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DE69635213T2 - Verwendung von Olanzapin zur Behandlung von mentalen Erkrankungen,verursacht durch cerebrovaskuläre Erkrankungen - Google Patents

Verwendung von Olanzapin zur Behandlung von mentalen Erkrankungen,verursacht durch cerebrovaskuläre Erkrankungen Download PDF

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DE69635213T2
DE69635213T2 DE69635213T DE69635213T DE69635213T2 DE 69635213 T2 DE69635213 T2 DE 69635213T2 DE 69635213 T DE69635213 T DE 69635213T DE 69635213 T DE69635213 T DE 69635213T DE 69635213 T2 DE69635213 T2 DE 69635213T2
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DE
Germany
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mental
treatment
compound
olanzapine
mental disorders
Prior art date
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Eiichi Tama-shi Otomo
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Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel zur Behandlung von mentalen Erkrankungen, die die Folge einer cerebrovaskulären Erkrankung sind.
  • Bei cerebrovaskulären Erkrankungen, wie Hirninfarkt (cerebrale Thrombose und Embolie) und Hirnblutung, tritt im Gehirn eine lokale Ischämie aus, die zu einer organischen oder funktionellen cerebralen Störung führt, wie Zugrundegehen der Nervenzellen, Expansion der Ventrikel oder dergleichen. Aus diesem Grund kommt es bei Patienten, die an einer cerebrovaskulären Erkrankung leiden, zu einem Verlust von intellektueller Fähigkeiten, wie Schwächung von Gedächtnis und Merkfähigkeit, oder zu verschiedenen psychischen Störungen (Geisteskrankheiten), wie Gemütsstörungen (seelische Erregung), Antriebshemmung (Trägheit) und Verhaltensstörung.
  • Obwohl der pathophysiologische Mechanismus, der zu den psychischen Störungen (Geisteskrankheit) führt, die die Folge von cerebrovaskulären Erkrankungen sind, bisher unbekannt ist, nimmt man jedoch an, dass die Leiden auf einer Störung der neuralen Funktionen von intracerebralem Serotonin und Dopamin beruhen. In diesem Zusammenhang wurden die folgenden Beobachtungen beschrieben: Eine Ischämie hat eine erhöhte Freisetzung von Serotonin oder Dopamin zur Folge, oder sie vermindert den Gehalt dieser Stoffe im Gehirn (Chang et al., J. Neurochem. 60 (1993), 1483; Luthman et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 41 (1991), 231); sie steigert oder verringert Proteine (Rezeptoren), an die diese Neurotransmitter binden und die die Erregungsübertragung regeln (Robinson und Starkstein, J. Geriatr. Psychiatry 22 (1989), 1; Bracha et al., Biol. Psychiatry 25 (1989), 265; Nagasawa et al., J. Neurosci. Res. 33 (1992), 485). Da allgemein bekannt ist, dass sowohl Serotonin als auch Dopamin bei der Entwicklung von emotionalen und psychischen Funktionen im Zentralnervensystem eine wichtige Rolle spielen, scheinen Dysfunktionen dieser Systeme an der Entwicklung von mentalen Erkrankungen beteiligt zu sein, die die Folge von cerebrovaskulären Erkrankungen sind.
  • Die Applikation eines Dopamin-2-Blocker (eines typischen Antipsychotikums) wurde als chemotherapeutische Behandlung von mentalen Erkrankungen (Geisteskrankheiten), die die Folge von cerebrovaskulären Erkrankungen sind, wurde untersucht, und dabei wurde gezeigt, dass dieses Mittel bei der Behandlung von Verhaltensstörungen in einem gewissen Grad wirksam war, dass es jedoch in einigen Fällen zu einer Verschlechterung von Gemütsstörungen, Antriebshemmung und dergleichen führte. Deshalb ist dieses Mittel kein geeignetes Medikament für die Behandlung solcher Zustände.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ausführliche Studien über die Behandlung verschiedener mentaler Erkrankungen führten zu dem unerwarteten Ergebnis, dass Olanzapin, das sowohl Serotonin-2- als auch Dopamin-2-Rezeptoren blockieren kann, bei der Behandlung der psychischen Störungen, die die Folge von cerebrovaskulären Erkrankungen sind, eine sehr bemerkenswerte Wirkung zeigt. Die vorliegende Erfindung beruht auf dem vorstehenden Ergebnis.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Olanzapin für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von mentalen Erkrankungen (Geisteskrankheit) bereit, die die Folge von cerebrovaskulären Erkrankungen sind.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Psychische Störungen, von denen man erwarten kann, dass sie mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel gebessert oder geheilt werden können, umfassen Verhaltensstörungen, wie aggressives Verhalten, psychische Erregung, Fugue, Delirium, Halluzinationen und Wahnvorstellungen, die bei Patienten mit Hirninfarkt, etwa bei cerebraler Thrombose und Embolie, und bei Patienten mit Hirnblutung auftreten; Gemütsstörungen (seelische Erregung), wie Angst, innere Spannung, depressive Stimmung, emotionale Zügellosigkeit, Reizbarkeit, teilnahmsloser Gesichtsausdruck und schlechte Laune; sowie Antriebshemmungen (Trägheit), wie verminderte positive Einstellung, gehemmte Äußerung von Wünschen, Lustlosigkeit, vermindertes Interesse an Hausarbeit, Unterhaltung und Zeitvertreib.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung, die sowohl Serotonin-2- als auch Dopamin-2-Rezeptoren blockieren kann: Olanzapin (Drug Data Report 1992, 14 (11), EP-A-454436, und kann daher in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Die vorstehende Verbindung, die sowohl Serotonin- als auch Dopamin-Rezeptoren blockieren kann, kann zu pharmazeutischen Formulierungen formuliert werden, wobei beliebige Verfahren verwendet werden können, die dem Fachmann bekannt sind. Zum Beispiel kann die vorstehend beschriebene Verbindung mit herkömmlichen Excipienten, Verdünnungsmitteln oder Trägern kombiniert werden, so dass Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder Pulver hergestellt werden können. Beispiele der Excipienten, Verdünnungsmittel oder Träger, die für solche Formulierungen geeignet sind, umfassen die folgenden Stoffe: Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zucker, Mannit und Siliciumderivate; Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginat, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon; Feuchthaltemittel, wie Glycerin; Zerfallhilfsmittel, wie Natriumbicarbonat; Auflösung verzögernde Mittel, wie Paraffin; Adsorption-beschleunigende Mittel, wie quartäre Ammoniumverbindungen; Detergentien, wie Acetylalkohol und Glycerinmonostearat; Haftträger, wie Kaolin und Bentonit; und Gleitmittel, wie Talkum, Calcium- und Magnesiumstearate und festes Polyethylenglykol.
  • Die vorstehende Verbindung kann auch als Elixier oder Lösung, die für die orale Verabreichung geeignet ist, oder als Lösung für die parenterale Applikation (z.B. die intramuskuläre, subkutane oder intravenöse Route) formuliert werden. Außerdem kann die vorstehende Verbindung zu einer Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung formuliert werden. Abhängig von den Umständen kann die Verbindung als eine Formulierung zubereitet werden, die einen Wirkstoff während eines bestimmten Zeitraums und vorzugsweise nur in einem bestimmten Bereich des Intestinaltrakts freisetzt. Eine solche Formulierung kann z.B. unter Verwendung einer hochmolekularen Substanz oder eines Wachses mit einem Überzug, einer Hülle oder einer Schutzmatrix beschichtet werden.
  • Die therapeutische Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung für die Verwendung beim Menschen, die sowohl Serotonin-2- als auch Dopamin-2-Rezeptoren blockieren kann, variiert abhängig von verschiedenen Faktoren, wie Schwere der Erkrankung des Patienten, Verabreichungsroute und den damit zusammenhängenden Faktoren, und kann vom behandelnden Arzt bestimmt werden. Typischerweise beträgt die verträgliche wirksame Dosis für einen Erwachsenen 0,05 bis 500 mg pro Tag, stärker bevorzugt 0,2 bis 50 mg pro Tag. Patienten, die einer solchen Behandlung bedürfen, erhalten eine solche Dosis täglich ein- bis dreimal oder gegebenenfalls öfters über einen ausreichend langen Zeitraum, so dass die Krankheiten oder Störungen gebessert werden. SM-9018, die Verbindung, die in der Stammanmeldung EP 96100360.5 beansprucht wird, kann z.B. einem erwachsenen Patienten oral in einer Dosis im Bereich von 0,5 bis 10 mg pro Tag verabreicht werden. Insbesondere kann SM-9018 bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1 mg ein- bis dreimal pro Tag etwa acht Wochen lang appliziert werden, anschließend kann die Dosis auf 2 mg erhöht werden, sofern die achtwöchige Behandlung bei den Patienten zu keiner Besserung führte.
  • Die vorstehende Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann, wird entweder bereits als Medikamente verwendet oder durchläuft gerade klinische Tests.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung wird üblicherweise in Form einer vorstehend angegebenen pharmazeutischen Formulierung an die Patienten verabreicht, die an mentalen Erkrankungen (Geisteskrankheit) leiden, die die Folge von cerebrovaskulären Erkrankungen sind. Insbesondere handelt es sich hierbei um Patienten, die einen Hirninfarkt, etwa eine cerebrale Thrombose und Embolie, und eine Hirnblutung erlitten haben, deren Symptome nun seit einem Monat oder länger nach Beginn der Erkrankung stabil sind, die jedoch immer noch an Verhaltensstörungen, wie aggressivem Verhalten, psychischer Erregung, Fugue oder Delirium, Gemütsstörungen (seelische Erregung), wie Angst, innerer Spannung, depressiver Stimmung, emotionaler Zügellosigkeit oder Reizbarkeit, Antriebshemmung (Trägheit), Halluzinationen oder Wahnvorstellungen, Schlafstörungen oder somatischen Beschwerden, wie Kopfschmerzen, einer Schwere des Kopfes, hypochondrischen Beschwerden oder Anorexie leiden. Die bevorzugte Verabreichungsart ist die orale Verabreichung.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendete, vorstehend angeführte Verbindung kann gemäß Verfahren hergestellt werden, die in der vorstehend erwähnten Veröffentlichung beschrieben werden. Z.B. wird SM-9018, die Verbindung, die in der Stammanmeldung EP 96100360.5 beansprucht wird, in der Japanischen Patentveröffentlichung (KOKAI) Nr. 12379/1987 auf Seite 21 als Verbindung Nr. 8 beschrieben und kann gemäß den darin angegebenen Arbeitsbeispielen hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird mit Bezug auf die folgenden Herstellungsverfahren, Formulierungen und Untersuchungen ausführlicher erläutert. Diese sind jedoch nur repräsentativ.
  • Herstellung 1
  • Synthese von SM-9018, die Verbindung, die in der Stammanmeldung EP 96100360.5 beansprucht wird
  • Ein Gemisch aus 2,37 g (8,22 mMol) N-(4-Brombutyl)-1,2-cis-cyclohexandicarboxyimid, 1,5 g (6,84 mMol) 1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazin, 1,13 g (8,21 mMol) Kaliumcarbonat, 0,113 g (0,68 mMol) Kaliumiodid und 25 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) wurde in einem warmen Bad bei 90 bis 100°C sieben Stunden unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, um die Feststoffe zu entfernen, und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand (4,1 g) wurde durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt, wodurch 2,48 g (5,81 mMol, 84,9 %) N-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-cis-cyclohexandicarboxyimid entstanden. Diese Verbindung wurde gemäß einem herkömmlichen Prozess in ein Hydrochlorid-Salz umgewandelt und in Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch SM-9018 [N-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-cis-cyclohexandicarboxyimid-Hydrochlorid], Schmp. 184–185°C, erhalten wurde.
  • Formulierung 1 Gelatinekapseln
  • Unter Verwendung der folgenden Bestandteile wurde eine Hartgelatinekapsel formuliert.
    Bestandteile Menge (mg/Kapsel)
    SM-9018, die Verbindung, die in der Stammanmeldung EP 96100360.5 beansprucht wird 1
    Stärke, NF 0 bis 400
    Lactose 0 bis 400
    Magnesiumstearat 0 bis 10
  • Die vorstehenden Bestandteile werden homogen gemischt, durch ein Sieb passiert und anschließend in eine Hartgelatinekapsel gefüllt. Formulierung 2 Tabletten
    Bestandteile Menge (mg/Kapsel)
    SM-9018, die Verbindung, die in der Stammanmeldung EP 96100360.5 beansprucht wird 1
    Mikrokristalline Cellulose 0 bis 200
    Siliciumdioxid 0 bis 200
    Stearat 0 bis 5
  • Die vorstehenden Bestandteile werden homogen gemischt und zu Tabletten gepresst.
  • Untersuchung 1
  • Klinischer Test von SM-9018, die Verbindung, die in der Stammanmeldung EP 96100360.5 beansprucht wird, bei mentalen Erkrankungen (Geisteskrankheiten), die mit cerebrovaskulären Erkrankungen in Verbindung gebracht werden.
  • SM-9018 wurde an Patienten mit Hirninfarkt oder Hirnblutung verabreicht, die an verschiedenen, vorstehend beschriebenen mentalen Erkrankungen (Geisteskrankheiten) litten, wobei geprüft werden sollte, ob die mentalen Erkrankungen (Geisteskrankheiten) verbessert hatte oder nicht.
    • [1] Verabreichungsart: Ein mg SM-9018 wurde oral einmal (Stufe I), zweimal (Stufe II) oder dreimal pro Tag (Stufe III) bis zu zwei Wochen lang appliziert, nachdem die Verabreichung begonnen worden war, und danach wurde die Verabreichung dieser Verbindung fortgesetzt, sofern die Behandlung erfolgreich war. Wenn keine Wirkung nachgewiesen wurde, die Verabreichung die Patienten jedoch auch nicht belastete, wurde die applizierte Dosis der Verbindung auf 1 mg zweimal pro Tag (Stufe 1), 2 mg zweimal pro Tag (Stufe II) und zwei mg dreimal pro Tag (Stufe III) erhöht.
    • [2] Verabreichungszeitraum: acht Wochen
    • [3] Ergebnisse der Tests: Eine Besserung der mentalen Erkrankungen (Geisteskrankheiten) wurde bewertet, indem sie in vier Grade eingeteilt wurde: d.h. 1) „ausgezeichnet", 2) „mäßig", 3) „schwach" oder 4) „unverändert" oder Sonstiges. Aus den erhaltenen Ergebnissen wurde für jedes Symptom „die Zahl der mit 1) und 2) bewerteten Patienten durch die Zahl der getesteten Patienten geteilt" und die Werte in den folgenden Tabellen 1 bis 3 zusammengefasst.
  • (i) Verhaltensstörungen
  • Tabelle 1
    Figure 00080001
  • (ii) Gemütsstörungen
  • Tabelle 2
    Figure 00080002
  • Figure 00090001
  • (iii) Antriebshemmung
  • Tabelle 3
    Figure 00090002
  • (iv) Endgültige Bewertung der Besserung insgesamt
  • Tabelle 4
    Figure 00090003
  • Aus der vorstehenden allgemeinen Auswertung wird deutlich, dass eine gewisse Besserung dieser psychischen Störungen, wobei auch die als "schwach" beurteilte Besserung enthalten ist, bei etwa 77 % der Patienten in Stufe I, bei etwa 75 % in Stufe II und bei etwa 80 % in Stufe III beobachtet wurde.

Claims (6)

  1. Verwendung von Olanzapin für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Geisteskrankheiten, die die Folge von cerebrovaskulärer Erkrankung sind.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die zu verabreichende Menge der Verbindung 0,2 bis 50 mg/erwachsenem Patienten/Tag beträgt.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die cerebrovaskuläre Störung ein Hirninfarkt oder eine Blutung ist.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Geisteskrankheit, welche aus der cerebrovaskulären Erkrankung resultiert, eine seelische Erregung, verminderte Spontaneität, Verhaltensstörung, Halluzination oder Wahnvorstellung ist.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Geisteskrankheit, welche aus der cerebrovaskulären Erkrankung resultiert, seelische Erregung oder verminderte Spontaneität ist.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Geisteskrankheit, welche aus der cerebrovaskulären Erkrankung resultiert, eine verminderte Spontaneität ist.
DE69635213T 1995-01-12 1996-01-11 Verwendung von Olanzapin zur Behandlung von mentalen Erkrankungen,verursacht durch cerebrovaskuläre Erkrankungen Expired - Lifetime DE69635213T2 (de)

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