DE69615696T2

DE69615696T2 - Heterocyclische verbindungen zur behandlung von myokard-ischemia

Info

Publication number: DE69615696T2
Application number: DE69615696T
Authority: DE
Inventors: W. John; Bruno Legrand; Jean-Francois Patoiseau; Jean-Pierre Rieu; Jean-Pierre Valentin
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1995-07-26
Filing date: 1996-07-25
Publication date: 2002-07-11
Anticipated expiration: 2016-07-26
Also published as: AU6703196A; MX9800705A; AU707950B2; EP0842174A1; JPH11509857A; DK0842174T3; PT842174E; EP0842174B1; CN1103338C; FR2737207B1; CN1193972A; KR19990035986A; ES2165514T3; ATE206423T1; US6011032A; WO1997005134A1; FR2737207A1; CA2228691A1; NZ315347A; BR9609911A

Description

Herzgefäßkrankheiten sind die Haupttodesursache in der westlichen Welt. Die Myokard-Ischämie weist eine sehr komplexe Ethiologie auf und wird nur mit Medikamenten behandelt, die indirekt wirken. Die derzeit bei Angor und Myokardinfarkt verwendeten Derivate sind Betablocker, nitrierte Derivate und Calcium-Inhibitoren, die alle indirekt anhand einer hämodynamischen Erscheinung wirken.
Es wird jedoch bekannt, dass die Stoffwechselprodukte, die bei Ischämie sehr früh erzeugt werden (Phospholipidkatabolismus und Glykolyse) oft mit die Inaktivierung des Natrium-Stroms interferieren. Diese erzeugt über den Natrium-Calcium-Austauscher in der Herzmuskelzelle eine Calciumüberlast (Kohlhardt M. et al. (1989) FASSE J. 3 S. 1963-7 und Undrovinas A.I. et al. (1992) Circulation Research 71 S. 1231-41). Diese finale Calcium-Überlast führt zur Kontraktion der Herzmuskelzelle.
Kürzlich wurden neue Verbindungen ohne nennenswerte hämodynamische Wirkung, die auf die Natrium-Überlast einwirken, in Anspruch genommen (Nassingham R., John G. W. and Van Zwieten Drugs of Today (1991) 27 (8), S. 459-77) von den Labors Janssen (5. Boddeke et al. TIPS (1987) 10 S. 397-400; Ver Donck L., Borgers M., Verdonk F., Cardiovascular Research (1993) 27 S. 349-357, Patentschrift EP 0184257) und Syntex (Patmore L. et al., Br J Pharmacol (1991) 104 suppl. 175 P; Alps B.J., Br J Clin Pharmacol (1992) 34 199-206 und Patentschrift US 4829065.
In der Patentschrift EP 0184257, die dem Stand der nächstgelegenen Technik entspricht, bestehen die in Anspruch genommenen Produkte zum Teil aus N-(2- Benzothiazolyl)-1-(Phenoxyalkyl)-4-Pipéridianamin- Derivaten, deren Leaderprodukt R56865 und Sabeluzol mit folgender Formel sind:

IN ANSPRUCH GENOMENE MOLEKULE

Die Moleküle nach der vorliegenden Erfindung gehören zur Klasse der N-substituierten 1-(Phenoxyalkyl)-4- Piperidinamine mit der Formel I:
wobei
R&sub1; bis R&sub4; gleich oder unterschiedlich folgendes darstellen:
- ein Wasserstoffatom
- ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
- ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
- eine Halogengruppe
- eine Nitrogruppe Hydroxygruppe
- eine Trifluormethyl- oder Trifluormethoxylgruppe.
R&sub5; stellt folgendes dar:
- ein Wasserstoffatom
- ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
- ein verzweigtes oder unverzweigtes Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, die am Aromatischen durch einen oder zwei als R&sub1; definierte Radikale ersetzt werden können
W und X stellen folgendes dar:
- ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
Y stellt folgendes dar:
- eine Gruppe (CH&sub2;)m, wobei m eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 ist oder
das Radikal-CH&sub2;-CH(OH)-CH&sub2;-
n kann nur den Wert 0 oder 1 annehmen.
Die Erfindung betrifft außerdem, wenn sie existieren, die Isomere R oder S rein oder ihre Gemische.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Mineral- oder organischen Salze, die vom Standpunkt der Therapie her akzeptabel sind, der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre eventuellen Hydrate.
Die Erfindung betrifft außerdem das Verfahren zur Bereitung der in Anspruch genommenen Verbindungen sowie ihre Anwendung als Medikamente.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Bereitung der chemischen Verbindungen der Formel Ia, das heißt die chemischen Verbindungen mit der Formel I, bei der n = 0, R&sub5; = H und Y = (CH&sub2;)m,
so dass ein Orthoaminobenzylalkohol der Formel VIII
mit einem 4-Piperidinyliso(thio)cyanat der Formel IXa
in THF oder Dioxan als Lösemittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 80ºC reagiert und den intermedlären Hydroxymethyl(thio)harnstoff Xa ergibt
Xa wird durch Filterung gewonnen und direkt in konzentrierter Salzsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 80ºC zyklisiert, um die Verbindung der allgemeinen Formel Ia herzustellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Bereitung der chemischen Verbindungen der Formel Ib
d. h. chemische Verbindungen der Formel I, wobei
n = 0,
so dass man einen Orthoaminoalkohol der Formel (VIII) mit einem Iso(thiocyanat) der Formel (IXb)
in THF oder Dioxan als Lösemittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 80ºC reagieren lässt, um einen Intermediär-Hydroxymethyl(thio)harnstoff (Xb) zu erhalten:
Xb kann danach durch Filtern gewonnen und direkt durch Erhitzen in konzentrierter Salzsäure zwischen 20 und 70ºC zyklisiert werden, um die Verbindung der Formel XIb
zu ergeben, die durch ein Haloid (R&sub5;-Br oder R&sub5;-I) alkyliert werden kann oder
durch ein Sulfat (R&sub5;)&sub2;SO&sub4; bei Präsenz von alkalischem Carbonat oder Natriumhydrid in DMF als Lösemittel, um die Verbindung mit der Formel (IVb)
zu ergeben, deren N-Debenzylierung in Anwesenheit von α-Chlorethyl-Chlorformiat im Methylenchlorid gefolgt von einer Hydrolyse unter Rückfluss des Methanols zum Intermediären mit der Formel (V) führt
die durch abschließende N-Alkylierung mit einem Haloid der Formel (VI), bei der Z ein Brom-, Chlor- oder Jodatom darstellt,
im DMF in Anwesenheit von K&sub2;CO&sub3;/Kl 98/02 oder einem Glycidyläther der Formel (VII) im Methanol die Verbindung der allgemeinen Formel Ib ergibt
Außerdem hängt die Erfindung mit einem Verfahren zur Bereitung der chemischen Verbindungen der Formel I zusammen, wobei R&sub5; anders ist als H, so dass man eine Verbindung der Formel I, bei der R&sub5; = H ist, mit einem Arylalkyl R&sub5;Z wirken lässt, wobei R&sub5; und Z wie oben definiert beschaffen sind, oder ein Alkylsulfat (R&sub5;)&sub2;SO&sub4;, wobei R&sub5; so wie oben definiert beschaffen ist, in Präsenz einer Base, wie zum Beispiel NaH oder Na&sub2;CO&sub3;, um eine Verbindung mit der Formel I herzustellen, bei der R&sub5; ≠ H wie oben definiert beschaffen ist.
Die Moleküle der vorliegenden Erfindung haben potenziell bemerkenswerte zellschützende Eigenschaften auf Herz- oder Neuronalebene, die im Allgemeinen höher sind als die der Vergleichssubstanzen R 56865 und Sabeluzol, die weiter oben erwähnt wurden.

SYNTHESE DER VERBINDUNGEN DER FORMEL I:

Je nach Umfang der Zyklen, kann man einen oder mehrere Ansätze für die Synthese der Verbindungen I in Betracht ziehen:

A) Synthese der Derivate mit 6 Gliedern:

Zur Bereitung der Benzo(xa oder thia)zine können zwei Methoden angewandt werden: man kann nämlich ausgehen von in Postion 1 substituiren 2- (Halomethyl)phenyliso(thio)cyanaten-substituierten oder von in Postion 1 substituierten 4-Pipéridinyliso(thio)cyanaten.

1. Bereitung ausgehend von 2-(Brom- oder Chlormethyl)phenyliso(thio)cyanaten:

(siehe Skizze der Synthese I)

Diese Verbindungen (II) werden durch substituierende Radikalhalogenierung der entsprechend substituierten O- Tolyliso(thio)cyanaten hergestellt (siehe J. Gonda und P. Kristian Collect Czech Chem Commun (1986) 51 S. 2802-9; J. Gonda und M. Barnikol Collect Czech Chem Commun (1990) 55 S. 752-60 und E. Klauke und L. Oehlmann, Synthesis (1978) S. 376-377). Die 4-Pipéridinamine (III), die verwendet werden, können in 1 entweder durch das Radikal (R&sub3;, R&sub4;-C&sub6;H&sub3;- W-Y) der vorliegenden Erfindung substituiert werden (siehe A. M. Ismaiel et col. J Med Chem (1993) 36 S. 2519-25) oder in Form von Benzylderivat geschützt werden (G. C. Cain Bioorg Med Chem Letters (1994), 4, S. 329-34) oder von Ethylkarbamat. Die Kondensation zwischen den 2 Molekülen (11, III) erfolgt nach Gonda und P. Kristian; Gonda und Barnikol op. cit. oder W. Gauss und H.J. Kabbe, Synthesis (1978) S. 377-9 und führt:
- entweder zum erwarteten Derivat I
- oder zu blockiertem Piperidin (IV), dessen Deblockieren nach Bingwei V. Yang et col. erfolgt, Synlett (1993) S. 195-6, oder durch saure Hydrolyse, um freies Amin (V) zu ergeben.
Dieses kann entweder mit ω-Bromalkylphenyläther (LV) (hergestellt nach A.M. Ismaiel et col., op. cit.) oder auf einem Arylglycidyläther (VII) (hergestellt nach W.S. Di Menna et col., J Med Chem (1987) 21 S. 1073-1076) kondensiert werden, um das erwartete, entsprechend substituierte Derivat I zu erhalten.

2. Herstellung ausgehend von 1 substituierten 4- Piperidinyliso(thio)cyanaten (IX):

(Skizze Synthese II)

Wenn die Iso(thio)cyanate (II) schwierig herzustellen sind, wird vorzugsweise von 4-Piperidinyliso(thio)cyanaten (IX) ausgegangen. Die verwendeten Iso(thio)cyanate IX werden ausgehend von den Aminen II bereitet, die bereits beschrieben wurden, entweder mit Hilfe von Triphosgen (H.
Eckert und B. Foster, Angew Chem Int Ed English (1987) 26 S. 894-5) oder von Di-2-Pyridyl-Thiocarbonat (5. Kim, K.Y. Yi Tetrahedron Letters (1985) 26 S. 1661-4) oder N, N'Thiocarbonyldiimidazol (Staab H.A. und G. Walther, Ann (1962) 657 104-107).
Diese Iso(thio)cyanate werden mit den 2- Aminobenzylalkoholen (VIII) kondensiert, um im Dioxan unter Rückfluss intermediäre O-Hydroxymethylphenylharnstoffen (X) zu ergeben, die, ohne isoliert zu werden, in konzentrierter Salzsäure in das erwartete Derivat zyklisiert werden, wobei R&sub5; = H ist oder in Form des N-geschützten Derivats (XI) durch Benzyl- oder Ethylcarboxylatgruppen. Die N- Alkylierung nach Sodation durch NaH oder Na&sub2;CO&sub3; im DMF ergibt die Verbindungen (I) und (IV), wobei R&sub5; = (Ar) alkyl. Die Deprotection von (IV) erfolgt danach wie in Skizze I und ergibt schließlich nach N-Alkylierung die entsprechend substituierten Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung. B) Synthese der Verbindungen mit 7 Gliedern: (siehe Skizze der Synthese III)
Das Sekundärdiamin (III) wird durch Wirkung des Natrium-Iso(thio)cyanats in Anwesenheit von Pivaloylchlorid nach dem in der Patentschrift EP 126934 beschriebenen Verfahren in (Thio)harnstoff N-N-disubstituiert (XII) umgewandelt.
Der hergestellte Pivaloylharnstoff wird nicht isoliert, sondern in Anwesenheit von HCl unter Rückfluss in Harnstoff (XII) hydrolysiert.
Dieser (Thio) harnstoff wird danach mit einem α, α O- Xylen-Dihaloid nach der Methode von D.N. Reinhoudt kondensiert (Recueil Trav Chim Pays Bas (1973) 92 S. 20- 32), um die in Anspruch genommenen 2-4-(Thia- oder Oxa)zepine (I) oder die N-geschützten Verbindungen der Formel (XIII) zu ergeben, die durch Deprotection (nach Skizze I) die Verbindung (XIV) ergeben, die in das erwartete Derivat I (n = 1) N-alkyliert wird.

1. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(4-Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4- yl)-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenmaleat (1).

Eine Lösung aus 500 mg (2,19 mmol) Orthobrommethylphenyl-Isothiocyanat (F = 42ºC) wird mit 900 mg (2,19 mmol) 1-(4-(4-Fluorphenoxy)butyl)-N-Methyl-4- Piperidinamin-Dichlorhydrat (F = 216ºC) und 1,2 ml (8,8 mmol) Triethylamin behandelt. Das Gemisch wird unter Stickstoffstrom eine Stunde lang auf 80ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 25ºC, wird das Unlösliche eliminiert, mit Toluol gespült und die Mutterwässer werden bis zum trockenen Zustand im Rotavapor unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser, mit Salzwasser gewaschen, wonach die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet wird. Das so nach dem Filtern gewonnen blassgelbe Öl wird bis zum trockenen Zustand verdampft, per "Flash Chromatographie" gereinigt, indem mit einem Gemisch CH&sub2;Cl&sub2;-97,5/MeOH-2,25/NH&sub4;OH-0,25 eluiert wird, was nach dem Verdampfen (m = 810 mg, Ertrag: 86%) Cremeöl ergibt, das langfristig kristallisiert.
Eine Lösung aus 220 mg Maleinsäure in warmem Ethylacetat wird zu einer Lösung der vorhergehenden Base im gleichen Lösemittel hinzugefügt, danach lässt man langsam bei 25ºC kristallisieren und filtert die entstandenen Salzkristalle (m = 900 mg, Ertrag = 72%). Dann wird in Ethylalkohol rekristallisiert, was 675 mg (Ertrag: 54%) weiße Kristalle mit der Formel 1 ergibt:
Summenformel: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;FN&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 543,63
Schmelzpunkt: 139-140ºC
IR (KBr): (C=N): 1618; (COO&supmin;): 1586 cm&supmin;¹
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,6-2,3 (m, 8H); 3,01 (s, 3H); 3,1 -3,8 (m, 6H); 3,95 (s, 2H); 3,8-4,2 (m, 2H); 4,5-4,9 (m, 1H); 6,02 (s, 2H); 6,8-7,05 (m, 4H); 7,05-7,3 (m, 4H); 8-11 (m, 2H).

2. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[3-(4-Fiuorphenoxy)propyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenmaleat (2).

Durch Kondensieren von 500 mg (2,19 mmol) Orthobrommethyl-Phenylisothiocyanat auf 745 mg (2,19 mmol) N-Methyl-1-[4-(4-Fluorphenoxy)propyl]-4-Piperidinamin- Dichlorhydrat (F > 220ºC) nach dem im 1. Beispiel beschriebenen Verfahren, stellt man mit einem Ertrag von 58 % die weißen Kristalle mit der Formel 2 her:
Summenformel: C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;FN&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 529,606
Schmelzpunkt: 160-161ºC
IR (KBr): (N=C): 1610; (COO&supmin;): 1540 cm&supmin;¹
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,7-2,3 (m, 6H); 3,02 (s, 3H); 2,9 -3,4 (m, 4H); 3,5-3,8 (m, 2H); 3,96 (s, 2H); 4,03 (t, 2H); 4,5-4,8 (m, 1H); 6,03 (s, 2H); 6,8-7,05 (m, 4H); 7,05-7,35 (m, 4H); 8,5-11 (m, 2H).

3. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[2-(4-Fluorphenoxy)ethyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenmaleat (3).

Anhand der Vorgehensweise des 1. Beispiels jedoch ausgehend von 856 mg N-Methyl-[1-[-2-(4- Fluorphenoxy)ethyl)-4-piperidinamin-Dichlorhydrat (F > 241 ºC), werden m = 910 mg (Ertrag: 68%) weiße Kristalle der Struktur 3 hergestellt:
Summenformel: C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;FN&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 515,586
Schmelzpunkt: 114 = 115ºC
IR (KBr): (N=C): 1618; (COO&supmin;): 1562 cm&supmin;¹
RMN (CDCl&sub3;) δ: 2,01 (d, 2H); 2,3 (q. d, 2H); 2,85-3,2 (m, 2H); 3,11 (s, 3H); 3,44 (t, 2H); 3,45-3,9 (m, 2H); 3,89 (s, 2H); 4,33 (t, 2H); 4,8-5,2 (m, 1H); 6,3 (s, 2H); 6,75-6,92 (m, 2H); 6,95-7,15 (m, 5H); 7,2-7,35 (m, 1H); 8,5-11,5 (m, 2H).

4. Beispiel:

N-[1-[4-(4-Fluorphenoxy) butyl] Piperidin-4-yl]-4H-3,1- Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenmaleat (4).

Anhand der Vorgehensweise des 1. Beispiels jedoch ausgehend von 744 mg (2,19 mmol) 1-[4-(4- Fluorphenoxy)butyl)]-4-Piperidinamin-Dichlorhydrat (F = 248 ºC), werden 740 mg der erwarteten Base (F = 134ºC), die anschließend mit Maleinsäure in ein Salz umgeformt wird und 880 mg (Ertrag: 76%) weiße Kristalle mit der Formel 4 ergibt:
Summenformel: C&sub2;&sub7;K&sub3;&sub2;FN&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 529,61
Schmelzpunkt: 131-132ºC
IR (KBr): (N=H): 3240; (COO&supmin;): 1560 cm&supmin;¹
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-1,9 (m, 6H); 1,9-2,4 (m, 2H); 2,9-3,75 (m, 6H); 3,94 (s, 2H); 3,99 (t, 2H); 3,9-4,5 (m, 1H); 6,05 (s, 2H); 6,8-7,05 (m, 4H); 7,05-7,3 (m, 4H); 7,3-7,7 (m, 1H); 8,7-10,8 (m, 2H).

5. Beispiel:

N-[1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1- Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenmaleatmonohydrat (5).

Mit 713 mg (2,19 mmol) 1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl)-4- Piperidinamin-Dichlorhydrat (F = 275-78ºC), die auf 500 mg (2,19 mmol) Orthobrommethylphenylisothiocyanat nach dem im 1. Beispiel beschriebenen Verfahren kondensiert werden, werden 560 mg (Ertrag: 48%) weiße Kristalle mit der Formel 5 bereitet:
Summenformel: C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;FN&sub3;O&sub6;S
Molekulargewicht: 533,602
Schmelzpunkt: 98-99ºC
IR (KBr): (OH): 3429; (N-H): 3256; (COO&supmin;): 1560 cm&supmin;¹
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,4-2,4 (m, 6H); 2,7-3,2 (m, 9H); 3,91 (s, 2H); 4,02 (t, 2H); 3,9-4,5 (m, 1H); 6,02 (s, 2H); 6,7-7 (m, 4H); 7-7,2 (m, 4H); 7,2-7,7 (m, 1H); 8,6-9,6 (m, 1H).

6. Beispiel:

N-Ethyl-N-[1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (6).

Unter Anpassung des Verfahrens nach dem 1. Beispiel an N-Ethyl-N-[1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl)-4-Piperidinamin- Dichlorhydrat (F = 284ºC), werden 390 mg (Ertrag: 33%) beige Kristalle mit der Formel 6 hergestellt:
Summenformel: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;FN&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 543, 636
Schmelzpunkt: 140-141ºC
IR (KBr): (COO&supmin;): 1552 cm¹
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,26 (t, 3H); 1,6-1,9 (m, 2H); 2- 4 (m, 4H); 2,52 (t, 2H); 2,91 (t, 2H); 3,2-3,6 (m, 4H); 3,74 (s, 2H); 3,91 (t, 2H); 4,2-5,2 (m, 3H); 6,7 (s, 2H); 6,7-7,3 (m, 8H).

7. Beispiel:

N-Benzyl-N-[1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenmaleat (7).

Mit dem N-Benzyl-1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl)-4- Piperidinamin-Dichlorhydrat (F = 280ºC) (910 mg, 2,19 mmol) als Rohstoff und durch Herstellen der Reaktion nach dem im 1. Beispiel beschriebenen Verfahren werden 710 mg (Ertrag: 53%) weiße Kristalle der Struktur 7 hergestellt:
Summenformel: C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub6;FN&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 605,706
Schmelzpunkt: 114-116ºC
IR (KBr): (N=C): 1601; (COO&supmin;): 1556 cm&supmin;¹
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,8-2,1 (m, 2H); 2,1-2,6 (m, 4H); 2,83 (t, 2H); 3,15 (t, 2K); 3,4-3,7 (m, 2H); 3,85 (s, 2H); 3,98 (t, 2H); 4,80 (s, 2H); 4,8-5,2 (m, 1H); 6,25 (s, 2H); 6,65-6,85 (m, 2H); 6,85-7,15 (m, 5H); 7,15- 7,4 (m, 6H); 11,5-13,5 (m, 2H),

8. Beispiel:

6-Fluor-N-Methyl-N-[1-[4-(4- Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2- Amin-Hydrogenmaleat (8).

Ausgehend vom 4-Fluor-2-Methylphenylisothiocyanat und nach dem Verfahren von Gonda J; und Kristian P. (Collect Czech Chem Commun 1990, 55, 752-60) wird mit einem Ertrag von 56% 4-Fluor-2-Brommethylphenylisothiocyanat (F < 40 ºC) hergestellt. Dieses Derivat wird unter den gleichen Bedingungen wie im 1. Beispiel kondensiert und erlaubt das Herstellen von 650 mg (Ertrag: 76%) der erwarteten Base (F = 113ºC), die in Salz umgewandelt wird und 770 g (Ertrag 72%) weiße Kristalle mit der Formel 8 ergibt:
Summenformel: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;F&sub2;N&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 561,63
Schmelzpunkt: 148-149ºC
IR (KBr): (N=C): 1614; (COO&supmin;): 1570 cm&supmin;¹
RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,7-2,15 (m, 6H); 2,34 (q. d., 2H); 2,3-3,4 (m, 4H); 3,07 (s, 3H); 3,5-3,8 (m, 2H); 3,86 (s, 2H); 3,91 (t, 2H); 4,8-5,2 (m, 1H); 6,26 (s, 2H); 6,45-6,8 (m, 2H); 6,9-7,15 (m, 4H); 7,15-7,3 (in, 1H); 10,5-14 (in, 2H).

9. Beispiel:

6-Chlor-N-Methyl-N-[1-[3-(4- Fluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2- Amin-Hydrogenmaleat (9).

Nach dem Verfahren des 8. Beispiels wird mit einem Ertrag von 70% 4-Chlor-2-Brommethyl-Phenyl-Isothiocyanat (F = 65ºC) hergestellt und nach der Vorgehensweise des 1. Beispiels kondensiert und ergibt 710 mg der erwarteten Base (F = 125ºC), die durch Maleinsäure in Salz umgewandelt wird und 820 mg (Ertrag: 81%) eierschalenfarbene Kristalle der Formel 9 ergibt:
Summenformel: C&sub2;&sub7;K&sub3;&sub1;ClFN&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 564,06
Schmelzpunkt: 155-156ºC
IR (KEr): (N=C): 1607; (COO&supmin;): 1558 cm&supmin;¹
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,7-2,3 (m, 6H); 3,01 (s, 3H); 2,9 -3,5 (m, 4H); 3,5-3,75 (m, 2H); 3,96 (s, 2H); 4,01 (t, 2H); 4,45-4,8 (m, 1H); 6,01 (s, 2H); 6,8-7 (m, 3H); 7,05-7,4 (m, 4H); 8,5-11 (m, 2H).

10. Beispiel:

6-Methoxy-N-Methyl-N-[1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin- Dihydrogenmaleat (10).

Durch Kondensieren von 568 mg (2,20 mmol) 4-Methoxy-2- Brommethylphenyl Isothiocyanat, die nach dem 8. Beispiel hergestellt werden und durch deren Kondensieren auf N- Methyl-1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-4-Piperidinamin-Dichlorhydrat (748 mg) nach dem im 1. Beispiel beschriebenen Verfahren jedoch unter Verdoppeln der Maleinsäuremenge, werden 615 mg (Ertrag: 41%) weiße Kristalle mit der Formel 10 bereitet:
Summenformel: C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub8;FN&sub3;O&sub1;&sub0;S
Molekulargewicht: 675,708
Schmelzpunkt: 136-137ºC
IR (KBr): (N=C): 1607; (COO&supmin;): 1577 cm&supmin;¹
RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,7-2,3 (m, 6H); 3 (s, 3H); 2,9-3,4 (m, 4H); 3,5-3,8 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,96 (s, 2H); 4,04 (s, 2H); 4,45-4,75 (m, 1H); 6,14 (s, 4H); 6,75- 6,85 (m, 2H); 6,85-7,05 (m, 3H); 7,1-7,3 (m, 2H); 8,5- 12,5 (m, 4H).

11. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(3,4-Difluorphenoxy)butyl]Piperidin- 4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenmaleat (11).

Ausgehend von 654 mg (2,19 mmol) N-Methyl-1-[4-(3,4- Difluorphenoxy)butyl]-4-Piperidinamin Base bereitet nach A. M. Ismaiel et col., J Med Chem (1993) 36 S. 2519-2525 und durch deren Kondensieren mit 500 mg (2,19 mmol) Orthobrommethylphenylisothiocyanat nach dem im 1. Beispiel beschriebenen Verfahren, werden mit 66% Ertrag weiße Kristalle mit der Formel 11 hergestellt:
Summenformel: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;F&sub2;N&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 561,626
Schmelzpunkt: 130-131ºC
IR (KBr): (C=N): 1606; (COO&supmin;): 1564 cm&supmin;¹
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-2,3 (m, 8H); 3,03 (s, 3H); 2,8 -3,35 (m, 4H); 3,4-4,2 (m, 2H); 3,97 (s, 2H); 4,01 (t, 2H); 4,55-4,85 (m, 1H); 6,05 (s, 2H); 6,7-7,5 (m, 7H); 8,3-11,2 (m, 2H).

12. Beispiel:

N-[1-[4-(3,4-Difluorphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]-4H- 3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogefltflaleat (12).

1,1 g (3,07 mmol) 1-[4-(3,4-Difluorphenoxyl)butyl]-4- Piperidinamin-Dichlorhydrat (F = 240-3ºC) werden kondensiert mit 700 mg (3,07 mmol) Orthobrommethylphenylisothiocyanat nach Beispiel 1 und ergeben 1,01 g der erwarteten Base (F-131ºC), die von Maleinsäure in ein Salz verwandelt wird und 1,16 g (Ertrag: 69%) weiße Kristalle mit der Formel 12 ergibt:
Summenformel: C&sub2;&sub7;K&sub3;&sub1;F&sub2;N&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 547,606
Schmelzpunkt: 103-104ºC
IR (KBr): (N-H): 3260; (C=N); 1606. (COO&supmin;): 1562 cm&supmin;¹
RMN (DM50 d&sub6;) δ: 1,4-2,1 (m, 6H); 2,1-2,5 (m, 2H); 2,5-3,1 (m, 4H); 3,1-3,6 (m, 2H); 3,7-4,5 (m, 5H); 6,22 (s, 2H); 6,4-6,9 (m, 2H); 6,9-7,7 (m, 5H); 10- 12,5 (m, 2H).

13. Beispiel:

N-[1-[4-(4-Chlorphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1- Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenmaleat (13).

780 mg (2,19 mmol) 1-[4-(4-Chlorphenoxy)butyl-4- Piperidinamin-Dichlorhydrat (F = 224-6ºC) werden mit 500 mg (2,19 mmol) Orthobrommethylisothiocyanat nach dem im 1. Beispiel beschriebenen Verfahren behandelt und ergeben 860 mg (Ertrag: 71%) weißes Pulver mit der Formel 13:
Summenformel: C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;ClN&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 546,067
Schmelzpunkt: 158-159ºC
IR (KBr): (N-H): 3230; (N=C); 1607 cm&supmin;¹
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-1,9 (m, 6H); 1,9-2,4 (m, 2H); 2,8-3,7 (m, 6H); 3,91 (s, 2H); 3,98 (t, 2H); 3,8-4,4 (m, 1H); 6,01 (s, 2H); 6,8-7,05 (m, 4H); 7,05-7,2 (m, 2H); 7,2-7,65 (m, 3H); 8,5-10,5 (m, 2H).

14. Beispiel:

N-[1-[2-Hydroxy-3-(4-Fluorphenoxy)propyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Dichlorhydrat-Halbhydrat (14).

14-1: 1-Benzyl-4-Terbutoxycarbonylamino-Piperidin: in einem Reaktionsgefäß zu 1 l, wird ein Gemisch aus 40, 8 ml (38 g, 0,2 mol) 1-Benzyl-4-Piperidinamin in 220 ml Natronlauge und 110 ml Tertiobutanol auf Kaltwasserbad abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung 43,7 g (0,2 mol) Ditertiobutyldicarbonat in 40 ml Tertiobutanol bei Halten von einer Temperatur um 25ºC behandelt. Das Rühren wird 5 Stunden bei 25ºC fortgesetzt, danach wird das Gemisch mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und bis zum trockenen Zustand getrocknet. Der Rückstand wird in 250 ml Isopropyläther aufgenommen, geschüttelt, gefiltert und zentrifugiert und ergibt 58,8 g (Ertrag: 84%) weißes Pulver mit der Formel 14-1:
Summenformel: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;
Molekulargewicht: 190,29
Schmelzpunkt: 121-122ºC
14. 2: 4-Terbutoxycarbonylaminpiperidin-Chlorhydrat: in einem Reaktionsgefäß zu 1 l wird eine Lösung aus 48 g (0,165 mol) der vorhergehenden Verbindung in 480 ml Methylenchlorid auf 0ºC abgekühlt und dann tropfenweise mit 26 g (0,182 mol) α-Chlorethoxycarbonyl-Chlorid behandelt. Langsam auf 25ºC zurückführen und eine Nacht bei dieser Temperatur rühren. Das Gemisch wird bis zum trockenen Zustand verdampft und ergibt ein rosa Öl, das auf Dauer kristallisiert. Der Rückstand wird mit 480 ml Methanol verdünnt und 2 Stunden lang auf Rückfluss gebracht, danach wird das Gemisch bis zum trockenen Zustand verdampft und ergibt einen beigen Feststoff, der in Äther aufgenommen und 1 Stunde gerührt wird. Das Unlösliche wird herausgefiltert, geschleudert und getrocknet und ergibt 39,1 g weißes Pulver (Ertrag: 97%) mit der Formel 14-2:
Summenformel: C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub1;ClN&sub2;O&sub2;
Molekulargewicht: 236,72
Schmelzpunkt: 151-152ºC
IR (KBr): (N-H): 3296; (C=O): 1716 cm&supmin;¹
14-3: 4-Terbutoxycarbonylamin-1-(2-Hydroxy-3-(4- Fluorphenoxy)propyl]Piperidin: in einem Ballon zu 250 ml wird eine Lösung aus 10 g (49,8 mmol) der Base der vorhergehenden Hauptverbindung in 100 ml trockenem Methanol mit 10 g (59,62 mmol) 1-(4-Fluorphenoxy)-2,3-Epoxypropan (bereitet nach W.S. Di Menna et col. J Med Chem (1978), 21, S. 1073-1076, Eb 94º/0,25 mbar, Ertrag: 72%) behandelt und bei 25ºC die ganze Nacht hindurch gerührt. Das Gemisch wird bis zum trockenen Zustand verdampft, in Isopropyläther feingemahlen, gefiltert und geschleudert und ergibt eierschalenfarbene Kristalle (m = 15,1 g; Ertrag: 80%) mit der Formel 14.3:
Summenformel: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;FN&sub2;O&sub4;
Molekulargewicht: 368,44
Schmelzpunkt: 129-130ºC
IR (KBr) (N-H): 3420; (O-H): 3400-3200; (C= O): 1709 cm&supmin;¹
14-4: 1-[2-Hydroxy-3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-4- Piperidinamin-Dichlorhydrat: in einem Ballon zu 250 ml wird eine Gemisch auf 11 g (30 mmol) der vorhergehenden Verbindung in 20 ml Ethanol und 33 ml einer Lösung 3 N Salzsäure in Ethanol ein Wochenende lang bei 25ºC gerührt. Das Unlösliche wird gefiltert, mit Äther gespült und getrocknet und ergibt 8,1 g (Ertrag: 79%) weißes Pulver mit der Formel 14.4:
Summenformel: C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub3;C&sub1;&sub2;FN&sub2;O&sub2;
Molekulargewicht: 341,25
Schmelzpunkt: 222-223ºC
IR (KBr): (OH, NH): 3360; (C-O-C): 1203 cm&supmin;¹
14-5: N-[1-[2-Hydroxy-3-(4- Fluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2- Amin-Dichlorhydrat-Halbhydrat (14): eine Lösung aus 500 mg (2,19 mmol)à Orthobrommethylphenylisothiocyanat in 7 ml Toluol wird mit 748 mg (2,19 mmol) der vorhergehenden Verbindung in Anwesenheit von 1,22 ml (8,8 mmol) Triethylamin behandelt. Anschließend wird während 5 Stunden auf 80ºC erhitzt. Nach der Rückkehr auf 25ºC wird das Gemisch gefiltert, das Unlösliche wird mit Toluol gespült, das Filtrat wird bis zum trockenen Zustand verdampft und ergibt einen Rückstand, der in Methylenchlorid aufgenommen wird. Die organische Phase wird mit Wasser, Salzwasser gewaschen, über Sulfat getrocknet und bis zum trockenen Zustand verdampft. Das Rückstandrohöl wird per Flash Chromatographie unter Eluieren mit einem Gemisch CH&sub2;Cl&sub2;-95/MeOH-4,5/NH&sub4;OH-0,5 gereinigt und ergibt nach Verdampfen 720 mg (79%) blassgelbes Öl, das kristallisiert (F = 117-118ºC).
Dieser Rückstand wird wie üblich mit einer Lösung EtOH/HCl chlorhydriert. Nach der Rekristallisierung in Ethanol bleiben 600 mg (Ertrag: 63%) weißer Kristalle mit der Formel 14:
Summenformel: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub3;FO&sub2;, 2 HCl, ¹/&sub2; H&sub2;O
Molekulargewicht: 497,45
Schmelzpunkt: 239-240ºC
(Schmelzpunkt der Base: 117-118ºC)
IR Base (KBr) (N-H): 3422; (O-H): 3600-3300; (N=C): 1608 cm&supmin;¹
RMN (Base) (DMSO d&sub6;): 1,3-1,7 (m, 2H); 1,75-2 (m, 2H); 2-2,25 (m, 2H); 2,25-2,6 (m, 2H); 2,88 (t, 2H); 3,9 (s, 2H); 3,7-4,2 (m, 4H); 4,85 (s, 1H); 6,5-7,6 (m, 9H).

15. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[2-Hydroxy-3-(4-Fluorphenoxy)propyl] Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Dichlorhydrat (15).

15-1: N-Methyl-1-Benzyl-4-Piperidinamin: zu einem Gemisch aus 37,85 g (0,2 mol) 1-Benzyl-4-Piperidinon in 150 ml Petroläther und 40 ml Essigsäure werden 13,51 g (0,2 mol) Methylaminchlorhydrat hinzugefügt, und das Gemisch wird 3 Stunden bei 25ºC gerührt. Danach werden 90 ml Methanol hinzugefügt und tropfenweise 24 ml (18,6 g oder 0,2 mol) Pyridinboran 8 M, wonach 5 Stunden bei 25ºC weiter gerührt wird. Das Gemisch wird durch tropfenweises Hinzufügen von 100 ml Salzsäure 6 N unter kräftigem Rühren hydrolysiert. Die Base wird dann durch Hinzufügen von Natronlauge bis pH 12 freigegeben, mit Äther extrahiert und mit Salzwasser gewaschen, über Sulfat getrocknet und bis zum trockenen Zustand verdampft, was ein grünliches Öl ergibt (m = 38 g). Das Reinigen auf 1000 g Kieselerde durch "Flash Chromatographie" ergibt nach dem Eluieren mit einem Gemisch CH&sub2;Cl&sub2;&submin;95/MeOH-4,5/NH&sub4;OH-0,5 und Verdampfen bis zum trockenen Zustand ein farbloses Öl (m = 32,5 g; Ertrag: 79%) mit der Formel 15.1:
Summenformel: C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub2;
Molekulargewicht: 204,31
Farbloses Öl.
15-2: N-Terbutoxycarbonyl-N-Methyl-1-Benzyl-4- Piperidinamin: eine Lösung aus 18,4 g (90 mmol) der vorhergehenden Verbindung in 120 ml Tertiobutanol wird mit 100 ml wässerigem Natriumkarbanat behandelt und dann tropfenweise mit 19,65 g (90 mmol) Ditertiobutyldicarbonat, und das Rühren wird die ganze Nacht hindurch bei 25ºC fortgesetzt. Das Gemisch wird 3 Mal mit Äther extrahiert, danach wird die organische Phase mit Wasser, Salzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zum trockenen Zustand verdampft, und ergibt das bernsteinfarbene ol (m = 25, 8 g, Ertrag: 84%) der Formel 15.2, die unverändert im nächsten Schritt verwendet wird:
Summenformel: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;
Molekulargewicht: 304,42
Bernsteinfarbenes Öl
RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,43 (s, 9H); 1,5-1,9 (m, 4H); 2 (t.d, 2H); 2,7 (s, 3H); 2,8-3 (m, 2H); 3,46 (s, 2H); 3,6 -4,2 (m, 1K); 7,15-7,35 (m, 5H).
15-3: N-Methyl-N-Tertiobutoxycarbonyl-4-Piperidinamin- Chlorhydrat: eine Lösung aus 24,35 g (80 mmol) des vorhergehenden Derivats in 200 ml Methylenchlorid wird auf 0ºC abgekühlt und dann tropfenweise mit 9,50 ml (12,5 g oder 88 mmol) α-Chlorethylchlorformiat behandelt und wieder 25ºC abkühlen gelassen, wobei 18 Stunden weiter gerührt wird. Das Gemisch wird bis zum trockenen Zustand verdampft, und der Rückstand wird in 200 ml Methanol aufgenommen und 2 Stunden auf Rückfluss gebracht. Nach dem Verdampfen in Vakuum bis zum trockenen Zustand wird der Rückstand in Äther feingemahlen, das Unlösliche wird gefiltert, gespült, geschleudert und getrocknet und ergibt ein weißes Pulver (m = 19,6 g; Ertrag: 98%) mit der Formel 15-3:
Summenformel: C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub3;ClN&sub2;O&sub2;
Molekulargewicht: 250,76
Schmelzpunkt: > 250ºC
15-4: 1-[2-Hydroxy-3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-N-Methyl- 4-Piperidinamin-Dichlorhydrat: eine Lösung aus 3 g (14 mmol) der vorhergehenden Base in 30 ml trockenem Methanol wird mit 2,35 g (14 mmol) 1-(4-Fluorphenoxy)-2,3- Epoxypropan behandelt und das Gemisch wird 24 Stunden bei 25ºC gerührt, wonach es bis zum trockenen Zustand verdampft wird und die Verbindung mit der Formel 15.4.1 ergibt, die direkt in 30 ml Salzsäure 3 N hydrolysiert wird, wobei das Gemisch 2 ¹/&sub2; Stunden auf Rückfluss gebracht wird.
Das Gemisch wird bis zum trockenen Zustand verdampft, in 20 ml Ethanol aufgenommen. Das Dichlorhydrat mit der Formel 15-4 wird durch Hinzufügen von Äther ausgefällt und wird wie üblich wiedergewonnen (m = 4,20 g, Ertrag: 84%).
Summenformel: C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub5;C&sub1;&sub2;FN&sub2;O&sub2;
Molekulargewicht: 355,28
Schmelzpunkt: 198-200ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,8-2,45 (m, 4H); 2,8-4,2 (m, 10H); 3,37 (s, 3H); 4,25-4,6 (m, 1H); 5,85-6,2 (m, 1H); 6,8-7,4 (m, 4H); 9,3-9,8 (m, 2H).
15-5: N-Methyl-N-[1-[2-Hydroxy-3-(4- Fluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl)-4H-3,1-Benzothiazin-2- Amin-Dichlorhydrat: anhand der gleichen Vorgehensweise wie für das Beispiel 14-5 jedoch ausgehend von 860 mg (2,41 mmol) des vorhergehenden Derivats und 550 mg (2,41 mmol) Orthobrommethylphenyl-Isothiocyanat werden 820 mg (Ertrag: 68%) weiße Kristalle mit der Formel 15 bereitet:
Summenformel: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;C&sub1;&sub2;FN&sub3;O&sub2;S
Molekulargewicht: 502,46
Schmelzpunkt: 249-251ºC
IR (KBr) (OH): 3238; (NH&spplus;): 2473; (N=C): 1622 cm&supmin;¹
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,7-2,2 (m, 2H); 2,25-2,8 (m, 2H); 2,9-3,5 (m, 5H); 3,27 (s, 3H); 3,55-3,85 (m, 2H); 3,94 (d, 2H); 4,29 (s, 2H); 4,28-4,5 (m, 1H); 4,6-6,3 (m, 2H); 6,8-8 (m, 8H), 10,3-10,5 (m, 1H).

16. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-(4-Phenoxybutyl))Piperidin-4-yl]-4H-3,1- Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenmaleat (16).

16-1: N-Methyl-N-[1-Benzylpiperidin-4-yl]-4H-3,1- Benzothiazin-2-ylamin: ein Gemisch aus 6,32 g (22,8 mmol) N-Methyl-1-Benzyl-4-Piperidinamin-Dichlorat (bereit nach Beispiel 15-1) und 5,2 (22,8 mmol) 2- Brommethylphenylisothiocyanat und 12,7 ml Triethylamin (91,2 mmol) in 60 ml Toluol wird unter Magnetrühren 1 Stunde lang auf 80ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 40ºC, wird das Gemisch bis zum trockenen Zustand unter Vakuum verdampft und dann in Wasser aufgenommen, mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, dann mit Wasser, mit Salzwasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eliminieren des Mineralsalzes, wird das Gemisch unter Vakuum bis zum trockenen Zustand verdampft und per Flash Chromatographie auf 450 ml Kieselerde unter Eluieren mit einem Gemisch CH&sub2;Cl&sub2;-97,5/MeON-2,5 gereinigt. Die Fraktionen, die die erwartete Verbindung enthalten, werden vereint und trocken verdampft und ergeben 7,2 g (Ertrag: 86 %) blassgelbes Öl mit der Formel 16.1:
Summenformel: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3;S
Molekulargewicht: 351,49
RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,6-1,75 (m, 2H); 1,89 (q. d, 2H); 2,13 (t. d., 2H); 2,9-3,05 (m, 2H); 3,11 (s, 3H); 3,54 (s, 2H); 3,85 (s, 2H); 4,3-4,55 (m, 1H); 6,85-7,15 (m, 3H); 7,15-7,45 (m, 6H).
16-2: N-Methyl-N(Piperidin-4-yl)-4H-3,1-Benzothiazin- 2-Amin-Chlorhydrat: eine Lösung aus 400 mg (1,14 mmol) der vorhergehenden Base in 4 ml 1,2-Dichlorethan wird auf Eisbad abgekühlt und dann tropfenweise mit 0,135 ml (1,25 mmol) α-Chlorethyl-Chlorformiat behandelt, wonach langsam auf 25ºC abgekühlt und 3 Stunden weiter bei dieser Temperatur gerührt wird. Das Gemisch wird unter Vakuum bis zum trockenen Zustand verdampft, in 4 ml Methanol aufgenommen und 1 h auf Rückfuss gebracht. Das Gemisch wird bis zum trockenen Zustand verdampft und ergibt ein Öl, das kristallisiert. Das Öl wird in Äther aufgenommen und die weißen Kristalle (m = 310 mg; Ertrag: 91%) mit der Formel 16.2 werden gefiltert:
Summenformel: C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;S
Molekulargewicht: 297,84
Schmelzpunkt: 200ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,6-1,95 (m, 2H); 2-2,35 (m, 2H); 2,7-3,3 (m, 4H); 3,34 (d, 3H); 4,04 (s, 2H); 4,4-4,9 (m, 1H); 6,8-7,5 (m, 4H); 9,1 (s, 2H).
16-3: N-Methyl-N-[1-(4-Phenoxybutyl)Piperidin-4-yl]- 4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenmaleat: eine Suspension aus 284 mg (0,95 mmol) der vorhergehenden Verbindung in 3 ml trockenem DMF wird nach einander mit 182 mg (0,8 mmol) 1-Brom-4-Phenoxybutan und 210 mg (2 mmol) Na&sub2;CO&sub3; behandelt und dann 2 Stunden 30 Minuten auf 80ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf 25ºC wird das Gemisch wiederholt mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser, Salzwasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eliminieren des Mineralsalzes wird das Gemisch trocken verdampft und ergibt ein Öl, das per Flash Chromatographie unter Eluieren mit einem Gemisch CH&sub2;Cl&sub2;-97,5/MeOH-2,25/NH&sub4;OH-0,25 gereinigt wird. Die Fraktionen, die das erwartete Derivat enthalten, werden vereint, bis zum trockenen Zustand verdampft, und die so hergestellte Base wird mit Maleinsäure wie üblich in ein Salz verwandelt: weiße Kristalle (m = 290 mg; Ertrag: 58%) mit der Formel 16:
Summenformel: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 525,65
Schmelzpunkt: 119-121ºC
IR (KBr): u (COO-): 1566 cm&supmin;¹
RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,75-2,2 (m, 6H); 2,25-2,6 (m, 2H); 2,85-3,2 (m, 4H); 3,14 (s, 3H); 3,6-3,8 (m, 2H); 3,92 (s, 2H); 4,01 (t, 2H); 4,95-5,25 (m, 1H); 6,3 (s, 2H) 6,8-7,2 (m, 6H); 7,2-7,4 (m, 3H); 11,5-13,5 (m, 2H).

17. Beispiel:

N-[1-[4-(4-Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1- Benzothiazin-2-Amin (4).

17-1: 1-[4-(4-Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4- ylisothiocianat. Eine Lösung auf 470 mg (2 mmol) Dipyridil- Thiocarbonat in 5,5 ml trockenem Methylenchlorid wird tropfenweise bei 25ºC unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung aus 515 mg 1-[4-(4-Fluorphenoxy)butyl]-4- Piperidinamin (1,95 mmol) in 3 ml Methylenchlorid behandelt. Nach 20 Minuten Rühren wird die Lösung mit 30 ml Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser, mit Salzwasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen wird ein leicht orangenes Öl (m = 600 mg; Ertrag: 97%) mit der Formel 17-1 gewonnen.
Summenformel: C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;FN&sub2;O&sub5;
Molekulargewicht: 308,408
IR (NaCl-Plättchen) (N=C=S): 2105 cm&supmin;¹
RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,5-2,2 (m, 8H); 2,2-2,5 (m, 4H); 2,5-2,85 (m, 2H); 3,6-3,85 (m, 1H); 3,90 (t, 2H); 6,73 -6,85 (m, 2H); 6,85-7,05 (m, 4H).
17-2: 1-[1-[4-(4-Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4yl]-3- (2-Hydroxymethylphenyl)Thioharnstoff. Eine Lösung aus 800 mg (3 mmol) des vorhergehenden Isothiocyanats in 8 ml trockenem Dioxan wird auf 60ºC erhitzt, wozu tropfenweise eine Lösung aus 370 mg (3 mmol) 2-Aminobenzyl-Alkohol in 4 ml Dioxan hinzugefügt und 2 weitere Stunden auf diese Temperatur erhitzt wird. Nach dem Abkühlen auf 25ºC werden die weißen Kristalle (m = 980 mg; Ertrag: 76%) Thioharnstoff mit der Formel 17-2 herausgefiltert.
Summenformel: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;FN&sub3;O&sub2;S
Molekulargewicht: 431,55
Schmelzpunkt: 116-117ºC
RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,25-1,9 (m, 6H); 1,95-2,25 (m, 4H); 2,36 (t, 2H); 2,7-2,95 (m, 2H); 2,95-3,5 (m, 1H); 3,90 (t, 2H); 4-4,4 (m, 1H); 4,63 (s, 2H); 6,12 (d; 1H); 6,7-6,85 (m, 2H); 6,85-7,05 (m, 2H); 7,15-7,5 (m, 4H); 8,31 (s, 1H).
17-3: N-[1-[4-(4-Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]- 4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin (4'). Eine Lösung aus 610 mg (1,4 mmol) der vorhergehenden Thioharnstoff in 5 ml konzentrierter HCl wird im Rückfluss 10 Minuten erhitzt. Nach Abkühlen auf 25ºC wird zerkleinertes Eis hinzugefügt und bis zum pH 12 mit konzentrierter Natronlauge Base gebildet. Die freigegebene organische Base wird mit Ethylacetat extrahiert und über Sulfat getrocknet und dann bis zum trockenen Zustand verdampft. Der verbleibende Feststoff wird in kochendem Alkohol rekristallisiert und ergibt weiße Kristalle (m = 470 mg; Ertrag: 81%) der Formel 4', die bei 133ºC schmilzt und deren Spektraleigenschaften gleich sind wie die der Base des im 4. Beispiel bereiteten Derivats:
18. Beispiel:

6,7-Dimethoxy-N-[1-[3-(3,4- Difluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin- 2-Amin-Dihydrogenmaleat (18).

18-1: 2-Amin-4,5-Dimethoxybenzylalkohol: Zu einer Suspension aus 1,90 g (50 mmol) LiAlH&sub4; in 150 ml trockenem THF auf 0ºC abgekühlt werden tropfenweise in einer Stunde 10,50 g (50 mmol) Methyl-2-Amino-4,5-Dimethoxybenzoat hinzugefügt, die in 150 ml THF aufgelöst sind. Bei dieser Temperatur 1 Stunde rühren, dann auf 25ºC abkühlen und eine weitere Stunde bei 25ºC rühren. Das Gemisch wird auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit 30 ml Ethylacetat behandelt. Das Unlösliche wird auf Kieselerdefilter gefiltert, mit dem gleichen Lösemittel gespült und das Filtrat wird bis zum trockenen Zustand verdampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit etwas gesättigtem Salzwasser gewaschen, getrocknet und verdampft und dann per Flash Chromatographie gereinigt. Der Rückstand wird in etwas Isopropyläther feingemahlen und ergibt die rosa Kristalle mit der Formel 18-1, die auf Dauer dunkler werden (m = 6,5 g; Ertrag: 65%).
Summenformel: C&sub9;H&sub1;&sub3;NO&sub3;
Molekulargewicht: 183,30
Schmelzpunkt: 76-77ºC
RMN (CDCl&sub3;) δ: 3,1 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,6 (s, 2H); 6,3 (s; 1H); 6,65 (s, 1H).
18-2: 1-[3-(3,4-Difluorphenoxy)propyl]piperidin-4- ylisothiocyanat. Anhand der gleichen Vorgehensweise wie im Beispiel 17-1 jedoch ausgehend von 22,3 mmol 1-[3-(3,4- Difluorphenoxy)propyl]-4-Piperidinamin und deren Kondensieren auf 6,14 g (23 mmol) Dipyridylthiocarbonat, wird mit einem Ertrag von 62% das Isothiocyanat mit der Formel 18-2 bereitet:
Summenformel: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;F&sub2;N&sub2;OS
Molekulargewicht: 313,38
Bernsteinfarbenes Öl.
IR (NaCl-Plättchen): (N=C=S): 2106 cm&supmin;¹
RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,18-2,1 (m, 6H); 2,2-2,45 (m, 2H); 2,49 (t, 2H); 2,5-2,75 (m, 2H); 3,65-3,85 (m, 1H); 3,93 (t, 2H); 6,5-6,8 (m, 2H); 7,03 (q, 1H).
18-3: 1-[1-[3-(3,4-Difluorphenoxy) propyl] Piperidin-4- yl]-3-(2-Hydroxymethyl-4,5-Dimethoxypnenyl)Thioharnstoff. Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 17-2 jedoch ausgehend von 760 mg (4,15 mmol) des Derivats 18-1 und dessen Kondensieren auf 1,40 g (5,6 mmol) der vorhergehenden Verbindung werden 1,62 g (Ertrag: 79%) weißer Kristalle mit der Formel 18-3 hergestellt:
Summenformel: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;F&sub2;N&sub3;O&sub4;S
Molekulargewicht: 495,57
Schmelzpunkt: 168ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,3-1,6 (m, 2H); 1,75-2,1 (m, 6H); 2,39 (t, 2H); 2,7-2,9 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,98 (t, 2H); 3,9-4,2 (m, 1H); 4,36 (d, 2H); 5,09 (t, 1H); 6,7-6,83 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 7 (s, 1H); 7-7,2 (m, 1H); 7,2-7,5 (m, 2H); 8,84 (s, 1H).
18-4: 6,7-Dimethoxy-N-[1-[3-(3,4- Difluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin- 2-Amin-Dihydrogenmaleat (18). Anhand der gleichen Vorgehensweise wie im Beispiel 17-3 wird mit einem Ertrag von 76% das Derivat mit der Formel 18 ausgehend von 2, 86 mmol der Verbindung 18-3 hergestellt:
Summenformel: C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub7;F&sub2;N&sub3;O&sub1;&sub1;S
Molekulargewicht: 706,69
Schmelzpunkt: 180-182ºC
RMN (DM50 d&sub6;) δ: 1,5-1,9 (m, 2H); 1,9-2,4 (m, 4H); 2,9-3,4 (m, 4H); 3,4-3,7 (m, 2K); 3,72 (s, 6H); 3,9 (S, 2H); 4,05 (t, 2H); 3,9-4,4 (m, 1H); 6,13 (s, 4H); 6,53 (s, 1H); 6,7-6,85 (m, 1H); 6,79 (s, 1H); 7-7,2 (m, 1H); 7,38 (q, 1H); 7,3-7,7 (m, 1H); 8,6-9,8 (m, 4H).

19. Beispiel

6,7-Dimethoxy-N-Methyl-N-[1-[3-(3,4- Difluorphenoxy)propyl)Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin- 2-Amin-Dihydrogenmaleat (19).

Eine Lösung aus 890 mg (1,86 mmol) Rohbase nach dem 18. Beispiel 6,7-Dimethoxy-N-[1-[3-(3,4- Difluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin- 2-Amin in 9 ml trockenem DMF wird bei 0ºC mit 100 mg (2,5 mmol) NaH zu 60% behandelt und 30 Minuten gerührt, danach werden 290 mg (0,22 ml oder 2,05 mmol) MeI hinzugefügt und langsam auf 25ºC abgekühlt. Nach 1 Stunde 15 Minuten Rühren bei dieser Temperatur wird das DMF im Vakuum eliminiert, der Rückstandstoff wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser, mit Salzwasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Trockenkonzentrieren wird das verbleibende Öl durch "Flash Chromatographie" auf Kieselerdekolonne unter Eluieren mit einem Gemisch CH&sub2;Cl&sub2;- 95/MeOH-4,5/NH&sub4;OH-0,5 gereinigt und gewinnt 560 mg Öl (Ertrag: 62%), das mit Maleinsäure wie üblich in Salz verwandelt wird und 710 mg (Ertrag: 52%) weiße Kristalle mit der Formel 19 ergibt:
Summenformel: C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub9;F&sub2;N3O&sub1;&sub1;S
Molekulargewicht: 723,72
Schmelzpunkt: 134ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,75-2,3 (m, 6H); 3,03 (s, 3H); 3,1 -3,4 (m, 4H); 3,55-3,78 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,94 (s, 2H); 4,08 (t, 2H); 4,45-4,85 (m, 1H); 6,16 (s, 4H); 6,57 (s, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,75-6,85 (m, 1H); 7,35-7,2 (m, 1H); 7,41 (q, 1H); 8,2-10,5 (m, 4H).

20. Beispiel:

6-Methyl-N-[1-[3-(3,4-Difluorphenoxy)propyl]Piperidin- 4-yl-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Halbfumarat (20).

20-1: 2-Amino-5-Methyl-Benzyl-Alkohol: Die Verbindung mit der Formel 20-1 wird mit einem Ertrat von 68% durch Anpassen der Vorgehensweise des Beispiels 18-1 bereitet:
Summenformel: C&sub8;H&sub1;&sub1;NO
Molekulargewicht: 137,18
Schmelzpunkt: 124-125ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 2,13 (s, 3H); 4,33 (d, 2H); 4,68 (s, 2H); 4,95 (t, 1H); 6,51 (d, 1H); 6,77 (dd, 1H); 6,86 (s, 1H).
20-2: 1-[1-[3-(3,4-Difluorphenoxy)propyl]Piperidin-4- yl]-3-(2-Hydroxymethyl-4-Methylphenyl]Thioharnstoff: Durch Kondensieren von 410 mg (3 mmol) der vorhergehenden Verbindung auf 1,05 g (3,3 mmol) 1-[3-(3,4-Difluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl-Isothiocyanat (18-2) nach dem Beispiel 18-3 werden 1,18 g (Ertrag: 87%) gummiartiger Rückstand mit der Formel 20-2 gewonnen, der unverändert im nächsten Schritt verwendet wird.
20-3: 6-Methyl-N-[1-[3-(3,4-Difluorphenoxy) propyl] Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Halbfumarat: Die Zyklisierung von 1,08 g (2,4 mmol) der vorhergehenden Rohbase nach dem im Beispiel 18-4 beschriebenen Verfahren ergibt mit einem Ertrag von 63% weiße Kristalle mit der Formel 20:
Summenformel: C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;F&sub2;N&sub3;O&sub3;S
Molekulargewicht: 489,57
Schmelzpunkt: 183ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,4-1,75 (m, 2H); 1,75-2,05 (m, 4H); 2,05-2,45 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 2,4-2,75 (m, 2H); 2,8-3,2 (m, 2H); 3,86 (s, 2H); 3,8-4,2 (m, 3H); 6,56 (s, 1H); 6,65-7,5 (m, 7H); 8,5-10 (m, 1H).

21. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(4-Methylphenoxy)butyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenmaleat (21).

Die Kondensation von 700 mg (2,35 mmol) N-Methyl-N-[4- Piperidinyl]-4H-3,1-Benzothiain-2-Amin des Beispiels 16-2 auf 467 mg (2,35 mmol) 1-(4-Methylphenoxy)-4-Chlorbutan in 8 ml trockenem DMF in Anwesenheit von 630 mg (5,86 mmol) K&sub2;CO&sub3;-98/KI-02 nach dem im Beispiel 16-3 beschriebenen Verfahren ergibt mit einem Ertrag von 49% weiße Kristalle mit der Formel 21:
Summenformel: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 539,66
Schmelzpunkt: 144-6ºC
RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,7-2,5 (m, 6H); 2,28 (s, 3H); 2,2- 2,5 (m, 2H); 2,87 (t, 2H); 3,07 (s, 3H); 3-3,3 (m, 2H); 3,55-3,75 (m, 2H); 3,86 (s, 2H); 3,97 (t, 2H); 4,8-5,15 (m, 1H); 6,28 (s, 2H); 6,76 (d, 2H); 6,9-7,15 (m, 5H); 7,15-7,35 (m, 1H); 10,5-13,5 (m, 2H).

22. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(4-Methoxyphenoxy)butyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenmaleat (22).

Die Kondensation von 1,4-Dibrombutan auf 4- Methoxyphenol nach A. M. Ismaiel et col. (J Med Chem (1993), 36, 2519-25) ergibt mit einem Ertrag von 82% 1-(4- Methoxyphenoxy)-4-Brombutan. Durch Kondensieren von 670 mg (2,58 mmol) dieses Derivats auf 700 mg (2,35 mmol) N- Methyl-N-[4-Piperidinyl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin des Beispiels 16-2 in 8 ml trockenem DMF in Anwesenheit von 630 mg (5,8 mmol) Na&sub2;CO&sub3;-98/KI-02 nach der Vorgehensweise des Beispiels 16-3 wird mit einem Ertrag von 58% die Verbindung mit der Formel 22 gewonnen:
Summenformel: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub6;S
Molare Masse: 555,67
Schmelzpunkt: 121-122ºC
RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,7-2,15 (m, 6H); 2,15-2,55 (m, 2H); 2,7-3 (m, 2H); 3,07 (s, 3H); 3-3,3 (m, 2H); 3,55- 3,82 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,86 (s, 2H); 3,94 (t, 2H); 4,85-5,2 (m, 1H); 6,29 (s, 2H); 6,82 (s, 4H); 6,94-7,17 (m, 3H); 7,2-7,4 (m, 1H); 11-13,5 (m, 2H).

23. Beispiel:

(dl) N-[1-[2-Hydroxy-3-(3,4- Difluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin- 2-Amin-Dichlorhydrat (23).

23-1: 1-(3,4-Difluorphenoxy)-2,3-Epoxypropan. Die Kondensation von 25 g (192 mmol) 3,4-Difluorphenol auf 45,2 ml (576 mmol) Epichlorhydrin in 96 ml Natronlauge 2N in Anwesenheit von 2 g Bu&sub4;NHSO&sub4; nach dem Verfahren von W.S. Di Menna et col. (J Med Chem (1978) 21, 1073-6) ergibt 28, 4 g (Ertrag: 80%) Öl mit der Formel 23-1:
Summenformel: C&sub9;H&sub8;F&sub2;O&sub2;
Molekulargewicht: 186, 154
Siedepunkt: 104-105ºC/l mbar
23-2: 4-Terbutoxycarbonylamin-1-[2-Hydroxy-3-(3,4- Diflurophenoxy)propyl]Piperidin. Ausgehend von 7,5 g (37,4 mmol) 4-Terbutoxycarbonylaminopipiderin wie in Beispiel 14- 2 bereitet und Kondensieren mit 8,35 g (45 mmol) des vorhergehenden Epoxids in 75 ml Methanol nach dem im Beispiel 14-3 beschriebenen Verfahren werden 16 g (Ertrag: 83%) der Verbindung mit der Formel 23-2 hergestellt:
Summenformel: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;F&sub2;N&sub2;O&sub4;
Molekulargewicht: 386,43
Schmelzpunkt: 99-100ºC
23-3: 1-[2-Hydroxy-3-(3,4-Difluorphenoxy)propyl]-4- Piperidinamin. 10 g (26 mmol) des vorhergehenden Derivats werden mit 75 ml Salzsäure 3 N nach der Vorgehensweise des Beispiels 14-4 hydrolysiert und ergeben 5,9 g (Ertrag: 79 %) der Base mit der Formel 23-3, die unverändert im nächsten Schritt verwendet wird:
Summenformel: C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;F&sub2;N&sub2;O&sub2;
Molekulargewicht: 286,32
Hellgelbes Öl
23-4: (dl) N-[1-[2-Hydroxy-3-(3,4-Difluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin- Dichlorhydrat: Die Kondensation von 530 mg (2,32 mmol) 2- Brommethylphenylisothiocyanat auf 665 mg (2,32 mmol) der Base 23-3 nach dem Verfahren des Beispiels 14-5 ergibt 675 mg (Ertrag: 58%) weiße Kristalle mit der Formel 23:
Summenformel: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;F&sub2;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;S
Molekulargewicht: 506,43
Schmelzpunkt: 250-251ºC
Schmelzpunkt der Base: 117-118ºC)
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,9-2,4 (m, 4H); 2,9-3,85 (m, 4H) 13,85-4,1 (m, 3H); 4,25 (s, 2H); 4,3-4,55 (m, 2H); 4,6-5 (m, 1H); 5,8-6,3 (m, 1H); 6,75-6,9 (m, 1H); 7,05-7,55 (m, 5H); 7,8-8,1 (m, 1H); 10,7-11,2 (m, 2H); 12,5-13,5 (m, 1H).

24. Beispiel

N-Methyl-N-[1-[4-(4-Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4- yl]-1,5-Dihydro-2,4-Benzothiazepin-3-Amin- Dihydrogenfumarat-Hydrat (24).

24-1: 1-Pivaloyl-3-[1-[4-(4- Flurophenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]-3-Methylthioharnstoff. Eine Suspension aus 1,73 g (17,8 mmol) Kaliumthiocyanat in 100 ml trockenem Aceton wird auf Eisbad gerührt und tropfenweise bei 4ºC mit 2,2 ml (17,8 mmol) Pivaloylchlorid behandelt, und das Rühren wird 3 Stunden bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. 5 g (17,8 mmol) N- Methyl-N-[1-[4-(4-Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4-Amin-Base werden dann hinzugefügt und das Ganze wird eine Nacht langsam auf 25ºC zurückkehren. Das Mineralsalz wird herausgefiltert, man spült mit etwas Aceton und das Filtrat wird bis zum trockenen Zustand verdampft und ergibt ein gelbes Öl, das in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zum trocken Zustand verdampft wird. Der in Hexan feingemahlene Ölrückstand ergibt 7,3 g (Ertrag: 95%) eierschalenfarbene Kristalle mit der Formel 24.1:
Summenformel: C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub4;FN&sub3;C&sub2;S
Molekulargewicht: 423,574
Schmelzpunkt: 115ºC
RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,26 (s, 9H); 1,6-2,1 (m, 8H); 2,1- 2,3 (m, 2H); 2,48 (t, 2H); 3 (s, 3H); 3-3,2 (m, 2H); 3,94 (t, 2H); 4,8-5,1 (m, 1H); 6,71-7 (m, 2H); 7-7,1 (m, 2H); 7,85 (s, 1H).
24-2: 1-Methyl-1-[1-[4-(4- Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]Thioharnstoff: 5 g (11,32 mmol) der vorhergehenden Verbindung in 100 ml konzentrierter Salzsäure werden eine Stunde auf Rückfluss gebracht, wonach das Gemisch auf 5ºC abgekühlt und auf Eisbad mit Natronlauge zu 50% alkalisiert wird. Die freigegebene Base wird mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser, mit Salzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrat wird bis zum trockenen Zustand verdampft und ergibt ein bernsteinfarbenes Öl, das in Hexan feingemahlen wird und weiße Kristalle (m = 3,1 g; Ertrag: 77%) mit der Formel 24.2 ergibt:
Summenformel: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;FN&sub3;OS
Molekulargewicht: 339,477
Schmelzpunkt: 106-107ºC
RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,5-1,9 (m, 8H); 2,08 (td, 2H); 2,39 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,91 (t, 2H); 4,8 -5,25 (m, 1H); 5,71 (s, 2H), 6,7-6,85 (m, 2H); 6,85 7,95 (m, 2H).
24-3: N-Methyl-N-[1-[4-(4- Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4-ylj-1,5-Dihydro-2,4- Benzothiazepin-3-Amin-Dihydrogenfumarat-Hydrat: Unter Stickstoffstrom wird eine Suspension aus 1,56 g (14,7 mmol) Natriumcarbonat in 100 ml Aceton mit 2,5 g (7,36 mmol) der vorhergehenden Verbindung und dann mit 1,95 g (7,36 mmol) α -α'-Dibrom-o-xylen behandelt. Das Gemisch wird 4 Stunden zum Rückfluss gebracht. Nach dem Abkühlen auf 25ºC wird das Mineralsatz gefiltert, das Filtrat wird bis zum trockenen Zustand verdampft. Das orangene Rückstandsöl wird per "Flash Chromatographie gereinigt und ergibt 2,06 g orangenes Öl (Ertrag: 64%), das wie üblich durch zwei Äquivalente Fumarinsäure in Salz verwandelt wird und die Verbindung mit der Formel 24 ergibt:
Summenformel: C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub0;FN&sub3;O&sub9;S, H&sub2;O
Molekulargewicht: 691,75
Schmelzpunkt: 141-143ºC
RMN (Base) (CDCl&sub3;) δ 1,5-1,85 (m, 8H); 1,9 (td, 2H); 2,35 (t, 2H); 2,75 (s, 3H); 2,75-3,1 (m, 2H); 3,9 (t, 2H); 3,9-4,1 (m, 1H); 4,22 (s, 2H); 4,76 (s, 2H); 6,8 -6,87 (m, 2H); 6,87-7,05 (m, 2H); 7,1-74 (m, 4H).

25. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(3,4-Difluorphenoxy)butyl]Piperidin- 4-yl-1,5-Dihydro-2,4-Benzothiazepin-3-Amin- Dihydrogenfumarat-Hydrat (25).

25-1: 1-Pivaloyl-3-[1-[4-(3,4-Difluorphenoxyl)butyl] Piperidin-4-yl-3-Methylthioharnstoff: Nach der im Beispiel 24-1 beschriebenen Vorgehensweise jedoch ausgehend von 5 g (16,7 mmol) N-Methyl-1[4-(3,4-Difluorphenoxy)butyl]-4- Piperidinamin werden 6,3 g (Ertrag: 85%) der Verbindung mit der Formel 25-1 hergestellt:
Summenformel: C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub3;F&sub2;N&sub3;OS
Molekulargewicht: 441,564
Schmelzpunkt: 87ºC
RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,25 (s, 9H); 1,5-2,2 (m, 10H); 2,4 (t, 2H); 2,97 (s, 3H); 2,95-3,1 (m, 2H); 3,90 (t, 2H); 4,75-5,05 (m, 1H); 6,5-6,63 (m, 1H); 6,69 (qd, 1H); 7,03 (q, 1H), 7,83 (s, 1H).
25-2: 1-Methyl-1-(1-[4-(3,4- Difluorphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]Thioharnstoff: Durch Hydrolysieren der vorhergehenden Verbindung nach dem Verfahren des Beispiels 24-2 wird mit einem Ertrag von 89% die Verbindung mit der Formel 25-2 hergestellt:
Summenformel: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;F&sub2;N&sub3;OS
Molekulargewicht: 357,454
Schmelzpunkt: 81ºC
RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,5-1,9 (m, 8H); 2,1 (qd, 2H); 2,39 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,85 -6,3 (m, 1H); 5,72 (s, 2H); 6,48-6,61 (m, 1H); 6,68 (qd, 1H); 7,03 (q, 1H).
25-3: N-Methyl-N-[1-[4-(3,4- Difluorphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]-1,5-Dihydro-2,4- Benzothiazepin-3-Amin-Dihydrogenfumarat-Hydrat (25): Die Kondensation von 3 g (8,4 mmol) der vorhergehenden Verbindung auf 2,21 (8,4 mmol) α, α'-Dibrom-o-xylen nach der Beschreibung des Beispiels 24-3 ergibt mit einem Ertrag von 52% die Verbindung mit der Formel 25:
Summenformel: C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub9;F&sub2;N&sub3;O&sub9;S H&sub2;O
Molekulargewicht: 709,763
Schmelzpunkt: 122-124ºC
RMN der Base (CDCl&sub3;) δ: 1,5-1,85 (m, 8H); 1,96 (td, 2H); 2,34 (t, 2H); 2,73 (s, 3H); 2,85-3,05 (m, 2H); 3,88 (t, 2H); 3,9-4,15 (m, 1H); 4,21 (s, 2H); 4,75 (s, 2H) 6,45-6,6 (m, 1H); 6,67 (qd, 1H); 7,02 (q, 1H); 7,12- 7,35 (m, 4H).

26. Beispiel:

6,7-Dimethoxy-N-[1-[3-(4- Fluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2- Amin-Halbfumarat (26).

26-1: 1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl- Isothiocyanat: eine Lösung aus 6 g (23,7 mmol) 1-[3-[4- Fluorphenoxy)propyl]-4-Piperidinamin-Base (siehe 5. Beispiel) in 60 ml trockenem DMF wird tropfenweise unter Stickstoffströmung zu einer Lösung aus 4,31 g (24,2 mmol) Thiocarbonyl-Diimidazol in 40 ml trockenem auf Eisbad abgekühlten DMF hinzugefügt. Nach 30 Minuten Rühren bei 0ºC, wird das Gemisch in 750 ml kaltem Wasser verdünnt und das Ethylacetat wird extrahiert. Die organische Phase wird in Salzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zum trockenen Zustand verdampft und ergibt 6,65 g (Ertrag: 94%) eines bernsteinfarbenen Öls mit der Formel
Summenformel: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;FN&sub2;OS
Molekulargewicht: 294,38
Bernsteinfarbenes Öl
IR (NaCl-Plättchen): : (N=C=S) 2107 cm&supmin;¹
26-2: 1-[1-[3-[4-Fluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl]- 3-(2-Hydroxymethyl-4,5-Dimethoxyphenyl)Thioharnstoff: ausgehend von 2,59 g (8,8 mmol) des vorhergehenden Derivats und durch Kondensieren auf 1,47 g 2-Amino-4,5- Dimethoxybenzyl-Alkohol (in Beispiel 18-1 bereitet) nach dem im Beispiel 17-2 beschriebenen Verfahren werden mit einem Ertrag von 84% weiße Kristalle mit der Struktur 26-2 bereitet:
Summenformel: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;FN&sub3;O&sub4;S
Molekulargewicht: 477,58
Schmelzpunkt: 146ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,3-1,65 (m, 2H); 1,7-2,1 (m, 6H); 2,4 (t, 2H); 2,7-2,95 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,96 (t, 2H); 3,9-4,3 (m, 1H); 4,36 (d, 2H); 5,08 (t, 1H); 6,8-7,2 (m, 6H); 7,3-7,6 (m, 1H); 8,82 (s, 1H).
26-3: 6,7-Dimethoxy-N-[1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl] Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Halbfumarat: Durch Zyklisieren von 3 g (6,38 mmol) der vorhergehenden Verbindung 26-2 nach dem Verfahren des Beispiels 17-3 erhält man durch Umformen mit Fumarinsäure in ein Salz die Verbindung mit der Formel 26:
Summenformel: C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;FN&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 517,60
Schmelzpunkt: 190-191ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,35-1,7 (m, 2H); 1,7-2,05 (m, 4H); 2,1-2,35 (m, 2H); 2,56 (t, 2H); 2,8-3,1 (m, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,84 (s, 2H); 3,98 (t, 2H); 3,7 -4,5 (m, 2H); 6,50 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,85-7,05 (m, 2H); 7,05-7,25 (tu, 2H); 9,5-12 (m, 1H).

27. Beispiel:

N-[1-[4-(4-Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1- Benzoxazin-2-Amin-Dichlorhydrat (27)

27-1: 1-[1-[4-(4-Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]-3- (2-Hydroxymethylphenyl)-Harnstoff: eine Lösung aus 754 tug (2,54 mmol) Triphosgen in 50 ml trockenem CH&sub2;Cl&sub2; wird unter Stickstoffstrom auf 0ºC gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus 1,88 g (7,6 mmol) 1-[4-(4-Fluorphenoxy)butyl]-4- Piperidinamin und 1,08 ml (7,76 mmol) Triethylamin in 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; behandelt. Nach 5 Minuten Rühren bei 0ºC lässt man während 2 Stunden auf 25ºC zurückkehren. Das dabei entstehende Reaktionsintermediärprodukt wird nicht isoliert und die vorhergehende Lösung wird tropfenweise mit einer Lösung aus 869 mg (7,06 mmol) 2-Aminobenzyl-Alkohol und 0,98 ml (7,06 mmol) Triethylamin in 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; behandelt. Nach einer Nacht Rühren bei 25ºC wird mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit Wasser, mit Salzwasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eliminieren des Mineralsalzes und Verdampfen bis zum trockenen Zustand wird das Öl gewonnen, das in Isopropyläther feingemahlen 2,1 g (Ertrag: 72%) beige Kristalle mit der Formel 27-1 ergibt:
Summenformel: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;FN&sub3;O&sub3;
Molekulargewicht: 415,49
Schmelzpunkt: 145-146ºC
RMN (DMSO, d&sub6;) δ: 1,2-2,15 (m, 10H); 2,33 (t, 2H); 2,6-2,9 (m, 2H); 3,3-3,55 (m, 1H); 3,96 (t, 2H); 4,45 (d, 2H); 5,28 (t, 1H); 6,7-7 (m, 4H); 7-7,4 (m, 4H); 7,77 (s, 1H); 7,86 (d, 1H).
27-2: N-[1-[4-(4-Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]- 4H-3,1-Benzoxazin-2-Amin-Dichlorhydrat: ein Gemisch aus 1,4 g (3,37 mmol) der vorhergehenden Verbindung in 7 ml konzentrierter Salzsäure wird 10 Minuten auf 40 bis 50ºC erwärmt und dann eine Nacht bei 25ºC stehen gelassen. Das Gemisch wird bis zum trockenen Zustand verdampft, in Isopropylalkohol aufgenommen, bis zum trockenen Zustand verdampft, in Isopropylalkohol feingemahlen, gefiltert und aus dem wässerigen Isopropanol rekristallisiert und ergibt 910 mg (Ertrag: 58%) weiße Kristalle mit der Formel 27:
Summenformel: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;FN&sub3;O&sub2;
Molekulargewicht: 470,396
Schmelzpunkt: 208ºC (dec.)
RMN (D&sub2;O): δ: 1,7-2,1 (m, 6H); 2,1-2,5 (m, 2H); 3 -3,45 (m, 4H); 3,45-3,8 (m, 2H); 4,08 (t, 2H); 4-4,4 (m, 1H); 5,61 (s, 2H); 6,9-7,25 (m, 5H); 7,25-7,5 (m, 3H).

28. Beispiel:

6,7-Dimethoxy-N-[1-[4-(4-Fluorphenoxy)butyl]Piperidin- 4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Halbfumarat (28).

28-1: 1-[1-[4-(4-Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]-3- [2-Hydroxymethyl-4,5-Dimethoxyphenyl)Thioharnstoff. Das Kondensieren von 2,40 g (6,6 mmol)1-[4-(4-Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]-Isothiocyanat, das nach Beispiel 17-1 bereitet wird, auf 1,10 g 4,5-Dimethoxy-2-Aminobenzylakohol, der in Beispiel 18-1 bereitet wird, in 30 ml Dioxan nach dem im Verfahren 17-2 beschriebenen Beispiel ergibt 2,37 g (Ertrag: 80%) der Verbindung mit der Formel 28-1:
Summenformel: C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;FN&sub3;O&sub4;S
Molekulargewicht: 491,60
Schmelzpunkt: 160ºC
RMN(DMSO d&sub6;) δ: 1,25-2,15 (m, 10H); 2,27 (t, 2H); 2,65-2,9 (m, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,91 (t, 2H); 3,9-4,2 (m, 1H); 4,32 (d, 2H); 5,05 (t, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,8-7,2 (m, 5H); 7,2-7,6 (m, 1H); 8,79 (s, 1H).
28-2: 6,7-Dimethoxy-N-[1-[4- (Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2- Amin-Halbfumarat: Das Zyklisieren von 2,2 g (4,47 mmol) der vorhergehenden Verbindung in 10 ml HCl 12 N bei 60ºC nach dem Beispiel 17-3 ergibt 2,01 g (Ertrag: 95%) beige Kristalle, die durch Umwandeln in Salz anhand von Fumarinsäure mit einem Ertrag von 79% die Verbindung mit der Formel 28 ergeben:
Summenformel: C&sub2;&sub7;K&sub3;&sub4;FN&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 531,63
Schmelzpunkt: 175ºC
(Schmelzupunkt der Base: 126ºC)
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,4-1,85 (m, 6); 1,85-2,1 (m, 2H); 2,23 (t, 2H); 2,9-3,15 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,85 (s, 2H); 3,96 (t, 2H); 6,51 (s, 1H); 6,55 (s, 1H), 6,76 (s, 1H); 6,85-7 (m, 2H); 7-7,3 (m, 2H); 9- 13 (m, 2H).

29. Beispiel:

6-Methyl-N-[1-(4-(4-Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Dichlorhydrat-Halbhydrat (29)

29-1: 1-[1-[4-(4-Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]-3- [2-Hydroxymethyl-4-Methylphenyl] Thioharnstoff: Die Reaktion von 2,40 g (6,6 mmol) des in Beispiel 17.1 bereiteten 1-[4-(Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl- Isothiocyanat mit 0,82 g (6 mmol) des in Beispiel 20.1 nach dem Verfahren 17-2 bereiteten 5-Methyl-2-Aminobenzylalkohol ergibt 2,21 g (Ertrag: 82%) beige Kristalle mit der Forme l 29-1:
Summenformel: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;FN&sub3;O&sub2;S
Molekulargewicht: 445,60
Schmelzpunkt: 130ºC
RMN(DMSO d&sub6;) δ: 1,3-2,1 (m, 10H); 2,27 (s, 3H); 2,2 -2,4 (m, 2H); 2,65-2,9 (m, 2H); 3,92 (t, 2H); 3,8-4,2 (m, 1H); 4,38 (d, 2H); 5,13 (t, 1H); 6,8-7,3 (m, 7H); 7,4 -7,7 (m, 1H); 8,78 (s, 1H).
29-2: 6-Methyl-N-[1-[4-(4- Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2- Amin-Dichlorhydrat-Halbhydrat: Durch Zyklisieren von 2,10 g (4,71 mmol) der vorhergehenden Verbindung in 15 ml konzentrierter Salzsäure wird mit einem Ertrag von 83% die Verbindung mit der Formel 29 hergestellt:
Summenformel: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;FN&sub3;OS, ¹/&sub2; H&sub2;O
Molekulargewicht: 509,49
Schmelzpunkt: 242-244ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,6-2,4 (m, 8H); 2,31 (s, 3H); 2,9 -3,25 (m, 4H); 3,3-3,8 (m, 3H); 3,98 (t, 2H); 4,22 (s, 2H); 4,5-4,9 (s, 1H); 6,9-7,3 (m, 6H); 7,6-7,9 (m, 1H); 10,3-11,2 (m, 2H); 12,7-13,3 (m, 1H).

30. Beispiel:

N,6-Dimethyl-N-[1-[4-(4-Fluorphenoxy)butyl)Piperidin- 4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenmaleat (30).

Eine Lösung aus 1,44 g (3,37 mmol) 6-Methyl-N-[1-[4- (4-Fluorphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin- 2-Amin (Beispiel 29) in 10 ml trockenem DMF wird, unter Stickstoffstrom auf 0ºC abgekühlt, und 140 mg (3,54 mmol) NaH (zu 60%) werden pro Fraktion hinzugefügt. Am Ende des Freisetzens von Gas werden 480 mg (210 ul oder 3,37 mmol) Methyljodid hinzugefügt. Nach 30 Minuten Rühren wird das DMF in Vakuum verdampft, und der Rückstand wird in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen, in Wasser, in Salzwasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eliminieren des Mineralsalzes und Verdampfen bis zum trockenen Zustand wird der ölrestbestand per "Flash Chromatographie" unter Eluieren mit einem Gemisch CH&sub2;Cl&sub2;-95/MeOH-4,5/NH&sub4;OH-0,5 gereinigt und ergibt 1,31 g (Ertrag: 88%) beige Kristalle. Danach wird wird mit Maleinsäure in Salz umgewandelt und es ergeben sich 1,32 g (Ertrag: 70%) weiße Kristalle der Formel 30:
Summenformel: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;FN&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 557,66
Schmelzpunkt: 162ºC
(Schmelzpunkt der Base: 83ºC)
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,6-2,15 (m, 8H); 2,21 (s, 3H); 2,97 (s, 3H); 2,9-3,3 (m, 4H); 3,4-3,7 (m, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,96 (t, 2H); 4,5-4,75 (m, 1H); 6,00 (s, 2H); 6,79 (d, 1H); 6,85-7,05 (m, 4H); 7,10 (t, 2H); 8,5-9,7 (m, 2H).

31. Beispiel:

(dl) N-Methyl-N-[1-[2-Hydroxy-3-(3,4- Difluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl-4H-3,1-Benzothiazin- 2-Amin-Dichlorhydrat (31).

Eine Lösung aus 572 mg (3,07 mmol) 1-(3,4- Difluorphenoxy)-2,3-Epoxypropan (im Beispiel 23-1 bereitet) und 670 mg (2,56 mmol) N-Methyl-N(Piperidin-4-yl)-4H-3,1- Benzothiazin-2-Amin-Base (im Beispiel 16-2 bereitet) in 6 ml Methanol wird eine Nacht bei 25ºC gerührt. Das Methanol wird unter Vakuum eliminiert, und der Ölrestbestand wird durch "Flash Chromatographie" unter Eluieren mit einem Gemisch CH&sub2;Cl&sub2;-97,4/MeOH-2,3/NH&sub4;OH-0,3 gereinigt und ergibt 1,58 g (Ertrag: 64%) blassgelbes Öl. Die vorhergehende Base wird wie üblich in Ethanol chlorhydratiert und ergibt weiße Kristalle (m = 1,28 g; Ertrag: 42%) mit der Formel 31:
Summenformel: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;C&sub1;&sub2;F&sub2;N&sub3;O&sub2;S
Molekulargewicht: 520,45
Schmelzpunkt: 196-198ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,8-2,3 (m, 2H); 2,3-2,75 (m, 2H); 3-3,8 (m, 10H); 3,99 (d, 2H); 4,31 (s, 2H); 4,28- 5,2 (m, 2H); 6,7-6,9 (m, 1H); 6,9-7,45 (m, 5H); 7,5- 7,9 (m, 1H); 10,4-11 (m, 1H); 11,3-14 (m, 1H).

32. Beispiel:

(S)-N-Methyl-N-[1-[2-Hydroxy-3-(3,4- Difluorphenoxy)propyl)Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin- 2-Amin-Dichlorhydrat (32).

32-1: (S)-I-(3,4-Difluorphenoxy)-2,3-Epoxypropan: zum Bereiten dieses chiralen Glycidyläthers wird das Verfahren von J.M. Klunder et col. (J. Med Chem 1989, 54, 1295-1304) angepasst. Eine Lösung aus 10 g (76,8 mmol) 3,4-Difluorphenol in 100 ml trockenem DMF wird auf 0ºC abgekühlt und unter Stickstoffstrom mit 6,14 g (153,7 mmol) Natriumhydrid zu 60% behandelt. Das Rühren wird 20 Minuten fortgesetzt, und das Gemisch wird dann mit 17,5 g (76,8 mmol) Glycidyl(S)tosylat behandelt, und das Rühren wird 6 Stunden bei 25ºC fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 600 ml Eiswasser hydrolysiert und mit Toluol extrahiert, mit Wasser, mit Salzwasser gewaschen und über Sulfat getrocknet. Nach dem Eliminieren des Mineralsalzes und dem Verdampfen bis zum trockenen Zustand wird das gelbe Restbestandöl (m = 13,7 g; Ertrag: 96%) per "Flash Chromatographie) unter Eluieren mit Isopropyläther gereinigt. Man erhält 10,1 g (Ertrag: 70%) der Verbindung mit der Formel 32-1, die unverändert im nächsten Schritt verwendet wird:
Summenformel: C&sub9;H&sub8;F&sub2;O&sub2;
Molekulargewicht: 186,16
Farbloses Öl
α 24º = +10,9º (c = 1% MeOH) D
RMN (CDCl&sub3;) δ: 2,72 (dd, 1H); 2,89 (t, 1H); 3,24- 3,45 (m, 1H); 3,84 (dd, 1H); 4,19 (dd, 1H); 6,5-6,9 (m, 2H); 7,03 (q, 1H)
32-2: (S)-N-Methyl-N-[1-[2-Hydroxy-3-(3,4 Difluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin- 2-Amin-Dichlorhydrat: eine Lösung aus 890 mg (3,4 mmol) N- Methyl-N-(4-Piperidinyl)-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin (siehe Beispiel 16-2) in 8 ml Methanol RP wird mit 698 mg (3,75 mmol) chiralem Epoxid 32-1 behandelt und eine Nacht bei 25 ºC gerührt. Die Lösung wird bis zum trockenen Zustand verdampft, und das gelbe Restbestandöl wird per "Flash Chromatographie" unter Eluieren mit einem Gemisch CH&sub2;C&sub1;&sub2;- 97,5/MeOH-2,25/NH&sub4;OH-0,25 gereinigt und ergibt nach Verdampfen ein blassgelbes Öl (m = 960 mg). Dieses Öl wird mit einer Salzsäurelösung in Ethanol chlorhydratiert, mit Knochenaktivkohle entfärbt und bis zum quasi trockenen Zustand verdampft. Das Chlorhydrat wird durch Hinzufügen von Äther ausgefällt und wird in Alkohol rekristallisiert und ergibt 610 mg (Ertrag: 35%) cremefarbene Kristalle mit der Formel 32:
Summenformel: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;Cl&sub2;F&sub2;N&sub3;O&sub2;S
Molekulargewicht: 520,46
αD = -10,8º (C = 1%, MeOH)

BIOLOGISCHE VERSUCHE

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel I und ihre vom therapeutischen Standpunkt akzeptablen Salze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf.
Die Derivate sind auf der Ebene der Herzmuskelzelle aktiv, indem sie das diastolische Kontraktion verhindert, das durch Veratrin auf der Ebene des isolierten linken Vorhofs der Ratte hervorgerufen wird.
Die Verbindungen sind auch in vivo bei der Ischämie Reperfusion beim Kaninchen unter Anästhésie aktiv: sie verhindert elektrische Störungen des EKGs, die durch Ischämie Reperfusion hervorgerufen wird, ohne nennenswerte hämodynamische Wirkung und sind keine Kardio- Depressorsubstanzen.
Diese Verbindungen sind vorbeugend oder heilend bei der Behandlung von Herzgefäß-Krankheiten, bei koronarer und cerebraler Ischämie in allen ihren Formen sowie bei der Atherosklerosebehandlung von Nutzen.

1. Pharmakologische Studie:

Die Versuche, welchen die chemischen Moleküle der vorliegenden Erfindung unterworfen wurden, haben es erlaubt, eine interessante Aktivität am Kardiovaskulärsystem sowohl bei "in vitro"-, als auch bei "in vivo"-Tests zu zeigen.

a) Wirkung "in vitro"

Die Inhibition der Kontraktion durch Veratrin des isolierten linken Vorhofs der Ratte wurde nach der Technik von Le Grand et coll. durchgeführt -Nauryn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (1993) 348 S. 184 bis 190). Die Ergebnisse sind in der unten stehenden Tabelle gezeigt, wobei die CI&sub5;&sub0; bei gewissen Verbindungen als nicht einschränkende Beispiele in Mikromol ausgedrückt sind:
entsprechen *N-(1-(4-(4-Fluorphenoxy)butyl]Piperidin- 4-yl)-N-Methyl-2-Benzothiazolamin und **N-(1-(2-Hydroxy-3- (4-Fluorphenoxy)propyl)Piperidin-4-yl)-N-Methyl-2- Benzothiazolamin nach der Patentschrift EP 0184257 und in Entwicklung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei einer Dosis von 10 uM nicht negativ inotrop.

b) Wirkung "in vivo"

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden auch venös beim Ischämie Reperfusionsversuch beim Kaninchen unter Anästhesie nach der Methode von Verscheure et coll. aktiv (Fundam Clin Pharmacol (1993) 7, 385). Die Ergebnisse für die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 11, 15 sind in der unten stehenden Tabelle als nicht einschränkendes Beispiel gezeigt:
2. Therapeutische Anwendungen:
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre vom therapeutischen Standpunkt akzeptablen Salze sind als Medikamente nützlich.
Die Verbindungen eignen sich insbesondere in der Kardiologie zur prophylaktischen Behandlung Herzgefäßerkrankungen, wie zum Beispiel:
- Myokard-Ischämie und Herzgefäß-Krankheiten und insbesondere bei
- stabilem chronischem Angor
- instabiler Angor und Prinzmetal,
- stille Ischämie und zur Verhütung von Reocclusionen, Restenosen und Reinfarkt.
- cerebrale Ischämie und insbesondere bei:
- vaskularer Apoplexie,
- vorübergehendem ischämischem Anfall,
- neurodegenerativen Erkrankungen,
- und schließlich bei Atherosklerose.
Das Verabreichen dieser Verbindungen kann oral, parenteral oder rektal erfolgen, jede Dosis besteht aus einem nicht reagierenden Hilfsmittel, das die Bereitung, Absorption des Medikaments und des Wirkstoffs begünstigt und auch mit einem anderen kombiniert werden kann. Diese Medikamente können Feststoffe sein (Tabletten oder Kapseln) oder Flüssigkeiten, die im Augenblick des Gebrauchs bereitet werden (Suspensionen, Emulsionen, Sirup, Lösungen oder andere) oder Zäpfchen. Das Verabreichen des Wirkstoffs erfolgt bei mittlerer Dosis zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht.
Zwei Zubereitungen werden als nicht einschränkende Beispiele gegeben. Die Zutaten sowie andere vom therapeutischen Standpunkt akzeptable Zutaten können in anderen Anteilen eingeführt werden, ohne die Reichweite der Erfindung zu ändern.

33. Beispiel: Injizierbare Lösung, die im Augenblick des Gebrauchs hergestellt wird.

1. Ein steriles Fläschchen für injizierbares Präparat aus inaktinischen Glas mit folgendem Inhalt:
N-Methyl-N-[1-[4-(3,4-Difluorphenoxy)butyl]Piperidin- 4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenmaleat 10 mg

2. Eine Glasampulle Lösemittel, steril, mit:

Propylenglykol 100 mg
Wasserfreie Dextrose 50 mg
Steriles destilliertes Wasser in ausreichender Menge2 ml

34. Beispiel: Tabletten

N-Methyl-N-[1-[4-(3,4-Difluorphenoxy)butyl]Piperidin- 4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenmaleat 40 mg

Lactosehydrat 100 mg
Mikrokristalline Cellulose 25 mg
Carboxymethylcellulose Na-Salz 3 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Maisstärke 20 mg
Talk 3 mg
Polyvinylpyrrolidon 7 mg
Gesamtgewicht 200 mg
Teilbare Tabletten, vor Hitze und Feuchtigkeit geschützt aufzubewahren.

35. Beispiel:

(S)-N-Methyl-N-[1-[2-Hydroxy-3-(3,4- Difluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin- 2-Amin-Hydrogenmaleat (35).

Nach der Vorgehensweise des Beispiels 32 jedoch unter Umwandeln in Salz mit einem Äquivalent Maleinsäure werden mit einem Ertrag von 55% eierschalenfarbene Kristalle mit der Formel 35 hergestellt:
Summenformel: C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;F&sub2;N&sub3;D&sub6;S
Molare Masse: 563,61
Schmelzpunkt: 125-127ºC
(Schmelzpunkt der Base: 89-90ºC)
α = -10,82º (c = 1% MeOH)
RMN (CDCl&sub3;) δ: 1,9-2,1 (m, 2H); 2,2-2,5 (m, 2H); 2,9-3,4 (m, 4H); 3,1 (s, 3H); 3,7-4,2 (m, 6H); 4,4- 4,6 (m, 1H); 4,9-5,1 (m, 1H); 6,3 (s, 2H); 6,6-6,9 (m, 2H); 7-7,4 (m, 5H); 8-13 (m, 3H).

36. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-Fluorphenylthio)butyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenmaleat (36).

Durch Kondensieren von 551 mg (2,09 mmol) 4-Fluor-1- (4-Brombutylthio)benzen (nach Beispiel 22 mit einem Ertrag von 41% bereitet) auf 547 mg N-Methyl-N-(4-Piperidinyl)- 4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin nach Beispiel 16-2 nach dem im Beispiel 16-3 beschriebenen Verfahren wird mit einem Ertrag von 51% die folgende Verbindung mit der Formel 36 hergestellt:
Summenformel: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;FN&sub3;O&sub4;S&sub2;
Molekulargewicht: 554,69
Schmelzpunkt: 126-128ºC
RMN (DM50 d&sub6;) δ: 1,5-1,8 (m, 2H); 1,8-2,1 (m, 4H); 2,2 2,5 (m, 2H); 2,5-3,2 (m, 6H); 3,08 (s, 3H); 2,65 (d, 2H); 3,88 (s, 2H); 4,8-5,1 (m, 1H); 6,3 (s, 2H); 6,9- 7,2 (m, 5H); 7,2-7,5 (m, 3H); 9-12 (m, 2H).

37. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[5-(4-Fluorphenoxyl)pentyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (37).

Nach der Vorgehensweise des Beispiels 16-3 aber ausgehende von 520 mg 4-Fluor-4-(5-Brornpentyl) Benzen und 500 mg N-Methyl-N-[4-Piperidinyl]-4H-3,1-Benzothiazin-2- Amin werden nach Umformen in das Salz mit Fumarinsäure weiße Kristalle (Ertrag: 69%) mit der Formel 37 erzeugt:
Summenformel: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;FN&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 557,66
Schmelzpunkt: 170-172ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,3-1,70 (m, 6H); 1,75-2 (m, 2H); 2,3 (t, 2H); 2,4-2,6 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 3,11 (d, 2H); 3,8-4 (m, 2H); 3,92 (s, 2H); 4,2-4,5 (m, 1H); 6,55 (s, 2H); 6,8-7 (m, 4H); 7-7,2 (m, 4H); 8,5-12,5 (m, 2H).

38. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (38).

Das Kondensieren von 600 mg (2,63 mmol) 1-Brommethyl- Phenylisothiocyanat auf 940 mg (2,63 mmol) N-Methyl-1-[3- (3,4-Difluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl-Amin nach dem Verfahren des 1. Beispiels ergibt eine Verbindung mit der Formel 38 mit einem Ertrag von 61%:
Summenformel: C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;F&sub2;N&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 547,61
Schmelzpunkt: 171-173ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-1,7 (m, 2H); 1,7-2,1 (m, 4H); 2,26 (t, 2H); 2,6 (t, 2H); 3,01 (s, 3H); 3-3,3 (m, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,99 (t, 2H); 4,2-4,5 (m, 1H); 6,57 (m, 2H); 6,65-7,5 (m, 1H); 6,92 (t, 2H); 6,95-7,2 (m, 3H); 3,32 (q, 1H); 8,5-12 (m, 2H).

39. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[6-(4-Fluorphenoxy)hexyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (39).

Anhand des Verfahrens des Beispiels 16-3 jedoch ausgehend von 550 mg 4-Fluor-1-(6-Bromhexyloxy) Benzen und 520 mg (2 mmol) N-Methyl-N-[4-Piperidinyl]-4H-3,1- Benzothiazin-2-Amin wird mit einem Ertrag von 68% die Verbindung mit der Formel 39 hergestellt:
Summenformel: C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;FN&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 571,68
Schmelzpunkt: 176-178ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,2-2,1 (m, 10H); 2,34 (t, 2H); 2,45-2,55 (m, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,05-3,3 (s, 2H); 3,8 -4,1 (m, 2H); 3,95 (s, 2H); 4,25-4,6 (m, 1H); 6,58 (s, 2H); 6,85-7,05 (m, 4H); 7,1-7,3 (m, 4H); 9-12 (m, 2H).

40. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(3,4- Dimethoxyphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin- 2-Amin-Hydrogenfumarat (40).

Durch Kondensieren von 720 mg (2,5 mmol) 3,4- Dimethoxy-1-(4-Brombutoxy)Benzen auf 650 mg (2,5 mmol) N- Methyl-N-[4-Piperidinyl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin nach Beispiel 16-3 wird mit einem Ertrag von 75% die Verbindung mit der Formel 40 hergestellt:
Summenformel: C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub7;S
Molekulargewicht: 585,69
Schmelzpunkt: 172-175ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-1,7 (m, 6H); 1,7-2,1 (m, 2H); 2,26 (t, 2H); 2,4-2,65 (m, 2H); 3 (s, 3H); 3,05-3,2 (m, 2H); 3,66 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,8-4 (m, 2H); 3,92 (s, 2H); 4,2-4,5 (m, 1H); 6,4 (dd, 1H); 6,54 (d, 1H); 6,57 (s, 2H); 6,8-7 (m, 3H); 7,05-7,25 (m, 2H); 8,5-12 (m, 2H).

41. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(2-Methoxyphenoxy)butyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (41).

Die Reaktion von 650 mg (2,5 mmol) 2-Methoxy-1-(4- Brombutoxy) Benzen mit 656 mg (2,5 mmol) N-Methyl-N-[4- Piperidinyl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin nach dem Verfahren des Beispiels 16-3 ergibt mit einem Ertrag von 69% beige Kristalle mit der Formel 41:
Summenformel: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub6;S
Molekulargewicht: 555,66
Schmelzpunkt: 172ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-2,1 (m, 8H); 2,31 (t, 2H); 2,58 (t, 2H); 3,02 (s, 3H); 3-3,3 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,94 (s, 2H); 3,9-4,05 (m, 2H); 3,25-4,5 (m, 1H); 6,58 (s, 2H); 6,8-7,05 (m, 6H); 7,05-7,25 (m, 2H); 8-12 (m, 2H).

42. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(2,3- Dimethoxyphenoxy)butyl)]Piperidin-4-yl]-4H-3,1- Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (42).

Die N-Alkylierung von 520 mg (2 mmol) N-Methyl-N-[4- Piperidinyl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin mit 580 mg (2 mmol) 2,3-Dimethoxy-1-(4-Brombutoxy) Benzen nach dem Verfahren des Beispiels 16-3 ergibt die Verbindung mit der Formel 42 mit einem Ertrag von 61%:
Summenformel: C&sub3;&sub0;K&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub7;S
Molekulargewicht: 585,70
Schmelzpunkt; -146ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-2,05 (m, 8H); 2,27 (t, 2H); 2,56 (t, 2H); 3 (s, 3H); 3-3,2 (m, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3, 92 (s, 2H); 3, 97 (t, 2H); 4, 25-4, 5 (m, 1H); 6,56 (s, 2H); 6,57-6,7 (m, 2H); 6,8-7 (m, 3H); 7,02-7,2 (m, 2H); 8,5-12 (m, 2H).

43. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(3,5- Dimethoxyphenoxyl)butyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1- Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (43).

Durch Kondensieren von 775 mg (2,7 mmol) 3,5- Dimethoxy-1-(4-Brombutoxy) Benzen auf 700 mg (2,7 mmol) N- Methyl-N-[4-Piperidinyl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin anhand der Vorgehensweise, die in Beispiel 16-3 beschrieben ist, wird mit einem Ertrag von 58% die Formel 43 hergestellt:
Summenformel: C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub7;S
Molekulargewicht: 585,70
Schmelzpunkt: 173-174ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-2,1 (m, 8H); 2,71 (t, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,99 (s, 3H); 3-3,2 (m, 2H); 3,68 (s, 6H); 3,92 (s, 2H); 3,8-4 (m, 2H); 4,25-4,5 (m, 1H); 6,06 (s, 3H); 6,55 (s, 2H); 6,90 (t, 2H); 7,07-7,2 (m, 2H); 8-12 (m, 2H).

44. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(2,6- Dimethoxyphenoxy)butyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin- 2-Amin-Hydrogenfumarat (44).

Das Kondensieren von 700 mg (2,7 mmol) N-Methyl-N-[4- Piperidinyl]-4H-3,1-Henzothiazin-2-Amin auf 775 mg (2,7 mmol) 2,6-Dimethoxy-1-(4-Brombutyl) Benzen nach der Vorgehensweise des Beispiels 16-3 ergibt eierschalenfarbige Kristalle (Ertrag: 63%) mit der Formel 44:
Summenformel: C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub3;S
Molekulargewicht: 585,70
Schmelzpunkt: 155-156ºC
RNN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-1,8 (m, 6H); 1,8-2,1 (m, 2H); 2,35 (t, 2H); 2,6 (t, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,07-3,25 (m, 2H); 3,76 (s, 6H); 3,9 (t, 2H); 3,95 (s, 2H); 4,27-4,55 (m, 1H); 6,57 (s, 2H), 6,66 (d, 2H); 6,85-7,05 (m, 3H); 7,05-7,23 (m, 2H); 8-12 (m, 2H).

45. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(2,6-Difluorphoxy)butyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (45).
Durch Reaktion von 811 mg (3,06 mmol) 2,6-Difluor-1- (4-Brombutoxy) Benzen mit 800 mg (3,06 mmol) N-Methyl-N-[4- Piperidinyl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin wie in Beispiel 16- 3 beschrieben, werden beige Kristalle (Ertrag: 59%) mit der Formel erzeugt:
Summenformel: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;F&sub2;N&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 561,63
Schmelzpunkt: 172-173ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-2,05 (m, 8H); 2,27 (t, 2H); 2,54 (t, 2H); 3,01 (s, 3H); 3-3,2 (m, 2H); 3,94 (s, 2H); 4,11 (t, 2H); 4,2-4,5 (m, 1H); 6,58 (s, 2H); 6,93 (t, 2H); 7-7,25 (m, 5H); 8-12 (m, 2H).

46. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[5-(3,4-Difluorphenoxy)pentyl]Piperidin- 4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (46).

Anhand der Vorgehensweise des Beispiels 16-3 jedoch ausgehend von 800 mg 3,4-Difluor-1-(5-Brompentyloxy) Benzen und 800 mg N-Methyl-N-[4-Piperidinyl]-4H-3,1-Benzothiazin wird nach Umformen in Salz mit Fumarinsäure die Verbindung mit der Formel 46 (Ertrag: 48%) hergestellt:
Summenformel: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;F&sub2;N&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 575,66
Schmelzpunkt: 174-175ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,3-2,05 (m, 10H); 2,32 (t, 2H); 2,4-2,62 (m, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,05-3,22 (m, 2H); 3,94 (s, 2H); 3,96 (t, 2H); 4,25-4,5 (m, 1H); 6,58 (s, 2H); 6,65-6,85 (m, 1H); 6,85-7,45 (m, 6H); 8,5-12 (m, 2H).

47. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(3,5-Difluorphenoxy)butyl] Piperidin- 4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (47).

Die Kondensation von 800 mg (_ 3 mmol) N-Methyl-N-[4- Piperidinyl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin auf 820 mg (_ 3 mmol) 3,5-Difluor-1-(4-Brombutoxy)Benzen nach dem Verfahren des Beispiels 16.3 ergibt 1,1 g weiße Kristalle (Ertrag: 66 %) mit der Formel 47:
Summenformel: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;F&sub2;N&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 561,63
Schmelzpunkt: 187-188ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-2,05 (m, 8H); 2,32 (t, 2H); 2,58 (t, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,03-3,23 (m, 2H); 3,94 (s, 2H); 4,02 (t, 2H); 4,25-4,5 (m, 1H); 6,6 (s, 2H); 6,63- 6,85 (m, 3H); 6,94 (t, 2H); 7,05-7,25 (m, 2H); 8,5-12 (m, 2H).

48. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(2,4-Difluorphenoxy) butyl] Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (48).

Die Reaktion von 1 g 2,4-Difluor-1-(4-Brombutoxy) Benzen mit 990 mg N-Methyl-N-[4-Piperidinyl]-4H-3,1- Benzothiazin-2-Amin unter den Bedingungen des Beispiels 16- 3 ergibt 1,3 g (Ertrag: 62%) weiße Kristalle mit der Formel 48:
Summenformel: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;F&sub2;N&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 561,63
Schmelzpunkt: 186ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-2,1 (m, 8H); 2,34 (t, 2H); 2,58 (t, 2H); 2,99 (s, 3H); 3,02-3,24 (m, 2H); 3,92 (s, 2H); 4,02 (t, 2H); 4,25-4,5 (m, 1H); 6,55 (s, 2H); 6,75-7,05 (m, 3H); 7,05-7,35 (m, 4H); 8,5-12 (m, 2H).

49. Beispiel;

N-Methyl-N-[1-[4-(2,5-Difluorphenoxy)butyl] Piperidin- 4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (49).

Anhand der Vorgehensweise des Beispiel 16-3 jedoch ausgehend von 436 mg (1,64 mmol) 2,5-Difluor-1-(4- Brombutoxy) Benzen wird mit einem Ertrag von 55% die Verbindung mit der Formel 49 hergestellt:
Summenformel: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;F&sub2;N&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 561,63
Schmelzpunkt: 179ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-2 (m, 8H); 2,14 (t, 2H); 2,35- 2,55 (m, 2H); 3,02 (s, 3H); 3-3,15 (m, 2H); 3,94 (s, 2H); 4,08 (t, 2H); 4,15-4,45 (m, 1H); 6,58 (s, 2H); 6,65- 6,82 (m, 1H); 6,82-7 (in, 2H); 7-7,35 (m, 4H); 8,5-12 (m, 2H).

50. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(3-Fluor-4-Chlorphenoxy)butyl] Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (50).

Die Wirkung von 540 mg (1,9 mmol) 3-Fluor-4-Chlor-1- (4-Brombutoxy) Benzen auf 500 mg (1,9 mmol) N-Methyl-N-[4- Piperidinyl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin nach der Beschreibung des Beispiels 16-3 erlaubt mit einem Ertrag von 53% die Herstellung der Verbindung mit der Formel 50:
Summenformel: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;ClFN&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 578,08
Schmelzpunkt: 184ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-2 (m, 8H); 2,16 (t, 2H); 2,3- 2,52 (m, 2H); 3,01 (s, 3H); 2,95-3,15 (m, 2H); 3,93 (s, 2H); 4 (t, 2H); 4,2-4,45 (m, 1H); 6,59 (s, 2H); 6,65- 7,25 (m, 6H); 7,44 (t, 1H); 8-13 (m, 2H).

51. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(2,3-Difluorphenoxy)butyl]Piperidin- 4-yl]--4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (51).

Das Kondensieren von 610 mg (2,3 mmol) 2,3-Difluor-1- (4-(Brombutoxy) Benzen auf 600 mg (2,3 mmol) N-Methyl-N-[4- Piperidinyl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin unter den Bedingungen des Beispiels 16-3 ergibt 970 mg (Ertrag: 58%) weiße Kristalle mit der Formel 51:
Summenformel: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;F&sub2;N&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 561,63
Schmelzpunkt: 174ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,45-2 (m, 8H); 2,15 (t, 2H); 2,3- 2,55 (m, 2H); 3,01 (s, 3H); 3-3,15 (m, 2H); 3,94 (s, 2H); 4,11 (t, 2H); 4,2-4,45 (m, ZH); 6,58 (s, 2H); 6,8-7,25 (m, 7H); 8-12 (m, 3H).

52. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(3-Chlor-4-Fluorphenoxy)butyl] Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (52).

Das N-Alkylieren von 754 mg (2,68 mmol) N-Methyl-N-(4- Piperidinyl)-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin mit 700 mg (2,68 mmol) 3-Chlor-4-Fluor-1-(4-Brombutoxy) Benzen nach dem Verfahren des Beispiels 16-3 ergibt 1,21 g (Ertrag: 78%) weiße Kristalle mit der Formel 52:
Summenformel: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;ClFN&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 578,08
Schmelzpunkt: 176ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-2,1 (m, 8H); 2,3 (t, 2H); 2,56 (t, 2H); 3 (s, 3H); 3,05-3,2 (m, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,98 (t, 2H); 4,25-4,5 (t, 1H); 6,56 (s, 2H); 6,82-7,02 (m, 3H); 7,05-7,21 (m, 3H); 7,31 (t, 1H); 8-13 (m, 2H).

53. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(3-Fluorphenoxy)butyl)Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (53).

Das Kondensieren von 600 mg (2,3 mmol) N-Methyl-N-(4- Piperidinyl)-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin auf 570 mg (2,3 mmol) 3-Fluor-1-(4-Brombutoxy) Benzen unter den Bedingungen des Beispiels 16-3 ergibt mit einem Ertrag von 58% die Verbindung mit der Formel 53:
Summenformel: C&sub2;&sub8;H&sub4;FN&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 543,63
Schmelzpunkt: 184ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-2,05 (m, 8H); 2,26 (t, 2H); 2,53 (t, 2H); 3 (s, 3H); 3-3,22 (m, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,98 (t, 2H); 4,25-4,5 (m, 1H); 6,56 (s, 2H); 6,65-7 (m, 4H); 7-7,4 (m, 4H); 8-13 (m, 2H).

54. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(3-Methoxyphenoxy)butyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (54).

Anhand der Vorgehensweise des Beispiels 16-3 jedoch ausgehend von 655 mg (2,5 mmol) 3-Methoxy-1-(4-Brombutoxy) Benzen werden 980 mg (Ertrag: 76%) weißes Pulver mit der Formel 54 hergestellt:
Summenformel: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub6;S
Molekulargewicht: 555,67
Schmelzpunkt: 165-166ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-1,75 (m, 6H); 1,75-2,1 (m, 2H); 2,33 (t, 2H); 2,58 (t, 2H); 3 (s, 3H); 3,05-3,22 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,93 (s, 2H); 3,9-4,02 (m, 2H); 4,25- 4,5 (m, 1H); 6,4-6,6 (m, 5H); 6,8-7 (m, 2H); 7-7,25 (m, 3H); 8-13 (m, 2H).

55. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(2-Fluarphenoxy)butyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (55).

Die Anwendung des Verfahrens T6-3 auf 2-Fluor-1-(4- Brombutoxy) Benzen (570 mg, 2,3 mmol) erlaubt das Bereiten von 810 mg (Ertrag: 65%) der weißen Verbindung mit der Formel 55:
Summenformel: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;FN&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 543,63
Schmelzpunkt: 187ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-2 (m, 8H); 2,18 (t, 2H); 2,35- 2,6 (m, 2H); 2,9-3,15 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 3,92 (s, 2H); 4,05 (t, 2H); 4,25-4,5 (m, 1H); 6,58 (s, 2H); 6,82- 7 (m, 3H); 7-7,3 (m, 5H); 8-13 (m, 2H).

56. Beispiel:

N-Methyl-N-(1-[4-(2-Methoxy-4-Chlorphenoxy)butyl] Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (56).

Ausgehend von 600 mg (2,3 mmol) N-Methyl-N-(4- Piperidinyl)-4H-1,3-Benzothiazin-2-Amin und durch Kondensieren auf 675 mg (2,3 mmol) 2-Methoxy-4-Chlor-1-(4- Brombutoxy) Benzen nach dem im Beispiel 16-3 beschriebenen Verfahren wird mit einem Ertrag von 58% die Verbindung mit der Formel 56 hergestellt:
Summenformel: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;ClN&sub3;O&sub6;S
Molekulargewicht: 590,14
Schmelzpunkt: 184ºC
RMN(DMSO d&sub6;) δ: 1,45-2,05 (m, 8H); 2,28 (t, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,99 (s, 3H); 3-3,2 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,92 (s, 2H); 3,94 (t, 2H); 4,25-4,5 (m, 1H); 6,55 (s, 2H); 6,75-7,02 (m, 5H); 7,03-7,22 (m, 2H); 8-13 (m, 2H).

57. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[4-(4-Chlorphenoxy)butyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (57).

Das Kondensieren von 606 mg (2,3 mmol)4-Chlor-1-(4- Brombutoxy) Benzen auf 600 mg (2,3 mmol) N-Methyl-N-(4- Piperidinyl)-4H-3,1-Benzothiazinamin nach dem Beispiel 16-3 ergibt 1,02 g (Ertrag: 79%) weißes Pulver mit der Formel 57:
Summenformel: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;ClN&sub3;O&sub5;S
Molekulargewicht: 560,12
Schmelzpunkt: 188ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-2,1 (m, 8H); 2,32 (t, 2H); 2,58 (t, 2H); 3,02 (s, 3H); 3-3,25 (m, 2H); 3,96 (s, 2H); 3,99 (t, 2H); 4,25-4,5 (m, 1H); 6,59 (s, 2H); 6,85-7,02 (m, 4H); 7,05-7,25 (m, 2H); 7,25-7,4 (m, 2H); 8-13 (m, 2H).

58. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[5-(4-Methoxyphenoxy)pentyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (58).

Die Anpassung des Verfahrens des Beispiels 16-3 an 4- Methoxy-1-(5-Brompentyloxy) Benzen (630 mg; 2,3 mmol) erlaubt das Bereiten der Verbindung mit der Formel 58 mit einem Ertrag von 51%:
Summenformel: C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub6;S
Molekulargewicht: 569,72
Schmelzpunkt: 187ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,3-1,8 (m, 8H); 1,8-2,1 (m, 2H); 2,25-2,7 (m, 4H); 3,03 (s, 3H); 3,05-3,3 (m, 2H); 3,69 (s, 3H); 3,90 (t, 2H), 3,95 (s, 2H); 4,25-4,55 (m, 1H); 6,60 (s, 4H); 6,75-7,3 (m, 6H); 8-13 (m, 2H).

59. Beispiel:

N-[1-[5-(3,4-Difluorphenoxy)pentyl]Piperidin-4-yl]-4H- 3,1-Benzothiazin-2-Amin-Dihydrogenfumarat (59).

Durch Kondensieren von 732 mg (2,7 mmol) 3,4-Difluor- 1-(5-brompentyloxy) Benzen auf 636 mg (2,6 mmol) N-(4- Piperidinyl)-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin nach der Vorgehensweise 16-3 ergibt mit einem Ertrag von 51% die Verbindung mit der Formel 59:
Summenformel: C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub7;F&sub2;N&sub3;O&sub9;S
Molekulargewicht: 677,70
Schmelzpunkt: 185-186ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,27-1,82 (m, 8H); 1,9-2,15 (m, 2H); 2,55-2,85 (m, 4H); 3,15-3,32 (m, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,96 (t, 2H); 3,95-4,15 (m, 1H); 6,57 (s, 4H); 6,65 -7,45 (m, 7H); 8-14 (m, 5H).

60. Beispiel:

N-[1-[5-(4-Fluorphenoxy)pentyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1- Benzothiazin-2-Amin-Dihydrogenfumarat (60).

Die Anwendung des Verfahrens des Beispiels 16-3 auf 700 mg N-(4-Piperidinyl)-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin und 776 mg (2,97 mmol) 4-Fluor-1-(5-Brompentyloxy) Benzen erlaubt das Bereiten der Verbindung mit der Formel 60 mit einem Ertrag von 45%:
Summenformel: C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub8;FN&sub3;O&sub9;S
Molekulargewicht: 659,71
Schmelzpunkt: 185-186ºC
RMN (DM50 d&sub6;) δ: 1,25-1,8 (m, 8H); 1,85-2,1 (m, 2H); 2,5-2,85 (m, 4H); 3,1-3,3 (m, 2H); 3,88 (s, 2H); 3,90 (t, 2H); 3,95-4,15 (m, 1H); 6,54 (s, 4H); 6,78-7 (m, 4H); 7-7,22 (m, 4H); 7-8 (m, 1H); 8-14 (m, 4H).

61. Beispiel:

(R)-N-Methyl-N-[1-[2-Hydroxy-3-(3,4-Difluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin- Hydrogenfumarat (61).

61-1: (R)-1-(3,4-Diflurophenoxy-2,3-Epoxypropan Anhand der Vorgehensweise des Beispiels 32-1 jedoch ausgehend von 3,2 g (12,34 mmol) Glycidyl-R-3- Nitrobenzensulfonat und durch deren Kondensieren auf 1,69 g (13 mmol) 3-4-Difluorphenol wird ein strohgelbes Öl (Ertrag: 82%) mit der Formel 61-1 hergestellt:
Summenformel: C&sub9;H&sub8;F&sub2;O&sub2;
Molekulargewicht: 186,15
α = -9,79º (c: 2,3%, MeOH)
61-2: (R)-N-Methyl-N-[1-(2-Hydroxy-3-(3,4-Difluorphenoxy)propyl]Piperidin-4-yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin- Hydrogenfumarat.
Anhand der Vorgehensweise des Beispiels 32-2 jedoch ausgehend von 1,2 g (4,6 mmol) des vorhergehenden (R)- Epoxids auf 900 mg (4, 83 mmol) N-Methyl-N-[4-Piperidinyl]- 4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin wird mit einem Ertrag von 48% die Verbindung mit der Formel 61 hergestellt:
Summenformel: C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;F&sub2;N&sub3;O&sub6;S
Molekulargewicht: 563,60
Schmelzpunkt: 153-154ºC
α = +8,05º (c: 1%, MeOH) e/e ≥98% (HPLC)
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-1,7 (m, 2H); 1,7-2,05 (m, 2H); 2,35 (t, 2H); 2,5-2,7 (m, 2H); 3,1 (s, 3H); 2,95- 3,2 (m, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,75-4,05 (m, 3H); 4,2-4,5 (m, 1H); 6,58 (s, 2H); 6,65-6,8 (m, 1H); 6,8-7 (m, 2H); 7-7,2 (m, 3H); 7,2-7,5 (m, 1H); 8-13 (m, 2H).

62. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[5-(2-Methoxyphenoxy)pentyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (62).

Ausgehend von 600 mg (2,3 mmol) N-Methyl-N-[4- Piperidinyl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin und unter deren Kondensieren auf 630 mg (2,3 mmol) 2-Methoxy-1-(5- Brompentyloxy) Benzen nach dem Verfahren des Beispiels 16-3 wird mit einem Ertrag von 58% die Verbindung mit der Formel 62 hergestellt:
Summenformel: C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub6;S
Molekulargewicht: 569,72
Schmelzpunkt: 175ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,3-2,3 (m, 8H); 1,8-2,1 (m, 2H); 2,3-2,7 (m, 4H); 2,99 (s, 3H); 3,1-3,3 (in, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,8-4 (in, 2H); 3,92 (s, 2H); 4,3-4,6 (m, 1H); 6,55 (s, 2H); 6,8-7 (m, 6H); 7-7,2 (m, 2H); 8-13 (m, 2H).

63. Beispiel:

N-Methyl-N-[1-[2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl]Piperidin-4- yl]-4H-3,1-Benzothiazin-2-Amin-Hydrogenfumarat (63).

Anhand der Vorgehensweise des Beispiels 16-3 und mit 600 mg (2,3 mmol) N-Methyl-N-[4-Piperidinyl]-4H-3,1- Benzothiazin-2-Amin und 504 mg (2, 3 mmol) 2-Methoxy-[1-(2- Bromethoxy) Benzen wird mit einem Ertrag von 63% die Verbindung mit der Formel 63 hergestellt:
Summenformel: C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub6;S
Molekulargewicht: 527,64
Schmelzpunkt: 178ºC
RMN (DMSO d&sub6;) δ: 1,5-1,7 (m, 2H); 1,7-2 (m, 2H); 2,25 (t, 2H); 2,79 (t, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,05-3,2 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,94 (s, 2H); 4,07 (t, 2H); 4,25-4,5 (m, 1H); 6,6 (s, 2H); 7,3-7 (m, 6H); 7,05-7,25 (m, 2H); 8-12 (m, 2H).

Claims

1. N-Heterocyclyl-1-aryloxyalcolyl-4-pigeridinamine der Formel I

worin die Substituenten folgendermaßen definiert sind:

R&sub1; bis Ra, gleich oder verschieden, stehen für

- einen Wasserstoff,

- ein verzweigtes oder nicht verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

- ein verzweigtes oder nicht verzweigtes Alkyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

- eine Halogengruppe,

- eine Nitrogruppe,

- eine Hydroxygruppe,

- eine Trifluormethyl- oder Trifluormethoxylgruppe, R&sub5; steht für

- einen Wasserstoff,

- ein verzweigtes oder nicht verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

- ein verzweigtes oder nicht verzweigtes Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, welches am aromatischen Ring mit einem oder zwei Radikalen, die wie R, definiert sind, substituiert sein kann,

W und X stehen für

- einen Sauerstoff oder einen Schwefel, Y steht für

- (CH&sub2;)m, wobei m eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 ist, oder

- das Radikal CH&sub2;-CH(OH)-CH&sub2;-,

und n die Werte 0 oder 1 annehmen kann, wenn die Verbindungen der Formel I einen asymmetrischen Kohlenstoff enthalten, ihre razemischen Mischungen, ihre verschiedenen reinen Enantiomeren oder deren Mischungen, sowie die therapeutisch geeigneten mineralischen oder organischen Salze der Verbindungen der Formel I und ihre möglichen Hydrate.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine der folgenden Verbindungen handelt:

- Hydrogenmaleat von N-Methyl-N-[1-[4-(4-fluorphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenmaleat von N-Methyl-N-[1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin

- Hydrogenmaleat von N-Methyl-N-[1-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenmaleat von N-[1-[4-(4-fluorphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenmaleatmonohydrat von N-[1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumerat von N-Ethyl-N-[1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenmaleat von N-Benzyl-N-[1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenmaleat von 6-Fluor-N-methyl-N-[1-[4-(4-fluorphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenmaleat von 6-Chlor-N-methyl-N-[1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Dihydrogenmaleat von 6-Methoxy-N-methyl-N-[1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenmaleat von N-Methyl-N-[1-[4-(3,4-difluorphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogermal eat von N-[1-[4-(3,4-Difluorphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,T-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenmaleat von N-[1-[4-(4-Chlorphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Dichlorhydrathemihydrat von N-[1-[2-Hydroxy-3-(4-fluorphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazi-2-amin,

- N-[1-(2-Hiydroxy-3-(4-fluorphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Dichlorhydrat von N-Methyl-N-[1-[2-hydroxy-3-(4-fluorphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenmaleat von N-Methyl-N-[1-(4-phenoxybutyl)piperidin- 4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- N-[1-(4-[4-Fluorphenoxy]butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1- benzothiazin-2-amin,

- Dihydrogenmaleat von 6,7-Dimethoxy-N-[1-[3-(3,4-difluorphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Dihydrogenmaleat von 6,7-Dimethoxy-N-methyl-N-[1-[3-(3,4- difluorphenoxy)propyl]piperidin-4-yl[-4H-3,1-benzothiazin- 2-amin,

- Hemifumarat von 6-Methyl-N-[1-[3-(3,4-difluorphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenmaleat von N-Methyl-N-[1-[4-(4-methylphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenmaleat von N-Methyl-N-[1-[4-(4-methoxyphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Dichlorhydrat von N-[1-(2-Hydroxy-3-(3,4-difluorphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- N-[1-[2-Hydroxy-3-(3,4-difluorphenoxy)propyl]piperidin-4- yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Dihydrogenfumarathydrat von N-Methyl-N-[1-(4-(4-fluorphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-1,5-dihydro-2,4-benzothiazenin-3-amin,

- Dihydrogenfumarathydrat von N-Methyl-N-[1-[4-(3,4-difluorphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-1,5-dihydro-24-benzothiazenin-3-amin,

- Hemifumarat von 6,7-Dimethoxy-N-[1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Dichlorhydrat von N-(4-[4-(4-Fluorphenoxy)butyl]piperidin- 4-yl]-4H-3,1-benzoxyzin-2-amin,

- Hemifumarat von 6,7-Di methoxy-N-(1-[4-(4-fluorphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Dichlorhydrathemihydrat von 6-Methyl-N-[1-[1-[(fluorphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenmaleat von N,6-Dimethyl-N-[1-[4-(4-fluorphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-berzothiazin-2-amin,

- Dichlorhydrat von (dl) N-Methyl-N-[1-[2-hydroxy-3-(3,4-difluorphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-3- amin,

- Hydrogenmaleat von (S)-N-Methyl-N-[1-[2-hydroxy-3-(3,4- difluorphenoxy)propyl]piperidin-4-yL]-4H-3,1-benzothiazin- 2-amin,

- Hydrogenmaleat von N-Methyl-N-[1-(4-fluorphenylthio)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-(1-[5-[4-fluorphenoxy)pentyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-[1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-[1-[6-(4-fluorphenoxy)hexyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogerfumarat von N-Methyl-N-(1-[4-(3,4-dimethoxyphenoxy) butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-[1-(4-(2-methoxyphenoxy) phenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-(1-[4-(2,3-dimethoxyphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-[1-[4-(3,5-dimethoxyphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-[1-[4-(2,6-diuorphethoxy)phenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-[1-[4-(2,6-difluorphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-(1-(5-(3,4-difluorphenoxy)- pentyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydroezmarat von N-Methyl-N-[1-(4-(3,5-difluorphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-1-[4-(2,4-difluorphenoxy) butyl]piperidin-4-y]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-[1-[4-(2,5-difluorpheroxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-[1-[4-(3-fluor-4-chlor- butyl]phenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-[1-[4-(2,3-difluorphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-[1-[4-(3-chlor-4-fluorphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-[1-[4-(3-fluorphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-arnin,

- Hydregenfumarat von N-Methyl-N-[1-[4-(3-methorphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-[1-(4-[2-fluorphenoxy)_ phenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydroger fumarat von N-Methyl-N-[1-[4-(2-methoxy-4-chlorphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-[1-[4-(4-chlorphenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-[1-[5-(4-methoxyphenoxy)pentyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Dihydrogenfumarat von N-[1-[5-(3,4-Difluorphenoxy)pentyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Dihydrogenfumarat von N-[1-[5-(4-Fluorphenoxy)- pentyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von (R)-N-Methyl-N-[1-[2-hydroxy-3-(3,4- difluorphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin- 2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-[1-[5-(2-methoxyphenoxy)pentyl]piperidin-4-yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin,

- Hydrogenfumarat von N-Methyl-N-[1-[2-[2-methoxyphenoxy)ethyl]piperidin-4yl]-4H-3,1-benzothiazin-2-amin.

3. Verfahren zur Herstellung der chemischen Verbindungen der Formel Ia, dass heißt, der chemischen Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, worin n = 0, R&sub5; = H und Y = (CH&sub2;)m sind,

und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, m, X und W die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Orthoaminobenzylalkohol der Formel VIII

mit einem 4-Piperidinyliso(thio)cyanat der Formel IXa

in THF oder Dioxan als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 80º umsetzt, wodurch das Zwischenprodukt Xa Hydroxymethyl(thio)harnstoff erhalten wird,

Xa durch Filtration gewinnt und direkt in konzentrierter Salzsäure bei der Temperatur zwischen 20 und 80º zyklisiert, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel Ia erhalten wird.

4. Verfahren zur Herstellung der chemischen Verbindungen der Formel Ib,

dass heißt, der chemischen Verbindungen der Formel I gemäß der.

Ansprüchen 1 und 2, worin R&sub1; bis R&sub5;, TN, X, Y die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben und n = 0 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Orthoaminoalkohol der Formel (VIII) mit einem Isothiocyanat der Formel (IXb)

in THF oder Dioxan als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 80º umsetzt, wodurch das Zwischenprodukt (Xb) Hydroxymethyl(thio)harnstoff erhalten wird,

welches anschließend durch Filtration gewonnen und direkt durch Erhitzen auf 20 bis 70º in konzentrierter Salzsäure zyklisiert werden kann, wodurch die Verbindung der Formel XIb erhalten wird,

welche durch ein Halogenid (R&sub5;-Br oder R&sub5;-I) oder ein Sulfat (R&sub5;)&sub2;SO&sub4; in Gegenwart von Alkalicarbonat oder Natriumhydrid in DMF als Lösungsmittel alkyliert werden kann, wodurch die Verbindung der Formel (IVb) erhalten wird,

deren N-Debenzylierung in Gegenwart von α-Chlorethylchlorformiat in Methylenchlorid und anschließende Hydrolyse im Metharolrückfluss das Zwischenprodukt der Formel (V) ergibt,

welches durch N-Alkylierung mit einem Halogenid der Formel (VI), worin Z ein Brom-, Chlor- oder Iodatom darstellt,

in DMF in Gegenwart von K&sub2;CO&sub3;/Kl 98/02 oder einem Glycidether der Formel (VII) in Methanol die Verbindung der allgemeinen Formel Ib ergibt.

5. Verfahren zur Herstellung der chemischen Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 und 2, worin R&sub5; von H verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R&sub5; = H ist, mit einem (Aryl)alkylhalogenid R&sub5;- Z, wobei R&sub5; die in Anspruch 1 definierte und Z die in Anspruch 4 definierte Bedeutung haben, oder einem Alkylsulfat (R&sub5;)&sub2;SO&sub4;, wobei R&sub5; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base, wie NaH oder Na&sub2;CO&sub3;, umsetzt, wodurch eine Verbindung der Formel I, worin R&sub5; ungleich H ist und die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, erhalten wird.

6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 als Arzneimittel.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnete dass sie als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 6 in Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Träger oder anderen pharmazeutisch geeigneten Arzneistoffträgern enthält, wobei diese mit einem anderen Arzneimittel verbunden sein kann.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 zur Verwendung bei der prophylaktischen Behandlung von myokardischer Ischämie, wie cen chronischen stabiler. Angina-Erkrankungen, den instabilen Angina-Erkrankungen und der Prinzmetal-Angina, stiller Ischämie, Reinfarkt, Reocclusio und Restenose.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung von zerebraler Ischämie, dem zerebralen vaskulären Unfall, dem vorübergehenden ischämischen Anfall und neurodegenerativen Erkrankungen.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Vorbeugung vor und Behandlung von Atherosklerose ermöglicht.