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DE69707782T2 - 4-Hydroxypiperidinderivate - Google Patents

4-Hydroxypiperidinderivate

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Publication number
DE69707782T2
DE69707782T2 DE69707782T DE69707782T DE69707782T2 DE 69707782 T2 DE69707782 T2 DE 69707782T2 DE 69707782 T DE69707782 T DE 69707782T DE 69707782 T DE69707782 T DE 69707782T DE 69707782 T2 DE69707782 T2 DE 69707782T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
piperidin
compound
benzyl
formula
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE69707782T
Other languages
English (en)
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DE69707782D1 (de
Inventor
Alexander Alanine
Bernd Buettelmann
Marie-Paule Heitz Neidhart
Emmanuel Pinard
Stephan Roever
Rene Wyler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
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Publication of DE69707782T2 publication Critical patent/DE69707782T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
  • worin
  • X -O-, -NH-, -CH&sub2;-, -CH=, -CO&sub2;-, -CONH-, -CON(Niederalkyl)-, -S- und -SO&sub2;- darstellt;
  • R¹-R&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niederalkylsulfonylamido darstellen;
  • R¹-R&sup6; unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy oder Oxo darstellen;
  • R&sup7;-R¹&sup0; unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Hatogen, Trifluormethyl oder Niederalkoxy darstellen;
  • n 0 oder 1 ist;
  • und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind selektive NMDA(N-Methyl-D-aspartat)rezeptorsubtypblocker, die beim Modulieren von neuronaler Aktivität und Plastizität eine Schlüsselfunktion besitzen, die sie zu einem wichtigen Faktor bei vermittelnden Vorgängen machen, die der Entwicklung des ZNS, einschließlich Lernen und Gedächtnisbildung und -funktion, zugrunde liegen.
  • Unter pathologischen Bedingungen von akuten und chronischen Formen von Neurodegeneration ist die Überaktivierung von NMDA-Rezeptoren ein ausschlaggebendes Ereignis zum Auslösen von neuronalem Zelltod. NMDA-Rezeptoren bestehen aus Mitgliedern von zwei Untereinheitsfamilien, nämlich NR-1 (8 verschiedene Splicevarianten) und NR-2 (A bis D), die von verschiedenen Genen stammen. Die Mitglieder der zwei Untereinheitsfamilien zeigen eine unterschiedliche Verteilung in verschiedenen Hirnbereichen. Heteromere Kombinationen von NR-1- Mitgliedern mit anderen NR-2-Untereinheiten ergeben NMDA- Rezeptoren, die andere pharmazeutische Eigenschaften zeigen. Mögliche therapeutische Indikationen für spezifische NMDA- Rezeptorsubtypblocker schließen akute Formen von Neurodegeneration, verursacht beispielsweise durch Schlaganfall und Hirntrauma, und chronische Formen von Neurodegeneration, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, ALS (Amyotrophe Laterale Sklerose) und Neurodegeneration, verbunden mit bakteriellen oder viralen Infektionen, ein. Strukturell ähnliche Verbindungen wurden in EP 648 744, FR 2 681 319, FR 2 672 286 und in J. Med. Chem., 1991, 34, 3085-3090, die 1-substituierte 4-Benzylpiperidinderivate sind, beschrieben.
  • Aufgaben der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, die Herstellung der Verbindungen der Formel I und Salze davon, Arzneimittel, die eine Verbindung der Formal I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthalten, die Herstellung solcher Arzneimittel und die Verwendung der Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze bei der Bekämpfung oder Prävention von Krankheiten, insbesondere von Krankheiten bzw. Störungen der vorstehend zitierten Art und zur Herstellung der entsprechenden Arzneimittel.
  • Die nachstehenden Definitionen der in der vorliegenden Beschreibung verwendeten allgemeinen Begriffe gelten ungeachtet dessen, ob die infrage kommenden Begriffe einzeln oder in Kombination auftreten.
  • Der hierin verwendete Begriff "Niederalkyl" bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, lEsopropyl, Butyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Halogen" bedeutet Chlor, Jod, Fluor und Brom.
  • Der Begriff "Niederalkoxy" bedeutet eine Gruppe, worin der Alkylrest wie vorstehend definiert ist.
  • Der Begriff "Abgangsgruppe" hat die herkömmlich verwendete Bedeutung und bezieht sich beispielsweise auf Halogen, Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy und dergleichen. Die besonders bevorzugte Abgangsgruppe im vorliegenden Fall ist ein Halogen.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin jeder der Reste R&sup5; oder R&sup6; oder beide sich von Wasserstoff unterscheiden und eine Hydroxy- oder Niederalkylgruppe wiedergeben, enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Folglich ist die Bildung von zwei Diastereomeren möglich. Die vorliegende Erfindung umfasst racemische Gemische und deren entsprechende Enantiomeren.
  • Beispielhaft bevorzugte Verbindungen, worin · 0 bedeutet, sind:
  • 1-[2-(4-Hydroxyphenoxy)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol;
  • 4-(4-Fluorbenzyl)-1-[2-(4-hydroxyphenoxy)ethyl]piperidin-4-ol;
  • N-(4-{2-[9-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-yl]- ethoxy}phenyl)methansulfonamid;
  • N-(4-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]- ethoxy}phenyl)methansulfonamid;
  • N-(4-{2-[4-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]- ethoxy}phenyl)methansulfonamid;
  • N-(4-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]- propoxy}phenyl)methansulfonamid;
  • (RS)-1-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-1-methylethyl]-4-(4- methyl-benzyl)piperidin-4-ol.
  • Beispielhaft bevorzugte Verbindungen, worin X NH bedeutet, sind:
  • 2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)acetamid und
  • 2-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-yl]-N-(4- hydroxyphenyl)acetamid.
  • Andere beispielhaft bevorzugte Verbindungen, worin X CH&sub2; bedeutet, sind:
  • (RS)-4-Benzyl-1-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]piperidin-4-ol;
  • (RS)-1-[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol;
  • (RS)-4-(4-Chlorbenzyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]piperidin-4-ol.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, beispielsweise durch nachstehend beschriebene Verfahren, hergestellt werden, die umfassen
  • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel
  • worin R¹-R¹&sup0; und X die vorstehend angegebenen Bedeutunclen aufweisen, n 1 ist, R eine Abgangsgruppe darstellt und R&sup6; eine Oxo- oder Hydroxygruppe darstellt, oder
  • b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel
  • worin R¹-R¹&sup0; und n die vorstehend ausgewiesenen Bedeutungen aufweisen, R wie vorstehend beschrieben ist und X1 -O-, -NH-, -N(Niederalkyl)- oder -S- darstellt, oder
  • c) Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel III, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel
  • worin R¹-R&sup4; und R&sup7;-R¹&sup0; die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen und Y -XCH&sub2;- oder -CH&sub2;- bedeutet, oder
  • d) Umsetzen einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel
  • Lunter Gewinnung einer Verbindung der Formel Ia, worin R¹ -R&sup4; und R&sup7;-R¹&sup0; die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
  • e) Debenzylierung einer Verbindung der Formel
  • worin die Substituenten wie vorstehend beschrieben sind, mit der Maßgabe, dass keiner der Reste R¹-R¹&sup0; Halogen darstellt, oder
  • f) Umsetzen einer Verbindung der Formel I, worin einer der Reste R¹-R&sup4; eine Aminogruppe darstellt, mit einem Niederalkylsulfonylhalogen, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel I, worin einer der Reste R¹-R&sup4; eine Niederalkylsulfonylaminogruppe darstellt, oder
  • g) Reduzieren einer Verbindung der Formel I, worin R&sup5; und/oder R&sup6; eine Carbonylgruppe wiedergibt, unter Gewinnung der entsprechenden Hydroxyverbindung, oder
  • h) Oxidieren einer Verbindung der Formel I, worin X -Swiedergibt, unter Gewinnung der entsprechenden Sulfonyl(-SO&sub2;-)verbindung, oder
  • i) Abspalten von (a) Hydroxy- oder Aminoschutzgruppe(n), die als (a) Substituent (en) R¹-R&sup4; vorliegen, und
  • j) falls erwünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  • Gemäß Verfahrensvariante a) wird ein Gemisch einer Verbindung der Formel III, beispielsweise 4-(4-Methylbenzyl)-piperidin-4-ol, oder eine Verbindung der Formel II, beispielsweise N-[4-(2-Bromethoxy)-phenyl]-methansulfonamid, gelöst in 2-Butanon, etwa 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Diese Reaktion wird in Gegenwart einer Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, ausgeführt. Die Verbindung der Formel I wird dann in herkömmlicher Weise abgetrennt. Wenn einer der Reste R¹-R&sup4; in Formel II eine Hydroxygruppe darstellt, sind diese Gruppen durch herkömmlich verwendete Gruppen geschützt.
  • Beispiele für solche Gruppen werden in Green, T., Protertive Groups in Organic Synthesis, Kapitel 7, John Wiley and Sons, Inc. (1981), Seiten 218-287, beschrieben. Besonders bevorzugt sind die Benzyloxy-, tert-Butyldimethylsilyloxy- oder Ethyloxycarbonylgruppen. Diese Reaktion kann durch bekannte Verfahren ausgeführt werden.
  • Verfahrensvariante b) beschreibt ein Verfahren unter Gewinnung von Verbindungen der Formel I durch Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind die entsprechenden Phenole und Amine.
  • Diese Reaktion wird in Gegenwart einer Base ausgeführt. Bevorzugt ist Kaliumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wird etwa 12 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 2-Butanon, unter Rückfluss erhitzt und die sich ergebende Verbindung wird dann in herkömmlicher Weise abgetrennt.
  • Gemäß Verfahrensvariante c) wird ein entsprechendes Oxiranylphenylderivat der Formel VI mit einer Verbindung der Formel III behandelt, unter Gewinnung einer entsprechenden Verbindung der Formel Ia. Diese Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, ausgeführt.
  • Variante e) beschreibt ein Verfahren zur Gewinnung von Verbindungen der Formel I, worin R¹-R&sup4; Hydroxy darstellt. Dieses Verfahren wird durch Debenzylieren einer Verbindung der Formel VIII ausgeführt, vorausgesetzt, dass einer von R¹&sup0; Halogen darstellt. Die Debenzylierung wird in herkömmlicher Weise ausgeführt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel VIII in einem geeigneten Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln, wie Ethanol und Essigsäureethylester, gelöst und in Gegenwart von Pd-auf-C bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert.
  • Gemäß Verfahrensvariante f) kann eine Verbindung der Formel I erhalten werden, worin einer von R¹-R&sup4; eine Niederalkylaulfonylaminogruppe darstellt. Diese Reaktion wird durch Behandeln einer Verbindung der Formel I, worin einer von R¹- R&sup4; eine Aminogruppe darstellt, beispielsweise (RS)-1-[3-(4- Amino-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-benzyl-piperidin-4-ol, mit einem Niederalkylsulfonylhalogen, wie Methansulfonylchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart von Pyridin bei Raumtemperatur ausgeführt.
  • Die Verfahrensvariante g) beschreibt eine Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin R&sup5; und/oder R&sup6; eine Carbonylgruppe wiedergibt, unter Gewinnung der entsprechenden Hydroxygruppe. Dieses Verfahren wird in Gegenwart eines Metallhydrids, wie LiAlH&sub4;, in herkömmlicher Weise ausgeführt.
  • Gemäß Verfahrensvariante h) wird eine Verbindung der Formel I, worin X -S- wiedergibt, oxidiert, unter Gewinnung der entsprechenden Sulfonyl-(SOZ-)verbindung. Die Oxidation kann in Gegenwart von Oxone® (Kaliummonopersulfattriplesalz) bei Raumtemperatur ausgeführt werden.
  • Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zu deren Spaltung sind dem Fachmann bekannt, obwohl natürlich nur jene Schutzgruppen verwendet werden können, die durch Bedingungen, unter denen andere Strukturelemente in den Verbindungen nicht beeinträchtigt werden, abgespalten werden können.
  • Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind besonders gut zur pharmazeutischen Verwendung geeignet.
  • Die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise gemäß den nachstehenden Reaktionsschemata 1-5. Diese Reaktionen werden genauer in Beispielen 34-70 beschrieben. Schema 1
  • worin R¹-R¹&sup0; wie vorstehend sind, R¹¹ Niederalkyl und R¹² Cl, Br oder J darstellt. Schema 2
  • worin R eine Abgangsgruppe darstellt, R¹-R&sup5; und R¹-R¹&sup0; die vorstehend ausgewiesenen Bedeutungen haben, R&sup6; =O oder OH darstellt, n 1 ist und X¹ -O-, -NH- oder -S- darstellt. Schema 3
  • worin R, R¹-R&sup4; und R¹-R¹&sup0; wie vorstehend definiert sind. Schema 4
  • worin R¹-R&sup4;, R, n und R&sup7;-R¹&sup0; wie vorstehend beschrieben sind. Schema 5
  • worin R, R¹-R&sup4;, R&sup7;-R¹&sup0; und n die vorstehend ausgewiesenen Bedeutungen haben.
  • Wie bereits erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel 2 und deren pharmazeutisch anwendbare Additionssalze wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie sind selektive NMDA-Rezeptorsubtypblocker, die eine Schlüsselfunktion beim Modulieren neuronaler Aktivität und Plastizität besitzen, die sie zu einem wichtigen Faktor bei vermittelnden Vorgängen machen, die der Entwicklung des ZNS, einschließlich Lernen und Gedächtnisbildung und -funktion, zugrunde liegen.
  • Die Verbindungen wurden gemäß der nachstehend angegebenen Tests untersucht.
    • Verfahren 1 3H-Ro 25-6981-Binden (Ro 25-6981 ist [R-(R*,S*)]-a- (4-Hydroxy-phenyl)-b-methyl-9-(phenyl-methyl)-1-piperidinpropanol)
  • Männliche Füllinsdorf-Albino-Ratten mit dem Gewicht zwischen 150 bis 200 g wurden verwendet. Membranen wurden durch Homogenisierung des gesamten Hirns minus Cerebellum und Medulla oblongata mit einem Polytron (10000 U/min. 30 Sekunden) in 25 Volumen kaltem Puffer, Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1, präpariert. Das Homogenisat wurde bei 48000 g 10 Minuten bei 4ºC zentrifugiert. Das Pellet wurde unter Verwendung des Polytrons in dem gleichen Volumen Puffer resuspendiert und das Homogenisat wurde 10 Minuten bei 37ºC inkubiert. Nach Zentrifugieren wurde das Pellet in dem gleichen Puffer homogenisiert und bei -80ºC für mindestens 16 Stünden gefroren, jedoch nicht mehr als 10 Tage. Für das Bindungsassay wurde das Homogenisat bei 37ºC aufgetaut, zentrifugiert und das Pellet wurde dreimal wie vorstehend in einem 5 mM, pH 7,4, kaltem Tris-HCl-Puffer gewaschen. Das fertige Pellet wurde in dem gleichen Puffer resuspendiert und bei einer Endkonzentration von 200 mg Protein/ml verwendet.
  • 3H-Ro 25-698T-Bindungsversuche wurden unter Verwendung eines 50 mM, pH 7,4, Tris-HCl-Puffers durchgeführt. Für Verschiebungsversuche wurden 5 nM 3H-Ro 25-6981 verwendet und unspezifisches Binden wurde unter Verwendung von 10 mM Tetrahydroisochinolin gemessen und gewöhnlich macht dies insgesamt 10% aus. Die Inkubationszeit war 2 Stunden bei 4ºC und das Assay wurde durch Filtration auf Whatmann GF/B-Glasfaserfiltern (Unifilter-96, Packard, Zürich, Schweiz) gestoppt. Die Filter wurden fünfmal mit kaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde an einem Packard-Topcount-Microplate-Szintillationszähler nach Zugabe von 40 ml Microscint 40 (Canberra Packard S. A., Zürich, Schweiz) gezählt.
  • Die Wirkungen der Verbindungen wurden unter Verwendung eines Minimums von 8 Konzentrationen gemessen und mindestens einmal wiederholt. Die vereinigten normalisierten Werte wurden unter Verwendung eines Rechenprogramms für die nichtlineare Regression analysiert, das IC&sub5;&sub0;-Werte mit ihren relativen oberen und unteren 95% Vertrauensgrenzen (RS1, BBN, LISA) bereitstellt.
    • Verfahren 2 3H-Prazosin-Binden
  • Männliche Füllinsdorf-Albinoratten mit dem Gewicht zwisclhen 150 und 200 g wurden verwendet. Die Membranen wurden durch Homogenisierung des gesamten Hirns minus Cerebellum und Medulla oblongata mit einem Polytron (10000 U/min. 30 Sekunden) in 25 Volumen kaltem Puffer, Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1, präpariert. Das Homogenisat wurde bei 48000 g 10 Minuten bei 4ºC zentrifugiert. Das Pellet wurde unter Verwendung des Polytrons in dem gleichen Volumenpuffer resuspendiert und das Homogenisat wurde 10 Minuten bei 37ºC inkubiert. Nach Zentrifugieren wurde das Pellet im gleichen Puffer homogenisiert und bei -80ºC für mindestens 16 Stunden gefroren, jedoch nicht mehr als 10 Tage. Für das Bindungsassay wurde das Homogenisat bei 37ºC aufgetaut, zentrifugiert und das Pellet wurde dreimal wie vorstehend in einem 5 mM, pH 7,4, kalten Tris-HCl-Puffer gewaschen. Das fertige Pellet wurde in dem gleichen Puffer resuspendiert und bei einer Endkonze ntration von 200 mg Protein/ml verwendet.
  • Die 3H-Prazosin-Bindungsversuche wurden unter Verwendung eines 50 mM, pH 7,4 Tris-HCl-Puffers durchgeführt. Für Verdrängungsversuche wurden 0,2 nM 3H-Prazosin verwendet und unspezifisches Binden wurde unter Verwendung von 100 mM Chloropromazin gemessen. Die Inkubationszeit war 30 Minuten bei Raumtemperatur und das Assay wurde durch Filtration an Whatman GF/B-Glasfilterfasern (Unifilter-96, Canberra Packard S. A., Zürich, Schweiz) gestoppt. Die Filter wurden fünfmal mit kaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde durch einen Packard-Topcount-Microplate-Szintillationszähler nach Zugabe von 40 ml Microscent 40 (Canberra Packard S. A., Zürich, Schweiz) gezählt. Die Wirkungen der Verbindungen wurden unter Verwendung von minimal 8 Konzentrationen gemessen und mindestens einmal wiederholt. Die vereinigten normalisierten Werte wurden unter Verwendung eines Rechenprogramms für die nichtlineare Regressionen analysiert, das IC&sub5;&sub0;-Werte mit ihren oberen und unteren 95% Vertrauensgrenzen (RS1, BBN, USA) bereitstellt.
    • Verfahren 3 Elektrophysiologie an rekombinanten NMDA-Rezeptoren
  • cDNA-Klons, die für die Untereinheiten NMDARIC und NMDAR2A des NMDA-Rezeptors codieren (siehe Hollmann und Heinemann, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17 : 31 für die Nomenklatur von NMDA-Rezeptoruntereinheiten), wurden aus Rattenhirn lgtll cDNA-Library wie a.a.o. veröffentlicht (Sigel et al., 1994, J. Biol. Chem. 269 : 8204) isoliert. Der Klon für die Untereinheit NMDAR2B des Rattenhirn-NMDA-Rezeptors wurde von S. Nakanishi (Kyoto, Japan) erhalten. Die cDNAs wurden transkribiert, überkappt und Poly(A&spplus;)-geschwänzt, wie vorstehend beschrieben (Malherbe et al., 1990, Mol. Brain Res. 8 : 199). Oozyten von südafrikanischen Fröschen (Xenopus Qaevis) wurdet zum Exprimieren entweder einer Kombination von NMDARIC- und NMDAR2A-Untereinheiten oder den NMDARIC- und NMDAR2B-Untereinheiten verwendet. Etwa 3 fmol eines 1 : 1 Gemisches der jeweiligen mRNA-Spezies wurden in jeden Oozyten injiziert. 4 bis 5 Tage später wurde der honenstrom durch die NMDA- Rezeptorkanäle in Spannungsklammerversuchen gemessen (siehe Metrifessel et al., 1986, Pflügers Arch. 407 : 577 für Verfahren der Oozytenexpression und Spannungsklammern). Das Membranpotential wurde auf -80 mV eingestellt und die Rezeptoren wurden durch Anwenden von modifizierter Ringerlösung, enthaltend den NMDA-Rezeptor-Agonisten L-Aspartat (Asp) und Glycin (Gly), aktiviert. Unterschiedliche Agonistenkonzentrationen wurden für jede üntereinheitskombination ausgewählt, um die verschiedenen Agonistenempfindlichkeiten auf die zwei Arten von Rezeptoren (70 mM Asp plus 2,5 mM Gly für NMDARIC - NMDAR2A und 15mM Asp plus 0,2 mM Gly für NMDARIC - NMDAR2B) auszuwählen. Die Agonisten wurden für 15-Sekundenintervalle einmal alle 2,5 Minuten durch schnelle Superfusion des Oozyten mit Agonisten enthaltender Lösung angewendet und die Amplitude des vom Agonisten hervorgerufenen Stroms wurde sofort vor dem Ende jeder Anwendung gemessen. Nach einer Reihe von Anfangssteuerungsanwendungen wurde der zu testende Antagonist zu sowohl der basalen Ringer- als auch der Agonisten enthaltenden Lösung gegeben. Die Antagonistenkonzentration, die auf Oozyten angewendet wurde, die NR2A-Untereinheit exprimieren, war 10 mMol/l, wohingegen 0,1 mMol/l auf NR2B exprimierende Oozyten angewendet wurden. 4 bis 8 Oozyten wurden für jede Verbindung und den NMDA-Rezeptorsubtyp getestet. Die Oozyten wurden den Verbindungen für 5 bis 30 Minuten, in Abhängigkeit von der zum Erreichen eines Gleichgewichtsblocks des NMDA- Rezeptorstroms benötigten Zeit, exponiert. Für jeden Oozyt wurde die Senkung der Stromamplitude als Prozentsatz der Steuerung des Stroms, gemessen vor der Anwendung der Verbindung, ausgedrückt. Die Zahlen in der Tabelle sind arithmetische Mittelwerte für diese Prozentsatzwerte. Die so ermittelte Aktivität einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wird aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich: Tabelle 1
  • In dieser Tabelle sind die entsprechenden Verbindungen:
  • A (RS)-1-[2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)-propyl]-4- (4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol;
  • B (S)-4-Benzyl-1-[2-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)- propyl]-piperidin-4-ol;
  • C 1-[2-(4-Hydroxy-phenoxy)-ethyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol;
  • D 4-(4-Fluor-benzyl)-1-[2-(4-hydroxy-phenoxy)-ethyl]- piperidin-4-ol;
  • E N-(4-{2-[4-Hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1- yl]-ethoxy}-phenyl)-methansulfonamid;
  • F N-(4-{2-[4-(4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-piperidin-1- yl]-ethoxy}-phenyl)-methansulfonamid;
  • G N-(4-{2-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-hydroxy-piperidin-1- yl]-ethoxy}-phenyl)-methansulfonamid;
  • H N-(4-{3-[4-(4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-piperidin-1- yl]-propoxy}-phenyl)-methansulfonamid;
  • I 1-[2-(4-Hydroxy-phenoxy)-1-methyl-ethyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol;
  • J 2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-acetamid;
  • K 2-[4-Hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-N- (4-hydroxy-phenyl)-acetamid;
  • L (RS)-4-Benzyl-1-[2-hydroxy-3-(9-hydroxy-phenyl)- propyl]-piperidin-4-ol;
  • M (RS)-1-[2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-phenyl)-propyl]-4- (4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol;
  • N (RS)-4-(4-Chlor-benzyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propyl]-piperidin-4-ol;
  • O 4-Hydroxy-benzoesäure-2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)-piperidin-1-yl]-ethylester;
  • P 4-Hydroxy-benzoesäure-3-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)-piperidin-1-yl]-propylester;
  • Q N-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-4- hydroxy-benzamid;
  • R 4-Hydroxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl-)-pipericlin-1-yl]-ethyl]-benzamid;
  • S N-[3-[4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-propyl]-4- hydroxy-benzamid;
  • T 4-Hydroxy-N-[3-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-propyl]-benzamid;
  • V (E)-1-[3-(4-Hydroxy-phenyl)-allyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol.
  • Durch Screening kannten Verbindungen der Formel I als selektive NMDA-Rezeptorsubtypblocker identifiziert werden und - für ausgewählte Verbindungen - konnte der Vorzug von NMDAR- 2B-Untereinheiten durch elektrophysiologische Charakterisierung unter Verwendung von geklonten NMDA-Rezeptor-Subtyp-exprimie rten Oozyten gezeigt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren Salze, wie hierin beschrieben, können in pharmazeutische Standarddosierungsformen, beispielsweise zur oralen oder parenteralen Anwendung, mit den gewöhnlichen pharmazeutischen Hilfsmaterialien, beispielsweise organischen oder anorganischen inerten Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenölen, Gummen, Polyalkylenglycolen und dergleichen, eingearbeitet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form, beispielsweise als Tabletten, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, angewendet werden. Pharmazeutische Hilfsmaterialien können zugesetzt werden und schließen konservierende Stabilisatoren, benetzende oder emulgierende Mittel, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks oder um als Puffer zu wirken, ein. Die pharmazeutischen Zubereitungen können auch andere therapeutisch wirksame Substanzen enthalten.
  • Die tägliche Dosis der zu verabreichenden Verbindungen der Formel I schwankt mit der jeweiligen angewendeten Verbindung, dem ausgewählten Verabreichungsweg und dem Rezipienten. Repräsentativ für ein Verfahren zum Verabreichen der Verbindungen der Formel I ist eines, das durch den oralen und parenteralen Typ des Verabreichungswegs erfolgt. Eine orale Formulierung einer Verbindung der Formel I wird an einen Erwachsenen vorzugsweise in einer Dosis im Bereich von 150 mg bis 1,5 g pro Tag verabreicht. Eine parenterale Formulierung einer Verbindung der Formel I wird an einen Erwachsenen vorzugsweise mit einer Dosis im Bereich von 5 bis 500 mg pro Tag verabreicht.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung genauer. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
    • Beispiel 1 (Rs)-1-[2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)-propyl]-4-(4-methylbenzl)-piperidin-4-ol-hydrochlorid
  • (RS)-1-[3-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl)-4- (4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol (0,75 g, 1,6 mMol) wurde in einem Gemisch von Ethanol (20 ml) und Essigsäureethylester (20 ml) gelöst und in Gegenwart von Pd-auf-C bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethanol (30 ml) und Essigsäureethylester (20 ml) gelöst. 1,1 Äquivalente ethanolische HCl werden zugegeben, unter Gewinnung von (RS)- 1-[2-]-lydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)-propyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol-hydrochlorid (0,38 g, 58%) als farbloses, festes Gemisch von den E/Z-Isomeren, Fp. 93-96ºC und MS: m/e = 372,5 (M + H&spplus;).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 wurden die Verbindungen von Beispiel 2 bis Beispiel 5 hergestellt.
    • Beispiel 2 (RS)-4-Benzyl-1-[2-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)-propyl]-piperidin-4-ol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Fp. 89-91ºC und MS: m/e = 358,4 (M + H&spplus;), wurde aus (RS)-4-Benzyl-1-[3-(4-benzyloxy-phenoxy)-2- hydroxy-propyl]-piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 3 (RS)-4-(4-Fluor-benzyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)- royl]-piperidin-4-ol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Fp. 199-202ºC und MS: m/e = 376,4 (M + H&spplus;), wurde aus (RS)-1-[3-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2- hydroxy-propyl]-4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 4 (R)-4-Benzyl-1-[2-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)-propyl]- piperidin-4-ol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Fp. 77-80ºC, [α]²&sup0;365 = +48,8º (c = 1,0, Methanol) und MS: m/e = 358,5 (M + H&spplus;), wurde aus (R)-4- Benzyl-1-[3-(4-benzyloxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-piperidin-4-olhergestellt.
    • Beispiel 5 (S)-4-Benzyl-1-[2-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)-propyl-pieridin-4-ol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Fp. 122-125ºC, [α]²&sup0;365 = -48,0º (c = 1,0, Methanol) und MS: m/e = 358,5 (M + H&spplus;), wurde aus (S)-4-Benzyl-1-[3-(4-benzyloxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 6 (RS)-1 N-(4-[3-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-hydroxyrpopoxy]-phenyl)-methansulfonamidhydrochlorid
  • Methansulfonylchlorid (0,105 ml, 1,4 niNol) wurde zu einer Suspension von (RS)-1-[3-(4-Amino-phenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-benzyl-piperidin-4-ol-hydrochlorid (0,5 g, 1,3 niNol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) und Pyridin (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, Wasser (15 ml) und Salzlösung (15 ml) wurden zugegeben und das Gemisch wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (5 · 25 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel (Essigsäureethylester-MeOH, 96 : 4) chromatographiert, unter Gewinnung eines farblosen Öls, das in Ethanol (2 ml) gelöst wurde. 1,1 Äquivalente ethanolische HCl und t- Butylmethylether (50 ml) wurden zugegeben, unter Gewinnung von (RS)-N-{4-[3-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-hydroxy-propoxy]-phenyl}-methansulfonamidhydrochlorid (0,24 g, 38%) als farbloses, festes Gemisch der E/Z-Isomere, Fp. > 230ºC, Zersetzung, und MS: m/e = 435,4 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 7 4-Benzyl-1-[2-(4-hydroxy-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-ol-hydrochlorid
  • 4-Benzyl-1-[2-(4-benzyloxy-phenoxy)-ethyl]-piperidin- 4-ol (1,35 g, 3,2 mMol) wurde in einem Gemisch von MeOH (75 ml) und Essigsäureethylester (75 ml) gelöst und in Gegenwart von Pd-auf-C bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethanol (2 ml) und Essigsäureethylester (10 ml) gelöst. 1,1 Äquivalente ethanolische HCl wurden zugegeben, unter Gewinnung von 4-Benzyl-1-[2-(4-hydroxyphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-ol-hydrochlorid (0,85 g, 72%) als farbloser Feststoff, Fp. 161-163ºC und MS: m/e = 328,3 (M + H&spplus;).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 7 wurden die Verbindungen von Beispiel 8 bis 9 hergestellt.
    • Beispiel 8 1-[2-(4-Hydroxy-phenoxy)-ethyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol-fumarat (1 : 0,5)
  • Die Titelverbindung, Fp. 216-218ºC und MS: m/e = 341 (M&spplus;), wurde aus 1-[2-(4-Benzyloxy-phenoxy)-ethyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 9 4-(4-Fluor-benzyl)-1-[2-(4-hydroxy-phenoxy)-ethyl]-piperidin- 4-ol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Fp. 153-155ºC und MS: m/e = 345 (M&spplus;), wurde aus 1-[2-(4-Benzyloxy-phenoxy)-ethyl]-4-(4-fluorbenzyl)-piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 10 N-(4-{2-[4-Hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-phenyl)-methansulfonamidhydrochlorid
  • Ein Gemisch von 4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-4-ol (0,35 g, 1,7 mMol), N-[4-(2-Bromethoxy)-phenyl]-methansulfonamid (0,5 g, 1,7 mMol) und Kaliumcarbonat (0,25 g, 1,8 mMol) in 2-Butanon (20 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Es wurde auf Raumtemperatur gekühlt, 30 ml H&sub2;O wurden zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt. Die Wasserphase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden dann vereinigt, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel (CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH, 95 : 5) chromatographiert, unter Gewinnung eines gelblichen Schaums, der in Ethanol (5 ml) und Essigsäureethylester (10 ml) gelöst wurde. 1,1 Äquivalente ethanolische HCi wurden zugegeben, unter Gewinnung von N-(4-(2-[4-Hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin- 1-yl)-ethoxy)-phenyl]-methansulfonamidhydrochlorid (0,32 g, 41%) als farbloser Feststoff, Fp. > 75-78ºC, Zersetzung, und MS: m/e = 419,5 (M + H&spplus;).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 10 wurden die Verbindungen von Beispiel 11 bis Beispiel 13 hergestellt.
    • Beispiel 11 N-4-(2-[4-(4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]-ethoxy)- henl]-methansulfonamidhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Fp. 131-134ºC und MS: m/e = 423,4 (M + H&spplus;), wurde aus 4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-4-ol und N-[4-(2-Bromethoxy)-phenyl]-methansulfonamid hergestellt.
    • Beispiel 12 13N-(4-{2-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]-ethoxy}iphenyl)-methansulfonamidhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Fp. 74-77ºC und MS: m/e = 439,4 (M + H&spplus;), wurde aus 4-(4-Chlor-benzyl)-piperidin-4-ol und N-[4- (2-Bromethoxy)-phenyl]-methansulfonamid hergestellt.
    • Beispiel 13 N-4-(3-[4-(4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-piperidin-1-ylj-propoxy)-phenyl-methansulfonamidhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 437,4 (M + H&spplus;), wurde aus 9-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-4-ol und N-[4-(2-Brompropoxy)-phenyl]-methansulfonamid hergestellt.
    • Beispiel 14 4-Benzyl-1-[3-(4-hydroxy-phenoxy)-propyljpiperidin-4-ol-hydrochlorid
  • 4-Benzyl-1-[3-(4-benzyloxy-phenoxy)-propyl)-piperidin-4-ol (0,432 g, 1 mMol) wurde in MeOH (50 ml) gelöst und in Gegenwart von Pd-auf-C bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in THF (3 ml) und Ether (10 ml) gelöst. 1, 1 Äquivalente etherische HCl wurden zugegeben, unter Gewinnung von 4-Benzyl-1-[3-(4-hydroxy-phenoxy)-propyljpiperidin-4-ol-hydrochlorid (0,30 g, 88%) als farbloser Feststoff, Fp. 64ºC und MS: m/e = 342,3 (M + H&spplus;).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden die Verbindungen von Beispiel 15 bis Beispiel 19 hergestellt.
    • Beispiel 15
  • 4-(4--Fluor-benzyl)-1-[3-(4-hydroxy-phenoxy)-propyl)-piperidin-4-ol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 360,4 (M + H&spplus;), wurde aus 1-[3-(4-Benzyloxy-phenoxy)-propyl]-4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 16 1-[3-[3-(3-Hydroxy-phenoxy)-propyl]-9-(4-methyl-benzyl)-iperidin-1-ol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 356,4 (M + H&spplus;), wurde aus 1-[3-(3-Benzyloxy-phenoxy)-propyl]-4-(4-methyl-benzyl)- piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 17 1-[3-(2-Hydroxy-phenoxy)-propyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 356,4 (M + H&spplus;), wurde aus 1-[3-{2-Benzyloxy-phenoxy)-propyl-4-(4-methyl-benzyl)- piperidin-4-olhergestellt.
    • Beispiel 18 1-[2-(4-Hydroxy-phenoxy)-ethyl]-4-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-ol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 358,3 (M + H&spplus;), wurde aus 1-[2-(4-Benzyloxy-phenoxy)-ethyl]-4-(4-methoxy-benzyl)- piperidin-4-olhergestellt.
    • Beispiel 19 1-[2-(4-Hydroxy-phenoxy)-1-methyl-ethyl]-4-(4-methyl-benzyl)- piperidin-4-ol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 356,3 (M + H&spplus;), wurde aus 1-[2-(4-Benzyloxy-phenoxy)-1-methyl-ethyl]-4-(4-methoxybenzyl)-piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 20 2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-N-(4-hydroxy-phenyl)- acetamidhydrochlorid
  • 2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-N-[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-acetamid (0,454 g, 1 mMol) wurde in THF (6 ml) gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von Tetra-n-butylammoniumfluorid/SiO&sub2; (1 g, 1,1 mlAol, 1,1 mMol/g) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20%iger NH&sub4;Cl (20 ml) gestoppt und die wässerige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 · 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und auf konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Hexan-Essigaäureethylester 1 : 1, dann Essigsäureethylester) chromatographiert, unter Bildung eines Schaums, der in MeOH gelöst und mit 1 N HCl (0,9 ml) behandelt wurde. Die Lösung wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde in Gegenwart von Acetonit ril 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, unter Bereitstellung nach Kühlen von 2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-N- (4-hydroxy-phenyl)-acetamidhydrochlorid (0,27 g, 72%) als farbloses, festes Gemisch von E/Z-Isomeren, Fp. 222-225ºC und MS: m/e = 341,5 (M + H&spplus;).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 20 wurden die Verbindungen von Beispiel 21 bis Beispiel 24 hergestellt.
    • Beispiel 21 2-[4-Hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-N-(4-hydroxy-phenyl)-acetamidhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Fp. 242-243ºC und MS: m/e = 355,4 (M + H&spplus;), wurde aus N-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-(4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1- yl]acetamid hergestellt.
    • Beispiel 22 2-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-acetamidhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Fp. 205-210ºC und MS: m/e = 375,3 (M + H&spplus;), wurde aus N-[4-(tert-Butyl-dimethylsilanyloxy)- phenyl]-2-[4-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]acetamid hergestellt.
    • Beispiel 23 2-[4-Hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-N-(4-hydroxypjenyl)-propionamidhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Fp. 257ºC und MS: m/e = 369,3 (M + H&spplus;), wurde aus N-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-propionamid hergestellt.
    • Beispiel 24 3-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-N-(4-hydroxy-phenyl)- rpopionamidhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Fp. 140-145ºC und MS: m/e = 355,4 (M + H&spplus;), wurde aus 3-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1- yl)-N-[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-propionamid hergestellt.
    • Beispiel 25 4-Benzyl-1-[2-(4-hydroxy-phenylamino)-ethyl]-piperidin-4-olhydrochlorid
  • Eine Lösung von 2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1- yl)-N-[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl)-acetamid (0,97 g, 2,13 mMol) in THF (5 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von LiAlH&sub4; (0,162 g, 4,26 mMol) in THF (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC gekühlt und nacheinander mit H&sub2;O (0,2 ml), 5 N NaOH (0,2 ml) und H&sub2;O (0,6 ml) behandelt. Nach Verdampfen von THF wurde der erhaltene Feststoff filtriert und mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 10 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) gelöst und in Gegenwart von Tetra-n-butylammoniumfluorid/SiO&sub2; (0,5 g, 0,55 mMol, 1,1 mMol/g) gerührt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 20%iger NH&sub4;Cl (15 ml) gestoppt und die wässerige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel (CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH 9 : 1, dann 4 : 1) chromatographiert, unter Gewinnung eines Schaums, der in MeOH gelöst und mit 1 N HCl (0,6 ml) behandelt wurde. Die Lösung wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde mit EtOH gelöst. Die Zugabe von Ether lieferte 4-Benzyl-1-[2-(4-hydroxy-phenylamino)-ethyl]-piperidin-4- ol-hydrochlorid (0,045 g, 5,3%) als beigefarbener Feststoff, Fp. 130-140ºC und MS: m/e = 327,4 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 26 4-Benzyl-1-[3-(4-hydroxy-phenylamino)-propyl]-piperidin-4-olhydrochlorid
  • Eine Lösung von 3-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1- yl)-N-[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-propionamid (0,71 g, 1,51 mMol) in THF (4 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von LiAlH&sub4; (0,1 15 g, 3,02 mMol) in THF (4 ml) bei 0ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, auf 0ºC abgekühlt und vorsichtig mit H&sub2;O (5 ml) gestoppt. Nach Verdünnen mit H&sub2;O (20 ml) wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit 2 N HCl und gesättigter NaHCO&sub3; behandelt. Die wässerige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 10 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel (CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH 9 : 1, dann 4 : 1) chromatographiert, unter Gewinnung eines Schaums, der in MeOH gelöst und mit überschüssigem HCl/Ether behandelt wurde. Die Lösung wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde mit EtOH gelöst. Zugabe von Ether lieferte 4-Benzyl-1-[3-(4-hydroxy-phenylamino)-propyl]-piperidin-4-ol-hydrochlorid (0,160 g, 26%) als beigefarbener Feststoff, Fp. 213-216ºC und MS: m/e = 341,5 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 27
  • (RS)-4-Benzyl-1-[2-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenyl)-propyl]-pieridin-4-ol-hydrochlorid
  • (RS)-4-Oxiranylmethyl-phenol (0,12 g, 0,8 mMol) wurde in MeOH (3 ml) gelöst und 3 Stunden in Gegenwart von 4- Benzyl-4-hydroxy-piperidin (0,19 g, 1,0 mMol) unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde an Kieselgel (CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH 19 : 1, dann 9 : 1, dann 4 : 1) chromatographiert, unter Gewinnung eines weißen Schaums, der in MeOH (3 ml) gelöst und mit 1 N HCl (0,5 ml) behandelt wurde. Die Lösung wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde in MeOH (2 ml) gelöst. Die Zugabe von Ether lieferte (RS)-4-Benzyl-1-[2-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenyl)-propyl]-piperidin-4-ol-hydrochlorid (0,112 g, 37%) als weißes, festes Gemisch von E/Z-Isomeren, Fp. 135-136ºC und MS: m/e = 341 (M + H&spplus;).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 27 wurden die Verbindungen von Beispiel 28 bis Beispiel 29 hergestellt.
    • Beispiel 28 (RS)-1-[2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-phenyl)-propyl]-4-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-ol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Fp. 196-197ºC und MS: m/e = 355 (M&spplus;), wurde aus (RS)-4-Oxiranylmethyl-phenol und 4-(4-Methylbenzyl)-piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 29
  • (RS)-4-(4-Chlor-benzyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenyl)- propyl]-piperidin-4-ol-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Fp. 172-174ºC und MS: m/e = 376,4 (M + H&spplus;), wurde aus (RS)-4-Oxiranylmethyl-phenol und 4- (4-Chlor-benzyl)-piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 30 1-(4--Benzyl-4-hydroxy-piperidin 1-yl)-3-(4-hydroxy-phenyl)- propan-2-on-hydrochlorid
  • 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-3-[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-propan-2-on (0,400 g, 0,88 mMol) wurde in THF (4 ml) gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 1 N Tetra-n-butylammoniumfluorid (1 ml, 1 mMol) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20% NH&sub4;Cl (15 ml) gestoppt und die wässerige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Essigsäureethylester) chromatographiert, unter Gewinnung eines gelben Öls, das in MeOH (2 ml) gelöst und mit 1 N HCl (0,5 ml) behandelt wurde. Die Lösung wurde aufkonzentriert, der Rückstand wurde in i-PrOH gelöst und Ether wurde zugegeben, unter Bereitstellung von 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)-p ropan-2-on-hydrochlorid (0,120 g, 36%) als weißer Feststoff, Fp. 180-181ºC und MS: m/e = 340,3 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 31 4-Hydroxy-benzoenzoesäure-2-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-ethylester-hydrochlorid (1 : 1)
  • 4-Benzyloxy-benzoesäure-2-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-ethylester (0,63 g, 1,37 mMol) wurde in THF (12 ml) gelöst und 8 Stunden in Gegenwart von Pd/C (10%) (31 mg) unter Atmosphärendruck von Wasserstoff unter Rückfluss erhitzt. Nach Filtration des Katalysators und Verdampfen cles Lösungsmittels wurde der Rückstand in Gegenwart von Essigsäureethylester (15 ml) kristallisiert. Der weiße Feststoff wurde in THF (10 ml) gelöst und eine gesättigte Lösung von HCl in Ether wurde zugegeben, unter Bereitstellung von 4- Hydroxy-benzoesäure-2-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-ethylester-hydrochlorid (0,2 g, 37%) als ein farbloses, festes Gemisch der E/Z-Isomeren, Fp. 151-152ºC und MS: m/e = 370,3 (M + H&spplus;).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 31 wurde die Verbindung von Beispiel 32 hergestellt.
    • Beispiel 32 4-Hydroxy-benzoesäure-3-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-propylester-hydrochlorid (1 : 1)
  • Die Titelverbindung, Fp. 178-179ºC und MS: m/e = 384,3 (M + H&spplus;), wurde aus 4-Benzyloxy-benzoesäure-3-[4-hydroxy- 4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-propylester hergestellt.
    • Beispiel 33 N-[2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-4-hydroxybenzamid
  • Palladium-auf-Kohlenstoff (10%, 150 mg) wurde zu einer Lösung von 4-Benzyloxy-N-[2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-benzamid (500 mg, 1,12 mMol) in Essigsäure (20 ml) gegeben. Die Hydrierung war nach 3 Stunden vollständig. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Die Zugabe von Natriumbicarbonat (10%ige wässerige Lösung, 2 ml) und Extraktion mit Dichlormethan lieferte N-[2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-ethyl]-4-hydroxy-benzamid (399 mg, 95%) als einen hellgelben Feststoff.
    • Beispiel 34 4-Hydroxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1- yl]-eahyl]-benzamidhydrochlorid (1 : 1)
  • Palladium-auf-Kohlenstoff (10%, 145 mg) wurde zu einer Lösung von 4-Benzyloxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-benzamid (780 mg, 1,7 mMol) in Essigsäure (20 ml) gegeben. Die Hydrierung war nach 4 Stunden vollständig. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Natriumbicarbonat (10%ige wässerige Lösung, 2 ml) wurde zugegeben und die wässerige Schicht mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst und gesättigte HCl in Ether wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde filtriert, unter Gewinnung von 4-Benzyloxy-N-[2- [4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-benzamidhydrochlorid (1 : 1) (460 mg, 67%) als weißer Feststoff. MS: m/e = 369 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 35 N-[3-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-propyl]-4-hydroxybenzamid
  • Palladium-auf-Kohlenstoff (10%, 50 mg) wurde zu einer Lösung von N-[3-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-propyl]- 4-benzyloxy-benzamid (185 mg, 0,40 mMol) in Essigsäure (5 ml) gegeben. Die Hydrierung war nach 4 Stunden vollständig. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Natriumbicarbonat (10%ige wässerige Lösung, 2 ml) wurde zugegeben und die wässerige Schicht mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft, unter Gewinnung von N-[3-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-propyl]-4-hydroxy-benzamid (130 mg, 87%) als weißer Feststoff. MS: m/e = 369 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 36 4-Hydroxy-N-[3-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1- ly]-propyl]-benzamid
  • Palladium-auf-Kohlenstoff (10%, 50 mg) wurde zu einer Lösung von 4-Benzyloxy-N-[3-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)- piperidin-1-yl]-propyl]-benzamid (220 mg, 0,46 mMol) in Essigsäure (5 ml) gegeben. Die Hydrierung war nach 4 Stunden vollständig. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Natriumbicarbonat (10%ige wässerige Lösung, 2 ml) wurde zugegeben und die wässerige Schicht mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft, unter Gewinnung von 4-Hydroxy-N-[3-[4-hydroxy-4- (4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-propyl]-benzamid (178 mg, 73%) als weißer Feststoff. MS: m/e = 383 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 37 4-Hydroxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1- yl]-ethyl]-N-methyl-benzamid
  • Palladium-auf-Kohlenstoff (10%, 60 mg) wurde zu einer Lösung von 4-Benzyloxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)- piperidin-1-yl]-ethyl]-N-methyl-benzamid (226 mg, 0,48 mMol) in Essigsäure (6 ml) gegeben. Die Hydrierung war nach 4 Stunden vollständig. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Natriumbicarbonat (lOtige wässerige Lösung, 2 ml) wurde zugegeben und die wässerige Schicht mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und ergab 4-Hydroxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1--yl]-ethyl]-N-methyl-benzamid (135 mg, 74%) als weißer Feststoff. MS: m/e = 383 (M + H&spplus;)
    • Beispiel 38 (E)-1-[3-(4-Hydroxy-phenyl)-allyl-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol
  • Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (324 mg, 3,0 Äquiv.) und THF (50 ml) bei Raumtemperatur unter Argon wird langsam eine Lösung von (E)-1-[4-Hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-3-(4-hydroxy-phenyl)-propenon (1,0 g, 2,85 mMol) in THF (10 ml) gegeben. Nach Rühren für 5 Stunden wird vorsichtig eine 20%ige Ammoniumchloridlösung (20 ml) zugegeben und die wässerige Schicht wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan-Methanol- 25%icjes wässeriges Ammoniak 140 : 10 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von (E)-1-[3-(4-Hydroxy-phenyl)-allyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol (474 mg, 49%) als weißer Schaum. MS: me/e = 338 (M + H)&spplus;.
  • Synthese von Zwischenprodukten:
    • Beispiel 39 4-Hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 1-Ethoxycarbonyl-4-piperidon (39 ml, 0,26 Mol) in Diethylether (150 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung, hergestellt aus 4-Methylbenzylbromid (237 g, 1,28 Mol) und Mg (31,2 g, 1,28 Mol) in Diethylether (300 ml), gegeben. Raumtemperatur wurde für 45 Minuten unter Rühren beibehalten und das Gemisch wurde dann 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wurde auf 0ºC gekühlt, mit Diethylether (700 ml) verdünnt und mit gesättigter Ammoniumhydrochloridlösung (200 ml) und Wasser (350 ml) hydrolysiert. Unlösliches Material wurde durch Filtration über Celite® entfernt, der Rückstand wurde zweimal mit Diethylether (2 · 500 ml) gewaschen und die organische Phase wurde abgetrennt. Die Wasserschicht wurde mit Diethylether extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt und mit MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel (Hexan-Essigsäureethylester, 2 : 1) chromatographiert, unter Gewinnung von 4-Hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-carbonsäureethylester (70,5 g, 99%) als gelbliches Öl, MS: m/e = 278 (M + H&spplus;).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 39 wurde die Verbindung von Beispiel 40 hergestellt.
    • Beispiel 40 4-(4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-piperidin-1-carbonsäurethylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Ethoxycarbonyl-4-piperidon und 4-Fluor-benzylbromid hergestellt.
    • Beispiel 41 4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-4-ol
  • Ein Gemisch von 4-Hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-carbonsäureethylester (70,5 g, 0,25 Mol) und Natriumhydroxid (26 g, 0,65 Mol) in Ethanol (350 ml) und Wasser (50 ml) wurde 2 Tage unter Rückfluss erhitzt. Natriumhydroxid (20 g, 0,50 Mol) wurde zugegeben und Erhitzen unter Rückfluss für einen weiteren Tag begonnen, bevor auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel verdampft wurde. Der Rückstand wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (700 ml) und Wasser (1 l) aufgenommen, die organische Phase wurde abgetrennt und die Wasserphase mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus n-Hexan kristallisiert, unter Gewinnung von 4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-4-ol (34 g, 66%) als weißlicher Feststoff, Fp. 118-121ºC und MS: m/e = 206 (M&spplus;).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 41 wurden die Verbindungen von Beispiel 42 bis Beispiel 43 hergestellt.
    • Beispiel 42 4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(4-Fluor-benzyl)-4- hydroxy-piperidin-1-carbonsäureethylester hergestellt.
    • Beispiel 43 4-(4-Methoxy-benzyl)-piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(4-Methoxy-benzyl)-4- hydroxy-piperidin-1-carbonsäureethylester hergestellt.
    • Beispiel 44 (R)-{[4-(Phenylmethoxy)phenoxy]methyl}-oxiran
  • Ein Gemisch von Hydrochinonmonobenzylether (1,7 g, 8,5 mMol) und Tetramethylammoniumchlorid (0,19 g, 1,7 mMol) in (S)-Epichlorhydrin (2,0 ml, 25,5 mMol) wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. H&sub2;O (30 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) wurden zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt. Die Wasserphase wurde zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Phasen wurden dann vereinigt, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel (Hexan-Et&sub2;O, 3 : 1) chromatographiert, unter Gewinnung von (R)- {[4-(Phenylmethoxy)phenoxy]methyl}-oxiran (1,1 g, 50%) als farbloser Feststoff, Fp. 70-73ºC, [α]²&sup0;D = -8,1º (c = 1,0, Methanol) und MS: m/e = 256 (M&spplus;).
    • Beispiel 45 (RS)-1-[3-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol
  • Ein Gemisch von (RS)-1-Chlor-3-[4-(benzyloxy)phenoxy]-2-propanol (1,0 g, 3,4 mMol), 4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-4-ol (0,70 g, 3,4 mMol) und Kaliumcarbonat (0,50 g, 3,6 mMol) in 2-Butanon wurde 2 Tage unter Rückfluss erhitzt. Es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 50 ml H&sub2;O wurden zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt. Die Wasserphase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden dann vereinigt, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel (CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH, 98 : 2) chromatographiert, unter Gewinnung von (RS)-1-[3-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4- (4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol als farbloser Feststoff (0,75 g, 48%). MS: m/e = 462,5 (M + H&spplus;).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 45 wurden die Zwischenprodukte von Beispiel 46 bis Beispiel 47 hergestellt.
    • Beispiel 46 (RS)-4-Benzyl-1-[3-(4-benzyloxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]- piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-1-Chlor-3-[4-(benzyloxy)phenoxy]-2-propanol und 4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin hergestellt.
    • Beispiel 47 (RS)-1-[3-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(4-fluorbenzyl)-piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 466,5 (M + H&spplus;), wurde aus (RS)-1-Chlor-3-[4-(benzyloxy)phenoxy]-2-propanol und 4- (4-Fluor-benzyl)-piperidin-4-ol (Beispiel 34) hergestellt.
    • Beispiel 48 (R)-4-Benzyl-1-[3-(4-benzyloxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]- piperidin-4-ol
  • (R)-{[4-(Phenylmethoxy)phenoxy]methyl}-oxiran (0,55 g, 2,2 mMol) und 4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin (0,49 g, 2,4 mMol) wurden in Ethanol (10 ml) gelöst und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand über Kieselgel (Essigsäureethylester-MeOH, 9 : 1) chrornatographiert, unter Gewinnung von (R)-4-Benzyl-1-[3-(4- benzyloxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-piperidin-4-ol (0,85 g, 88%) als farbloses Öl. MS: m/e = 448,5 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 49 (S)-4-Benzyl-1-[3-(4-benzyloxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]- piperidin-4-ol
  • (S)-{[4-(Phenylmethoxy)phenoxy]methyl}-oxiran (0,55 g, 2,2 mMol) und 4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin (0,49 g, 2,4 mMol) wurden in Ethanol (10 ml) gelöst und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand über Kieselgel (Essigsäureethylester-MeOH, 9 : 1) chromatographiert, unter Gewinnung von (S)-4-Benzyl-1-1-[3-(4- benzyloxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-piperidin-4-ol (0,89 g, 92%) als farbloses Öl. MS: m/e = 448,5 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 50 (RS)-1-[3-(4-Amino-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-benzyl-piperidin-4-ol-hydrochlorid
  • (RS)-4-Benzyl-1-[2-hydroxy-3-(4-nitro-phenoxy)-propyl]-piperidin-4-ol-hydrochlorid (3,0 g, 7,1 mMol) wurde in einem Gemisch von Ethanol (250 ml) und MeOH (80 ml) gelöst und in Gegenwart von Pd-auf-C bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethanol (20 ml) und Essigsäureethylester (40 ml) gelöst, unter Gewinnung von (RS)- 1-[3-(4-Amino-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-benzyl-piperidin- 4-ol-hydrochlorid (2,5 g, 90%) als beigefarbenes, festes Gemisch von E/Z-Isomeren, Fp. 93-95ºC und MS: m/e = 357,4 (M + H&spplus;),
    • Beispiel 51 4-Benzyl-1-(3-chlor-2-hydroxy-propyl)-piperidin-4-ol
  • (rac)-Epichlorhydrin (2,5 ml, 31 mMol), gelöst in Diethylether (10 ml), wurde bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin (6,0 g, 31 mMol) in Diethylether (40 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, Wasser (50 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) wurden zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt. Die Wasserphase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel (Essigsäureethylester-MeOH, 9 : 1) chromatographiert, unter Gewinnung von 4-Benzyl-1-(3-chlor-2-hydroxy-propyl)-piperidin-4-ol (1,0 g, 13%) als farbloser Feststoff, Fp. 194-195ºC und MS: m/e = (M + H&spplus;).
    • Beispiel 52 4-Benzyl-1-[2-(4-benzyloxy-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-ol
  • Ein Gemisch von 4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin (0,62 g, 3,3 mMol), 1-(2-Bromethoxy)-4-(phenylmethoxy)-benzol (1,0 g, 3,3 mMol) und Kaliumcarbonat (0,9 g, 6,5 mMol) in 2-Butanon (15 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Es wurde auf Raumtemperatur gekühlt, 30 ml H&sub2;O wurden zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt. Die Wasserphase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden dann vereinigt, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, unter Gewinnung von 4-Benzyl-1-[2- (4-benzyloxy-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-ol als gelblicher Feststoff (1,35 g, 99%). MS: m/e = 418,4 (M + H&spplus;).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 52 wurden die Verbindungen von Beispiel 53 bis Beispiel 60 hergestellt.
    • Beispiel 53 1-[2-(4-Benzyloxy-phenoxy)-ethyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 432,6 (M + H&spplus;), wurde aus 1-(2-Bromethoxy)-4-(benzyloxy)-benzol und 4-(4-Methylbenzyl)-piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 54 1-[2-(4-Benzyloxy-phenoxy)-ethyl]-4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 436,5 (M + H&spplus;), wurde aus 1-(2-Bromethoxy)-4-(benzyloxy)-benzol und 4-(4-Fluor-benzyl)-piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 55 4-Benzyl-1-[3-(4-benzyloxy-phenoxy)-propyl]-piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 432,6 (M + H&spplus;), wurde aus 1-(2-Brompropoxy)-4-(benzyloxy)-benzol und 4-Benzyl-piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 56 1-[3-(4-Benzyloxy-phenoxy)-propyl]-4-(4-fluor-benzyl)-piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 450,5 (M + H&spplus;), wurde aus 1-(3-Brompropoxy)-4-(benzyloxy)-benzol und 4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 57
  • 1-[3-(3-Benzyloxy-phenoxy)-propyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 446,5 (M + H&spplus;), wurde aus 1-(3-Brompropoxy)-3-(phenylmethoxy)-benzol und 4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 58 1-[3-(2-Benzyloxy-phenoxy)-propyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 446,5 (M + H&spplus;), wurde aus 1-(3-Brompropoxy)-2-(benzyloxy)-benzol und 4-(4-Methylbenzyl)-piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 59 1-[2-(4-Benzyloxy-phenoxy)-ethyl]-4-(4-methoxy-benzyl)-piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 448,5 (M + H&spplus;), wurde aus 1-(2-Bromethoxy)-4-(benzyloxy)-benzol und 4-(4-Methoxybenzyl)-piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 60 1-[2-(4-Benzyloxy-phenoxy)-ethyl]-4-(4-methoxy-benzyl)-pieridin-4-ol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 446,4 (M + H&spplus;), wurde aus Methansulfonsäure-2-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-1-methylethylester und 4-Benzyloxy-phenol hergestellt.
    • Beispiel 61
  • 2-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-N-[4-(tert-butyl-dimethyl--silanyloxy)-phenyl]-acetamid
  • N-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2- chlor-acetamid (1,14 g, 3,8 mMol) wurde in DMF (12 ml) gelöst und 19 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von Triethylamin (0,79 ml, 5,7 mMol) und 4-Benzyl-4-hydroxypiperidin (0,87 g, 4,56 mMol) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit H&sub2;O (2 · 30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel (Hexan- Essigsäureethylester, 1 : 1, dann Essigsäureethylester) chromatographiert, unter Bereitstellung von 2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-N-[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-acetamid (1,32 g, 78%) als gelber Feststoff, Fp. 105- 108ºC und MS: m/e = 455,5 (M + H&spplus;).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 61 wurden clie Verbindungen von Beispiel 62 bis Beispiel 65 hergestellt.
    • Beispiel 62 N-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-[4-hydroxy-4- (4-methyl-benzyl)-piperidin-1-ly]-acetamid
  • Die Titelverbindung, Fp. 136-138ºC und MS: m/e 468 (M&spplus;), wurde aus N-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-chlor-acetamid und 4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 63 N-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-[4-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]-acetamid
  • Die Titelverbindung, Fp. 135-136ºC und MS: m/e = 489,4 (M&spplus;), wurde aus N-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)- phenyl]-2-chlor-acetamid und 4-(4-Chlor-benzyl)-piperidin-4- ol hergestellt.
    • Beispiel 64 (RS)-N-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-propionamid
  • Die Titelverbindung, Fp. 134-138ºC und MS: m/e = 483,3 (M + H&spplus;), wurde aus (RS)-N-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-chlor-propionamid und 9-(4-Methyl-benzyl)- piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 65 3-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-N-[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-propionamid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 468 (M&spplus;), wurde aus N- [4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-3-chlor-propionamid und 4-Benzyl-4-hydroxypiperidin hergestellt.
    • Beispiel 66 N-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-chlor-acetamid
  • 4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenylamin (2,23 g, 10 mMol) wurde in Aceton (25 ml) gelöst. Nach Zugabe von Na&sub2;CO&sub3; (3,2 g, 30 mMol) wurde Chloracetylchlorid (0,96 ml, 12 mMol) tropfenweise zugesetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit H&sub2;O (100 ml) gestoppt und die wässerige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel (Hexan-Essigsäureethylester 9 : 1, dann Hexan-Essigsäureethylester 4 : 1) chromatographiert, unter Bereitstellung von N-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-chloracetamid (2,55 g, 71%) als farbloser Feststoff, Fp. 107-108ºC und NS: m/e = 299 (M&spplus;).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 66 wurden die Verbindungen von Beispiel 67 bis Beispiel 68 hergestellt.
    • Beispiel 67 (RS)-N-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-chlorpropionamid
  • Die Titelverbindung, Fp. 74-75ºC und MS: m/e = 313 (M&spplus;), wurde aus 4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenylamin und (RS)-2-Chlorpropionylchlorid hergestellt.
    • Beispiel 68 N-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl-3-chlor-propionamid
  • Die Titelverbindung, Fp. 126ºC und MS: m/e = 313 (M&spplus;), wurde aus 4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenylamin und 3-Chlorpropionylchlorid hergestellt.
    • Beispiel 69 4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenylamin
  • tert-Butyl-dimethyl-(4-nitro-phenoxy)-silan (7,3 g, 2,9 mMol) wurde in MeOH (75 ml) gelöst und in Gegenwart von Pd-auf-C (10%, E 101 N/D) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck für 1 Stunde hydriert. Der Katalysator wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft, unter Bereitstellung von 4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenylamin (6,4 g, 99%) als hellgelbes Öl, MS: m/e = 223 (M&spplus;).
    • Beispiel 70 tert-Butyl-dimethyl-(4-nitro-phenoxy)-silan
  • 4-Nitrophenol (5,6 g, 40 mMol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) gelöst und bei Raumtemperatur in Gegenwart von tert- Butyldimethylsilylchlorid (7,8 g, 52 mMol), 4-Dimethylaminopyridin (0,1 g, 0,8 mMol) und Triethylamin (7,2 ml, 52 mMol) gerührt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit H&sub2;O (2 · 200 ml) gewaschen und die erhaltenen wässerigen Phasen wurden mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel (Hexan-Ether 9 : 1) chromatographiert, unter Bereitstellung von tert-Butyl-dimethyl-(4-nitro-phenoxy)-silan (10 g, 100%) als gelber Feststoff, Fp. 36-38ºC und MS: m/e = 253 (M&spplus;).
    • Beispiel 71
  • 1-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-3-[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-propan-2-on
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,28 ml, 3,3 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (4 ml) wurde bei -78ºC tropfenweise DMSO (0,47 ml, 6,6 mMol) gegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von (RS)-4-Benzyl-1-{3-[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-ol (0,75 g, 1,65 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (4 ml) zugegeben. Nach einer weiteren Stunde bei -78ºC wurde Triethylamin (1,8 ml, 13,2 mMol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach 1 Stunde wurde 20%iges NH&sub4;Cl (15 ml) zugegeben, die erhaltene wässerige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Hexan-Essigsäureethylester 1 : 1, dann Essigsäureethylester) chromatographiert, unter Bereitstellung von 1-(4- Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-3-[4-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-phenyl]-propan-2-on (0,4 g, 54%) als gelbes Öl und MS: m/e = 454,5 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 72 (RS)-4-Benzyl-1-{3-[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-hydroxy-propyl-1-piperidin-4-ol
  • (RS)-tert-Butyl-dimethyl-(4-oxiranylmethyl-phenoxy)- silan (0,62 g, 2,34 mMol) wurde in MeOH (8 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur in Gegenwart von 4-Benzyl-4- hydroxy-piperidin (0,9 g, 4,68 mMol) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde über Kieselgel (Hexan-Essigsäureethylester 1 : 1, dann CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH 19 : 1) chromatographiert, unter Bereitstellung von (RS)-4- Benzyl-1-{3-[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-hydroxy-propyll-piperidin-4-ol (0,95 g, 90%) als gelbes Öl, MS: m/e = 456,5 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 73 (RS)-tert-Butyl-dimethyl-(4-oxiranylmethyl-phenoxy)-silan
  • (RS)-4-Oxiranylmethyl-phenol (1 g, 6,66 mMol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) gelöst und bei Raumtemperatur in Gegenwart von tert-Butyldimethylsilylchlorid (1,3 g, 8,66 mMol), 4- Dimethylaminopyridin (0,018 g, 0,15 mMol) und Triethylamin (1,2 ml, 8,66 mMol) gerührt. Nach 22 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit H&sub2;O (2 · 100 ml) gewaschen und die erhaltenen wässerigen Phasen wurden mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel (Hexan-Essigsäureethylester 9 : 1) chromatographiert, unter Bereitstellung von (RS)-tert-Butyldimethyl-(4-oxiranylmethyl-phenoxy)-silan (1,44 g, 82%) als gelbes Öl, MS: m/e = 264 (M&spplus;).
    • Beispiel 74 (RS)-4-Oxiranylmethyl-phenol
  • 4-Allylphenol (8,9 g, 66,3 mMol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (180 ml) gelöst. Nach Zugabe von NaHCO&sub3; (8,4 g, 99,5 mMol) wurde 70%ige m-Chlorperbenzoesäure (18 g, 73 mMol) portionsweise zugegeben. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wurden weiteres NaHCO&sub3; (8,4 g, 99,5 mMol) und 70%ige m-Chlorperbenzoesäure (18 g, 73 mMol) zugegeben. Nach 17 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter NaHCO&sub3; (200 ml) gewaschen und die erhaltenen wässerigen Phasen wurden mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (2 · 100 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel (Hexan-Essigsäureethylester 9 : 1, dann 1 : 1) chromatographiert, unter Bereitstellung von (RS)-4-Oxiranylmethyl-phenol (3,77 g, 38%) als gelber Feststoff, Fp. 54-57ºC und MS: m/e = 150 (M&spplus;).
    • Beispiel 75 4-Allylphenol
  • Zu einer -78ºC kalten Lösung von 4-Allylanisol (14,6 ml, 95 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml) wurde BBr&sub3; (100 ml, 0,1 Mol, 1 Mol/l in CH&sub2;Cl&sub2;) tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf 0ºC abgekühlt und vorsichtig mit HGO (90 ml) gestoppt. Die erhaltene wässerige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel (Hexan-Essigsäureethylester 9 : 1) chromatographiert, unter Bereitstellung von 4-Allylphenol (11,3 g, 89%) als ein purpurfarbenes Öl, MS: m/e = 134 (M&spplus;).
    • Beispiel 76 4-Benzyloxy-benzoesäure-2-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-ethylester
  • 4-Benzyloxybenzoesäure (0,685 g, 3 mMol) wurde in DMF (6 ml) gelöst und 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,58 g, 3,6 mMol) wurde portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten auf 55-60ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 1-(2-Hydroxy-ethyl)-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol (0,78 g, 3,3 mMol) in DMF (2 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 23 Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 60ºC gerührt. H&sub2;O (50 ml) wurde zugegeben, gefolgt von CH&sub2;Cl&sub2;. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO&sub3; gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel (CH&sub2;Cl&sub2;- MeOH, 19 : 1) chromatographiert, unter Bereitstellung von 4- Benzyloxy-benzoesäure-2-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-ethylester (0,65 g, 47%) als farbloser Feststoff, Fp. 102ºC und MS: m/e = 460,3 (M + H&spplus;).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 71 + aaa wurde die Verbindung von Beispiel 72 + aaa hergestellt.
    • Beispiel 77 4-Benzyloxy-benzoesäure-3-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-pieridin-1-yl]-propylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 474,4 (M + H&spplus;), wurde aus 1-(3-Hydroxy-propyl)-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol hergestellt.
    • Beispiel 78 1-(2-lHVdroxy-ethyl)-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol
  • Ein Gemisch, enthaltend 4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-4-ol (5,1 g, 25 mMol), 2-Bromethanol (1,8 ml, 25 mMol) und K&sub2;CO&sub3; (5,2 g, 37,5 mMol) in 2-Butanon (120 ml), wurde 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt. H&sub2;O (30 ml) wurde zugegeben und die wässerige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel (CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH, 9 : 1 + NH&sub4;OH (1%)) chromatographiert, unter Bereitstellung von 1-(2-Hydroxy-ethyl)-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol (4,3 g, 73%) als gelbes 61, MS: m/e = 235,2 (M&spplus;).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 78 wurde die Verbindung von Beispiel 79 hergestellt.
    • Beispiel 79 1-(3-Hydroxy-propyl)-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 263,3 (M&spplus;) wurde aus 4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-4-ol und 3-Brom-1-propanol hergestellt.
    • Beispiel 80 4-Benzyloxy-N-(2-hydroxy-ethyl)-benzamid
  • Eine Lösung von 4-Benzyloxybenzoesäure (20 g, 87,6 zuNol), 1,1'-Carbonyl-diimidazol (14,9 g, 91,8 mMol) und DMF (80 ml) wurde 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Die Lösung wird auf 0ºC gekühlt und Ethanolamin (25% in Wasser, 81,2 g) wird zugegeben. Nach 45 Minuten wurde der Niederschlag filtriert, unter Gewinnung von 4-Benzyloxy-N-(2-hydroxy-ethyl)-benzamid (22,49 g, 94,5%) als weißer Feststoff. MS: me/e = 271 (M&spplus;).
    • Beispiel 81 4-Benzyloxy-N-(2-chlor-ethyl)-benzamid
  • Phosgen wurde durch eine Suspension von 4-Benzyloxy- N-(2-hydroxy-ethyl)-benzamid (22,49 g, 82,8 mMol) in Dioxan (130 ml) geleitet, bis sich das gesamte unlösliche Material aufgelöst hatte. Überschüssiges Phosgen wurde durch einen Kohlendioxidstrom entfernt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde 1 Stunde bei 100ºC getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, unter Bereitstellung von 4- Benzyloxy-N-(2-chlor-ethyl)-benzamid (16,3 g, 68%)
    • Beispiel 82 4-Benzyloxy-N-[2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-ethyl]- benzamid
  • Ein Gemisch von 4-Benzyloxy-N-(2-chlor-ethyl)-benzamid (2,1 g, 7,25 mMol), 4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin (1,386 g, 7,25 mMol), Kaliumcarbonat (2,0 g, 14,5 mMol) und 2- Butanon (40 ml) wurde 15 Stunden bei 60ºC gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid-Methanol von 95 : 5 bis 9 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 4-Benzyloxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-benzamid (680 mg, 21%) als hellgelber Feststoff. MS: me/e = 445 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 83 4-Benzyloxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1- yl]-ethyl]-benzamid
  • Ein Gemisch von 4-Benzyloxy-N-(2-chlor-ethyl)-benzamid (2,0 g, 6,9 mMol), 4-Hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin (1,06 g, 5,18 mMol), Kaliumcarbonat (1,43 g, 10,35 mMol) und 2-Butanon (40 ml) wurde 15 Stunden bei 60ºC gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Gemisch mit Essigsäu reethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid- Methanol von 95 : 5 bis 9 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 4- Benzyioxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1- yl]-ethyl]-benzamid (445 mg, 19%) als hellgelber Feststoff. MS: me/e = 459 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 84 4-Benzyloxy-N-(3-chlor-propyl)-benzamid
  • Ein Gemisch von 4-Benzyloxybenzoesäure (5,0 g, 21,9 mMol), 1,1'-Carbonyl-diimidazol (3,6 g, 1,05 Äquiv.) und DMF (50 ml) wurde 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurden 3-Chlorpropylaminhydrochlorid (3,4 g, 26,1 mMol) und Natriumcarbonat (3,5 g, 32,0 mMol) zugegeben und das Rühren 45 Minuten fortgesetzt. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Gemisch mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft, unter Gewinnung von 4-Benzyloxy-N-(3-chlor-propyl)-benzamid (5,44 g, 85%) als weißer Feststoff. MS: me/e = 304 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 85 N-[3-(4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-propyl]-4-benzyloxybenzamid
  • Ein Gemisch von 4-Benzyloxy-N-(3-chlor-propyl)-benzamid (0,5 g, 1,64 mMol), 4-Benzyl-4-hydroxy-piperidin (0,315 g, 1,65 mMol), Kaliumcarbonat (0,45 g, 3,29 mMol) und 2- Butanon (10 ml) wurde 48 Stunden bei 60ºC gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid-Methanol von 95 : 5 bis 9 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von N-[3-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propylj-4-benzyloxy-benzamid (185 mg, 25%) als hellgelber Feststoff. MS: me/e = 459 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 86 4-Benzyloxy-N-[3-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1- yl]-pgopyl]-benzamid
  • Ein Gemisch von 4-Benzyloxy-N-(3-chlor-propyl)-benzamid (0,5 g, 1,64 mMol), 4-Hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin (0,34 g, 1,65 mMol), Kaliumcarbonat (0,45 g, 3,29 mMol) und 2-Butanon (10 ml) wurde 48 Stunden bei 60ºC gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Gemisch mit Essigsäu reethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid- Methanol von 95 : 5 bis 9 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 4- Benzyloxy-N-[3-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1- yl]-propyl]-benzamid (220 mg, 28%) als hellgelber Feststoff. MS: me/e = 473 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 87 1-(2-Methylamino-ethyl)-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol
  • Ein Gemisch von 4-Hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin (1,56 g, 7,6 mMol), Natriumcarbonat (0,89 g, 8,4 mMol), N-Methyl-chlor-acetamid und Aceton (14 ml) wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde Wasser zu der Aufschlämmung gegeben. Die wässerige Schicht wurde mit Ether extrahiert und die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft, unter Gewinnung eines Rückstands, der bei Verreiben mit Ether 1,3 g weißes, kristallines Material ergab. Dieses wurde dann portionsweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (350 mg, 9,2 mMol) in THF (30 ml) bei 0ºC gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur und Erhitzen bei der Rückflusstemperatur für 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf 0ºC gekühlt und Wasser, 15%iges Natriumhydroxid und wiederum Wasser (jeweils 1 ml) wurden vorsichtig zugegeben.
  • Filtration, Verdampfen des Lösungsmittels von dem Filtrat, Zugabe von Wasser und Extraktion mit Methylenchlorid ergab nach Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;), Filtration und Verdampfen 1-(2- Methylamino-ethyl)-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol (480 mg). MS: me/e = 263 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 88 4-Benzyloxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1- ly]-ethyl]-N-methyl-benzamid
  • Ein Gemisch von 4-Benzyloxybenzoesäure (265 mg, 1,16 mMol), 1,1'-Carbonyl-diimidazol (197 mg, 1,21 mMol) und DMF (7 ml) wurde 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde 1-(2-Methylamino-ethyl)-4-(4-methyl-benzyl)- piperidin-4-ol (335 mg, 1,27 mMol) zugegeben und das Rühren wurde 1 Stunde fortgesetzt. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Gemisch mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan- Methanol 95 : 5) gereinigt, unter Gewinnung von 4-Benzyloxy-N- [2-[4-hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-Nmethyl-benzamid (226 mg) als schwach gelbes Öl. MS: me/e = 473 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 89 (E)-1-[4-Hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)piperidin-1-yl]-3-(4- methoxy-phenyl)-propenon
  • Ein Gemisch von 4-Methoxyzimtsäure (3,0 g, 16,8 mMol), 1,1'-Carbonyl-diimidazol (2,78 g, 1,05 Äquiv.) und DMF (50 ml) wird 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wird 4-(4-Methyl-benzyl)-4-hydroxy-piperidin (3,63 g, 1,05 Äquiv.) zugegeben und das Rühren wird für 1 Stunde fortgesetzt. Wasser wird dann zugegeben und das Gemisch mit Ether extrahiert. Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;), Filtrieren und Eindampfen der organischen Schicht lieferte (E)-1-[4-Hydroxy-4-(4- methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-3-(4-methoxy-phenyl)-propenon (5,87 g, 95%) als weißer Schaum. MS: me/e = 365 (M)&spplus;.
    • Beispiel 90 (E)-1-[4-Hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-3-(4- hydroxy-phenyl)-propenon
  • Zu einer Lösung von (E)-1-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)-piperidin-1-yl]-3-(4-methoxy-phenyl)-propenon (1,68 g, 4,6 mMol) in Dichlormethan (50 ml) wird bei 0ºC eine 1M Bortribromid-in-Dichlormethan-Lösung (9,2 ml, 2,0 Äquiv.) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 4 Stunden wird Wasser (50 ml) und eine wässerige Natriumbicarbonatlösung (20 ml) zugegeben und die wässerige Schicht wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft, unter Gewinnung von (E)- 1-[4-Hydroxy-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-3-(4-hydroxyphenyl)-propenon (1,423 g, 88%) als weißer Schaum. MS: me/e = 351. (M)&spplus;. Beispiel 91 Tablettenformulierung (Feuchtgranulierung)
    • Herstellungsverfahren
  • 1. Mischen von Punkten 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
  • 2. Trocknen der Granulierung bei 50ºC.
  • 3. Durchleiten der Granulierung durch eine geeignete Mahlausrüstung.
  • 4. Zugabe von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Verpressen auf einer geeigneten Presse. Beispiel 92 Kapselformulierung
    • Herstellungsverfahren
  • 1. Mischen von Punkten 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten.
  • 2. Zugeben von Punkten 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
  • 3. Füllen in eine geeignete Kapsel.
  • 4. Zugeben von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Verpressen auf einer geeigneten Presse.

Claims (17)

1. Verbindung der Formel
worin
-O-, -NH-, -CH&sub2;-, -CH=, -CO&sub2;-, -CONH-, -CON(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)-, -S- und -SO&sub2;- darstellt;
R¹-R&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-sulfonylamido darstellen;
R&sup5;, R&sup6; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Al- kyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Oxo darstellen;
R&sup5;-R¹&sup0; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Al- kyl, Halogen, Trifluormethyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy darstellen;
n 0 oder 1 ist;
und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -O- darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der nachstehenden Gruppe:
1-[2-(4-Hydroxyphenoxy)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol;
4-(4-Fluorbenzyl)-1-[2-(4-hydroxyphenoxy)ethyl]piperidin-4-ol;
N-(4-{2-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-yl]- ethoxy)phenyl}methansulfonamid;
N-(4-{2-[4-(4-Fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]- ethoxy}phenyl)methansulfonamid;
N-(4-{2-[4-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]- ethoxy}phenyl)methansulfonamid;
N-(4-{3-(4-(4-Fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]- propo}phenyl)methansulfonamid;
1-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-1-methylethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -NH- darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)acetamid und 2-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-yl]-N-(4- hydroxyphenyl)acetamid.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -CH&sub2;- darstellt.
7. Verbindung nach Anspruch 6, ausgewählt aus der nachstehenden Gruppe:
(RS)-4-Benzyl-1-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)propyl] piperidin-4-ol;
(RS)-1-[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol;
(RS)-4-(4-Chlorbenzyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl) propyl] piperidin-4 -ol.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -S- oder -SO&sub2;darstellt.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -CH= darstellt.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -CO&sub2;- darstellt.
11. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -CONH- darstellt.
12. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -CON(C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl) darstellt.
13. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen inerten Träger zur Behandlung von Krankheiten.
14. Arzneimittel nach Anspruch 13 zur Behandlung von Erkrankungen, die auf therapeutischen Indikationen für NMDA- Rezeptor-Subtyp-spezifische Blocker basieren, die akute Formen von Neurodegeneration, verursacht beispielsweise durch Schlaganfall und Hirntrauma, und chronische Formen von Neurodegeneration, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, ALS (amyotrophe laterale Sklerose) und Neurodegeneration, verbunden mit bakterieller Sklerose und Neurodegeneration, verbunden mit bakteriellen oder viralen Infektionen, einschließen.
15. Verfahren zur Herstellun einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
worin R¹-R¹&sup0; und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, n 1 ist, R eine Abgangsgruppe darstellt und R&sup6; eine Oxo- oder Hydrogruppe darstellt, oder
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
vuorin R¹-R¹&sup0; und n die in Anspruch 1 ausgewiesenen Bedeutungen aufweisen, R wie vorstehend beschrieben ist und X¹ -O-, -NH-, -N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)- oder -S- darstellt, oder
c) Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel III, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel
worin R¹-R&sup4; und R&sup7;-R¹&sup0; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und Y -XCH&sub2;- oder -CH&sub2;- bedeutet, oder
d) Umsetzen einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel
unter Gewinnung einer Verbindung der Formel Ia, worin R¹
- R&sup4; und R&sup7;-R¹&sup0; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
e) Debenzylierung einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie vorstehend beschrieben sind, mit der Maßgabe, dass keiner der Reste R&sup7;- R¹&sup0; Halogen clarstellt, oder
f) Llmsetzen einer Verbindung der Formel I, worin einer der Reste R¹-R&sup4; eine Aminogruppe darstellt, mit einem C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylsulfonylhalogen, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel I, worin einer der Reste R¹-R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylsulfonylaminogruppe darstellt, oder
g) Reduzieren einer Verbindung der Formel I, worin R&sup5; und/oder R&sup6; eine Carbonylgruppe wiedergibt, unter Gewinnung der entsprechenden Hydroxyverbindung, oder
h) Oxidieren einer Verbindung der Formel I, worin X -Swiedergibt, unter Gewinnung der entsprechenden Sulfonyl (-SO&sub2;-)verbindung, oder
i) Abspalten von (a) Hydroxy- oder Aminoschutzgruppe(n), die als (a) Substituent (en) R¹-R&sup4; vorliegen, und
j) falls erwünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-12 zur Behandlung von Erkrankungen.
17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 16 zur Behandlung von Erkrankungen, die auf therapeutischen Indikationen für NMDA-Rezeptor-Subtyp-spezifische Blocker basieren, die akute Formen von Neurodegeneration, verursacht beispielsweise durch Schlaganfall und Hirntrauma, und chronische Formen von Neurodegeneration, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, ALS (amyotrophe laterale Sklerose) und Neurodegeneration, verbunden mit bakteriellen oder viralen Infektionen, einschließen oder zur Herstellung eines Arzneimittels, das eine solche Verbindung enthält.
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