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DE69613457T2 - 5-(4-subst.-piperidinyl-1)-3-aryl-pentansäure derivate als tachykinin rezeptor antagonisten - Google Patents

5-(4-subst.-piperidinyl-1)-3-aryl-pentansäure derivate als tachykinin rezeptor antagonisten

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DE69613457T2
DE69613457T2 DE69613457T DE69613457T DE69613457T2 DE 69613457 T2 DE69613457 T2 DE 69613457T2 DE 69613457 T DE69613457 T DE 69613457T DE 69613457 T DE69613457 T DE 69613457T DE 69613457 T2 DE69613457 T2 DE 69613457T2
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alkyl
compound
aryl
nitrogen
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Thomas Dembofsky
Toms Jacobs
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Original Assignee
AstraZeneca AB
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 5-(Heterocyclyl)valeryl-Derivate, die die pharmakologischen Wirkungen der unter der Bezeichnung Neurokinine bekannten endogenen Neuropeptid- Tachykinine, insbesondere am Neurokinin-1-Rezeptor (NK1-Rezeptor) und Neurokinin-2-Rezeptor (NK2- Rezeptor), antagonisieren. Die neuen 5-(Heterocyclyl)- valeryl-Derivate eignen sich überall dort, wo ein derartiger Antagonismus gewünscht ist. Derartige Verbindungen können sich somit bei der Behandlung von Krankheiten, an denen der NK1- und/oder der NK2- Rezeptor beteiligt sind, als wertvoll erweisen, beispielsweise bei der Behandlung von Asthma und verwandten Beschwerden. Die Erfindung betrifft außerdem die neuen 5-(Heterocyclyl)valeryl-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei einer derartigen Behandlung, Verfahren zu ihrer Verwendung sowie Verfahren und Zwischenprodukte für die Herstellung der neuen 5-(Heterocyclyl)valeryl-Derivate.
  • Die Säugetier-Neurokinine bilden eine Klasse von Peptidneurotransmittern, die im peripheren und im zentralen Nervensystem anzutreffen sind. Die drei wichtigsten Neurokinine sind SP (SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB). Außerdem gibt es zumindest von NKA N-terminal verlängerte Formen. Für diese drei wichtigsten Neurokinine sind mindestens drei Rezeptortypen bekannt. Die Rezeptoren werden auf der Grundlage ihrer die Neurokinin-Agonisten SP, NKA und NKB begünstigenden relativen Selektivitäten als Neurokinin-1-Rezeptoren (NK1-Rezeptoren), Neurokinin-2- Rezeptoren (NK2-Rezeptoren) bzw. Neurokinin-3- Rezeptoren (NK3-Rezeptoren) bezeichnet. In der Peripherie sind SP und NKA in C-afferenten sensorischen Neuronen, die durch als C-Fasern bekannte, marklose Nervenenden gekennzeichnet sind, lokalisiert und werden durch selektive Depolarisation dieser Neuronen oder selektive Stimulation der C-Fasern ausgeschüttet. C- Fasern befinden sich im Atemwegsepithel, und die Tachykinine rufen bekanntlich starke Wirkungen hervor, die eindeutig vielen der bei Asthmatikern zu beobachtenden Symptome gleichen. Zu den Wirkungen der Ausschüttung oder Einbringung von Tachykininen in die Atemwege von Säugetieren gehören Bronchokonstriktion, erhöhte mikrovaskuläre Permeabilität, Vasodilatation, erhöhte Schleimsekretion und Aktivierung von Mastzellen. Da die Tachykinine somit an der bei Asthmatikern zu beobachtenden Pathophysiologie und Astemwegshyperreaktivität beteiligt sind, kann sich die Blockade der Wirkung von ausgeschütteten Tachykininen bei der Behandlung von Asthma und verwandten Beschwerden als nützlich erweisen. Für einen sowohl für NK1- als auch für NK2-Rezeptoren selektiven Cyclopeptid-Antagonisten (FK-224) wurde die klinische Wirksamkeit bei menschlichen Patienten, die an Asthma und chronischer Bronchitis leiden, nachgewiesen. M. Ichinose et al., Lancet, 1992, 340, 1248. Über nichtpeptidische Tachykinin-Antagonisten wurde beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer (EPA) 428434, EPA 474561, EPA 512901, EPA 512902, EPA 515240 und EPA 559538 sowie in WO 94/10146, EPA 0625509, EPA 0630887, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/15961, EPA 680962 und WO 95/16682 berichtet. In der nicht vorveröffentlichten US 5,434,158 und in der WO 94/29309 werden bestimmte Azacyclen mit neurokininantagonistischer Wirkung beschrieben. In der FR-A-2100711 wird eine Reihe von substituierten Piperidinverbindungen mit antidiarrhotischer und analgetischer Wirkung beschrieben. Es wurde nun eine Reihe von nichtpeptidischen Antagonisten des NK1- und NK2- Rezeptors entdeckt, was die Grundlage der vorliegenden Erfindung bildet.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine erfindungsgemäße Verbindung, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I handelt:
  • worin Q¹ für 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino oder 4- Acetamido-4-phenylpiperidino steht;
  • Q² für gegebenenfalls einen oder zwei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragendes Phenyl; Thienyl, Imidazolyl, Benzo[b]thiophenyl oder Naphthyl, die jeweils einen Halogensubstituenten tragen können; Biphenylyl oder über Kohlenstoff verknüpftes Indolyl, das in 1-Stellung einen Benzylsubstituenten tragen kann, steht;
  • Q³ für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht;
  • Q&sup4; für -OR² oder -NR³R&sup4; steht; worin
  • R² für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub3;- alkyl oder Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, worin eine Aryl- oder Heteroarylgruppe einen, zwei oder drei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Cyano, -S(=O)&sub2;NR&sup5;R&sup6;, -NR&sup7;R&sup8;, C(=O)NR&sup9;R¹&sup0; und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann und ferner jede Arylethyl-, Arylpropyl-, Heteroarylethyl- oder Heteroarylpropylgruppe gegebenenfalls in α-Stellung zur Aryl- bzw. Heteroarylgruppe durch eine unter Oxo und =NOR¹¹ ausgewählte Gruppe substituiert sein kann, steht;
  • R³ und R&sup4; unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl und Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, worin jede Aryl- oder Heteroarylgruppe einen, zwei oder drei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Cyano, -S(=O)&sub2;NR&sup5;R&sup6;, -NR&sup7;R&sup8;, C(=O)NR&sup9;R¹&sup0; und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann und ferner jede Arylethyl-, Arylpropyl-, Heteroarylethyl- oder Heteroarylpropylgruppe gegebenenfalls in α-Stellung zur Aryl- bzw. Heteroarylgruppe durch eine unter Oxo und =NOR¹¹ ausgewählte Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt sind; oder
  • -NR³R&sup4; zusammengenommen für einen unter Pyrrolidinyl, Piperidino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, 1,2,3,4- Tetrahydrochinolyl und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl ausgewählten cyclischen Aminorest, welcher einen oder zwei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Cyano, -S(=O)&sub2;NR&sup5;R&sup6;, -NR&sup7;R&sup8;, C(=O)NR&sup9;R¹&sup0;, Phenyl, Acetamidomethyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht; und
  • R&sup5;-R¹¹ unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl ausgewählt sind; und
  • worin der Begriff Aryl einen Phenylrest oder einen ortho-anellierten bicyclischen carbocyclischen Rest mit neun bis zehn Ringatomen, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist, und der Begriff Heteroaryl einen Rest eines monocyclischen aromatischen Rings mit, fünf Ringatomen, bestehend aus Kohlenstoff und eins bis vier unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen, oder mit sechs Ringatomen, bestehend aus Kohlenstoff und einem oder zwei Stickstoffatomen, sowie einen davon abgeleiteten Rest eines ortho-anellierten bicyclischen Heterocyclus mit acht bis zehn Atomen oder ein stabiles N-Oxid davon bezeichnet;
  • oder das N-Oxid des Piperidinstickstoffs in Q¹;
  • oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon;
  • oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
  • Eine andere besondere Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen bilden Verbindungen der Formel I, worin:
  • Q¹ für 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino oder 4- Acetamido-4-phenylpiperidino steht;
  • Q² für gegebenenfalls einen oder zwei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragendes Phenyl; Thienyl, Imidazolyl, Benzo[b]thiophenyl oder Naphthyl, die jeweils einen Halogensubstituenten tragen können; Biphenylyl oder über Kohlenstoff verknüpftes Indolyl, das in 1-Stellung einen Benzylsubstituenten tragen kann, steht;
  • Q³ für Wasserstoff steht;
  • Q&sup4; für -OR² oder -NR³R&sup4; steht; worin
  • R² für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub3;- alkyl oder Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, worin eine Aryl- oder Heteroarylgruppe einen, zwei oder drei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Cyano, -S(=O)&sub2;NR&sup5;R&sup6;, -NR&sup7;R&sup8;, C(=O)NR&sup9;R¹&sup0; und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht;
  • R³ und R&sup4; unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl und Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, worin jede Aryl- oder Heteroarylgruppe einen, zwei oder drei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Cyano, -S(=O)&sub2;NR&sup5;R&sup6;, -NR&sup7;R&sup8;, C(=O)NR&sup9;R¹&sup0; und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann, ausgewählt sind; oder
  • - NR³R&sup4; zusammengenommen für einen unter Pyrrolidinyl, Piperidino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, 1,2,3,4- Tetrahydrochinolyl und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl ausgewählten cyclischen Aminorest, welcher einen oder zwei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Cyano, -S(=O)&sub2;NR&sup5;R&sup6;, -NR&sup7;R&sup8;, C(=O)NR&sup9;R¹&sup0;, Phenyl, Acetamidomethyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht und
  • R&sup5;-R¹¹ unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl ausgewählt sind;
  • oder das N-Oxid des Stickstoffs in Q¹;
  • oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon;
  • oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Stickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
  • Es versteht sich, daß eine Verbindung der Formel I ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten kann und daß eine derartige Verbindung in optisch aktiven, racemischen und/oder diastereomeren Formen isoliert werden kann. Eine Verbindung kann Polymorphismus aufweisen. Die vorliegende Erfindung umfaßt selbstverständlich alle racemischen, optisch aktiven, diastereomeren, polymorphen oder stereoisomeren Formen mit NK1- oder NK2-antagonistischen Eigenschaften oder Gemische davon, wobei in der Technik gut bekannt ist, wie optisch aktive Formen herzustellen sind (beispielsweise durch Trennung der racemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Edukten) und wie die NK1- und NK2- antagonistischen Eigenschaften nach den an sich bekannten Standardtests und den im folgenden beschriebenen Tests zu bestimmen sind. Es kann bevorzugt sein, die Verbindung der Formel I in einer Form zu verwenden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie die Form, die an dem in Formel I mit * bezeichneten Zentrum (S)-Konfiguration aufweist, in einem Enantiomerenüberschuß von mindestens 95%, 98% oder 99% enthält.
  • In der vorliegenden Beschreibung stehen R¹, R² usw. für generische Reste und haben keine andere Bedeutung. Es versteht sich, daß die generischen Begriffe C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylreste umfassen, bei Bezügen auf einzelne Alkylreste wie "Propyl" aber nur der geradkettige ("normale") Rest gemeint ist und verzweigtkettige Isomere wie "Isopropyl" im einzelnen genannt werden. Ähnliches gilt für andere generische Gruppen, beispielsweise Alkoxy usw. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Aryl bezeichnet einen Phenylrest oder einen ortho-anellierten bicyclischen carbocyclischen Rest mit etwa neun bis zehn Ringatomen, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist. Heteroaryl bedeutet einen Rest eines monocyclischen aromatischen Rings mit fünf Ringatomen, bestehend aus Kohlenstoff und eins bis vier unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen, oder mit sechs Ringatomen, bestehend aus Kohlenstoff und einem oder zwei Stickstoffatomen, sowie einen davon abgeleiteten Rest eines ortho-anellierten bicyclischen Heterocyclus mit etwa acht bis zehn Atomen, insbesondere ein Benz- Derivat oder ein durch Anellierung eines Propenylen-, Trimethylen- oder Tetramethylendiradikals abgeleitetes Derivat, sowie ein stabiles N-Oxid davon.
  • Nachstehend aufgeführte Werte für Reste, Substituenten und Bereiche dienen lediglich zur Erläuterung und schließen andere definierte Werte oder andere Werte innerhalb von definierten Bereichen für die Reste und Substituenten nicht aus.
  • Ein besonderer Wert für Aryl ist Phenyl. Ein besonderer Wert für Heteroaryl ist Furyl, Pyridyl, Imidazolyl, Indolyl oder Pyrimidinyl. Ein besonderer Wert für Halogen ist Chlor oder Brom. Ein besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl; ein besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder -Butyl; ein besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl oder Isopentyl und ein besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, -Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl. Ein besonderer Wert für C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist Cyclopropyl, Cylcopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
  • Ein ganz besonderer Wert für Heteroaryl ist Pyridyl. Ein ganz besonderer Wert für Halogen ist Chlor. Ein ganz besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist Methyl; ein ganz besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist Methyl oder Ethyl; ein ganz besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub5;- Alkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl und ein ganz besonderer Wert für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl. Ein ganz besonderer Wert für C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist Cyclopropyl oder Cylcopentyl.
  • Ein besonderer Wert für Q² ist 3,4-Dichlorphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl; ein besonderer Wert für Q³ ist Wasserstoff und ein besonderer Wert für Q&sup4; ist Benzylamino, 4-Phenylpiperidino, 4-Methoxybenzylamino, Cyclohexylamino, 4-Methylbenzylamino, (Benzyl)(methyl)- amino, (Methyl)(phenyl)amino, Phenylamino, Benzyloxy, 2-(Methoxybenzyl)(methyl)amino, [3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl](methyl)amino, 2-Methoxybenzylamino, Ethoxy, (3,5-Dichlor-2-methoxybenzyl)amino, N-[3,5- Dichlor-2-methoxybenzyl]-N-methylamino oder 3,5- Bis(trifluormethyl)benzylamino.
  • Ein ganz besonderer Wert für Q² ist 3,4- Dichlorphenyl, und ein ganz besonderer Wert für Q&sup4; ist (2-Methoxybenzyl)(methyl) amino.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I bilden Verbindungen der Formel III
  • worin Q¹ und Q&sup4; einen der oben definierten Werte annehmen.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I bilden Verbindungen, in denen Q&sup4; für -OR² steht.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I bilden Verbindungen, in denen Q&sup4; für NR³R&sup4; steht.
  • Eine ganz besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I bilden Verbindungen der Formel III, worin Q&sup4; für -OR² steht.
  • Eine ganz besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I bilden Verbindungen der Formel III, worin Q&sup4; für NR³R&sup4; steht.
  • Zu den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen einer Verbindung der Formel I gehören diejenigen, die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, die ein physiologisch unbedenkliches Anion liefert, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure und -Toluolsulfonsäure, hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel I kann u.a. nach Verfahren hergestellt werden, die in der Chemie zur Herstellung von strukturanalogen heterocyclischen Verbindungen bekannt sind. Derartige Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und anhand der folgenden Verfahrensweisen erläutert, wobei die Bedeutungen der generischen Reste wie oben definiert sind, sofern nicht anders vermerkt:
  • (a) Acylierung eines Amins der Formel -NR³R&sup4; mit einem Ester der Formel IV
  • worin R¹² für einen geeigneten Alkylrest wie beispielsweise C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl steht. Die Acylierung kann zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Benzol oder Toluol, bei einer geeigneten Temperatur, wie beispielsweise einer Temperatur im Bereich von -50 bis 100ºC, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 60ºC, erfolgen. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Trialkylaluminiumverbindung, wie Trimethylaluminium, durchgeführt werden. Geeignete Bedingungen für die Acylierung werden in Beispiel 1 beschrieben.
  • (b) Behandlung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, die in Form der freien Base vorliegt, mit einer Säure zur Herstellung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I. Das Salz kann zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Benzol oder Toluol, gebildet werden. Geeignete Bedingungen für die Bildung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I sind Beispiel 2 zu entnehmen.
  • (c) Alkylierung eines Amins der Formel Q¹-H mit einem Aldehyd der Formel V
  • durch reduktive Alkylierung. Die Alkylierung kann zweckmäßigerweise unter üblichen Bedingungen für die reduktive Alkylierung durchgeführt werden, beispielsweise durch säurekatalysierte Bildung eines Iminiumsalzes in situ und anschließende Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid in alkoholischem Lösungsmittel. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 100ºC, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 50ºC, durchgeführt werden. Geeignete Bedingungen für die Alkylierung sind Beispiel 9 zu entnehmen.
  • (d) Acylierung eines Amins der Formel -NR³R&sup4; mit einer Säure der Formel IV, worin R¹² für Wasserstoff steht. Die Acylierung kann zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei einer geeigneten Temperatur, beispielsweise einer Temperatur im Bereich von -50 bis 100ºC, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 60ºC, in Gegenwart eines üblichen Kupplungsmittels erfolgen. Geeignete Bedingungen für die Acylierung sind Beispiel 10 zu entnehmen.
  • (e) Alkylierung eines Amins der Formel Q¹-H mit einem Alkylierungsmittel der Formel VI
  • worin Y für eine übliche Abgangsgruppe steht, wie beispielsweise Iodid, Bromid, Methansulfonat, p- Toluolsulfonat oder Trifluormethansulfonat. Die Umsetzung kann unter Standardbedingungen beispielsweise in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 100ºC, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 50ºC, erfolgen.
  • (f) Oxidation des Stickstoffatoms einer entsprechenden Verbindung der Formel I nach einer herkömmlichen Verfahrensweise, wie beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoffperoxid in Methanol, Peressigsäure, 3-Chlorperoxybenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel (wie Dichlormethan) oder Dioxiran in Aceton zur Herstellung eines N-Oxids des Stickstoffs in Q¹.
  • (g) Alkylierung des Stickstoffatoms in einer entsprechenden Verbindung der Formel I mit einem Alkylierungsmittel der Formel R¹Y, worin Y für eine Abgangsgruppe steht, zur Herstellung eines quartären Ammoniumsalzes des Stickstoffs in Q¹.
  • (j) Spaltung des Ethers einer entsprechenden, eine aromatische Alkoxygruppe tragenden Verbindung der Formel I nach einer üblichen Verfahrensweise zur Herstellung einer eine aromatische Hydroxylgruppe tragenden Verbindung der Formel I.
  • Es kann erwünscht sein, bei allen oder Teilen der oben beschriebenen Verfahren gegebenenfalls eine Schutzgruppe zu verwenden; die Schutzgruppe kann dann abgespalten werden, wenn die Endverbindung gebildet werden soll.
  • Danach kann man für jede der obigen Verfahrensweisen ein gegebenenfalls gewünschtes pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel I durch Umsetzung der Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch unbedenkliches Gegenion liefert, oder nach einer anderen üblichen Verfahrensweise herstellen.
  • Es versteht sich außerdem, daß bestimmte der verschiedenen fakultativen Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen durch standardmäßige aromatische Substitutionsreaktionen eingeführt oder durch übliche Modifikationen funktioneller Gruppen entweder vor oder unmittelbar nach den obigen Verfahren erzeugt werden können, und als solche zum Verfahrensaspekt der Erfindung gehören. Die Reagenzien und Reaktionsbedingungen für derartige Verfahrensweisen sind in der Chemie gut bekannt.
  • Wenn die für die obigen Verfahrensweisen benötigten Edukte nicht im Handel erhältlich sind, können sie nach Standardtechniken der organischen Chemie, in Anlehnung an die Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen und in Anlehnung an die oben beschriebenen Verfahrensweisen oder die in den Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Edukte und die Verfahrensweisen zu ihrer Herstellung bilden weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung.
  • Piperidine der Formel Q¹-H sind aus leicht erhältlichen Edukten nach bekannten Synthesemethoden zugänglich. So wird die Herstellung von Piperidinen der Formel Q¹-H beispielsweise in den europäischen Patentanmeldungen mit der Veröffentlichungsnummer (EPA) 428434, EPA 474561, EPA 512901, EPA 512902, EPA 515240 und EPA 559538 sowie in WO 94/10146, EPA 0625509, EPA 0630887, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/15961, EPA 680962 und WO 95/16682 beschrieben. Für den Fachmann ist leicht ersichtlich, daß zur Herstellung der Edukte verschiedene Sequenzen zur Verfügung stehen und die zu den Edukten und Produkten der vorliegenden Erfindung führenden Sequenzen unter entsprechender Berücksichtigung der Synthesemethoden und vorhandenen Reste abgeändert werden können.
  • Der Nutzen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon (im folgenden zusammen als eine "Verbindung" bezeichnet) läßt sich anhand von Standardtests und klinischen Studien einschließlich denjenigen gemäß den oben zitierten EPA-Veröffentlichungen und den im nachfolgenden beschriebenen nachweisen.
    • SP-Rezeptor-Bindungstest (Test A)
  • Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Bindung von SP am NK1-Rezeptor kann anhand eines Tests unter Verwendung des in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) exprimierten humanen NK1-Rezeptors nachgewiesen werden. Die Isolierung und Charakterisierung des humanen NK1- Rezeptors erfolgte gemäß B. Hopkins et al., "Isolation and characterization of the human lung NK1 receptor cDNA" Biochem. Biophys. Res. Comm., 1991, 180, 1110- 1117; und der NK1-Rezeptor wurde in Erythroleukämie- Zellen der Maus (MEL-Zellen) in Anlehnung an die nachstehend in Test B beschriebene Verfahrensweise exprimiert.
    • Neurokinin-A-Rezeptor-Bindungstest (NKA-Rezeptor- Bindungstest (Test B)
  • Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Bindung von NKA am NK2-Rezeptor kann anhand eines Tests unter Verwendung des in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) exprimierten humanen NK2-Rezeptors nachgewiesen werden, wie in Aharony, D., et al., "Isolation and Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA" Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9-19, beschrieben. Bei einer Erstanwendung dieses Tests ergab sich für die Standardverbindung L-659,877 ein IC&sub5;&sub0;-Wert von 30 nM bezüglich ³H-NKA- Bindung an MELM.
  • Die Selektivität einer Verbindung für die Bindung an den NK1- und NK2-Rezeptor kann durch Bestimmung ihrer Bindung an andere Rezeptoren anhand von Standardtests, beispielsweise unter Verwendung eines tritiierten Derivats von NKB in einer für NK3- Rezeptoren selektiven Gewebepräparation, gezeigt werden. Im allgemeinen zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen in Test A und Test B statistisch signifikante Bindungsaktivität. An Verbindungen mit mindestens 25% Inhibierung bei 1 um wurde eine Ki- Bestimmung durchgeführt. So wies beispielsweise die Verbindung gemäß Beispiel 1 bei Test A einen Ki-Wert von 30 Nanomol und bei Test B einen Ki-Wert von 15 Nanomol auf.
    • Kaninchen-Pulmonalarterie: Funktioneller NK1-Test in vitro (Test C)
  • Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Wirkung des Agonisten Ac-[Arg&sup6;, Sar&sup9;, Met(O&sub2;)¹¹]SP(6-11) (der als ASMSP bezeichnet wird) in Lungengewebe kann anhand eines funktionellen Tests nachgewiesen werden, der unter ähnlichen Bedingungen wie in Emonds-Alt, X. et al., "In vitro and in vivo biological activities of Sr 140333, a novel potent non-peptide tachykinin NK&sub1; receptor antagonist", Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413, und folgendermaßen durchgeführt wird.
  • Männliche weiße Neuseeland-Kaninchen werden durch letale Injektion (Nembutal, 60 mg/kg in eine kanülierte Ohrvene) getötet. Vor dem Nembutal wird zur Verringerung der Blutgerinnung Heparin (0,0025 ml/kg einer 1000-U/ml-Lösung) in die Ohrvene injiziert. Der rechte und linke Ast der Pulmonalarterie werden vom Rest des Lungengewebes getrennt und halbiert, was vier Ringsegmente von jedem Tier liefert. Die Segmente mit intaktem Endothel werden zwischen Bügeln aus rostfreiem Stahl aufgehängt und in mit einem Wassermantel (37ºC) umgebene, kontinuierlich mit 95 O&sub2;/5% CO&sub2; begaste Gewebebäder mit physiologischer Salzlösung der folgenden Zusammensetzung (mM) gegeben: NaCl 119,0; KCl 4,6; CaCl&sub2; 1,8; MgCl&sub2; 0,5; NaH&sub2;PO&sub4; 1,0; NaHCO&sub3; 25,0; Glucose 11,0; Indomethacin 0,005 (zur Inhibierung von Cyclooxygenase); sowie dl-Propranolol 0,001 (zur Inhibierung von b-adrenergen Rezeptoren). Die auf jedes Gewebe ausgeübte Anfangsspannung von 2 Gramm wird über einen Äquilibrierungszeitraum von 0,5 Stunden beibehalten. Spannungsänderungen werden auf einem Grass-Polygraphen über Kraftmeßwandler vom Typ Grass FT-03 gemessen.
  • 1 · 10&supmin;&sup6; M Thiorphan (zur Inhibierung von E.C.3.4.24.11) und ein selektiver NK2-Antagonist (zur Inhibierung von NK&sub2;-Rezeptoren), wie beispielsweise ein Antagonist gemäß WO 94/148184, EPA 0625509, EPA 0630887 oder der Antagonist SR 48968 (3 · 10&supmin;&sup8; M), werden den Gewebebädern zusammen mit der Testverbindung oder ihrem Träger 90 Minuten vor dem NK&sub1;-Rezeptoragonisten Ac- [Arg&sup6;, Sar&sup9;, Met(O&sub2;)¹¹]SP(6-11) (der als ASMSP bezeichnet wird) zugesetzt. Eine Stunde nach Zusatz von 3 · 10&supmin;&sup6; M Phenylephrin zur Induktion von Tonus im Gewebe werden die kumulativen Konzentrations-Reaktions-Wirkungen von ASMSP erhalten, und am Ende jedes Versuchs werden 1 · 10&supmin;³ M Papaverin zur Bestimmung der Maximalgröße der Relaxation (als 100% definiert) zugegeben.
  • Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen berechnet man für jede getestete Konzentration die scheinbaren Dissoziationskonstanten (KB) nach der Standardgleichung:
  • KB = [Antagonist]/(Dosisverhältnis - 1)
  • worin Dosisverhältnis = antilog[(log des molaren EC&sub5;&sub0;-Werts des Agonisten ohne Verbindung) - (log des molaren EC&sub5;&sub0;-Werts des Agonisten mit Verbindung)].
  • Die KB-Werte werden in die negativen Logarithmen umgewandelt und als -log des molaren KB-Werts (d.h. pKB) ausgedrückt. Die Wirksamkeit des Agonisten wird bei 50% seiner eigenen maximalen Relaxation in jeder Kurve bestimmt. Die EC&sub5;&sub0;-Werte werden in negative Logarithmen umgewandelt und als -log des molaren EC&sub5;&sub0;-Werts ausgedrückt. Die maximalen Relaxationsreaktionen auf ASMSP werden bestimmt, indem man die Maximalreaktion auf den Agonisten als Prozentanteil der durch Papaverin hervorgerufenen Relaxation ausdrückt.
    • Meerschweinchentrachea-Test: Funktioneller NK2-Test in vitro (Test D)
  • Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Wirkung des Agonisten [b-Ala8]-Neurokinin A(4-10) (der als BANK bezeichnet wird) in Lungengewebe kann anhand eines funktionellen Tests in Meerschweinchentrachea nachgewiesen werden, der unter ähnlichen Bedingungen wie in Ellis, J. L., et al., "Pharmacological examination of receptors mediating contractile responses to tachykinins in airways isolated from human, guinea pig and hamster", J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 267, 95-101, und folgendermaßen durchgeführt wird:
  • Männliche Meerschweinchen werden durch einen harten Schlag auf den Kopf getötet und dann ausgeblutet. Die Trachea wird entnommen, von überschüssigem Gewebe befreit (einschließlich Entfernung des Epithels) und spiralförmig geschnitten. Jedes in Längsrichtung geschnittene Tracheasegment wird als Streifen in ein mit einem Wassermantel (37,5ºC) umgebenes, kontinuierlich mit 95% O&sub2;/5% CO&sub2; begastes Gewebebad mit physiologischer Salzlösung der folgenden Zusammensetzung (mM) gegeben: NaCl 119,0; KCl 4,6; CaCl&sub2; 1,8; MgCl&sub2; 0,5; NaH&sub2;PO&sub4; 1; NaHCO&sub3; 25; Glucose 11; sowie Indomethacin 0,005 (zur Inhibierung von Cyclooxygenase). Die auf jedes Gewebe ausgeübte Anfangsspannung von 5 Gramm wird über einen Äquilibrierungszeitraum von 0,5 Stunden beibehalten, bevor andere Arzneistoffe zugegeben werden. Die Kontraktionsreaktionen werden auf einem Grass- Polygraphen über Kraftmeßwandler vom Typ Grass FT-03 gemessen.
  • Gewebe werden mit einer einzigen Konzentration von Capsaicin (1 · 10&supmin;&sup6; M) provoziert und ausgiebig gewaschen, bevor ein selektiver NK1-Antagonist, wie beispielsweise (±)-CP96345 (3 · 10&supmin;&sup7; M) (zur Blockierung von NK1-Rezeptoren) und 1 · 10&supmin;&sup6; M Thiorphan (zur Blockierung von E.C.3.4.24.11) zugegeben werden. Mit der kumulativen Zugabe des NK&sub2;-Agonisten [β-Ala8]- Neurokinin A(4-10) (der als BANK bezeichnet wird) wird 35 minuten nach der Thiorphan-Zugabe begonnen. Die Zugabe von Testverbindung erfolgt 120 min vor BANK.
  • Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen berechnet man für jede getestete Konzentration scheinbare Dissoziationskonstanten (KB) nach der Standardgleichung:
  • KB = [Antagonist]/(Dosisverhältnis - 1)
  • worin Dosisverhältnis = antilog[(log des molaren EC&sub5;&sub0;-Werts des Agonisten ohne Verbindung) - (log des molaren EC&sub5;&sub0;-Werts des Agonisten mit Verbindung)].
  • Die KB-Werte werden in die negativen Logarithmen umgewandelt und als -log des molaren KB-Werts (d.h. pKB) ausgedrückt. Die Wirksamkeit von BANK wird bei 50% seiner eigenen maximalen Reaktion in jeder Kurve bestimmt. Die EC&sub5;&sub0;-Werte werden in negative Logarithmen umgewandelt und als -log des molaren EC&sub5;&sub0;-Werts ausgedrückt. Die maximalen Kontraktionsreaktionen auf BANK werden bestimmt, indem man die Maximalreaktion auf BANK als Prozentanteil der durch Capasacin hervorgerufenen Anfangskontraktion ausdrückt.
  • Im allgemeinen zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen in den Tests C und D funktionelle Aktivität, wobei in der Regel bei jedem Test ein pKB von 5 oder mehr gemessen wurde. So wies beispielsweise die Verbindung gemäß Beispiel 1 in Test C einen pKB von 5,41 und in Test D einen pKB von 6,10 auf.
    • Test auf erschwerte Bauchatmung (Dyspnoe) am Meerschweinchen: Funktioneller NK&sub1;- und NK&sub2;-Test in vivo (Test E)
  • Die Wirkung einer Verbindung als Antagonist von NK&sub1;- oder NK&sub2;-Rezeptoren läßt sich auch in vivo an Labortieren nachweisen, beispielsweise durch Abänderung eines Meerschweinchen-Aerosol-Routinetests, der zur Bewertung von Leukotrien-Antagonisten in Snyder et al., "Conscious guinea pig aerosol model for evaluation of peptide leukotriene antagonists", J. Pharmacol. Meth., 1988, 19, 219, beschrieben und folgendermaßen durchgeführt wird.
  • Unter Verwendung der von Snyder et al. vorbeschriebenen Kammer aus klarem Kunststoff zum Festhalten von Meerschweinchen, die nur mit dem Kopf Bronchokonstriktor-Agonisten ausgesetzt werden sollen, wird sechs wachen Meerschweinchen bei jedem Manöver gleichzeitig Agonist mittels Aerosol verabreicht. Die Aerosolisierung des Tachykinin-NK&sub1;-selektiven Agonisten ASMSP oder des Tachykinin-NK&sub2;-selektiven Agonisten BANK in einer Konzentration von jeweils 3 · 10&supmin;&sup5; M erfolgt mit Hilfe eines Ultraschall-Verneblers Devilbiss Model 25 in einem in die Kammer mit einer Rate von 2 L/Minute eintretenden Luftstrom.
  • Meerschweinchen mit einem Gewicht von 275 bis 400 g wird etwa 16 Stunden vor dem Versuch die Nahrung entzogen. Auf Blockierung von Wirkungen von ASMSP oder BANK oder deren Träger (10% PEG400 in Kochsalzlösung) zu prüfende Verbindungen werden zu verschiedenen Zeiten vor der Aerosol-Agonistenprovokation p.o., i.v. oder per Aerosol verabreicht. Alle Tiere werden mit Atropin (10 mg/kg, i.p, 45 Minuten Vorbehandlung), Indomethacin (10 mg/kg, i.p., 30 Minuten Vorbehandlung), Propranolol (5 mg/kg, i.p., 30 Minuten Vorbehandlung) und Thiorphan (1 mg/ml Aerosol über einen Zeitraum von 5 Minuten, 15 Minuten Vorbehandlung) vorbehandelt.
  • Die Aerosolprovokation mit dem Agonisten verursacht eine anfängliche Zunahme der Atemfrequenz und danach eine Abnahme mit frühen Anzeichen geringfügiger Beteiligung der Bauchmuskeln. Mit fortgesetzter Exposition nimmt die Atemfrequenz weiter ab, und das Atmen wird mit größerer Beteiligung der Bauchmuskeln schwerer. Der eindeutig erkennbare Endpunkt ist der Punkt, an dem das Atmungsmuster des Meerschweinchens gleichbleibend langsam, tief und forciert ist und eine erhebliche Beteiligung der Bauchmuskeln zu erkennen ist. Die Zeit (in Sekunden) vom Beginn der Aerosolprovokation bis zu diesem Endpunkt wird für jedes Tier mit einer Stoppuhr bestimmt. Die Tiere kollabierten im allgemeinen nach Erreichen des Endpunkts und erholten sich nicht mehr von der durch den Agonisten induzierten Atemnot. Antagonisten führen zu einer Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen des Endpunkts. Die Tiere erhalten die Aerosolgabe des Agonisten über einen Zeitraum von höchstens 780 Sekunden.
  • Die Unterschiede zwischen den mit Arzneistoff behandelten Gruppen und entsprechenden, mit Träger behandelten Vergleichsgruppen werden mit Hilfe des t- Tests nach Student für ungepaarte Werte verglichen. Die Ergebnisse werden als % Schutzwerte angegeben, wobei % Schutz = [(Arzneistoffzeit - mittlere Vergleichszeit)/ (maximale Aerosolzeit - mittlere Vergleichszeit)] · 100.
    • Klinische Studien
  • Klinische Studien zum Nachweis der Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung können anhand von Standardmethoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Fähigkeit einer Verbindung zur Verhinderung oder Behandlung der Symptome von Asthma oder asthmaähnlichen Beschwerden durch Provokation mit inhalierter Kaltluft oder Allergen und Evaluierung mittels Standard-Pulmonalmessungen, wie beispielsweise FEV&sub1; (forciertes expiratorisches Volumen in einer Sekunde) und FVC (forcierte Vitalkapazität), unter Analyse nach Standardmethoden der statistischen Analyse nachweisen.
  • Es versteht sich, daß sich die Implikationen der Wirkung einer Verbindung bei den oben beschriebenen Tests nicht auf Asthma beschränken, sondern die Tests vielmehr einen generellen Antagonismus sowohl von SP als auch von NKA belegen.
  • SP und NKA sind mit der Pathologie zahlreicher Erkrankungen in Verbindung gebracht worden, u.a. mit: rheumatoider Arthritis, Alzheimer-Krankheit, Ödem, allergischer Rhinitis, Entzündungsschmerzen, gastrointestinaler Hypermotilität, Angst, Emesis, Chorea Huntington, Psychosen, Hypertonie, Migräne, Blasenhypermotilität und Urticaria. Ein Merkmal der Erfindung ist demgemäß die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Behandlung einer Erkrankung bei einem Menschen oder einem anderen Säugetier, der bzw. das einer derartigen Behandlung bedarf, an der SP oder NKA beteiligt ist und bei der Antagonismus seiner Wirkung erwünscht ist.
  • Asthma ist sowohl durch chronische Entzündung als auch durch Überreaktivität der Luftwege gekennzeichnet. Der NK1-Rezeptor vermittelt bekanntlich Entzündungen und Schleimhypersekretion in Luftwegen, wohingegen der NK2-Rezeptor an der Steuerung des Tonus der glatten Bronchialmuskulatur beteiligt ist. Somit sind Mittel, die zur Antagonisierung der Wirkungen von SP und NKA am NK1- bzw. NK2-Rezeptor befähigt sind, dazu in der Lage, sowohl die chronische Entzündung als auch die Überreaktivität der Luftwege, die für Asthma symptomatisch sind, zu vermindern. Es wurde bereits nahegelegt, daß ein Antagonisa mit Mischaffinität für NK1 und NK2 einem rezeptorselektiven Antagonisten therapeutisch überlegen sein könnte. C.M. Maggi, "Tachykinin Receptors and Airway Pathophysiology" EUR. Respir. J., 1993, 6, 735-742, auf Seite 739. Es wurde außerdem bereits nahegelegt, daß sich aus der gleichzeitigen Anwendung eines NK1-Antagonisten und eines NK2-Antagonisten eine synergistische Wirkung gegen die Bronchokonstriktion ergeben könnte. D.M. Foulon, et al., "NK1 and NK2 Receptors Mediated Tachykinin and Resiniferatoxin-induced Bronchospasm in Guinea Pigs" American Review of Respiratory Disease, 1993, 148, 915-921. Ein weiteres Merkmal der Erfindung bildet daher die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Behandlung von Asthma bei einem Menschen oder einem anderen Säugetier, der bzw. das einer derartigen Behandlung bedarf. Wegen des Spektrums der den Wirkungen von SP und NKA zuzuschreibenden Effekte können Verbindungen, die ihre Wirkungen blockieren können, auch als Werkzeuge zur weiteren Evaluierung der biologischen Wirkungen anderer Neurotransmitter der Tachykinin-Familie geeignet sein. Ein weiteres Merkmal der Erfindung bildet daher die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon als pharmakologischer Standard für die Entwicklung und Standardisierung neuer Erkrankungsmodelle oder Tests zur Anwendung bei der Entwicklung von neuen Therapeutika zur Behandlung von Erkrankungen, an denen SP oder NKA beteiligt sind, oder für Tests zu deren Diagnose.
  • Bei Verwendung zur Behandlung einer Erkrankung wird eine erfindungsgemäße Verbindung im allgemeinen in Form einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon gemäß obiger Definition und ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält und auf den gewählten speziellen Verabreichungsweg abgestellt ist, eingesetzt. Eine derartige Zusammensetzung bildet ein weiteres Merkmal der Erfindung. Sie ist nach herkömmlichen Verfahrensweisen und unter Verwendung von Hilfsstoffen und Bindemitteln erhältlich und kann in einer von verschiedenen Dosierungsformen vorliegen. Dazu gehören u.a. Tabletten, Kapseln, Lösungen und Suspensionen für die orale Verabreichung; Suppositorien für die rektale Verabreichung; sterile Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Infusion oder Injektion; Aerosole oder Verneblerlösungen oder -suspensionen zur Verabreichung mittels Inhalation oder Pulver zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen festen Verdünnungsmitteln wie Lactose zur Verabreichung durch Insufflation.
  • Für die orale Verabreichung kann man zweckmäßigerweise eine Tablette oder Kapsel mit bis zu 250 mg (und in der Regel 5 bis 100 mg) einer Verbindung der Formel I verwenden. Zur Verabreichung durch Inhalation verabreicht man Menschen eine Verbindung der Formel I in einer Tagesdosis von beispielsweise 5 bis 100 mg in einer einzigen Dosis oder auf zwei bis vier Tagesdosen verteilt. Ganz analog kann man zweckmäßigerweise zur intravenösen oder intramuskulären Injektion oder Infusion eine sterile Lösung oder Suspension mit bis zu 10 Gew.-% (und in der Regel 0,05 bis 5 Gew.-%) einer Verbindung der Formel I verwenden.
  • Die zu verabreichende Dosis einer Verbindung der Formel I wird notwendigerweise gemäß an sich gut bekannten Prinzipien unter Berücksichtigung des Verabreichungswegs, der Schwere des Leidens und der Größe und des Alters des behandelten Patienten variiert. Im allgemeinen wird die Verbindung der Formel I einem Warmblüter (wie dem Menschen) jedoch so verabreicht, daß eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,01 bis 25 mg/kg (und in der Regel 0,1 bis 5 mg/kg) empfangen wird. Selbstverständlich kann man im allgemeinen auch äquivalente Mengen eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes einer Verbindung der Formel I verwenden.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne sie zu beschränken, wobei, sofern nicht anders vermerkt:
  • (i) Temperaturen in ºC angegeben sind; Arbeiten bei Raum- oder Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 18 bis 25ºC, durchgeführt wurden;
  • (ii) organische Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; Eindampfungen am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (600-4000 Pascal; 4,5-30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60ºC durchgeführt wurden;
  • (iii) Chromatographie für Flash-Chromatographie an Kieselgel steht; Dünnschichtchromatographie (DC) an Kieselgelplatten durchgeführt wurde;
  • (iv) der Verlauf von Reaktionen im allgemeinen mittels DC verfolgt wurde und Reaktionszeiten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind;
  • (v) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und (Zers.) Zersetzung bezeichnet; die angegebenen Schmelzpunkte mit den wie beschrieben hergestellten Substanzen erhalten wurden; Polymorphismus bei einigen Präparationen zur Isolierung von Substanzen mit unterschiedlichen Schmelzpunkten führen kann;
  • (vi) Endprodukte zufriedenstellende Protonen- Kernresonanzspektren (NMR) aufwiesen;
  • (vii) Ausbeuten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind und nicht notwendigerweise die durch sorgfältige Verfahrensentwicklung erhältlichen Ausbeuten darstellen; Synthesen wiederholt wurden, wenn mehr Substanz benötigt wurde;
  • (vii) NMR-Daten, sofern angegeben, in Form von delta-Werten für diagnostische Hauptprotonen in Teilen pro Million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard angegeben sind, die bei 300 MHz unter Verwendung von deuteriertem Chloroform (CDCl&sub3;) als Lösungsmittel gemessen werden; übliche Abkürzungen für die Signalform verwendet werden; für AB-Spektren die direkt beobachteten Verschiebungen angegeben sind; Kopplungskonstanten (J) in Hz angegeben sind; Ar für ein aromatisches Proton steht, wenn eine derartige Zuordnung getroffen wird;
  • (ix) chemische Symbole mit der üblichen Bedeutung belegt sind; SI-Einheiten und -Symbole verwendet werden;
  • (x) verminderte Drücke als Absolutdrücke in Pascal (Pa) angegeben sind; erhöhte Drücke als Überdrücke in bar angegeben sind;
  • (xi) Lösungsmittelverhältnisse volumenbezogen (v/v; Volumen : Volumen) angegeben sind; und
  • (xii) Massenspektren (MS) auf einem automatisierten System mit ApCI (atmospheric pressure chemical ionization) gefahren wurden. Die mobile Phase Methanol tritt in die Sonde ein, wird dort pneumatisch in ein Aerosol umgewandelt und an der Sondenspitze durch schnelles Erhitzen in die Gasphase gebracht. Heißes Gas von der Sonde tritt in das erhitzte Quellenvolumen ein, das den in der Regel bei 3 kV gehaltenen Koronaentladungsstift enthält. Methanolmoleküle reagieren schnell mit Ionen aus der Koronaentladung zu stabilen Reagenzionen. In die mobile Phase eingetragene Analytmoleküle reagieren mit den Reagenzionen bei Normaldruck und werden in der Regel protoniert (für positive Ionen) oder deprotoniert (für negative Ionen). Sofern angegeben, wurden die folgenden alternativen Ionisationsmethoden angewandt: a) Desorption durch chemische Ionisation (CI) unter Verwendung von Methan als Reagenzgas und einer Direktexpositionssonde, b) Elektronenstoß (Electron Impact, EI) oder c) FAB (Fast Atom Bombardment). Im allgemeinen sind nur Spektren angegeben, wo Molekülmassen beobachtet wurden.
    • BEISPIELE Beispiel 1. N-Benzyl-5-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)- 3-(3,4-dichlorphenyl)-pentanamid.
  • Eine auf 0ºC gekühlte Lösung von Benzylamin (191 mg) in Toluol (2 mL) wurde mit Trimethylaluminium (0,66 mL einer 2,0 M Lösung in Toluol) versetzt. Die Mischung wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden auf Raumtemperatur kommen gelassen. Diese gerührte Lösung wurde mit 5-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-3-(3,4- dichlorphenyl)pentansäureethylester (300 mg) in Toluol versetzt. Die Lösung wurde zwei Stunden auf 60ºC erwärmt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung mit Dichlormethan verdünnt und zu einer Mischung aus Kochsalzlösung und Dichlormethan gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrigen Schichten wurden mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Durch Chromatographie mit Chloroform : Methanol : Ammoniumhydroxid (97 : 3 : 0,25) als Elutionsmittel wurde ein Öl erhalten, das bei Behandlung mit Diethylether/Hexan zur Titelverbindung (57 mg) auskristallisierte; Fp. 64-67ºC; MS (CI): m/z = 513 (M + 1); NMR (CDCl&sub3;, CF&sub3;COOD): 1,27 (1, m), 2,22 (3, m), 2,39 (2, m), 2,77 (3, m), 3,15 (2, m), 3,32 (2, m) , 3,56 (2, m), 4,21 (1, d), 4,45 (1, d), 6,96 (3, m), 7,34 (10, m). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;Cl&sub2;: Berechnet: C 68,09; H 6,30; N 5,47; Gefunden: C 68,01; H 6,53; N 5,24.
  • Das Zwischenprodukt 5-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-3-(3,4-dichlorphenyl)pentansäureethylester wurde folgendermaßen hergestellt.
  • a. 4,4-Bis(tert.-butoxycarbonyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-butanlsäureethylester. Eine gerührte Lösung von Malonsäurebis(tert.-butyl)ester (13,7 g) in Tetrahydrofuran (100 mL) wurde mit Kalium-tert.-butoxid (53,1 mL einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt. Nach 20 Minuten Rühren wurde die Mischung mit (E)-3-(3,4- Dichlorphenyl)-2-propensäureethylester (12,96 g als Lösung in Tetrahydrofuran (30 mL)) versetzt. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung nacheinander mit Diethylether (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft, was den Triester (22 g) in Form eines Öls ergab; NMR: 7,53 (m, 2), 7,28 (d, 1, J = 8,34), 3,91 (q, 2, J = 5,17), 3,8 (m, 1), 3,55 (m, 1), 2,72 (m, 2), 1,4 (breites s, 9), 1,13 (s, 9), 1,01 (t, 3, J = 6,9).
  • b. 4-Carboxy-3-(3,4-dichlorphenyl)butansäureethylester. Unverdünnter 4,4-Bis(tert.-butoxycarbonyl)-3- (3,4-dichlorphenyl)-butansäureethylester (22 g) wurde langsam 4 Stunden auf 180ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Säure (14,4 g) erhalten; NMR: 7,56 (m, 2), 7,29 (dd, 1, J = 1,84, 8,35), 3,9 (q, 2, J = 7,07), 3,39 (m, 1), 2,6 (m, 4), 1,08 (t, 3, J = 7,03).
  • c. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-5-hydroxypentansäureethylester. Boran-Methylsulfid (1,76 mL einer 2,0 M Lösung in Tetrahydrofuran) wurde innerhalb von 20 Minuten zu einer Lösung von 4-Carboxy-3-(3,4-dichlorphenyl)butansäureethylester (5,34 g) in Tetrahydrofuran (100 mL) gegeben. Nach 2 Stunden Erwärmen auf 50ºC wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und nacheinander mit Wasser (100 mL) und Essigsäureethylester (350 mL) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Nach Chromatographie mit Hexan : Aceton (70 : 30) als Elutionsmittel wurde der Alkohol in Form eines Öls (4,70 g) erhalten; NMR: 7,3 (m, 2), 7,07 (dd, 1, J = 2,14, 8,25), 4,0 (q, 2, J = 7,18), 3,5 (m, 2), 3,0 (m, 1), 2,6 (m, 2), 1,9 (m, 2), 1,16 (t, 3, J = 8,74).
  • d. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-5-oxopentansäureethylester. Eine Lösung von 3-(3,4-Dichlorphenyl)-5- hydroxypentansäureethylester (4,65 g) in Dichlormethan (75 mL) wurde bei 0ºC mit Pyridinium-chlorochromat (3,5 g) versetzt. Die gerührte Lösung wurde 1,5 Stunden zum Rückfluß gebracht, mit weiterem Pyridiniumchlorochromat (0,3 g) versetzt und weitere 0,75 Stunden zum Rückfluß gebracht. Dann wurde die Mischung abgekühlt und über FLORISIL filtriert [FLORISIL wurde von der Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA, Katalognummer 34,399-4, bezogen]. Die erhaltenen Filtrate wurden eingedampft, was den Aldehyd (3,75 g) in Form eines Öls ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde; NMR: 9,6 (s, 1), 7,3 (m, 2), 7,0 (m, 1), 4,0 (m, 2), 3,7 (m, 1), 2,6 (m, 4), 1,18 (m, 3).
  • e. 5-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-3-(3,4-dichlorphenyl)pentansäureethylester. Eine Lösung von 3- (3,4-Dichlorphenyl)-5-oxopentansäureethylester (3,74 g) in Methanol (80 mL) wurde mit 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (2,74 g) versetzt und auf 0ºC abgekühlt. Nach Zusatz von Eisessig bis zu einem pH-Wert von 5,5 wurde Natriumcyanoborhydrid (insgesamt 0,97 g) in einstündigem Abstand in drei gleich großen Portionen zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann nacheinander mit Natronlauge (1 N, 100 mL) und Dichlormethan (200 mL) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung extrahiert. Die wäßrigen Schichten wurden mit Dichlormethan (3 · 200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Nach Chromatographie mit Chloroform : Methanol : Ammoniumhydroxid (97 : 3 : 0,25) als Elutionsmittel wurde der Ester (1,6 g) in Form eines Öls erhalten; NMR: 7,3 (m, 8), 4,0 (q, 2, J = 7,22), 3,1 (m, 1), 2,0 (m, 14), 1,17 (m, 3).
  • Der in obigem Unterabschnitt e. beschriebene 5- (4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-3-(3,4-dichlorphenyl)- pentansäureethylester stellt ebenfalls eine erfindungsgemäße Verbindung dar.
    • Beispiel 2. 1-[5-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-3-(3,4- dichlorphenyl)valeryl]-4-phenylpiperidin-Hydrochloridsalz.
  • Eine Lösung von 1-[5-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-3-(3,4-dichlorphenyl)valeryl]-4-phenylpiperidin (0,18 g) in Diethylether (20 mL) wurde mit einer Lösung von Salzsäure in Diethylether (0,15 mL, 2 N HCl) versetzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Feststoff wurde zweimal mit Diethylether (20 mL) trituriert und über Nacht unter vermindertem Druck getrocknet, was das Titelsalz in Form eines weißlichen Feststoffs (141,52 mg) ergab; Fp. 135-142ºC; MS (CI): m/z = 567 (M + 1); NMR: 1,47 (m, 6), 2,31 (m, 4), 3,04 (m, 12), 4,03 (m, 1), 4,61 (breites d, 1), 7,32 (m, 13). Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;HCl·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 65,94; H 6,37; N 4,66; Gefunden: C 64,98; H 6,46; N 4,34.
  • Das Zwischenprodukt 1-[5-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-3-(3,4-dichlorphenyl)valeryl]-4-phenylpiperidin, bei dem es sich ebenfalls um eine erfindungsgemäße Verbindung handelt, wurde analog Beispiel 1 hergestellt, jedoch unter Verwendung von 4- Phenylpiperidin anstelle des Benzylamins.
    • Beispiele 3-8
  • Analog Beispiel 2, jedoch unter Verwendung der erforderlichen Verbindung anstelle des 1-[5-(4-Hydroxy- 4-phenylpiperidino)-3-(3,4-dichlorphenyl)valeryl]-4- phenylpiperidins, wurden die Hydrochloridsalze der folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q¹ für 4- Hydroxy-4-phenylpiperidin steht, Q² für 3,4-Dichlorphenyl steht, Q³ für Wasserstoff steht und Q&sup4; die angegebenen Werte aufweist, hergestellt.
  • Beispiel 3. Q&sup4;=4-Methoxybenzylamino; Fp. 104- 110ºC; MS (CI): m/z = 543 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 1,97 (m, 2), 2,23 (m, 4), 2,61 (m, 2), 2,84 (m, 1), 3,33 (m, 6), 3,75 (s, 3), 3,99 (m, 1), 4,33 (m, 1), 6,81 (m, 4), 7,35 (m, 8). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;Cl&sub2;O&sub3;·HCl: Berecnet: C 62,34; H 6,10; N 4,84; Gefunden: C 62,16; H 6,17; N 4,90.
  • Beispiel 4. Q&sup4;=Cyclohexylamino; Fp. 112-117ºC; MS (CI): m/z = 505 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 1,19 (m, 5), 1,68 (m, 5), 1,97 (m, 2), 2,45 (m, 6), 2,91 (m, 1), 3,30 (m, 7), 7,4 (m, 8). Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·HCl·0,4 H&sub2;O: Berechnet: C 62,28; H 6,90; N 5,18; Gefunden: C 61,50; H 6,76; N 4,82.
  • Beispiel 5. Q&sup4;=(4-Methylbenzyl)amino; Fp. 115- 120ºC; MS (CI): m/z = 527 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 1,97 (m, 2), 2,29 (m, 7), 2,63 (m, 2), 2,88 (m, 1), 3,29 (m, 6), 4,03 (m, 1), 4,32 (m, 1), 6,83 (d, 2), 7,03 (d, 2), 7,34 (m, 8). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;Cl&sub2;O&sub2;·HCl: Berechnet: C 64,11; H 6,27; N 4,98; Gefunden: C 63,98; H 6,36; N 5,05.
  • Beispiel 6. Q&sup4;=(Benzyl)(methyl)amino; Fp. 74- 81ºC; MS (CI): m/z = 527 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 2,10 (m, 6), 2,87 (m, 6), 3,39 (m, 6), 4,31-4,66 (m, 2), 7,3 (m, 13). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·HCl·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 64,11; H 6,27; N 4,98; Gefunden: C 63,02; H 6,22; N 4,86.
  • Beispiel 7. Q&sup4;=(Methyl)(phenyl)amino; Fp. 96- 102ºC; MS (CI): m/z = 513 (M + 1); NMR (CD&sub3;OD): 2,0 (breites m, 6), 2,48 (breites d, 2), 3,14 (m, 7), 3,38 (m, 3), 7,03 (m, 3), 7,37 (m, 11). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·HCl·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 63,56; H 6,07; N 5,11; Gefunden: C 62,68; H 6,02; N 5,05.
  • Beispiel 8. Q&sup4;=Anilino; Fp. 113-120ºC; MS (CI): m/z = 499 (M + 1); NMR: 1,98 (m, 24), 2,29 (m, 4), 2,77 (m, 3), 3,32 (m, 6), 7,37 (m, 13). Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·HCl·0,4 H&sub2;O: Berechnet: C 62,98; H 5,85; N 5,24; Gefunden: C 62,17; H 5,82; N 5,49.
  • Die in den Beispielen 3-8 verwendeten Amid- Zwischenprodukte wurden nach einer ähnlichen Sequenz wie in Beispiel 1 und dessen Unterabschnitten hergestellt, jedoch unter Verwendung des erforderlichen Amins anstelle des Benzylamins.
    • Beispiel 9. 5-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-3-(3,4- dichlorphenyl)pentansäurebenzylester.
  • Eine Lösung von 4-Acetamido-4-phenylpiperidin (0,58 g) in Methanol (20 mL) wurde mit 3-(3,4-Dichlorphenyl)-5-oxopentansäurebenzylester (0,850 g) versetzt und 5 Minuten gerührt. Nach Zusatz von Natriumcyanoborhydrid (0,157 g) wurde die Mischung durch Zugabe von 5 Tropfen Eisessig auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung eingedampft. Die erhaltene Masse wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, gewaschen (gesättigtes Natriumhydrogencarbonat, Kochsalzlösung), getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Nach Chromatographie mit Dichlormethan : Methanol : Ammoniumhydroxid (95 : 5 : 0,1) als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung in Form eines schaumigen weißen Feststoffs (0,52 g) erhalten; Fp. 62- 64ºC; MS (CI): m/z = 555 (M + 1); NMR: 1,70 (m, 1), 1,86 (m, 1), 2,00 (s, 3), 2,14 (m, 6), 2,34 (m, 2), 2,66 (m, 4), 3,18 (m, 1), 5,02 (s, 2), 5,47 (s, 1), 7,01 (m, 1), 7,01-7,40 (m, 12). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;·0,5 H&sub2;O Berechnet: C 66,19; H 6,27; N 4,98; Gefunden: C 66,35; H 6,09; N 4,78.
  • Das Zwischenprodukt 3-(3,4-Dichlorphenyl)-5- oxopentansäurebenzylester wurde folgendermaßen hergestellt:
  • a. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-2-propensäurebenzylester. Eine Suspension von 3-(3,4-Dichlorphenyl)-2-propensäure (20,0 g) in Thionylchlorid (60 mL) wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan (100 mL) gelöst und bei 0ºC mit Benzylalkohol (10,9 g) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit weiteren 100 mL Dichlormethan verdünnt und mit 1 M HCl (100 mL), 1 M NaOH (150 mL) und Kochsalzlösung (100 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Diethylether : Hexangemisch wurde der Ester (20,9 g) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • b. 4,4-Bis(tert.-butoxycarbonyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-butansäurebenzylester. Malonsäurebis(tert.- butyl)ester (16,3 g) in Tetrahydrofuran (100 mL) wurde bei 10ºC zu einer Lösung von Kalium-tert.-butoxid (79 mL, 1 M in tert.-Butanol) und Tetrahydrofuran (100 mL) getropft. Die Mischung wurde allmählich auf Raumtemperatur kommen gelassen und weitere 40 Minuten gerührt. Dann wurde der Ansatz auf 5ºC abgekühlt und innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 3-(3,4-Dichlorphenyl)-2-propensäurebenzylester (21,0 g) in Tetrahydrofuran (75 mL) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und 3 Stunden gerührt. Danach wurde der Ansatz mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat (60 mL) versetzt. Nach 10 Minuten Rühren wurde die Mischung in einen Scheidetrichter mit Ethylether (500 mL) und gesättigtem wäßrigem Kaliumdihydrogenphosphat (100 mL) überführt. Die Etherphase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, gewaschen (gesättigtes Natriumhydrogencarbonat, Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft, was den Triester in Form eines weißlichen Feststoffs (36,9 g) ergab; NMR: 7,31- 7,03 (m, 8), 4,97 (s, 2), 3,75 (m, 1), 3,45 (d, 1, J = 10), 3,00-2,90 (m, 1), 2,73-2,49 (m, 1), 1,45 (s, 9), 1,23 (s, 9); DC: Rf = 0,72 (Diethylether : Hexan 1 : 1).
  • c. 4-Carboxy-3-(3,4-dichlorphenyl)butansäurebenzylester. 4,4-Bis(tert.-butoxycarbonyl)-3-(3,4- dichlorphenyl)-butansäurebenzylester (36,05 g) wurde bei 0ºC mit Trifluoressigsäure (150 mL) behandelt. Die erhaltene Suspension wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und zur Unterstützung der Auflösung mit Dichlormethan (25 mL) behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung eingedampft, was ein rötliches Öl ergab, welches 3 Stunden auf 120ºC erhitzt und dann 3 Stunden unter Vakuum (120ºC, 67 Pa) erhitzt wurde. Das Öl wurde beim Abkühlen fest und lieferte die Säure in Form eines hellbraunen Feststoffs (22,8 g); NMR: 7,40-7,00 (m, 8), 5,02 (s, 2), 3,60 (m, 1), 2,81-2,59 (m, 4); MS (CI): m/z = 367 (M + 1); DC: Rf = 0,21 (Methanol : Dichlormethan : Ammoniumhydroxid 10 : 90 : 0,1).
  • d. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-5-hydroxypentansäurebenzylester. 4-Carboxy-3-(3,4-dichlorphenyl)butansäurebenzylester (7,34 g) wurde in Tetrahydrofuran (100 mL) gelöst. Nach Zutropfen von Boran-Tetrahydrofuran- Komplex (21 mL · 1 M in Tetrahydrofuran) wurde die Lösung 1 Stunde bei 0ºC gerührt und dann 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von weiterem Boran- Tetrahydrofuran-Komplex (5 mL · 1 M in Tetrahydrofuran) bei Raumtemperatur wurde der Ansatz noch eine 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (10 mL) bei 0ºC wurde die Mischung mit Diethylether, mL) verdünnt, gewaschen (gesättigtes Natriumhydrogencarbonat, Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft, was den Alkohol in Form eines gelben Öls (7,07 g) ergab; NMR: 7,38-7,00 (m, 8), 5,02 (s, 1), 3,58-3,25 (m, 3), 2,75-2,58 (m, 2), 1,98- 1,74 (m, 3); DC: Rf = 0,15 (Diethylether : Hexan 1 : 1).
  • e. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-5-oxopentansäurebenzylester. Eine Dichlormethanlösung (50 mL) mit N- Methylmorpholin-N-oxid (0,80 g) und 4-Angström- Molekularsieb wurde mit 3-(3,4-Dichlorphenyl)-5- hydroxypentansäurebenzylester (1,60 g) versetzt. Nach 15 Minuten Rühren wurde Tetrapropylammoniumperruthenat (0,09 g) zugesetzt. Nach 1,5 Stunden wurde die Mischung mit Dichlormethan (100 mL) verdünnt, gewaschen (10%iges wäßriges Natriumsulfit, Salzsäure (1 M · 50 mL), gesättigtes Natriumhydrogencarbonat, Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie über eine dünne FLORISIL-Schicht [FLORISIL wurde von der Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA, Katalognummer 34,399-4, bezogen] unter Verwendung von Diethylether als Elutionsmittel wurde der Aldehyd in Form eines farblosen Öls (0,85 g) erhalten; NMR: 9,67 (s, 1), 7,45-7,18 (m, 7), 7,03 (m, 1), 5,03 (s, 2), 3,71 (m, 1), 2,80-2,58 (m, 4). DC: Rf = 0,26 (Ethylether : Hexan 1 : 1).
    • Beispiel 10. 5-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-3-(3,4- dichlorphenyl)-N-(2-methoxybenzyl)-N-methylpentanamid.
  • 5-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-3-(3,4- dichlorphenyl)pentansäure (0,60 g) und N-(2-Methoxybenzyl)-N-(methyl)amin-hydrochlorid (0,225 g) wurden in trockenem N,N-Dimethylformamid (13 mL) unter Stickstoff vereinigt. Dann wurden Triethylamin (0,121 g) und danach 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidmethiodid (0,595 g) zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Mischung mit Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organischen Extrakte vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet und zu einem Öl eingedampft wurden. Nach Chromatographie mit Dichlormethan : Methanol : Ammoniumhydroxid (95 : 5 : 0,1) als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,248 g) erhalten; Fp. 96-98ºC; MS (CI): m/z = 598 (M + 1); NMR: 1,90-2,34 (m, 10), 2,00 (s, 3), 2,61-2,73 (m, 4), 2,88 (s, 3), 3,31 (m, 1), 3,78 und 3,82 (s, 3, zwei Signale infolge von Rotationsisomeren), 4,42-4,66 (m, 2), 5,46 (breit, 1), 6,80-6,93 (m, 3), 7,02-7,39 (m, 9). Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub9;N&sub3;Cl&sub2;O&sub3;·0,20 H&sub2;O: Berechnet: C 66,04; H 6,62; N 7,00; Gefunden: C 66,14; H 6,57; N 6,98.
  • Das Zwischenprodukt 5-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-3-(3,4-dichlorphenyl)pentansäure wurde folgendermaßen hergestellt.
  • a. 5-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-3-(3,4-dichlorphenyl)pentansäure. 5-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-3-(3,4-dichlorphenyl)pentansäurebenzylester (0,100 g) wurde in Ethanol (35 mL) mit 10% Pd auf Kohle (0,050 g) gelöst. Nach Hydrierung (2,4 bar, 1 Stunde) wurde die erhaltene Mischung mit Ethanol über Kieselgur filtriert. Durch Eindampfen der anfallenden Lösung wurde die Säure in Form eines wachsartigen gelben Feststoffs (0,070 g) erhalten, dessen NMR der in nachfolgendem Unterabschnitt b. hergestellten Substanz ähnelte.
  • Das Zwischenprodukt 5-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-3-(3,4-dichlorphenyl)pentansäure kann alternativ dazu folgendermaßen hergestellt werden.
  • b. 5-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-3-(3,4-dichlorphenyl)pentansäure. Eine Lösung von 5-(4- Acetamido-4-phenylpiperidino)-3-(3,4-dichlorphenyl)- pentansäureethylester (1,00 g) (analog Beispiel 15 hergestellt) in Tetrahydrofuran (10 mL) und Methanol (10 mL) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (0,22 g) in Wasser (10 mL) versetzt. Nach 16 Stunden Rühren wurde die Mischung durch Zugabe von 1 M HCl angesäuert und eingedampft, was die Säure in Form eines weißen Pulvers (1,3 g) ergab; NMR: 8,42 (s, 1), 7,62-7,55 (m, 2), 7,35-7,31 (m, 5), 7,22 (m, 1), 3,35 (m, 1), 3,14-2,95 (m, 4), 2,79-2,30 (m, 6), 2,16 (m, 2), 2,09 (s, 3), 1,91 (m, 2); MS (CI): m/z = 463 (M + 1); DC: Rf = 0,51 (Tetrahydrofuran : Wasser : Essigsäure 10 : 1 : 0,1).
  • Das Zwischenprodukt 5-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-3-(3,4-dichlorphenyl)pentansäure stellt ebenfalls eine erfindungsgemäße Verbindung dar.
    • Beispiele 11-14
  • Analog Beispiel 10, jedoch unter Verwendung des erforderlichen Amins anstelle des N-Methyl-N-(2- methoxybenzyl)amins, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q¹ für 4-Acetamido-4- phenylpiperidino steht, Q² für 3,4-Dichlorphenyl steht, Q³ für Wasserstoff steht und Q&sup4; die angegebene Bedeutung hat, hergestellt.
  • Beispiel 11. Q&sup4;=Benzylamino; Fp. 173-174ºC; MS (CI): m/z = 554 (M + 1); NMR (perdeuteriertes Dimethylsulfoxid): 1,91 (s, 3), 2,10-2,27 (m, 4), 2,55 (m, 3), 2,77 (m, 2), 2,98-3,18 (m, 5), 3,40 (m, 3), 3,99-4,06 (m, 1), 4,29-4,36 (m, 1), 7,18-7,44 (m, 9), 7,56-7,61 (m, 2), 8,12 (breit, 1), 8,36 (breites t, 1), 10,26 (breit, 1). Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·1,00 H&sub2;O·1,00 HCl: Berechnet: C 61,33; H 6,31; N 6,92; Gefunden: C 61,12; H 6,43; N 7,19.
  • Beispiel 12. Q&sup4;=(Methyl)[3,5-bis(trifluor- methyl)benzyl]amino; Fp. 84-86ºC; MS (CI): m/z = 704 (M + 1); NMR: 1,72 (m, 1), 2,00 (s, 3), 2,00-2,36 (m, 9), 2,70 (m, 4), 2,93 (s, 3), 3,33 (m, 1), 4,61 (m, 2), 5,46 (s, 1), 7,10 (m, 1), 7,19-7,39 (m, 7), 7,56 (m, 2), 7,81 (m, 1). Analyse für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;Cl&sub2;F&sub6;N&sub3;O&sub2;: Berechnet: C 58,13; H 5,02; N 5,98; Gefunden: C 58,07; H 5,16; N 5,80.
  • Beispiel 13. Q&sup4;=(Methyl)(benzyl)amino; Fp. 88- 90ºC; MS (CI): m/z = 568 (M + 1); NMR: 1,76 (m), 1,95-2,35 (m, 9), 2,00 (s, 3), 2,62-2,74 (m, 4), 2,86 (d, 3), 3,34 (m, 1), 4,35-4,66 (m, 2), 5,45 (breit, 1), 6,95- 7,40 (m, 13). Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·1,00 H&sub2;O: Berechnet: C 65,75; H 6,72; N 7,19; Gefunden: C 65,59; H 6,34; N 7,39.
  • Beispiel 14. Q&sup4;=(2-Methoxybenzyl)amino; Fp. 102- 104ºC; MS (CI): m/z = 582 (M + 1); NMR: 1,69 (m, 2), 1,90- 2,35 (m, 9), 2,00 (s, 3), 2,48-2,75 (m, 3), 3,18 (m, 1), 3,78 (s, 3), 4,30 (m, 2), 5,48 (breit, 1), 5,77 (breit, 1), 6,80-7,05 (m, 4), 7,19-7,39 (m, 8). Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3;·0,30 H&sub2;O: Berechnet: C 65,37; H 6,44; N 7,15; Gefunden: C 65,34; H 6,36; N 7,21.
    • Beispiel 15. 5-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-3-(3,4- dichlorphenyl)pentansäureethylester.
  • Die Titelverbindung wurde nach einer ähnlichen Sequenz wie in Beispiel 9 und dessen Unterabschnitten, jedoch unter Verwendung von Ethanol anstelle von Benzylalkohol in Unterabschnitt a., in Form eines weißen Feststoffs hergestellt; Fp. 91-100ºC; NMR (CDCl&sub3;, CF&sub3;COOD): 7,64-7,59 (m, 2), 7,4-7,3 (m, 5), 7,30-7,20 (m, 1), 4,0 (q, 2), 3,46 (t, 2), 3,23-3,03 (m, 4), 2,93-2,67 (m, 4), 2,17-2,0 (m, 5), 1,9 (s, 3), 1,1 (t, 3); MS (CI): m/z = 493 (M + 1); DC: Rf = 0,27 (Dichlormethan : Methanol 95 : 5). Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;·0,50 H&sub2;O: Berechnet: C 62,39; H 6,65; N 5,60; Gefunden: C 62,74; H 6,53; N 5,53.
    • Beispiel 16. 4-Acetamido-1-[3-(3,4-dichlorphenyl)-4- (1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-ylcarbonyl)butyl]-4- phenylpiperidin.
  • 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (0,075 g) wurde in einem 16 · 100-mm-Röhrchen mit 5-(4-Acetamido-4- phenylpiperidino)-3-(3,4-dichlorphenyl)pentansäure (0,276 g) in Dimethylformamid (5 mL) versetzt. Das Reaktionsröhrchen wurde zur Bildung einer Lösung verwirbelt. Nach Zusatz von 1-(3-Dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,106 g) wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels durch Zentrifugalverdampfung verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (3 mL) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (4 mL) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester (2 · 3 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden eingedampft, wonach die anfallende Substanz mittels Chromatographie an einer Bond-Elut-Kieselgelsäule gereinigt wurde, was die Titelverbindung ergab; MS: m/z = 578 (M + 1). Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·1,0 H&sub2;O: Berechnet: C 66,44; H 6,59; N 7,04; Gefunden: C 66,43; H 6,39; N 6,80. Diese Vorgehensweise kann zweckmäßigerweise mit einem Automaten durchgeführt werden.
    • Beispiele 17-54
  • Analog Beispiel 16, jedoch unter Verwendung des erforderlichen Amins anstelle des 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolins, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q¹ für 4-Acetamido-4- phenylpiperidino steht, Q² für 3,4-Dichlorphenyl steht, Q³ für Wasserstoff steht und Q&sup4; die angegebene Bedeutung hat, hergestellt. Die Reaktionsprodukte wurden mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie an einer HYPERSIL-ODS-Säule (4,6 · 250 mm) unter Verwendung einer Durchflußrate von 1,5 mL/Minute und UV-Detektion (280 nm) bei einer Säulentemperatur von 40ºC analysiert. Die Elutionsmittel wurden folgendermaßen hergestellt:
  • Lösungsmittel 1 = 0,1% Trifluoressigsäure in Wasser
  • Lösungsmittel 2 = 0,1% Trifluoressigsäure in Acetonitril
  • Lösungsmittel 3 = 1 mM Triethylamin in Wasser
  • Lösungsmittel 4 = 1 mM Triethylamin in Acetonitril.
  • Lösungsmittel A, linearer Gradient: Zeit 0 Minuten: 5 : 95 (Lösungsmittel 4 : Lösungsmittel 3); Zeit 3,0 Minuten: 5 : 95 (Lösungsmittel 4 : Lösungsmittel 3); Zeit 17,0 Minuten: 95 : 5 (Lösungsmittel 4; Lösungsmittel 3); Zeit: 18 Minuten: 5 : 95 (Lösungsmittel 4 : Lösungsmittel 3).
  • Lösungsmittel B, linearer Gradient: Zeit 0 Minuten: 75 : 25 (Lösungsmittel 2 : Lösungsmittel 1); Zeit 17,0 Minuten: 75 : 25 (Lösungsmittel 2; Lösungsmittel 1); Zeit 18 Minuten: 95 : 5 (Lösungsmittel 2 : Lösungsmittel 1); Zeit 20 Minuten: 75 : 25 (Lösungsmittel 2 : Lösungsmittel 1)
  • Beispiel 17. Q&sup4;=4-Carbamoyl-4-phenylpiperidino; MS: m/z = 649 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel A, rt = 11,07.
  • Beispiel 18. Q&sup4;=3-Phenyl-1-propylamino; MS: m/z = 580 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel A, rt = 11,70.
  • Beispiel 19. Q&sup4;=3-Chlorbenzylamino; MS: m/z = 586 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 15,27.
  • Beispiel 20. Q&sup4;=2-Thienylmethylamino; MS: m/z = 558 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 6,86.
  • Beispiel 21. Q&sup4;=4-(Aminosulfonyl)phenethylamino; MS: m/z = 645 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 4,54.
  • Beispiel 22. Q&sup4;= 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl; MS: m/z = 604 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 21,66.
  • Beispiel 23. Q&sup4;=4-(Dimethylamino)benzylamino; MS: m/z = 595 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 6,06.
  • Beispiel 24. Q&sup4;=3,5-Dimethoxyanilino; MS: m/z = 598 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 13,98.
  • Beispiel 25. Q&sup4;=3-(Imidazol-1-yl)propylamino; MS: m/z = 570 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 6,13.
  • Beispiel 26. Q&sup4;=α-(Hydroxyimino)phenethylamino; MS: m/z = 595 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 8,96.
  • Beispiel 27. Q&sup4;=2-(Imidazol-4-yl)ethylamino; MS: m/z = 556 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 6,18.
  • Beispiel 28. Q&sup4;=3-Hydroxy-3-phenylpyrrolidin-1- yl; MS: m/z = 608 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 7,56.
  • Beispiel 29. Q&sup4;=N-(Fur-2-ylmethyl)-N- methylamino; MS: m/z = 556 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 12,85.
  • Beispiel 30. Q&sup4;=Fur-2-ylmethylamino; MS: m/z = 542 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 6,13.
  • Beispiel 31. Q&sup4;=2-(Indol-3-yl)ethylamino; MS: m/z = 605 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 12,55.
  • Beispiel 32. Q&sup4;=2-(5-Fluorindol-3-yl)ethylamino; MS: m/z = 623 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 12,83.
  • Beispiel 33. Q&sup4;=3,4-(Methylendioxy)benzylamino; MS: m/z = 596 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 10,71.
  • Beispiel 34. Q&sup4;=4-Hydroxy-4-phenylpiperidino; MS: m/z = 622 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 10,22.
  • Beispiel 35. Q&sup4;=Indan-1-ylamino; MS: m/z = 578 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 15,60.
  • Beispiel 36. Q&sup4;=4-Phenylpiperidino; MS: m/z = 606 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 22,10.
  • Beispiel 37. Q&sup4;=4-Acetamidomethyl-4- phenylpiperidino; MS: m/z = 677 (M + 1).
  • Beispiel 38. Q&sup4;=N-Methyl-N-(2-pyridylmethyl)- amino; MS: m/z = 567 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 7,05.
  • Beispiel 39. Q&sup4;=N-Methyl-N-(6-methylpyrid-2- ylmethyl)amino; MS: m/z = 581 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 7,28.
  • Beispiel 40. Q&sup4;=2-(Pyrid-2-yl)ethylamino; MS: m/z = 567 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 6,58.
  • Beispiel 41. Q&sup4;=N-Methyl-N-(3-pyridylmethyl)- amino; MS: m/z = 567 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 6,74.
  • Beispiel 42. Q&sup4;=4-Pyridylmethylamino; MS: m/z = 553 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 5,64.
  • Beispiel 43. Q&sup4;=3,5-Dimethylanilino; MS: m/z = 566 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 20,55.
  • Beispiel 44. Q&sup4;=3,4-Dichlorbenzylamino; MS: m/z = 624 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 16,75.
  • Beispiel 45. Q&sup4;=3-Methoxybenzylamino; MS: m/z = 582 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 12,18.
  • Beispiel 46. Q&sup4;=2-Methoxyphenethylamino; MS: m/z = 596, 598 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 14,36.
  • Beispiel 47. Q&sup4;=4-Chlorphenethylamino; MS: m/z = 602 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 18,64.
  • Beispiel 48. Q&sup4;=N-(Methyl)phenethylamino; MS: m/z = 580 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 20,44.
  • Beispiel 49. Q&sup4;=3,4,5-Trimethoxyanilino; MS: m/z = 628 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 10,67.
  • Beispiel 50. Q&sup4;= 2-(1-Methylpyrrol-2-yl)ethylamino; MS: m/z = 569 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 10,71.
  • Beispiel 51. Q&sup4;=2,6-Dichlorbenzylamino; MS: m/z = 624 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 16,55.
  • Beispiel 52. Q&sup4;=N-Methyl-N-(2-pyrid-2-ylethyl)- amino; MS: m/2 = 581 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 6,64.
  • Beispiel 53. Q&sup4;=3,4,5-Trimethoxybenzylamino; MS: m/z = 642 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 9,57.
  • Beispiel 54. Q&sup4;=4-Aminobenzylamino; MS: m/z = 567 (M + 1); HPLC: Lösungsmittel B, rt = 5,63.
    • Beispiele 55-61
  • Analog Beispiel 16, jedoch unter Verwendung des erforderlichen Amins anstelle des 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolins, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q¹ für 4-Acetamido-4- phenylpiperidino steht, Q² für 3,4-Dichlorphenyl steht, Q³ für Wasserstoff steht und Q&sup4; die angegebene Bedeutung hat, hergestellt.
  • Beispiel 55. Q&sup4;= N-(3,5-Dichlorbenzyl)-N-methylamino; MS: m/z = 634 (M + 1).
  • Beispiel 56. Q&sup4;=4-(Ethoxycarbonyl)anilino; MS: m/z = 610 (M + 1).
  • Beispiel 57. Q&sup4;=N-Methyl-N-(3-methoxyphenethyl)- amino; MS: m/z = 610 (M + 1). Analyse für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3;·1,0 HCl: Berechnet: C 60,58; H 6,73; N 6,23; Gefunden: C 60,40; H 6,40; N 6,63.
  • Beispiel 58. Q&sup4;=N-Indan-1-yl-N-methylamino; MS: m/z = 592 (M + 1). Analyse für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·0,65 H&sub2;O: Berechnet: C 67,58; H 6,72; N 6,95; Gefunden: C 67,51; H 6,63; N 6,97.
  • Beispiel 59. Q&sup4;=N-Methyl-N-(2-methoxyphenethyl)- amino; MS: m/z = 610 (M + 1). Analyse für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3;·0,70 H&sub2;O·1,0 HCl: Berechnet: C 61,90; H 6,63; N 6,37; Gefunden: C 61,84; H 6,52; N 6,41.
  • Beispiel 60. Q&sup4;=3-Hydroxy-3-phenylpiperidino; MS: m/z = 622 (M + 1).
  • Beispiel 61. Q&sup4;=4-Phenylpiperidino; MS: m/z = 621 (M + 1). Analyse für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub4;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·1,30 H&sub2;O·1,0 Iodid: Berechnet: C 56,01; H 6,08; N 5,44; Gefunden: C 55,89; H 5,80; N 5,35.
    • Beispiele 62-115
  • Analog Beispiel 16, jedoch unter Verwendung des erforderlichen Amins anstelle des 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolins, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q¹ für 4-Acetamido-4- phenylpiperidino steht, Q² für 3,4-Dichlorphenyl steht, Q³ für Wasserstoff steht und Q&sup4; die angegebene Bedeutung hat, hergestellt.
  • Beispiel 62. Q&sup4;=Cyclopentylamino; MS: m/z = 6530 (M + 1).
  • Beispiel 63. Q&sup4;=Cyclohexylamino; MS: m/z = 544 (M + 1).
  • Beispiel 64. Q&sup4;=1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1- ylamino; MS: m/z = 592 (M + 1).
  • Beispiel 65. Q&sup4;=(1-Naphthylmethyl)amino; MS: m/z = 602 (M + 1).
  • Beispiel 66. Q&sup4;=N,N-Dibenzylamino; MS: m/z = 642 (M + 1).
  • Beispiel 67. Q&sup4;=Thiazol-2-ylamino; MS: m/z = 545 (M + 1).
  • Beispiel 68. Q&sup4;=(2-Indol-3-yl-1-methylethyl)- amino; MS: m/z = 619 (M + 1).
  • Beispiel 69. Q&sup4;=(2-Pyridylmethyl)amino; MS: m/z = 553 (M + 1).
  • Beispiel 70. Q&sup4;=3-Trifluormethylbenzylamino; MS: m/z = 620 (M + 1).
  • Beispiel 71. Q&sup4;=3-Methylbenzylamino; MS: m/z = 566 (M + 1).
  • Beispiel 72. Q&sup4;=3-(Carbamoyl)piperidino; MS: m/z = 573 (M + 1).
  • Beispiel 73. Q&sup4;=(3,3-Dimethylbutyl)amino; MS: m/z = 546 (M + 1).
  • Beispiel 74. Q&sup4;=N-Butyl-N-methylamino; MS: m/z = 532 (M + 1).
  • Beispiel 75. Q&sup4;=2-Indanylamino; MS: m/z = 578 (M + 1).
  • Beispiel 76. Q&sup4;=N-Methyl-N-(1-naphthylmethyl)- amino; MS: m/z = 616 (M + 1).
  • Beispiel 77. Q&sup4;=6,7-Dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinol-2-yl; MS: m/z = 638 (M + 1).
  • Beispiel 78. Q&sup4;=α-Oxophenethylamino; MS: m/z = 580 (M + 1).
  • Beispiel 79. Q&sup4;=N-Ethyl-N-(4-pyridylmethyl)- amino; MS: m/z = 581 (M + 1).
  • Beispiel 80. Q&sup4;=N-[(R)-α-Methylbenzyl]-N- methylamino; MS: m/z = 580 (M + 1).
  • Beispiel 81. Q&sup4;=(R)-N-(1-Naphth-1-ylethyl)amino; MS: m/z = 616 (M + 1).
  • Beispiel 82. Q&sup4;=(S)-N-(1-Naphth-1-ylethyl)amino; MS: m/z = 616 (M + 1).
  • Beispiel 83. Q&sup4;=(R)-α-Methylbenzylamino; MS: m/z = 566 (M + 1).
  • Beispiel 84. Q&sup4;=(S)-α-Methylbenzylamino; MS: m/z = 566 (M + 1).
  • Beispiel 85. Q&sup4;=N-Methyl-N-[(R)-α-methylbenzyl]- amino; MS: m/z = 580 (M + 1).
  • Beispiel 86. Q&sup4;=N-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-N- methylamino; MS: m/z = 640 (M + 1).
  • Beispiel 87. Q&sup4;=N-(2-Indol-3-ylethyl)-N- methylamino; MS: m/z = 619 (M + 1).
  • Beispiel 88. Q&sup4;= 2-(5-Methoxyindol-3-yl)ethylamino; MS: m/z = 635 (M + 1).
  • Beispiel 89. Q&sup4;= 2-(6-Methoxyindol-3-yl)ethylamino; MS: m/z = 635 (M + 1).
  • Beispiel 90. Q&sup4;=Benzothiazo-2-ylamino; MS: m/z = 595 (M + 1)
  • Beispiel 91. Q&sup4;=2-Pyridylamino; MS: m/z = 539 (M + 1).
  • Beispiel 92. Q&sup4;=(3-Pyridylmethyl)amino; MS: m/z = 553 (M + 1).
  • Beispiel 93. Q&sup4;=2-Fluorbenzylamino; MS: m/z = 570 (M + 1).
  • Beispiel 94. Q&sup4;=2,4-Dichlorbenzylamino; MS: m/z = 621 (M + 1).
  • Beispiel 95. Q&sup4;=2-Ethoxybenzylamino; MS: m/z = 596 (M + 1).
  • Beispiel 96. Q&sup4;=3-Fluorbenzylamino; MS: m/z = 570 (M + 1).
  • Beispiel 97. Q&sup4;=3,4-Dimethoxybenzylamino; MS: m/z = 612 (M + 1).
  • Beispiel 98. Q&sup4;=4-Fluorbenzylamino; MS: m/z = 570 (M + 1).
  • Beispiel 99. Q&sup4;=4-Methoxybenzylamino; MS: m/z = 582 (M + 1).
  • Beispiel 100. Q&sup4;=4-Methylbenzylamino; MS: m/z = 566 (M + 1).
  • Beispiel 101. Q&sup4;=(2-Methylbutyl)amino; MS: m/z = 532 (M + 1).
  • Beispiel 102. Q&sup4;=Phenethylamino; MS: m/z = 566 (M + 1)
  • Beispiel 103. Q&sup4;=2-Chlorphenethylamino; MS: m/z = 601 (M + 1).
  • Beispiel 104. Q&sup4;=3-Methoxyphenethylamino; MS: m/z = 596 (M + 1)
  • Beispiel 105. Q&sup4;=4-Bromphenethylamino; MS: m/z = 644 (M + 1).
  • Beispiel 106. Q&sup4;=(3-Methylbutyl)amino; MS: m/z = 532 (M + 1).
  • Beispiel 107. Q&sup4;=(Butyl)(ethyl)amino; MS: m/z = 546 (M + 1).
  • Beispiel 108. Q&sup4;=2,6-Difluorbenzylamino; MS: m/z = 588 (M + 1).
  • Beispiel 109. Q&sup4;=4-Aminocarbonyl-4-(iso- propylamino)piperidino; MS: m/z = 630 (M + 1).
  • Beispiel 110. Q&sup4;=3,5-Dichlorbenzylamino; MS: m/z = 620 (M + 1).
  • Beispiel 111. Q&sup4;= N-Benzyl-N-[(S)-α-methylbenzyl]amino; MS: m/z = 656 (M + 1).
  • Beispiel 112. Q&sup4;=4-Aminocarbonyl-4-(methyl- amino)piperidino; MS: m/z = 602 (M + 1).
  • Beispiel 113. Q&sup4;=3-Methyl-3-phenylpiperidino; MS: m/z = 620 (M + 1).
  • Beispiel 114. Q&sup4;=(5-Methylfuran-2-ylmethyl)- amino; MS: m/z = 556 (M + 1).
  • Beispiel 115. Q&sup4;=(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2- yl)amino; MS: m/z = 560 (M + 1).
    • Beispiele 116-117
  • Analog Beispiel 16, jedoch unter Verwendung des erforderlichen Amins anstelle des 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolins, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q¹ für 4-Acetamido-4- phenylpiperidino steht, Q² für 3,4-Dichlorphenyl steht, Q³ für Wasserstoff steht und Q&sup4; die angegebene Bedeutung hat, hergestellt.
  • Beispiel 116. Q&sup4;=N-Ethyl-N-(2-methoxybenzyl)- amino; MS (CI): m/z = 610 (M + 1). Analyse für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3;·1,0 HCl·0,5 H&sub2;O: Berechnet: C 62,24; H 6,60; N 6,40; Gefunden: C 62,15; H 6,55; N 6,45.
  • Beispiel 117. Q&sup4;=N-(3,5-Dimethylbenzyl)-N- methylamino; MS (CI): m/z = 594 (M + 1). Analyse für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·1,0 HCl·1,6 H&sub2;O: Berechnet: C 61,88; H 6,90; N 6,37; Gefunden: C 61,77; H 6,64; N 6,10.
    • Beispiel 118. 5-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-3- (3,4-dichlorphenyl)-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]- pentanamid.
  • Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 5-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-3-(3,4-dichlorphenyl)pentansäureethylester anstelle von 5-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-3-(3,4- dichlorphenyl)pentansäureethylester und unter Verwendung von Bis(trifluormethyl)benzylamin anstelle von Benzylamin hergestellt; Fp. 130-138ºC; MS: m/z = 690 (M + 1); NMR (Dimethylsulfoxid-d&sub6;): 1,93 (s, 3), 2,0-2,18 (m, 4), 2,50-2,70 (m, 4), 2,79-2,94 (breit, 1), 3,0- 3,26 (m, 4), 3,50 (t, 2), 4,23-4,53 (m, 2), 7,10-7,63 (m, 8), 7,80 (s, 2), 7,89 (s, 1). Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;Cl&sub2;F&sub6;N&sub3;O&sub2;: Berechnet: C 57,57; H 4,83; N 6,10; Gefunden: C 57,62; H 5,03; N 5,94.
    • Beispiele 119-121
  • Analog Beispiel 16, jedoch unter Verwendung des erforderlichen Amins anstelle des 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolins, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q¹ für 4-Acetamido-4- phenylpiperidino steht, Q² für 3,4-Dichlorphenyl steht, Q³ für Wasserstoff steht und Q&sup4; die angegebene Bedeutung hat, hergestellt.
  • Beispiel 119. Q&sup4;=N-(3,5-Dimethylbenzyl)amino; MS: m/z = 580 (M + 1). Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·0,35 H&sub2;O Berechnet: C 67,49; H 6,82; N 7,73; Gefunden: C 67,48; H 6,71; N 7,06.
  • Beispiel 120. Q&sup4;=Anilino; MS: m/z = 538 (M + 1). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·0,30 H&sub2;O: Berechnet: C 66,24; H 6,23; N 7,73; Gefunden: C 66,44; H 6,17; N 7,51.
  • Beispiel 121. Q&sup4;=3,5-Dichloranilino; MS: m/z = 606 (M + 1). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;Cl&sub4;N&sub3;O&sub2;·0,23 H&sub2;O: Berechnet: C 58,92; H 5,18; N 6,87; Gefunden: C 58,91; H 5,20; N 6,94.
    • Beispiel 122. (R*)-5-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)- 3-(3,4-dichlorphenyl)-N-(2-methoxybenzyl)-N-methylpentanamid.
  • Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 16, jedoch unter Verwendung von 4-Acetamido-4-phenylpiperidin anstelle des 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolins und des erforderlichen Enantiomers anstelle der racemischen 5-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-3-(3,4- dichlorphenyl)pentansäure hergestellt; MS: m/z = 596 (M + 1). Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3;·0,30 H&sub2;O: Berechnet: C 65,84; H 6,63; N 6,98; Gefunden: C 65,74; H 6,58; N 7, 10.
    • Beispiel 123. (S*)-5-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)- 3-(3,4-dichlorphenyl)-N-(2-methoxybenzyl)-N-methylpentanamid.
  • Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 16, jedoch unter Verwendung von 4-Acetamido-4-phenylpiperidin anstelle des 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolins und des erforderlichen Enantiomers anstelle der racemischen 5-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-3-(3,4- dichlorphenyl)pentansäure hergestellt; MS: m/z = 596 (M + 1). Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3;·0,2 H&sub2;O: Berechnet: C 66,04; H 6,62; N 7,00; Gefunden: C 66,04; H 6,67; N 7,16.
  • Die zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele 122 und 123 als Zwischenprodukt verwendete chirale Säure wurde folgendermaßen hergestellt. Diese Säuren stellen ebenfalls erfindungsgemäße Verbindungen dar.
  • Ein racemisches Gemisch des Ethylesters aus Beispiel 15 wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer Chiracel-OD- Säule (50 mm · 50 cm), Hexan : Ethanol (50 : 50) als Elutionsmittel und einer Durchflußrate von 54 mL/Minute getrennt. Das erste eluierte Esterenantiomer wies eine Retentionszeit von 14 Minuten auf. Dieser Ester wurde unter Standardbedingungen zur entsprechenden Säure hydrolysiert. Die Säure wurde für die Kupplungsreaktion in Beispiel 122 verwendet. Das zweite eluierte Esterenantiomer wies eine Retentionszeit von 19 Minuten auf. Dieser Ester wurde unter Standardbedingungen zur entsprechenden Säure hydrolysiert. Die Säure wurde für die Kupplungsreaktion in Beispiel 123 verwendet.
    • Referenzbeispiel A. 5-[4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)- piperidino]-3-(3,4-dichlorphenyl)-N-(2-methoxybenzyl)- N-methylpentanamid.
  • 3-(3,4-Dichlorphenyl)-N-(2-methoxybenzyl)-N- methyl-5-oxopentanamid (0,1 molar in Tetrahydrofuran, 5 mL) wurde über eine Spritze zu 2- Oxoperhydropyrimidin-1-ylpiperidin (0,5 mmol) gegeben, wonach die Mischung 30 Sekunden pulsartig verwirbelt wurde. Nach Zusatz von Eisessig (0,7 mmol) wurde die Lösung bei Raumtemperatur 10 Minuten rühren gelassen. Dann wurde Natriumcyanoborhydrid in Methanol (0,08 molar, 10 mL) in 4 Portionen zugesetzt, wobei dazwischen jeweils pulsartig verwirbelt wurde. Der Ansatz wurde über Nacht rühren gelassen und dann am Zentrifugalverdampfer auf ungefähr 3 mL eingeengt. Nach Zusatz von Essigsäureethylester wurde die Lösung 30 Sekunden pulsartig verwirbelt. Die Lösung wurde mit einer Kanüle aufgenommen und in ein 25 · 150-mm-Röhrchen überführt. Nach Zusatz von Essigsäureethylester (2 mL) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (9 mL) wurde die Mischung pulsartig verwirbelt. Nach 20 Minuten wurde die wäßrige Schicht abgetrennt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung (8 mL) gewaschen. Nach 20 Minuten wurde die Kochsalzlösung abgetrennt und die organische Lösung am Zentrifugalverdampfer aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde in Fläschchen überführt und eingedampft, was die Titelverbindung ergab; MS: m/z = 561 (M + 1). Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;Cl&sub2;N&sub4;O&sub3;·0,50 H&sub2;O: Berechnet: C 61,05; H 6,89; N 9,82; Gefunden: C 61,04; H 6,73; N 9,73. Diese Vorgehensweise kann zweckmäßigerweise mit einem Automaten durchgeführt werden.
    • Beispiel 124. 3-(3,4-Dichlorphenyl)-5-(4-hydroxy-4- phenylpiperidino)-N-methyl-N-(2-methylphenyl)pentanamid.
  • Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von N-Methyl-N-(2- methylphenyl)amin anstelle des Benzylamins, hergestellt; MS: m/z = 509 (M + 1).
    • Beispiel 125. 4-Acetamido-1-[3-(3,4-dichlorphenyl)-4- (N-(2-methoxybenzyl)-N-methylaminocarbonylbutyl]-1- methyl-4-phenylpiperidiniumiodid.
  • N-Methyl-N-(2-methoxybenzyl)-5-(4-acetamido-4- phenylpiperidino)-3-(3,4-dichlorphenyl)pentanamid (die Verbindung aus Beispiel 10, 0,075 g) wurde in Dichlormethan (5 mL) gelöst und mit Iodmethan (71 mg) versetzt. Nach 2 Tagen bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingedampft. Der anfallende Rückstand wurde mit Ethylether trituriert, was die Titelverbindung (0,070 g) ergab; MS: m/z = 611 (M + 1). Analyse für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub2;Cl&sub2;IN&sub3;O&sub3;·0,65 H&sub2;O: Berechnet: C 54,43; H 5,82; N 5,60; Gefunden: C 54,76; H 5,79; N 5,43.
    • Beispiel 126. 4-Acetamido-1-[3-(3,4-dichlorphenyl)-4- (N-(2-methoxybenzyl)-N-methylaminocarbonylbutyl]-1- methyl-4-phenylpiperidin-1-oxid.
  • N-Methyl-N-2-(methoxybenzyl)-5-(4-acetamido-4- phenylpiperidino)-3-(3,4-dichlorphenyl)pentanamid (die Verbindung aus Beispiel 10, 0,100 g) wurde in 5 mL Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur mit meta- Chlorperoxybenzoesäure (0,100 g) behandelt. Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt, eingedampft und säulenchromatographisch an neutralem Aluminiumoxid gereinigt, wobei zunächst mit Dichlormethan eluiert und dann allmählich auf Dichlormethan : Methanol 9 : 1 übergegangen wurde, was die Titelverbindung (58 mg) in Form eines schaumigen Feststoffs ergab; MS: m/z = 612 (M + 1). Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub4;·1,30 H&sub2;O: Berechnet: C 62,32; H 6,58; N 6,61; Gefunden: C 62,12; H 6,21; N 6,71.
    • Beispiele 127
  • Analog Referenzbeispiel A, jedoch unter Verwendung des erforderlichen Piperidins anstelle des 2-Oxoperhydropyrimidin-1-ylpiperidins, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q² für 3,4- Dichlorphenyl steht, Q³ für Wasserstoff steht, Q&sup4; für N- (2-Methoxybenzyl)-N-methylamino steht und Q¹ die angegebene Bedeutung hat, hergestellt.
  • Beispiel 127. Q¹=4-Hydroxy-4-phenylpiperidino; MS: m/z = 555 (M + 1).
    • Beispiel 128. N-Benzyl-5-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-3-(3,4-dichlorphenyl)-N-methylpentanamid- Hydrochloridsalz.
  • Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von N-Benzyl-N-methylamin anstelle des Benzylamins mit anschließender Umwandlung des freien Amins in das Hydrochloridsalz analog Beispiel 2, hergestellt; MS: m/z = 525 (M + 1). Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;·0,5 H&sub2;O·1,0 HCl: Berechnet: C, 63,10;
    • Beispiele 129 und 130
  • Analog Beispiel 10, jedoch unter Verwendung des erforderlichen Amins anstelle des N-Methyl-N-(2- methoxybenzyl)amins wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q¹ für 4-Acetamido-4- phenylpiperidino steht, Q² für 3,4-Dichlorphenyl steht, Q³ für Wasserstoff steht und Q&sup4; die angegebene Bedeutung hat, hergestellt.
  • Beispiel 129. Q&sup4;=N-(3,5-Dichlor-2-methoxy- benzyl)-N-methylamino; MS: m/z = 665 (M + 1).
  • Beispiel 130. Q&sup4;= N-(3,5-Dichlor-2-methoxybenzyl)amino; MS: m/z = 651 (M + 1).
    • Beispiele 131-132
  • In Anlehnung an die oben beschriebenen Verfahrensweisen können die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q² für 3,4-Dichlorphenyl steht, Q³ für Wasserstöffsteht, Q&sup4; für 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-1- ylamino steht und Q¹ die angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden.
  • Beispiel 131. Q¹=4-Hydroxy-4-phenylpiperidino.
  • Beispiel 132. Q¹=4-Acetamido-4-phenylpiperidino.
    • Beispiele 133-134
  • In Anlehnung an die oben beschriebenen Verfahrensweisen können die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q² für 3,4-Dichlorphenyl steht, Q³ für Wasserstoff steht, Q&sup4; für 2-Fluorbenzylamino steht und Q¹ die angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden.
  • Beispiel 133. Q¹=4-Hydroxy-4-phenylpiperidino.
  • Beispiel 134. Q¹=4-Acetamido-4-phenylpiperidino.

Claims (8)

1. Verbindung der Formel I:
worin Q¹ für 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino oder 4-Acetamido-4-phenylpiperidino steht;
Q² für gegebenenfalls einen oder zwei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragendes Phenyl; Thienyl, Imidazolyl, Benzo[b]thiophenyl oder Naphthyl, die jeweils einen Halogensubstituenten tragen können; Biphenylyl oder über Kohlenstoff verknüpftes Indolyl, das in 1-Stellung einen Benzylsubstituenten tragen kann, steht;
Q³ für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht;
Q&sup4; für -OR² oder -NR³R&sup4; steht; worin
R² für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl oder Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, worin eine Aryl- oder Heteroarylgruppe einen, zwei oder drei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Cyano, -S(=O)&sub2;NR&sup5;R&sup6;, -NR&sup7;R&sup8;, C(=O)NR&sup9;R¹&sup0; und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann und ferner jede Arylethyl-, Arylpropyl-, Heteroarylethyl- oder Heteroarylpropylgruppe gegebenenfalls in α-Stellung zur Aryl- bzw. Heteroarylgruppe durch eine unter Oxo und =NOR¹¹ ausgewählte Gruppe substituiert sein kann, steht;
R³ und R&sup4; unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl und Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, worin jede Aryl- oder Heteroarylgruppe einen, zwei oder drei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Cyano, -S(=O)&sub2;NR&sup5;R&sup6;, -NR&sup7;R&sup8;, C(=O)NR&sup9;R¹&sup0; und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann und ferner jede Arylethyl-, Arylpropyl-, Heteroarylethyl- oder Heteroarylpropylgruppe gegebenenfalls in α-Stellung zur Aryl- bzw. Heteroarylgruppe durch eine unter Oxo und =NOR¹¹ ausgewählte Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt sind; oder
-NR³R&sup4; zusammengenommen für einen unter Pyrrolidinyl, Piperidino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl ausgewählten cyclischen Aminorest, welcher einen oder zwei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Cyano, -S(=O)&sub2;NR&sup5;R&sup6;, -NR&sup7;R&sup8;, C(=O)NR&sup9;R¹&sup0;, Phenyl, Acetamidomethyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht; und
R&sup5;-R¹¹ unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ausgewählt sind; und
worin der Begriff Aryl einen Phenylrest oder einen ortho-anellierten bicyclischen carbocyclischen Rest mit neun bis zehn Ringatomen, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist, und der Begriff Heteroaryl einen Rest eines monocyclischen aromatischen Rings mit fünf Ringatomen, bestehend aus Kohlenstoff und eins bis vier unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen, oder mit sechs Ringatomen, bestehend aus Kohlenstoff und einem oder zwei Stickstoffatomen, sowie einen davon abgeleiteten Rest eines ortho-anellierten bicyclischen Heterocyclus mit acht bis zehn Atomen oder ein stabiles N-Oxid davon bezeichnet;
oder das N-Oxid des Piperidinstickstoffs in Q¹;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon;
oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin:
Q³ für Wasserstoff steht;
Q&sup4; für -OR² oder -NR³R&sup4; steht; worin
R² für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl oder Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, worin eine Aryl- oder Heteroarylgruppe einen, zwei oder drei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Cyano, -S(=O)&sub2;NR&sup5;R&sup6;, -NR&sup7;R&sup8;, C(=O)NR&sup9;R¹&sup0; und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht;
R³ und R&sup4; unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl und Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, worin jede Aryl- oder Heteroarylgruppe einen, zwei oder drei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Cyano, -S(=O)&sub2;NR&sup5;R&sup6;, -NR&sup7;R&sup8;, C(=O)NR&sup9;R¹&sup0; und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann, ausgewählt sind; oder
-NR³R&sup4; zusammengenommen für einen unter Pyrrolidinyl, Piperidino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl ausgewählten cyclischen Aminorest, welcher einen oder zwei unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Cyano, -S(=O)&sub2;NR&sup5;R&sup6;, -NR&sup7;R&sup8;, C(=O)NR&sup9;R¹&sup0;, Phenyl, Acetamidomethyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann, steht.
3. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Q² für 3,4-Dichlorphenyl oder 3,4- Methylendioxyphenyl steht.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Q² für 3,4-Dichlorphenyl steht.
5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Q&sup4; für -NR³R&sup4; steht.
6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Q&sup4; für (2-Methoxybenzyl)(methyl) amino steht.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I;
oder das N-Oxid des Piperidinstickstoffs in Q¹;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon;
oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt, gemäß einem der Ansprüche 1-6 und ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I; oder des N-Oxids des Piperidinstickstoffs in Q¹; oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon; oder eines quartären Ammoniumsalzes davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt, gemäß einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß man:
(a) ein Amin der Formel -NR³R&sup4; mit einem Ester der Formel IV:
worin R¹² für einen geeigneten Alkylrest wie beispielsweise C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl steht, acyliert;
(b) zur Herstellung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I eine entsprechende Verbindung der Formel I, die in Form der freien Base vorliegt, mit einer Säure behandelt;
(c) ein Amin der Formel Q¹-H mit einem Aldehyd der Formel V:
durch reduktive Alkylierung alkyliert;
(d) ein Amin der Formel -NR³R&sup4; mit einer Säure der Formel IV:
worin R¹² für Wasserstoff steht, acyliert;
(e) ein Amin der Formel Q¹-H mit einem Alkylierungsmittel der Formel VI:
worin Y für eine übliche Abgangsgruppe steht, alkyliert;
(f) zur Herstellung eines N-Oxids des Piperidinstickstoffs in Q¹ das Stickstoffatom einer entsprechenden Verbindung der Formel I nach einer herkömmlichen Verfahrensweise oxidiert;
(g) zur Herstellung eines quartären Ammoniumsalzes des Piperidinstickstoffs in Q¹ das Stickstoffatom in einer entsprechenden Verbindung der Formel I mit einem Alkylierungsmittel der Formel R¹Y, worin Y für eine Abgangsgruppe steht, alkyliert;
(j) zur Herstellung einer eine aromatische Hydroxylgruppe tragenden Verbindung der Formel I den Ether einer entsprechenden, eine aromatische Alkoxygruppe tragenden Verbindung der Formel I spaltet.
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