVII

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[piperidin-4- yl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-dihydrochtorid

Diese Verbindung wird nach einem Verfahren analog zu der zuvor beschriebenen Synthese von 1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N- [piperidin-4-yl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-hydrochlorid erhalten, indem 8-Hydroxy-2-methylchinolin durch 8-Hydroxy-2,4-dimethylchinolin ersetzt wird.
Fp. = 184-186ºC
[α] = -14,2º (c = 0,56; CH&sub3;OH)

HERSTELLUNG XVIII

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[(piperidin-4- yl)methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-dihydrochlorid

Diese Verbindung wird erhalten, indem auf analoge Weise wie beim Verfahren der Herstellung XVII vorgegangen, aber das geschützte Derivat von 4-Aminopiperidin durch ein geschütztes Derivat von 4-(Aminomethyl)piperidin ersetzt wird.
Fp. = 195ºC
[α] = -32,2º (c = 1; CH&sub3;OH)

Beispiel 25

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[1-[4-(aminoiminomethyl)benzoyl]piperidin-4-yl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 23 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Herstellung XVII erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt (Ausbeute = 36 %).
NMR¹H (DMSO)
1,30 (m, 2H); 1,70 (m, 1H); 1,84 (m, 3H); 1,98 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 2,55 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 3,02 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 4,33 (m, 2H); 5,52 (s, 2H); 6,53 (m breit, 3H); 7,28 (s, 1H); 7,37 (d, 3H); 7,48 (t, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,81 (m, 3H); 7,96 (d, 1H); 8,09 (d, 1H).

Beispiel 26

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[1-[4-(aminoiminomethyl)benzoyl]piperidin-4-yl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-bis(methansulfonat)

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 6 vorgegangen wird, erhält man das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen (Ausbeute = 78%).
Fp. = 186-188ºC
[α] = -9º (c = 0,79; CH&sub3;OH)

Beispiel 27

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[1-[2-[4- (aminoiminomethyl)phenoxy]-1-oxoethyl]piperidin-4-yl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 23 vorgegangen wird, erhält man durch Umsetzung des gemäß Herstellung XVII erhaltenen Produkts mit 4-(Aminoiminomethyl)- phenoxyessigsäure, das erwartete Produkt (Ausbeute = 47%).
NMR¹H (DMSO)
1,25 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,12 (m, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 2,80 (m, 1H); 3,13 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,73 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,86 (m, 2H); 5,53 (s, 2H); 6,45 (m large, 3H); 6,90 (d, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,68 (t, 3H); 7,81 (d, 1H); 7,96 (d, 1H); 8,10 (d, 1H).

Beispiel 28

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[1-[2-[4- (aminoiminomethyl)phenoxy]-1-oxoethyl]piperidin-4-yl]-2(S)-pyrrolidincarboxamidbis(methansulfonat)

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 6 vorgegangen wird, erhält man das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen (Ausbeute = 72%).
Fp. = 170ºC
[α] = -4,2º (c = 0,93; CH&sub3;OH)

Beispiel 29

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-[4- (aminoiminomethyl)phenoxy]-1-oxoethyl]piperidin-4-yl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 27 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Herstellung XVIII erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen (Ausbeute = 42%).
NMR¹H (DMSO)
1,10 (m, 2H); 1,64 (m, 3H); 1,86 (m, 2H); 2,05 (m, 1H); 2,14 (m, 1H): 2,56 (s, 3H); 2,64 (s, 3H); 2,97 (m, 3H); 3,39 (m, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 4,29 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,85 (s, 2H); 5,55 (s, 2H); 6,60 (m breit, 3H); 6,92 (d, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,69 (t, 3H); 7,84 (d, 1H); 8,05 (m, 1H); 8,12 (d, 1H).

Beispiel 30

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl)-N-[[1-[2-[4- (aminoiminomethyl)phenoxy]-1-oxoethyl]piperidin-4-yl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-bis(methansulfonat)

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 6 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Beispiel 29 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen (Ausbeute = 70%).
Fp. = 170ºC
[α] = 49º (c = 0,91; CH&sub3;OH)

Beispiel 31

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-[4- (aminoiminomethyl)phenyl]-1-oxoethyl]piperidin-4-yl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 23 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Herstellung XVIII erhaltenen Verbindung und 4-(Aminoiminomethyl)phenylessigsäure-hydrochlorid, das erwartete Produkt in Form von blassgelben Kristallen (Ausbeute = 44%).
Fp. = 130-132ºC
[α] = -28º (c = 0,90; CH&sub3;OH)

Beispiel 32

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-[4- (aminoiminomethyl)phenyl]-1-oxoethyl]piperidin-4-yl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamiddihydrochlorid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 12 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Beispiel 31 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen (Ausbeute = 77%).
Fp. = 210-214ºC
[α] = -17,5º (c = 0,75; CH&sub3;OH)

Beispiel 33

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[1-[2-[4- (aminoiminomethyl)benzoyl]piperidin-4-yl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 31 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von 4-(Aminoiminomethyl)benzoesäure-hydrochlorid, das erwartete Produkt in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (Ausbeute = 59%).

Beispiel 34

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[1-[2-[4- (aminoiminomethyl)benzoyl]piperidin-4-yl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamiddihydrochlorid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 12 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Beispiel 33 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen (Ausbeute = 77%).
Fp. = 186-190ºC
[α] = -19º (c = 1,05; CH&sub3;OH)

Beispiel 35

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[[1-[4-(aminoiminomethyl)benzoyl]piperidin-4-yl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-dihydrochlorid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 23 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von 4-(Aminoiminomethyl)benzoesäure-hydrochlorid und 1 -[[3-[(2-Methylchinolin-8- yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[(piperidin-4-yl)methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-hydrochlorid und nach Reinigung mittels Umkehrphasen-Chromatographie auf gepfropftem Silicagel RP18 mit einer Mischung aus Wasser/Acetonitrit/Salzsäure (63/32/1; v/v/v), das erwartete Produkt in Form von eines weißen pulverigen Feststoffs (Ausbeute = 39 %).
Fp. = 210ºC
[α] = 0,98º (c = 0,98; CH&sub3;OH)

Beispiel 36

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-[4-(aminoiminomethyl)phenyl]-1-oxoethyl]piperidin-4-yl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 23 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von 4-(Aminoiminomethyl)benzoesäure-hydrochlorid und 1-[[3-[(2-Methylchinolin-8- yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[(piperidin-4-yl)methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-hydrochlorid, das erwartete Produkt in Form von gelben Kristallen (Ausbeute = 36 %).
Fp. = 120-126ºC
[α] = -33º (c = 0,95; CH&sub3;OH)

Beispiel 37

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-[4-(aminoiminomethyl)phenyl]-1-oxoethyl]piperidin-4-yl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamiddihydrochlorid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 12 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der nach Beispiel 36 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen (Ausbeute = 77%).
Fp. = 186-190ºC
[α] = -19º (c = 1,05; CH&sub3;OH)

Beispiel 38

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-[4-(aminoiminomethyl)phenoxy]-1-oxoethyl]piperidin-4-yl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 31 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von 4-(Aminoiminomethyl)phenoxyessigsäure-hydrochlorid, das erwartete Produkt in Form von gelben Kristallen (Ausbeute = 73%).
Fp. = 134-138ºC
[α] = -29º (c = 1,05; C&sub2;H&sub5;OH)

Beispiel 39

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-[4-(aminoiminomethyl)phenoxy]-1-oxoethyl]piperidin-4-yl]methyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamiddihydrochlorid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 12 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der nach Beispiel 38 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form von hellgelben Kristallen (Ausbeute = 79%).
Fp. = 197-200ºC
[α] = -22º (c = 0,95; CH&sub3;OH)

Beispiel 40

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-(1-[2-(4- (aminoiminomethyl)phenyl]-1-oxoethyl]piperidin-4-yl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 31 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Herstellung XVII erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form von blassgelben Kristallen (Ausbeute = 50%).

Beispiel 41

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[1-[2-[4- (aminoiminomethyl)phenyl]-1-oxoethyl]piperidin-4-yl]-2(S)-pyrrolidincarboxamiddihydrochlorid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 12 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Beispiel 40 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen (Ausbeute = 82%).
Fp. = 205ºC
[α] = 7,7º (c = 1,10; CH&sub3;OH)

Beispiel 42

1-[[3-({2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[1-[2-[4-(aminoiminomethyl)phenyl]-1-oxoethyl]piperidin-4-yl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 23 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von 4-(Aminoiminomethyl)phenylessigsäure-hydrochlorid, das erwartete Produkt in Form von gelben Kristallen (Ausbeute = 52%).
Fp. = 114-120ºC
[α] = -29º (c = 0,95; CH&sub3;OH)

Beispiel 43

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[1-[2-[4-(aminoiminomethyl)phenyl]-1-oxoethyl]piperidin-4-yl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-dihydrochlorid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 12 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Beispiel 42 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen (Ausbeute = 77%).
Fp. = 189-191ºC
[α] = -10º (c = 0,95; CH&sub3;OH)

Beispiel 44

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[1-[2-[4-(aminoiminomethyl)phenoxy]-1-oxoethyl]piperidin-4-yl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Indem auf zum Verfahren des Beispiels 42 analoge Weise vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von 4-(Aminoiminomethyl)phenoxyessigsäure-hydrochlorid, das erwartete Produkt in Form von gelben Kristallen (Ausbeute = 59%).
Fp. = 134-138ºC
[α] = -27º (c = 0,95; CH&sub3;OH)

Beispiel 45

1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[1-[2-[4-(amitioiminomethyl)phenoxy]-1-oxoethyl]piperidin-4-yl]-2(S)-pyrrolidincarboxamiddihydrochlorid

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 12 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von der gemäß Beispiel 44 erhaltenen Verbindung, das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen (Ausbeute = 78%).
Fp. = 195-200ºC
[α] = -9º (c = 1,00; CH&sub3;OH)

HERSTELLUNG XIX

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-[(4-(3- cyanobenzoyl)piperazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidin

Indem auf analoge Weise wie in Beispiel 11 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von 3-Cyanobenzoesäure, das erwartete Produkt in Form eines weißen pulverigen Feststoffs (Ausbeute = 86%).
Fp. = 131ºC
[α] = -13º (c = 0,45; CHCl&sub3;)

Beispiel 46 (Vorbereitungsbeispiel)

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-[[4-[(3- [(amino)(hydroxyimino)methyl]benzoyl]piperazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidin

Man bereitet eine Lösung von 1,02 g (1,44.10&supmin;³ mol) der gemäß Herstellung XIX erhaltenen Verbindung in 16 ml Dimethylsulfoxid und gibt 0,16 g (2,3.10&supmin;³ mol) Hydroxylaminhydrochlorid und dann 0,48 g (4,76.10&supmin;³ mol) Triethylamin zu. Nach 4 Stunden unter Rühren bei Umgebungstemperatur gibt man neuerlich dieselben Mengen Hydroxylaminhydrochlorid und Triethylamin zu und rührt weitere 12 Stunden. Anschließend gießt man die Reaktionsmischung auf 200 ml Wasser. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und unter Vakuum getrocknet. Man erhält so 0,7 g des erwarteten Produkts in Form eines weißen, feinen Feststoffs (Ausbeute = 66 %).
Fp. = 160ºC
[α] = -4º (c = 0,50; CHCl&sub3;)

HERSTELLUNG XX

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-[[4-[3- [(acetoxyimino)(amino)methyl]benzoyl]piperazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidin

Zu einer Lösung von 0,62 g (0,84·10&supmin;³ mol) der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung in 6 ml Tetrahydrofuran gibt man 90 mg (0,88·10&supmin;³ mol) Essigsäureanhydrid und rührt die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur 30 min lang. Man gibt 50 ml Dichlormethan zu und wäscht diese organische Phase mit Wasser bis zur Neutralität. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält so 0,65 g des erwarteten Produkts in Form eines weißen Feststoffs.
Fp. = 130ºC
[α] = -8º (c = 0,25; CHCl&sub3;)

Beispiel 47

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-[[4-[3- (aminoiminomethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidin

Man bereitet eine Lösung von 0,6 g (0,76·10&supmin;³ mol) der gemäß Herstellung XX erhaltenen Verbindung in 10 ml Methanol, gibt 30 mg Lindlar-Katalysator (mit 5% Palladium) zu und rührt diese Mischung unter Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur 6 Stunden lang. Nach Entfernen des Katalysators mittels Filtration wird die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wird mittels Chromatographie auf · gepfropftem Silicagel NH&sub2; (Lichroprep®-NH&sub2;) mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol (97/3; v/v) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält so 0,47 g des erwarteten Produkts in Form eines blassgelben Feststoffs (Ausbeute = 85%).
Fp. = 158ºC
[α] = +10º (c = 0,50; CHCl&sub3;)

Beispiel 48

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-2(S)-[[4-[(3- (aminoiminomethyl)benzoyl]piperazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidin-dihydrochlorid

Man bereitet eine Lösung von 380 mg (0,52·10&supmin;³ mol) der gemäß Beispiel 47 erhaltenen Verbindung in 4 ml Dichlormethan und gibt 1 ml einer gesättigten Chlorwasserstofflösung in Ethylether zu. Nach 30 min Rühren der Mischung wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit wenig Ethylether gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Produkt in 6 ml Wasser wieder in Lösung gebracht, filtriert und lyophilisiert. Man erhält so 389 mg des erwarteten Produkts in Form eines weißen Feststoffs.
Fp. = 210ºC
[α] = +22º (c = 0,65; CH&sub3;OH)

Beispiel 49

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[4- (aminoiminomethyl)phenyl]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid

Man bereitet eine Lösung von 1 g (1,96·10&supmin;³ mol) 1-[[34(2,4-dimethylchinolin-8- yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-L-prolin in 10 ml DMF und gibt 0,41 g (2,16·10&supmin;³ mol) EDCI und 0,29 g (2,16·10&supmin;³ mol) HOAT zu. Nach 30 min Rühren bei Umgebungstemperatur versetzt man das Reaktionsmedium mit einer Lösung von 0,54 g (2,16·10&supmin;³ mol) 3-[4- (Aminominomethyl)phenyl]propanamin-dihydrochlorid in 7 ml DMF und 0,22 g (2,16·10&supmin;³ mol).
N-Methylmorpholin. Nach 14 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur gießt man die Reaktionsmischung in 150 ml Eiswasser und 10 ml einer 1 N Natriumhydroxidlösung. Das ausgefällte Produkt wird filtriert und in Dichlormethan wieder in Lösung gebracht. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wird mittels Chromatographie auf gepfropftem Silicagel NH&sub2; mit einer Mischung aus Dichlormethan/Ethanol (96/4; v/v) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält so 500 mg des erwarteten Produkts in Form eines kristallisierten weißen Feststoffs (Ausbeute = 39%).
Fp. = 130-134ºC
[α] = -42º (c = 0,33; CHCl&sub3;)

Beispiel 50

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[4- (aminoiminomethyl)phenyl]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-dihydrochlorid

Man bereitet eine Lösung von 230 mg (0,34·10&supmin;³ mol) der gemäß Beispiel 49 erhaltenen Verbindung in 5 ml Methanol und gibt 0,5 ml einer 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylether zu. Nach 15 min unter Rühren konzentriert man die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck, löst den Rückstand neuerlich in Wasser und lyophilisiert diese Lösung. Man erhält so 250 mg des erwarteten Produkts in Form von hellgelben Kristallen (Ausbeute = 98%).
Fp. = 188-190ºC
[α] = -37º (c = 0,31; CH&sub3;OH)

Beispiel 51

1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[2-[4- (aminoiminomethyl)phenyl]ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-dihydrochlorid

Indem auf analoge Weise wie in den Beispielen 49 und 50 vorgegangen wird, erhält man, ausgehend von 2-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]ethanamin-dihydrochlorid das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen (Ausbeute = 30%).
Fp. = 190-194ºC
[α] = -22º (c = 0,36; CH&sub3;OH)
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte wurde als Funktion ihrer Fähigkeit, an Bradykininrezeptoren zu binden, bewertet. Kinine, deren Hauptrepräsentant Bradykinin ist, bilden nämlich eine Gruppe von kleinen Peptiden, die auf bedeutende Weise zu Entzündungsreaktionen beitragen und aus diesem Grund in der Pathophysiologie von Entzündungskrankheiten eine Rolle spielen zu scheinen. Darüber hinaus ist Bradykinin eines der potentesten Schmerzmittel, die man kennt. Kinine aktivierten zwei Arten von Rezeptoren, die B&sub1; bzw. B&sub2; genannt werden. Der B&sub2;-Rezeptor gehört zur großen Familie der Rezeptoren mit sieben durch die Membranen gehenden Domänen, die an G-Proteine gekoppelt sind. In der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen beschrieben, die an den B&sub2;-Rezeptor binden und daher die Bindung von Bradykinin blockieren.
Es wurde der folgende pharmakologische Test verwendet: Segmente des Ileums männlicher Meerschweinchen [vom Stamm Dunkin-Hartley (Iffa Credo, L'Arbresle, Frankreich] werden isoliert und im Folgenden TES-Puffer zerrieben: TES 25 mM, 1,10-Phenanthrolin 1mM (pH 6,8), Bacitracin 140 ug/ml, BSA 1 g/l. Die Membranen werden anschließend durch Zentrifugieren (18.000 rpm; 20 min. 4ºC) abgetrennt. Die Bindungsuntersuchungen werden in diesem TES-Puffer unter Verwendung von [³H]-Bradykinin (120 pM), 50 ug Membranprotein pro Versuch (Endvolumen 500 ul) mit einer Äquilibrierzeit von 90 min bei 20ºC durchgeführt. Anschließend wird der Grad der Inhibition (in Prozent) der Bindung von [³H]-Bradykinin in Anwesenheit einer der erfindungsgemäßen Testverbindungen in einer Konzentration von 10&supmin;&sup6; M bestimmt.
Die bei diesen Untersuchungen erzielten Resultate (als "Aktivität" bezeichnet) sind in der nachstehenden Tabelle I in Bezug auf die in der Beschreibung enthaltenen Beispiele angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die die Bindung von [³H]-Bradykinin an den B&sub2;- Rezeptor des Meerschweinchens inhibieren (siehe Tabelle I) binden auch an den klonierten und auf stabile Weise in CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary Cells) transfizierten menschlichen B&sub2;- Rezeptor. Daher inhibieren bei diesem Test bestimmte Verbindungen in einer Konzentration von 10 uM mindestens 95% der Bindung von [³H]-Bradykinin an den B&sub2;-Rezeptor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung von Schmerzen und insbesondere bei der Behandlung von zahlreichen Krankheitszuständen von Nutzen, bei denen Bradykinin oder seine Homologe zum Tragen kommen. Zu diesen Krankheitszuständen gehören auch septische Schocks und Blutungen, anaphylaktische Reaktionen, Arthrose, rheumatoide Polyarthritis, Rhinitis, Asthma, entzündliche Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts (z. B. Colitis, Rectitis, Crohn-Krankheit), Pankreatitis, bestimmte Karzinome, erbliches Angioödem, Migräne, Enceophalomyelitis, Meningitis, zerebrale Gefäßverletzungen (insbesondere solche, die durch einen zerebralen traumatischen Schock verursacht werden), bestimmte neurologische Störungen, Gefäßentzündungen (z. B. Atherosklerose und Arteritis der unteren Gliedmaßen), Schmerzzustände (z. B. Kopfschmerz, Zahnschmerzen, Menstruationsbeschwerden), frühzeitige Uteruskontraktionen, Cystitis und Verbrennungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Potenzierung von antiviralen Mitteln nützlich sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in Form der freien Base oder ihrer nichttoxischen Additionssalze in Verbindung mit einem physiologisch annehmbaren Exzipienten verwendet werden können, werden im Allgemeinen in der Humantherapie in Dosen von etwa 1 bis 1000 mg/Tag in einer Form verschrieben, die auf oralem Weg, mittels intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion, auf transdermalem Weg, mittels Aerosolen oder mittels Suppositorien verabreichbar ist.
Diese Verbindungen können auch auf topischem Weg, beispielsweise in Gel- oder Salbenform, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden auch Anwendung als pharmakologische Reagenzien, insbesondere zur Untersuchung der Hormon-Rezeptor-Wechselwirkungen von. Bei der Verwendung als pharmakologisches Reagens kann ein (z. B. mit Tritium [³H] oder Schwefel [³&sup5;S]) radiomarkiertes Derivat einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem Zweck eingesetzt werden, einen Radioliganden zu erhalten, der für Strukturuntersuchungen des B&sub2;- Rezeptors von Bradykinin oder Bindungstest an diese Art Rezeptor bestimmt ist, beispielsweise zur Auswertung neuer Verbindungen, die eine Affinität zum B&sub2;-Rezeptor von Bradykinin aufweisen können. TABELLE I TABELLE I (Fortsetzung 1) TABELLE I (Fortsetzung 2) TABELLE I (Fortsetzung 3) TABELLE I (Fortsetzung 4) TABELLE I (Fortsetzung 5 und Ende)
Anmerkungen
(a) Position der Amidingruppe am aromatischen Ring
*: Position bezogen auf den Stickstoff der Pyridinylgruppe
(b) Chl: Salz mit Salzsäure
Ms: Salz mit Methansulfonsäure
(c) Vorbereitungsbeispiel

Claims

1. N-Benzolsulfonyl-(L)-prolin-Derivat, dadurch gekennzeichnet, dass es aus der Gesamtheit ausgewählt ist, die aus

a) Verbindungen mit der Formel

in welcher

X&sub1; und X&sub2; dasselbe Halogenatom bedeuten,

R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;- bis C&sub3;-Alkylgruppe mit geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffkette,

R&sub2; ein Wasserstoffatom,

A eine Gruppe.

B eine Einfachbindung, -CO-, -CO-CH&sub2;- oder -CO-CH&sub2;-O-,

m 2,

n 0, 1, 2 oder 3,

R&sub3; ein Wasserstoffarom oder eine Methylgruppe und

W CH bedeutet,

wobei sich die Amidingruppe C(=NR&sub2;)NH&sub2; am aromatischen Kern in 2-, 3- oder 4-Stellung befindet, und

b) ihren Additionssalzen besteht.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I X&sub1; und X&sub2; Chloratome bedeuten.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass es die Stufen, die aus

(1.) 2 bis 50 Stunden langes Umsetzen einer Säure mit der Formel.

in welcher

R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;- bie C&sub3;-Alkylgruppe mit geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffkette bedeutet und

X&sub1; und X&sub2; dasselbe Halogen bedeuten,

mit einem Amin mit der Formel

in welcher R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und

n 0, 1, 2 oder 3 und W CH bedeutet,

in einem Lösungsmittel und in Gegenwart von Aktivatoren, die üblicherweise für die Schaffung von Peptidbindungen verwendet werden, bei einer Temperatur in der Nähe der Umgebungstemperatur, um eine Verbindung mit der Formel

zu erhalten, in welcher R&sub1;, R&sub3;, X&sub1;, X&sub2;, n und W dieselbe Bedeutung wie zuvor beibehalten,

(2.) bis 40 Stunden langes Umsetzen der so erhaltenen Verbindung mit der Formel IV mit Schwefelwasserstoff im Überschuß in einem wasserfreien Lösungsmittel in Gegenwart von Triethylamin bei einer Temperatur von 0 bis 40ºC, um eine Verbindung mit der Formel

(3.) 3, bis 5 Stunden langes Umsetzen der so erhaltenen Verbindung mit der Formel V mit einem Methylierungsmittel im Überschuß in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur in der Nähe der Siedetemperatur des Reaktionsmediums, gegebenenfalls unter Überdruck, uni eine Verbindung mit der Formel R&sub1;

oder eines ihrer Additionssalze zu erhalten, wenn R&sub1;, R&sub3;, X&sub1;, X&sub2;, n und W dieselbe Bedeutung wie zuvor beibehalten,

(4.) 1 bis 10 Stunden langes Umsetzen der so erhaltenen Verbindung mit der Formel VI mit einem Ammoniumsalz in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis 100ºC, um eine Verbindung mit der Formel I

zu erhalten, in welcher

R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;- bis C&sub3;-Alkylgruppe mit geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffkette bedeutet,

X&sub1; und X&sub2; dasselbe Halogenatom bedeuten,

A eine -N(R&sub3;)-(CH&sub2;)n-Gruppe,

B eine Einfachbindung,

W CH

R&sub3; ein Wasserstoffatom,

R&sub3; H oder CH&sub3; und

n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, und

(5.) erforderlichenfalls Umsetzen der so in Form einer feien Base erhaltenen Verbindung mit der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure, um das entsprechende Säureadditionssalz zu erhalten,

bestehen, umfasst.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass es die Stufen, die aus

(1.) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel

X&sub1; und X&sub2; dasselbe Halogenatom bedeuten und

A eine Gruppe

bedeutet, worin n 0, 1, 2 oder 3 und m 2 bedeutet, mit einer Verbindung mit der Formel VIII

in welcher B -CO-, -CO-CH&sub2;- oder -CO-CH&sub2;-O- bedeutet, unter Bedingungen, die denen der Stufe (1.) obiger Abwandlung A analog sind, um eine Verbindung mit der Formel

zu erhalten, in welcher R&sub1;, X&sub1;, und X&sub2; dieselbe Bedeutung wie zuvor beibehalten, wobei

A eine Gruppe

B eine -CO-, -CO-CH&sub2;- oder -CO-CH&sub2;-O-Gruppe,

m 2,

n 0, 1, 2 oder 3,

W CH und

R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, und

(2.) erforderlichenfalls Umsetzen der so erhaltenen Verbindung mit der Formel I mit einer Säure, um das entsprechende Säureadditionssalz zu erhalten,

bestehen, umfasst.

5. Therapeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusammen mit einem physiologisch verträglichen Arzneimittelträger mindestens eine Verbindung enthält, die aus der Gesamtheit ausgewählt ist, die von den Verbindungen mit der Formel I und deren nichttoxischen Additionssalzen nach Anspruch 1 gebildet wird.

6. Verwendung einer Substanz, die an einem Rezeptor für Bradykinin und analoge Hormone ein Agonist ist, wobei die Verwendung dadurch gekennzeichnet ist, dass auf eine Substanz zurückgegriffen wird, die am Bradykinin-B2-Rezeptor ein Agonist und aus der Gesamtheit ausgewählt ist, die von den Verbindungen mit der Formel 1 und deren nichttoxischen Additionssalzen nach Anspruch 1 gebildet wird, um ein Arzneimittel zu erhalten, das für eine therapeutische Verwendung bei Erkrankungen vorgesehen ist, an denen Bradykinin oder dessen Homologen beteiligt sind.

7. Verwendung nach Anspruch 6 einer Substanz die aus der Gesamtheit ausgewählt ist, die von den Verbindungen mit der Formel I und deren nichttoxischen Additionssalzen nach Anspruch 1 gebildet wird, zur Herstellung eines Arzneimittels, das für eine therapeutische Anwendung bei der Behandlung von. Schmerzzuständen vorgesehen ist.

8. Verwendung nach Anspruch 6 einer Substanz, die aus der Gesamtheit ausgewählt ist, die von den Verbindungen mit der Formel I und deren nichttoxischen Additionssalzen nach Anspruch 1 gebildet wird, zur Herstellung eines Arzneimittels, das für eine therapeutische Anwendung bei der Behandlung von Entzündungszuständen vorgesehen ist.

9. Verwendung einer Verbindung mit der Formel I oder eines ihrer Additionssalze nach Anspruch 1 als pharmazeutischer Wirkstoff.