JPH0747574B2

JPH0747574B2 - ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤

Info

Publication number: JPH0747574B2
Application number: JP5112290A
Authority: JP
Inventors: 克彦日野; 尚喜甲斐; 正人坂本; 達也近; 眞岡; 清古川; 喜昭越智
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1989-03-03
Filing date: 1990-03-01
Publication date: 1995-05-24
Anticipated expiration: 2010-05-24
Also published as: JPH037257A; MX9202763A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、向精神作用を有する新規なピリジン誘導体及
びそれを有効成分として含有する新規医薬に関する。

従来の技術米国特許第4,469,696号（特開昭第58-963号公報）には
数種の２−（１−ピペラジニル）−４−アリールピリジ
ン誘導体が開示されている。しかし、そこに具体的に開
示されている化合物は、ピリジン環の５位にアリール基
又は２−フリル基を有する化合物のみであり、本発明の
化合物とは構造が明らかに異なる。しかも、これらの化
合物の薬理作用は、脂質吸収阻止作用に関するものであ
り、本発明の化合物の薬理作用とは全く異なるものであ
る。

また、ピリジン環の２位にピペラジニル基、４位にフェ
ニル基を有するピリジン誘導体、２−［４−（４−メチ
ルベンジル）−１−ピペラジニル］−４−フェニルピリ
ジンが、抗精神病剤又は神経弛緩剤としての作用を弱い
ながら有することが報告されている（米国特許第4,831,
034号及び特開昭63-48267号公報参照）。

発明が解決しようとする課題本発明者らは中枢神経系に作用する薬物を鋭意研究した
結果、顕著な向精神作用を有し、抗精神病剤又は抗不安
剤として、さらに脳機能改善剤として有用なピリジン誘
導体を見出し、本発明を完成した。

課題を解決するための手段及び効果本発明は、一般式（Ｉ）［式中、ｎは3,4,5,6又は７を意味し、はアリール基又はヘテロアリール基を意味し、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を意味し、R₁は水素原
子，アルキル基，シクロアルキル基，ヒドロキシ（低
級）アルキル基，低級アルコキシ（低級）アルキル基，
シクロアルキル（低級）アルキル基，置換基を有してい
てもよいアリール（低級）アルキル基，アシルオキシ
（低級）アルキル基，低級アルカノイル（低級）アルキ
ル基，置換基を有していてもよいアリールカルボニル
（低級）アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニ
ル基，置換基を有していてもよいアリール基，ヘテロア
リール基又はアシル基を意味し、 R₂及びR₃は同一又は異なって水素原子，ハロゲン原子，
低級アルキル基，低級アルコキシ基，ヒドロキシ基，ト
リフルオロメチル基，シアノ基，ニトロ基又はアミノ基
を意味し、R₄，R₅及びR₆は同一又は異なって水素原子，
低級アルキル基又はフェニル基を意味するか、あるいは
R₄，R₅及びR₆のうち、いずれか２個が一緒になって単結
合又は低級アルキレン基を形成し、残りは水素原子，低
級アルキル基又はフェニル基を意味し、 R₇及びR₈は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキ
ル基を意味し、ｍは２又は３を意味する。］で表されるピリジン誘導体及びその生理的に許容される
酸付加塩並びにこれらの化合物を有効成分とする向精神
剤に関する。

式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容される酸付加
塩としては、塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，
硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、及びマレイン酸塩，フ
マル酸塩，シュウ酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，乳酸
塩，安息香酸塩，メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙
げられる。式（Ｉ）の化合物及びこれらの酸付加塩は水
和物の形で存在することもあるので、これらの水和物も
本発明の化合物に包含される。

式（Ｉ）で表される化合物が不斉炭素原子を有する場合
には、少なくとも２種の立体異性体が存在しうる。これ
らの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明
の化合物に包含される。

本明細書における用語を以下に説明する。

「低級」とは特にことわらない限り、炭素原子数１〜６
を意味する。アルキル基，低級アルキル基又は低級アル
キル部分、あるいは低級アルキレン基は、直鎖状でも分
枝鎖上でもよい。「アルキル基」とは炭素原子数１〜10
のものを意味し、具体例としてはメチル，エチル,n−プ
ロピル，イソプロピル,n−ブチル，イソブチル,sec−ブ
チル,tert−ブチル,n−ペンチル，イソペンチル，ネオ
ペンチル,n−ヘキシル,n−ヘプチル,n−オクチル,n−ノ
ニル,n−デシル等が挙げられる。「低級アルキレン基」
の具体例としては、メチレン，エチレン，トリメチレ
ン，プロピレン，テトラメチレン等が挙げられる。「ハ
ロゲン原子」とは、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素を意味
する。「低級アルコキシ基」又は低級アルコキシ部分の
具体例としては、メトキシ，エトキシ,n−プロポキシ，
イソプロポキシ,n−ブトキシ，イソブトキシ等が挙げら
れる。「シクロアルキル基」又はシクロアルキル部分と
は、炭素原子数３〜８のものを意味し、例えばシクロプ
ロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシ
ル，シクロヘプチル，シクロオクチル等が挙げられる。
「ヒドロキシ（低級）アルキル基」とは、１位以外の炭
素原子がヒドロキシ基によって置換されている低級アル
キル基を意味し、具体例としては２−ヒドロキシエチ
ル,2−ヒドロキシプロピル,3−ヒドロキシプロピル,2,3
−ジヒドロキシプロピル,4−ヒドロキシブチル,2−ヒド
ロキシブチル等が挙げられる。「低級アルコキシ（低
級）アルキル基」とは、低級アルコキシ基によって置換
されている低級アルキル基を意味し、具体例としては２
−メトキシエチル,2−メトキシプロピル,3−メトキシプ
ロピル,2,3−ジメトキシプロピル,4−メトキシブチル,2
−メトキシブチル等が挙げられる。「シクロアルキル
（低級）アルキル基」とは、シクロアルキル基によって
置換されている低級アルキル基を意味し、例えばシクロ
プロピルメチル，シクロペンチルメチル,2−シクロヘキ
シルエチル等が挙げられる。「低級アルカノイル（低
級）アルキル基」とは、炭素原子数２〜６のアルカノイ
ル基によって置換されている低級アルキル基を意味し、
例えばアセチルメチル,2−アセチルエチル,2−プロピオ
ニルエチル等が挙げられる。「低級アルケニル基」と
は、二重結合を１〜２個有する炭素原子数３〜６のもの
を意味し、例えばアリル,2−ブテニル等が挙げられる。
「低級アルキニル基」とは、三重結合を１個有する炭素
原子数３〜６ものを意味し、例えばプロパルギル等が挙
げられる。「アリール基」又はアリール部分の具体例と
しては、フェニル，ナフチル等が挙げられる。「ヘテロ
アリール基」又はヘテロアリール部分とは、窒素原子，
酸素原子又はイオウ原子を少なくとも１個含む単環性又
は二環性のものを意味し、例えばフリル，チエニル，ピ
リジル，ピリミジニル，イソキノリル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアリール基」又は置換基を
有してもよいアリール部分とは、アリール部分が非置換
のものあるいは１〜２個のハロゲン原子，低級アルキル
基，ヒドロキシ基，低級アルコキシ基，トリフルオロメ
チル基，シアノ基，ニトロ基又はアミノ基で置換されて
いるものを意味し、例えばフェニル,2−,3−又は４−フ
ルオロフェニル,2−,3−又は４−クロロフェニル,2,3
−,2,4−,2,5−,2,6−又は3,4−ジフルオロフェニル,2
−,3−又は４−メチルフェニル,2−,3−又は４−メトキ
シフェニル,2−,3−又は４−トリフルオロメチルフェニ
ル等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいアリール（低級）アルキル
基」とは、上述の置換基を有していてもよいアリール基
によって置換されている低級アルキル基を意味し、例え
ばベンジル,2−,3−又は４−フルオロベンジル,2−,3−
又は４−クロロベンジル,2,3−,2,4−,2,5−,2,6−又は
3,4−ジフロオロベンジル,2−,3−又は４−メチルベン
ジル,2−,3−又は４−メトキシベンジル,2−,3−又は４
−トリフルオロメチルベンジル等が挙げられる。「置換
基を有していてもよいアリールカルボニル（低級）アル
キル基」とは、アリール部分が上述の置換基を有してい
てもよいアリール部分であるアリールカルボニル基で置
換されている低級アルキル基を意味し、例えば２−ベン
ゾイルエチル,3−（４−フルオロベンゾイル）プロピル
等が挙げられる。「アシル基」又はアシル部分とは、低
級アルカノイル基，シクロアルカンカルボニル基，ハロ
ゲン，低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換され
ていてもよいベンゾイル基又はヘテロアリール部分が上
述のヘテロアリールと同じものであるヘテロアリールカ
ルボニル基を意味し、例えば、アセチル，プロピオニ
ル，シクロヘキサンカルボニル，ベンゾイル,4−フルオ
ロベンゾイル，ニコチノイル，イソニコチノイル，フロ
イル，テノイル等が挙げられる。「アシルオキシ（低
級）アルキル基」とは、アシル部分が上述のアシル部分
であるアシルオキシで１位以外の炭素原子が置換されて
いる低級アルキル基を意味し、具体的には２−アセトキ
シエチル,2−ベンゾイルオキシエチル等が挙げられる。

一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物のうちで好適な
ものとしては、がフェニル基であり、Ｒが水素原子であり、R₁が水素原
子，C₁−C₁₀アルキル基，C₃−C₈シクロアルキル基，ヒ
ドロキシ（C₂−C₆）アルキル基，C₁−C₃アルコキシ（C₂
−C₄）アルキル基，C₂−C₃アルカノイルオキシ（C₂−
C₆）アルキル基，フェニル部分がハロゲン原子で置換さ
れていてもよいベンゾイル（C₂−C₅）アルキル基，C₃−
C₄アルケニル基，C₃−C₄アルキニル基，C₂−C₅アルカノ
イル基，ピリジル基，ピリミジニル基又はフロイル基で
あり、R₂及びR₃が同一又は異なって、水素原子，ハロゲ
ン原子，C₁−C₃アルキル基又はC₁−C₃アルコキシ基であ
り、R₇及びR₈が同一又は異なって、水素原子又はC₁−C₃
アルキル基であり、ｍが２である化合物及びその生理的
に許容される酸付加塩が挙げられる。

さらに好適なものとしては、 R,R₇，R₈及びｍが上述の好適な化合物において挙げたも
のと同じであり、R₁が水素原子，C₁−C₈アルキル基，C₃
−C₈シクロアルキル基，ヒドロキシ（C₂−C₆）アルキル
基，C₁−C₂アルコキシ（C₂ーC₃）アルキル基，アセトキ
シ（C₂−C₄）アルキル基，C₃−C₄アルケニル基又はC₂−
C₃アルカノイル基であり、R₂及びR₃が同一でいずれも水
素原子又はハロゲン原子であるか、あるいはいずれか一
方が水素原子で他方がハロゲン原子，メチル基又はメト
キシ基であり、R₄，R₅及びR₆が同一又は異なって、水素
原子又はC₁−C₄アルキル基であるか、あるいはこれらの
うちいずれか２個が一緒になってC₁−C₂アルキレン基を
形成し、残りが水素原子又はC₁−C₄アルキル基である化
合物及びその生理的に許容される酸付加塩が挙げられ
る。

より好適なものとしては、 R,R₁，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈及びｍが上述の好適な化合物
において挙げたものと同じであり、R₂及びR₃が同一又は
異なって水素原子又はフッ素原子である化合物及びその
生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。

いっそう好適なものとしては、下記一般式（Ｉ−１）［式中、n₁は3,6又は７を意味し、 R₁₁は水素原子，C₁−C₈アルキル基，C₃−C₆シクロアル
キル基，ヒドロキシ（C₂−C₄）アルキル基，C₁−C₂アル
コキシ（C₂−C₃）アルキル基又はアリル基を意味し、R
₂₁及びR₃₁は同一又は異なって、水素原子又はフッ素原
子を意味し、 R₇₁及びR₈₁は同一又は異なって、水素原子又はC₁−C₃ア
ルキル基を意味する。］で表される化合物及びその生理的に許容される酸付加
塩、並びに下記一般式（Ｉー２）［式中、n₂は４又は５を意味し、 R₁₂は水素原子，C₁−C₈アルキル基，C₃−C₈シクロアル
キル基，ヒドロキシ（C₂−C₄）アルキル基，C₁−C₂アル
コキシ（C₂−C₃）アルキル基又はアリル基を意味し、R
₂₂及びR₃₂は同一又は異なって、水素原子又はフッ素原
子を意味し、 R₄₂，R₅₂及びR₆₂は同一又は異なって、水素原子又はC₁
−C₄アルキル基を意味するか、あるいはこれらのうちい
ずれか２個が一緒になってC₁−C₂アルキレン基を形成
し、残りは水素原子又はC₁−C₄アルキル基を意味す
る。］で表される化含物及びその生理的に許容される酸付加塩
が挙げられる。

特に好適なものとしては、式（Ｉ−１）において、n₁が
６であり、R₁₁がC₁−C₆アルキル基，C₃−C₆シクロアル
キル基又はヒドロキシ（C₂−C₄）アルキル基であり、R
₂₁及びR₃₁の一方の結合位置が２位、他方の結合位置が
４位であり、R₇₁及びR₈₁が共に水素原子である化合物及
びその生理的に許容される酸付加塩、並びに式（１−２）において、R₁₂がC₁−C₆アルキル
基，C₃−C₆シクロアルキル基又はヒドロキシ（C₂−C₄）
アルキル基であり、R₂₂及びR₃₂の一方の結合位置が２
位、他方の結合位置が４位であり、R₄₂，R₅₂及びR₆₂が
いずれも水素原子であるか、あるいはこれらのうちいず
れか２個が一緒になってC₁−C₂アルキレシ基を形成し、
残りが水素原子である化合物及びその生理的に許容され
る酸付加塩が挙げられる。

最も好適なものとしては、下記一般式（Ｉ−３）（式中、R₁₃はメチル基，エチル基,n−プロピル基,n−
ブチル基,n−ペンチル基又は２−ヒドロキシエチル基を
意味し、R₃₃は水素原子又はフッ素原子を意味する。）で表される化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
が挙げられる。

最も好適な化合物の具体例としては、２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）
−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリ
ジシ，２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−（2,4−
ジフルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシ
クロオクタ［ｂ］ピリジシ，２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロ
オクタ［ｂ］ピリジン，２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（2,4−
ジフルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシ
クロオクタ［ｂ］ピリジシ，２−（４−ｎ−プロピル−１−ピペラジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒド
ロシクロオクタ［ｂ］ピリジシ，２−（４−ｎ−プロピル−１−ピペラジニル）−４−
（2,4−ジフルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−へキサ
ヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン，２−（４−ｎ−ブチル−１−ピペラジニル）−４−（４
−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン，２−（４−ｎ−ペンチル−１−ピペラジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒド
ロシクロオクタ［ｂ］ピリジン及び２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル］−４−（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−
ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン並びにこれら
の生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。

本発明の化合物は、例えば以下の方法により製造するこ
とができる。

（１）本発明の化合物（Ｉ）は、一般式（II）（式中、Ｘは脱離原子又は脱離基を意味し、 R,R₂，R₃，R₄，R₅，R₆及びｎは前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物と一般式（III）（式中、R₁，R₇，R₈及びｍは前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物とを反応させることにより製造するこ
とができる。

式（II）においてＸで表される脱離原子又は脱離基と
は、反応条件下に式（III）の化合物のNH部分の水素原
子と共にHXの形で脱離し得る原子又は基を意味し、例え
ば塩素，臭素，ヨウ素のようなハロゲン原子、メチルチ
オ，エチルチオのような低級アルキルチオ基、メタンス
ルホニルのような低級アルキルスルホニル基、メタンス
ルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ
基、ベンゼンスルホニルオキシ,p−トルエンスルホニル
オキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基が挙げられ
る。

一般式（II）で表される化合物と一般式（III）で表さ
れる化合物との反応は、無溶媒下又は適当な溶媒中常圧
又は加圧下に行われる。

溶媒の具体例としては、トルエン，キシレンのような芳
香族炭化水素類、メチルエチルケトンのようなケトン
類、ジオキサン，ジグライムのようなエーテル類、エタ
ノール，イソプロピルアルコール，ブタノールのような
アルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドが挙げられる。本反応は塩基の存在下に行
うのが好ましく、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリ
ウム，重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、トリエ
チルアミンのような第三アミンが挙げられるが、一般式
（III）で表される化合物の過剰量で兼ねることもでき
る。なお、一般式（III）で表される化台物が水和物の
形で存在する揚合には、その形で使用することもでき
る。反応温度は通常40〜200℃である。原料化合物（I
I）は参考例１〜98に示した方法あるいはこれに準じた
方法により製造することができる。

（２）R₁が水素原子である本発明の化合物（Ｉ）は、−
般式（Ｉ−４）（式中、R₁₄はフェニル部分が低級アルキル基，低級ア
ルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよいベ
ンジル基あるいはベンジルオキシカルボニル基を意味
し、 R,R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈,m及びｎは前掲に同じも
のを意味する。）で表される化合物を加水素分解することにより製造する
ことができる。

一般式（Ｉ−４）で表される化合物の加水素分解は、常
法、例えばエタノール等のアルコ−ル類を溶媒として用
い、常温常圧での接触還元を実施することにより行うこ
とができる。一般式（Ｉ−４）で表される本発明の化合
物は、（１）の製造法により、又は、R₁₄がべンジルオ
キシカルボニル基である本発明の化合物（Ｉ−４）は、
R₁₄がメチル基又は置換されていてもよいベンジル基で
ある本発明の化合物（Ｉ）から常法により得ることがで
きる。

（３）R₁が水素原子である本発明の化合物（Ｉ）はま
た、一般式（Ｉ−５）（式中、R₁₅はエトキシカルボニル基,1−クロロエトキ
シカルボニル基又はアシル基を意味し、 R,R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈,m及びｎは前掲に同じも
のを意味する。）で表される化合物を加水分解することによっても製造す
ることができる。

一般式（Ｉ−５）で表される化合物の加水分解は、常
法、例えば水に混和するエタノール等の適当な溶媒を用
い、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の塩基、又は
塩酸，硫酸等の酸の存在下、通常加熱することにより行
うことができる。式（Ｉ−５）においてR₁₅が１−クロ
ロエトキシカルボニル基である化合物は、例えばメタノ
ール中で加熱することによってもR₁が水素原子である式
（Ｉ）の化合物に導くことができる。式（Ｉ−５）にお
いてR₁₅がエトキシカルボニル基又は１−クロロエトキ
シカルボニル基である化合物は、R₁₅がメチル基又はフ
ェニル部分が低級アルキル基，低級アルコキシ基もしく
はハロゲン原子で置換されていてもよいベンジル基であ
る本発明の化合物（Ｉ）と対応するクロロギ酸エステル
類とを常法に従って反応させることにより得ることがで
きる。式（Ｉ−５）においてR₁₅がアシル基である本発
明の化合物は（１）の製造法により得ることができる。

（４）式（Ｉ）においてR₁が水素原子，置換基を有して
いてもよいアリール基，ヘテロアリール基及びアシル基
以外の基である本発明の化合物は、一般式（Ｉ−６）（式中、 R,R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈,m及びｎは前掲に同じも
のを意味する。）で表される化合物と一般式（IV） R₁₆−Ｚ（IV）（式中、Ｚはアルコールの反応性エステル残基を意味
し、R₁₆は水素原子，置換基を有していてもよいアリー
ル基，ヘテロアリール基及びアシル基以外の前掲のR₁と
同じものを意味する。）で表される化合物とを反応させることにより製造するこ
とができる。

上記式（IV）においてＺで表されるアルコールの反応性
エステル残基としては、例えば塩素，臭素，ヨウ素のよ
うなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低
級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオ
キシ,p−トルエンスルホニルオキシのようなアリールス
ルホニルオキシ基が挙げられる。

一般式（Ｉ−６）で表される化合物と一般式（IV）で表
される化合物との反応は、通常、適当な溶媒中で行わ
れ、溶媒の具体例としては、ベンゼン，キシレンのよう
な芳香族炭化水素類、メチルエチルケトンのようなケト
ン類、ジオキサンのようなエーテル類、N,N−ジメチル
ホルムアミドが挙げられる。本反応は塩基の存在下に行
うのが好ましく、塩基の具体例としては、（１）の製造
法の部分で述べた具体例をそのまま挙げることができ
る。反応温度は通常30〜150℃である。

一般式（Ｉ−６）で表される本実施例の化合物は、
（１）〜（３）の製造法により得ることができる。

さらに、本発明の化合物（Ｉ）における一部の化合物は
以下に示す方法によっても製造することができる。

R₁がメチル基である本発明の化合物は、R₁が水素原子で
ある本発明の化合物にギ酸とホルマリンを反応させるこ
とにより製造することができ、この方法を後述の実施例
IIIに具体的に示す。

R₁がアシル基である本発明の化合物は、R₁が水素原子で
ある本発明の化合物に、対応するカルボン酸又はその反
応性誘導体を反応させることにより製造することがで
き、この方法を後述の実施例128に具体的に示す。

R₁がアシルオキシ（低級）アルキル基である本発明の化
合物は、R₁がヒドロキシ（低級）アルキル基である本発
明の化合物に、対応する酸無水物を反応させることによ
り製造することができ、この方法を後述の実施例139に
具体的に示す。

R₂又はR₃がヒドロキシ基である本発明の化合物は、R₂又
はR₃が低級アルコキシ基である本発明の化合物を臭化水
素酸である加水分解することにより製造することがで
き、この方法を後述の実施例130に具体的に示す。

上記各製法により生成する一般式（Ｉ）で表される本発
明の化合物は常法に従って単離，精製される。

一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、原料化合物
の選定，反応・処理条件等により遊離塩基もしくは酸付
加塩又は水和物の形で得られる。酸付加塩は常法、例え
ば水酸化アルカリのような塩基で処理することにより遊
離塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は常法に
従って各種酸と処理することにより酸付加塩に導くこと
ができる。

一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物及びその生理的
に許容される酸付加塩は、探索行動抑制作用、アポモル
ヒネ誘発嘔吐の抑制作用、ドーパミンD₂又はセロトニン
S₂受容体結合作用、脳内のモノアミン代謝物増加作用を
示し、毒性も低いので、抗精神病剤又は抗不安剤として
有用である。さらに、種々の記憶障害モデル実験におい
ても優れた改善作用を示し、中枢神経系における各種の
機能障害に対する脳機能改善剤として有用である。

アポモルヒネ誘発嘔吐に強い抑制作用、セロトニンS₂，
ドーパミンD₂受容体結合作用又はドーパミン代謝物増加
作用を示す化合物としては、例えば次の化合物及びその
生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。

（１）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒド
ロシクロオクタ［ｂ］ピリジン，（２）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−
（2,4−ジフルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサ
ヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン，（３）２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒド
ロシクロオクタ［ｂ］ピリジン，（４）２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
（2,4−ジフルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサ
ヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン，（５）２−（４−ｎ−プロピル−１−ピペラジニル）
−４−（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキ
サヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン，（６）２−（４−ｎ−ブチル−１−ピペラジニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサ
ヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン，（７）２−（４−ｎ−ペンチル−１−ピペラジニル）
−４−（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキ
サヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン，（８）２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピ
ペラジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−5,6,7,
8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン，（９）２−（１−ピペラジニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−6,7−ジヒドロ−5H−１−ピリンジン，（10）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−6,7−ジヒドロ−5H−１−
ピリンジン，（11）２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピ
ペラジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−6,7−
ジヒドロ−5H−１−ピリンジン，（12）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−
フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ
［ｂ］ピリジン，（13）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−5
H−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン，（14）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,8−メタノキノリン，（15）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−
（2,4−ジフルオロフェニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,8−メタノキノリン，（16）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−5
H−6,9−メタノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン及び（17）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−5
H−5,8−メタノシクロヘプタ［ｂ］ピリジンスコポラミンやシクロヘキシミドで誘発される行動障害
及び記憶障害に対して優れた改善作用を示す化合物とし
ては、例えば次の化合物及びその生理的に許容される酸
付加塩が挙げられる。

（１）２−（１−ピペラジニル）−４−フェニル−6,
7−ジヒドロ−5H−１−ピリンジン，（２）２−（１−ピペラジニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−6,7−ジヒドロ−5H−１−ピリンジン，（３）２−（１−ピペラジニル）−４−フェニル−5,
6,7,8−テトラヒドロキノリン，（４）２−（１−ピペラジニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン及び（５）２−（１−ピペラジニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘ
プタ［ｂ］ピリジン以下に、本発明の代表的な化合物についての薬理実験の
結果を示し、本発明の化合物の有用性を明らかにする。

試験例１探索行動抑制作用体重20〜25gのStd-ddY系雄性マウスを各群５匹を使用し
た。0.5％トラガントに懸濁した試験化合物を経口投与
（10mg/kg）し、２時間後にマウスを１匹ずつAnimex運
動量測定装置（Farad社製）上測定ケージ（23×35×30c
m）に入れ、３分間の探索行動量を測定した。試験化合
物投与群の探索行動量を測定した。試験化合物投与群の
探索行動量（カウント/3分）の平均値を求め、対照群の
それと比較して、抑制率を算出した。結果を第１表に示
す。

試験例２アポモルヒネによる嘔吐の抑制作用１群３〜４匹のビーグル犬（８−15kg）を用い、アポモ
ルヒネにより惹起される嘔吐に対する試験化合物の拮抗
作用を検討した。この試験は抗精神病剤の検出法として
一般的に用いられている。

試験化合物を経口投与２時間後に塩酸アポモルヒネ（0.
3mg/kg）を背部皮下に投与し、その後１時間の嘔吐回数
を数えた。試験化合物投与群の嘔吐回数を対照群のそれ
と比較して抑制率を算出した。結果を第２表に示す。

試験例３ドーパミンD₂，セロトニンS₁，S₂及びアドレ
ナリンα₁受容体結合作用（in vitroレセプターバイン
ディングアッセイ） I.Creeseら［Eur.J.Pharmacol.,46,377（1977）参照］,
S.J.Peroutkaら［Mol.Pharmacol.,16,687（1979）参
照］,J.E.Leysenら［Mol.Pharmacol.,21,301（1982）参
照］及びD.C.U'Prichardら［Mol.Pharmacol.,13,454（1
977）参照］の方法に準拠し、それぞれドーパミンD₂，
セロトニンS₁，S₂及びアドレナリンα₁受容体結合試験
を行った。

受容体標本としてラット脳より調製した粗シナプトゾー
ム膜分画を、また、標識リガンドとして、［³Ｈ］スピ
ペロン（D₂），［³Ｈ］セロトニン（S₁），［³Ｈ］ケタ
ンセリン（S₂）及び［³ＨWB-4101（α₁）を用いた。受
容体標本とそれぞれの標識リガンドを含む緩衝液（最終
容量1ml）を種々の濃度の試験化合物存在下で一定時間
インキュベーションした後、受容体に結合した放射性リ
ガンドをセルハーベスター（ブランデル社製）を用いて
フィルター上に分離した。フィルター上の放射活性を液
体シンチレーションカウンターにより測定して全結合量
を求めた。また、同時に測定した非標識リガンド［スピ
ペロン（D₂），セロトニン（S₁），メチセルジド（S₂）
及びプラゾシン（α₁）］過剰存在下での結合量を非特
異的結合量とし、これを全結合量から差し引くことによ
り特異的結合量を求めた。試験化合物が標識リガンドの
特異的結合を50％抑制する濃度を（IC₅₀値）プロビット
法により算出し、結果を第３表に示す。

試験例４脳内モノアミン代謝物増加作用１群５匹のStd-ddY系雄性マウス（25-30ｇ）を用い、試
験化合物の脳内モノアミン代謝物増加作用を検討した。
この効果は、主として各々のモノアミンの受容体阻害の
程度を表すものと考えられている。

試験化合物の経口投与２時間後に脳を摘出し、1Nギ酸−
アセトンでホモゲナイズした後、冷却、遠沈して上清を
得た。これを窒素ガスで蒸発乾固した後、0.01N酢酸に
溶解し、電気化学検出器付高速液体クロマトグラフィー
にて、ドーパミンの代謝物である3,4−ジヒドロキシフ
ェニル酢酸（DOPAC），ホモバニリン酸（HVA），ノルア
ドレナリンの代謝物である３−メトキシ−４−ヒドロキ
シフェニルエチレングリコール（MOPEG）及びセロトニ
ンの代謝物である５−ヒドロキシインドール−３−酢酸
（５−HIAA）濃度を測定した。試験化合物により各々の
モノアミン代謝物増加の％（対照＝100）を算出し、第
４表に示す。

試験例５スコポラミンにより誘発される運動過多の抑
制作用１群５匹のStd-ddY系雄性マウス（22-28ｇ）を用い、ス
コポラミンにより誘発される運動過多に対する試験化合
物の拮抗作用を検討した。この試験では、アセチルコリ
ン神経賦活作用あるいは中枢神経抑制作用を有する化合
物は陽性効果を示す。

試験化合物をマウスに経口投与し、90分後に測定ケージ
（25×35×30cm）に１匹ずつ入れた。それから30分後に
臭化水素酸スコポラミン（1mg/kg）を腹腔内投与し、そ
の直後から30分間の運動量をAnimex運動量測定装置にて
測定した。スコポラミン運動過多が完全に拮抗された場
合を100％とし、各試験化合物の拮抗作用の％を算出し
た。結果を第５表に示す。

試験例６スコポラミンにより誘発される自発的交替行
動障害の改善作用アセチルコリン神経機能低下に基づく記憶障害のモデル
として、スコポラミンによる自発的交替障害モデルを用
い、試験化合物の効果を検討した。

１群15〜25匹のStd-ddY系雄性マウス（22-28ｇ）に臭化
水素酸スコポラミン（1mg/kg）並びに試験化合物を腹腔
内投与し、30分後よりＴ迷路（通路の幅5cm,長さ25cm,
高さ10cm、スタートボックス及び左右のゴールボックス
の入口にギロチンドアを設置）における左右ゴールボッ
クス選択試行を８回連続して行った。マウスは左右ゴー
ルボックスを交互に選択する経口を習性として有する
が、スコポラミンを投与した動物では直前試行と同じゴ
ールボックスに入る回数が増加する（自発的交替行動障
害）。この自発的交替行動障害が通常レベルまで改善さ
れた場合を100％とし、各試験化合物の改善作用の％を
算出した。結果を第６表に示す。

試験例７シクロヘキシミドにより誘発される受動的回
避反応障害の改善作用シクロヘキシミドは動物に健忘を起こさせることが知ら
れている。そこで、マウスの受動的回避反応を指標にし
てシクロヘキシミドの健忘惹起作用に対する試験化合物
の効果を検討した。

１群15〜20匹のStd-ddY系雄性マウス（27-33ｇ）を用い
ステップダウン型受動的回避反応測定装置（30×30×50
cm,グリッドの床の中央に４×４×4cmのプラットホーム
を設置）にて訓練並びに保持試行を行った。訓練試行で
は、マウスをプラットホームの上にのせ、マウスが床グ
リッド上に降りた直後から15秒間電撃ショック（1Hz,0.
5sec,60VDC）を与えた。保持試行（訓練の24時間後）で
は、マウスを再びプラットホーム上にのせ、床グリッド
上に降りるまでの時間（ステップダウン潜時）を測定し
た。シクロヘキシミド（60mg/kg,s.c）並びに試験化合
物（i.p.）は訓練試行の終了直後に投与した。シクロヘ
キシミドを投与した動物は、保持試行におけるステップ
ダウン潜時が著しく短縮する（健忘作用）。この潜時短
縮が通常レベルにまで改善された場合を100％とし、各
試験化合物の改善作用の％を算出した。結果を第７表に
示す。

試験例８急性毒性１群５匹のStd-ddY系雄性マウス（25-30ｇ）を用い、0.
5％トラガント溶液に溶解又は懸濁した試験化合物を経
口投与し、投与後７日間にわたり、死亡の有無を観察し
た。結果を第８表に示す。

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与，非経口
投与あるいは直腸内投与のいずれでもよいが経口投与が
好ましい。投与量は、化合物の種類，投与方法，患者の
症状・年齢等により異なるが、通常0.01〜50mg/kg/日、
好ましくは0.01〜5mg/kg/日である。本発明の化合物は
通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与さ
れる。製剤用担体としては、製剤分野において常用さ
れ、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられ
る。具体的には、例えば乳糖，ブドウ糖，マンニトー
ル，ソルビトール，デキストリン，シクロデキストリ
ン，デンプン，白糖，メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム，合成ケイ酸アルミニウム，結晶セルロース，カルボ
キシメチルセルロースナトリウム，ヒドロキシプロピル
デンプン，カルボキシメチルセルロースカルシウム，イ
オン交換樹脂，メチルセルロース，ゼラチン，アラビア
ゴム，プルラン，ヒドロキシプロピルセルロース，低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビニ
ルアルコール，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸マグネシ
ウム，タルク，トラガント，ベントナイト，ビーガム，
カルボキシビニルポリマー，酸化チタン，ソルビタン脂
肪酸エステル，ラウリル硫酸ナトリウム，グリセリン，
脂肪酸グリセリンエステル，精製ラノリン，グリセロゼ
ラチン，ポリソルベート，マクロゴール，植物油，ロ
ウ，プロピレングリコール，水等が挙げられる。

剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散
剤，シロップ剤，懸濁剤，注射剤，坐剤等が挙げられ
る。これらの製剤は常法に従って調製される。なお液体
製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又
は懸濁する形であってもよい。また錠剤，顆粒剤、細粒
剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場
合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製される
が、必要に応じて生理食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶
解させてもよく、また緩衝材や保存剤を添加してもよ
い。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含
有していてもよい。

本発明を更に具体的に説明するために、以下に参考例，
実施例及び製剤例を挙げるが、本発明はこれら実施例等
に限定されるものではない。なお、化合物の同定は元素
分析，マス・スペクトル,IRスペクトル,UVスペクトル,N
MRスペクトル等により行った。また、以下の参考例及び
実施例において記載の簡略化のために次の略号を使用す
ることもある。

Me:メチル基 Et:エチル基 Pr:n−プロピル基ｔ−Bu:tert−ブチル基 Ph:フェニル基 A:エタノール AC:アセトニトリル AT:アセトン CF:クロロホルム D:N,N−ジメチルホルムアミド E:ジエチルエーテル EA:酢酸エチル HX:ヘキサン IP:イソプロピルアルコール M:メタノール MC:塩化メチレン PE:石油エーテル T:トルエン WT:水なお、参考例及び実施例中の融点のところで示したカッ
コ内の溶媒は、再結晶溶媒を意味する。

参考例１４−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２（1H）−キ
ノリノンの製造：ベンゾイルアセトニトリル25g,シクロヘキサノン25g及
び75％ポリリン酸250gの混合物を50℃で30分間、110℃
で1.5時間攪拌する。冷後、反応液を氷水にあけ、ジエ
チルエーテル300mlを加え、攪拌した後、析出結晶を濾
取する。N,N−ジメチルホルムアミド−エタノールから
再結晶して目的物27gを得る。

融点285〜288℃ 参考例２〜46 対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応・処
理して第９表及び第10表に示す化合物を得る。

参考例47 ４−（４−フルオロフェニル）−1,5,6,7,8,9−ヘキサ
ヒドロ−2H−6,9−メタノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン
−２−オンの製造：ビシクロ［3.2.1］オクタン−２−オン2g及び４−フル
オロベンゾイルアセトニトリル2.6gを1,1,2,2−テトラ
クロロエタン5mlに溶解し、75％ポリリン酸25gを加え
て、80℃で30分間、100℃で１時間、130℃で30分間攪拌
する。冷後、反応液を氷水にあけ、炭酸カリウムで中和
した後、析出した結晶を濾取する。この結晶を水、次い
で酢酸エチルで洗浄した後、メタノールから再結晶して
目的物2.7gを得る。

融点300℃以上参考例48 ４−（４−フルオロフェニル）−1,5,6,7,8,9−ヘキサ
ヒドロ−2H−5,8−メタノシクロヘプタ［ｂ］ピリジン
−２−オンの製造：対応する原料化合物を用い、参考例47と同様に反応・処
理して目的物を得る。

参考例49 ４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−5,6,7,8,
9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２−
オンの製造：対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応・処
理して目的物を得る。

融点268〜272℃（エタノール）参考例50 ４−（２−チエニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン−２−オンの製造：対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応・処
理して目的物を得る。

融点222〜227℃（メチルエチルケトン）参考例51 ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8
−テトラヒドロキノリンの製造：４−（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−２（1H）−キノリノン18.7gと二塩化フェニルホス
ホン酸29mlの混合物を170℃で１時間攪拌する。冷後、
反応液をクロロホルム200mlに溶解し、攪拌中の氷水に
約30分間で滴下し、濃アンモニア水を徐々に加えて塩基
生にした後、有機層を分取、水洗、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧で濃縮する。残渣をイソプロピルアルコ
ール−石油エーテルから再結晶して目的物15.1gを得
る。

参考例52〜96 対応する原料化合物を用い、参考例51と同様に反応・処
理して第11表及び第12表に示す化合物を得る。

参考例97 ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピ
リジンの製造：対応する原料化合物を用い、参考例51と同様に反応・処
理して目的物を得る。

融点107〜108℃（メタノール−水）参考例98 ２−クロロ−４−（２−チエニル）−5,6,7,8,9,10−ヘ
キサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンの製造：対応する原料化合物を用い、参考例51と同様に反応・処
理して油状の目的物を得る。

実施例１２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロ
オクタ［ｂ］ピリジンの製造：２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,
9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン2.0g,N
−エチルピペラジン2.4g及びヨウ化カリウム1.1gの混合
物を170℃で５時間攪拌する。冷後、反応液を酢酸エチ
ル及び水に溶解し、有機層を水洗後、５％塩酸で抽出、
炭酸カリウムで塩基性とした後、酢酸エチルで抽出、水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧で濃縮する。

（ａ）残渣をアセトニトリルより再結晶して目的物1.
2gを得る。

融点 123〜124℃ これを各種酸で処理して、（ａ）で得られた目的物の各
種塩を得る。

（ｂ）ジマレイン酸塩融点165〜167℃（エタノール）（ｃ）ジ塩酸塩・1/2水和物融点215〜222℃（アセトン）（ｄ）フマル酸塩融点 228〜230℃ （ｅ）クエン酸塩融点184〜187℃（エタノール）実施例２２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（2,4−
ジフルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシ
クロオクタ［ｂ］ピリジンの製造：２−クロロ−４−（2,4−ジフルオロフェニル）−5,6,
7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン10
g,N−エチルピペラジン11g及びヨウ化カリウム5.4gの混
合物を170℃で５時間攪拌する。冷後、反応液をクロロ
ホルム及び５％炭酸カリウム水溶液に溶解し、有機層を
水洗，無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧で濃縮する。

（ａ）残渣をトルエンに溶解し、シリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーに付し、トルエン及びトルエ
ン−酢酸エチル（1:1）で溶出する部分を集め、イソプ
ロピルアルコールから再結晶して目的物5.5gを得る。

融点124〜125℃ （ｂ）（ａ）で得られた目的物をマレイン酸のエタノ
ール溶液で処理して目的物のジマレイン酸塩を得る。融
点133〜135℃（エタノール）実施例３２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−フェニル
−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンの製造：２−クロロ−４−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロキ
ノリン1.0g,N−エチルピペラジン1.2g及びヨウ化カリウ
ム0.66gの混合物を170℃で15時間攪拌する。冷後、反応
液をクロロホルム及び５％炭酸カリウム水溶液に溶解
し、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧
で濃縮する。残渣の油状物を塩基性アルミナを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、トルエン及びトルエン
−酢酸エチル（9:1）で溶出する部分を集め、マレイン
酸のエタノール溶液でマレイン酸塩とした後、エタノー
ル−酢酸エチルから再結晶して目的物のジマレイン酸塩
0.45gを得る。融点139〜142℃ 実施例４〜77 対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して第13表及び第14表に示す化合物を得る。

実施例78〜85 対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して以下の化合物を得る。

（実施例78）２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）−４−（４
−フルオロフェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−
シクロヘプタ［ｂ］ピリジン・マレイン酸塩：融点187〜189℃（エタノール）（実施例79）２−（４−ブチリル−１−ホモピペラジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−5
H−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン：油状物質（実施例80）２−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）−４−（４
−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン・ジマレイン酸塩：融点141〜143℃（エタノール）（実施例81）２−（４−ベンゾイル−１−ホモピペラジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒド
ロシクロオクタ［ｂ］ピリジン：油状物質（実施例82）２−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニ
ル］−４−（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−
ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン・ジマレイン
酸塩：融点119〜120℃（アセトニトリル）（実施例83）２−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロ
オクタ［ｂ］ピリジン：融点138〜141℃（イソプロピルアルコール−ヘキサン）（実施例84）２−（3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（４
−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン・1/2フマル酸塩：融点（分解）262〜266℃（メタノール）（実施例85）２−（１−ホモピペラジニル）−４−（４−フルオロフ
ェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ
［ｂ］ピリジン・マレイン酸塩：融点198〜200℃（エタノール）実施例86 ２−（１−ピペラジニル）−４−フェニル−5,6,7,8−
テトラヒドロキノリンの製造：実施例３と同様の方法で得た２−（４−ベンジル−１−
ピペラジニル）−４−フェニル−5,6,7,8−テトラヒド
ロキノリン（融点105〜107℃）2.1g,クロロギ酸１−ク
ロロエチル0.86g及び塩化メチレン40mlの混合物を１時
間加熱還流した後、減圧で濃縮する。残渣にメタノール
40mlを加え、30分間加熱還流した後、減圧で濃縮する。
残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄後、炭酸カ
リウムで中和し、クロロホルムで抽出する。水洗、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残渣
にマレイン酸のエタノール溶液を加えマレイン酸塩と
し、エタノールから再結晶して目的物のジメレイン酸塩
1.2gを得る。融点150〜151℃ 実施例87〜110 対応する原料化合物を用い、実施例86と同様に反応・処
理して第15表及び第16表に示す化合物を得る。

実施例111 ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−6,7−ジヒドロ−5H−１−ピリンジ
ンの製造：２−（１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−6,7−ジヒドロ−5H−１−ピリンジン2g,37％ホル
マリン0.66g,ギ酸0.68g及び水15mlの混合物品を20分間
加熱還流させる。冷後、反応液を希水酸化ナトリウム水
溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。水洗、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮する。残渣にマレ
イン酸のエタノール溶液を加えマレイン酸塩とし、エタ
ノールから再結晶して目的物のマレイン酸塩を得る。融
点135〜137℃ 実施例112〜117 対応する原料化合物を用い、実施例111と同様に反応・
処理して以下の化合物を得る。

（実施例112）２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロ
オクタ［ｂ］ピリジン・ジマレイン酸塩：融点136〜138℃（エタノール）（実施例113）２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−（４−メ
チルフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン・ジマレイン酸塩：融点152〜154℃（エタノール）（実施例114）２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−（2,4−
ジフルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン：融点132〜133℃（エタノール）（実施例115）２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−６−メチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロキノリン・ジマレイン酸塩：融点161〜164℃（エタノ
ール）（実施例116）２−（3,4−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（４
−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン・フマル酸塩・1/4水和物：融点173〜175℃（エタノール−ジエチルエーテル）（実施例117）２−（シス−3,5−ジメチル−４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,
10−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン・フマル
酸塩：融点208〜210℃（メタノール−エタノール）実施例118 ２−（４−ｎ−プロピル−１−ピペラジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒド
ロシクロオクタ［ｂ］ピリジンの製造：２−（１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピ
リジン1.4g,n−プロピルブロミド0.56g,炭酸カリウム0.
68g,ヨウ化カリウム0.1g及びメタノール50mlの混合物を
15時間加熱還流する。反応液を減圧で濃縮し、水を加
え、酢酸エチルで抽出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧で留去する。残渣にマレイン酸のエタ
ノール溶液を加え、マレイン酸塩とした後、エタノール
から再結晶して目的物のジマレイン酸塩0.6gを得る。

融点149〜152℃ 実施例119〜126 対応する原料化合物を用い、実施例118と同様に反応・
処理して第17表に示す化合物を得る。

実施例127 ２−（４−ｎ−プロピル−１−ピペラジニル）−４−
（2,4−ジフルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサ
ヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンの製造：対応する原料化合物を用い、実施例118と同様に反応・
処理して目的物を得る。

融点108〜109℃（エタノール）実施例128 ２−［４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル］−４
−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンの製造：２−（１−ピペラジニル）−４−フェニル−5,6,7,8−
テトラヒドロキノリン1.2g,2−フランカルボン酸0.46g,
クロロホルム40ml及び１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩0.79gの混合物
を室温で２時間攪拌した後、反応液を水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残渣をトル
エンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、トルエン及びトルエン−酢酸エチル（9:1）で溶
出する部分を集め、エタノールから再結晶して目的物0.
4gを得る。

融点128〜130℃ 実施例129 ２−［４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル］−４
−（４−フルオロフェニル）−6,7−ジヒドロ−5H−１
−ピリンジンの製造：対応する原料化合物を用い、実施例128と同様に反応・
処理して目的物を得る。

融点165〜166℃（エタノール）実施例130 ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシク
ロオクタ［ｂ］ピリジンの製造：２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−メ
トキシフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロ
オクタ［ｂ］ピリジン1.3gを48％臭化水素酸10mlに溶解
し、120℃で２時間攪拌する。冷後、水を加え、1N水酸
化ナトリウム水溶液及び重炭酸ナトリウムで中和し、沈
澱を濾取、水洗後メタノールから再結晶して目的物0.6g
を得る。融点250〜253℃ 実施例131 ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（2,4−
ジフルオロフェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−
シクロヘプタ［ｂ］ピリジンの製造：対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して目的物のシュウ酸塩・1/2水和物を得る。

融点225〜227℃（メタノール）実施例132 ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（2,4−
ジフルオロフェニル）−6,7−ジヒドロ−5H−１−ピリ
ンジンの製造：対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して目的物のマレイン酸塩を得る。

融点195〜196℃（エタノール）実施例133 ２−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒド
ロシクロオクタ［ｂ］ピリジンの製造：対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して目的物を得る。

融点125〜128℃（エタノール）実施例134 ２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニ
ル］−４−（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−
ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］−ピリジンの製造：対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して目的物を得る。

融点130〜131℃（メタノール）実施例135 ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（2,4−
ジフルオロフェニル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−
メタノキノリンの製造：対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して目的物のシュウ酸塩・1/2水和物を得る。

融点234〜238℃（エタノール）実施例136 ２−（シス−3,5−ジメチル−４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−（４−ジフルオロフェニル）−6,7−ジ
ヒドロ−5H−１−ピリンジンの製造：対応する原料化合物を用い、実施例111と同様に反応・
処理して目的物のフマル酸塩・1/4水和物を得る。

融点204〜208℃（メタノール−エタノール）実施例137 ２−［４−［３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
ル］−１−ピペラジニル］−４−（４−フルオロフェニ
ル）−6,7−ジヒドロ−5H−１−ピリンジンの製造：対応する原料化合物を用い、実施例118と同様に反応・
処理して目的物を得る。

融点115〜116℃（エタノール）実施例138 ２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジ
ニル］−４−（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10
−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］−ピリジンの製造：対応する原料化合物を用い、実施例118と同様に反応・
処理して目的物のジシュウ酸塩・1/4水和物を得る。

融点136〜138℃（メタノール）実施例139 ２−［４−（２−アセトキシエチル）−１−ピペラジニ
ル］−４−（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−
ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンの製造：２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル］−４−（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−
ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン1.5g,無水酢
酸0.6g,トリエチルアミン0.7g及び酢酸エチル30mlの混
合物を２時間加熱還流する。冷後、反応液を水洗、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮する。残渣をトル
エンに溶解し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィーに付し、トルエン及びトルエン−酢酸エチル（1:
1）で溶出する部分を集め、マレイン酸のエタノール溶
液を加えてマレイン酸塩とし、エタノールから再結晶し
て目的物のマレイン酸塩0.65gを得る。

融点187〜191℃ 実施例140 ２−（４−シクロプロピルメチル−１−ピペラジニル）
−４−（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキ
サヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンの製造：対応する原料化合物を用い、実施例118と同様に反応・
処理して目的物を得る。

融点109〜110℃（塩化メチレン−ヘキサン）実施例141−156 対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して第18表に示す化合物を得る。

実施例157 ２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−６−メチル
−４−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンの製
造：対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して目的物を得る。

融点137〜138℃（エタノール）実施例158 ２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−６−tert−
ブチル−４−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリ
ンの製造：対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して目的物を得る。

融点141〜142℃（エタノール）実施例159 ２−［（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］
−４−（４−フルオロフェニル）−6,7−ジヒドロ−5H
−ピリンジンの製造：対応する原料化合物を用い、実施例118と同様に反応・
処理して目的物のジマレイン酸塩を得る。融点164〜167
℃（エタノール）実施例160 ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−３−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサ
ヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンの製造：対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して目的物を得る。

融点125〜126℃（アセトニトリル）実施例161 ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（２−チ
エニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ
［ｂ］ピリジンの製造：対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して目的物の3/2シュウ酸塩・1/5水和物を得る。融点
163〜167℃（エタノール）製剤例１カプセル剤２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シク
ロヘプタ［ｂ］ピリジン・ジマレイン酸塩……………5g トウモロコシデンプン ……………57g 乳糖 ……………10g 結晶セルロース ……………25g ヒドロキシプロピルセルロース ……………2g 軽質無水ケイ酸 ……………0.5g ステアリン酸マグネシウム ……………0.5g 常法に従って、上記成分を混和し、顆粒状としたものを
カプセル1000個に充填し、１個100mgのカプセル剤を製
造する。

製剤例２錠剤２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロ
オクタ［ｂ］ピリジン・ジマレイン酸塩 ……………5g トウモロコシデンプン ……………20g 乳糖 ……………30g 結晶セルロース ……………30g ヒドロキシプロピルセルロース ……………5g 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ……………10g 常法に従って、上記成分を混和造粒後、軽質無水ケイ
酸、ステアリン酸マグネシウムを加えた後１錠あたり主
薬5mgを含む錠剤とする。

製剤例３散剤２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロ
オクタ［ｂ］ピリジン・ジマレイン酸塩 ……………5g トウモロコシデンプン ……………173g 乳糖 ……………300g ヒドロキシプロピルセルロース ……………20g 常法に従って、上記成分を混和、造粒、整粒後、軽質無
水ケイ酸を適量加え100倍散とする。

製剤例４注射剤２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロ
オクタ［ｂ］ピリジン・ジマレイン酸塩 ……………5g Ｄ−ソルビトール ……………45g 1Nマレイン酸又は1N水酸化ナトリウム水溶液 ……………適量注射用蒸留水 ……………適量全量1000ml 主薬及びＤ−ソルビトールを注射用蒸留水と混和し、1N
マレイン酸又は1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶解
し、pHを4.0に調整した後、ポアサイズ0.22μｍのメン
ブランフィルターを通して濾過し、10mlずつアンプルに
充填熔閉し、121℃で20分間高圧蒸気滅菌し、溶液注を
製造する。

製剤例５凍結乾燥剤２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン・ジマレイン酸塩 ……………5g Ｄ−マンニトール ……………45g 1Nマレイン酸又は1N水酸化ナトリウム水溶液 ……………適量注射用蒸留水 ……………適量全量1000ml 主薬及びＤ−マンニトールを注射用蒸留水と混和し、1N
マレイン酸又は1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶解
し、pHを4.0に調整した後、ポアサイズ0.22μｍのメン
ブランフィルターを通して濾過し、10mlずつバイアルに
充填しゴム栓を半打栓後、予備凍結、−50℃で一時乾
燥、−20℃で二次乾燥、20℃の条件で凍結乾燥し、チャ
ンバー内打栓後取り出し、フリップオフキャップを凍結
乾燥製剤を製造する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１３２３９ 405/12 ２１５２２１ 409/04 ２２１ (72)発明者古川清滋賀県滋賀郡志賀町小野水明２丁目12番４号 (72)発明者越智喜昭兵庫県三田市富士ケ丘４丁目７番地17

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［式中、ｎは3,4,5,6又は７を意味し、はアリール基又はヘテロアリール基を意味し、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を意味し、R₁は水素原
子，アルキル基，シクロアルキル基，ヒドロキシ（低
級）アルキル基，低級アルコキシ（低級）アルキル基，
シクロアルキル（低級）アルキル基，置換基を有してい
てもよいアリール（低級）アルキル基，アシルオキシ
（低級）アルキル基，低級アルカノイル（低級）アルキ
ル基，置換基を有していてもよいアリールカルボニル
（低級）アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニ
ル基，置換基を有していてもよいアリール基，ヘテロア
リール基又はアシル基を意味し、 R₂及びR₃は同一又は異なって水素原子，ハロゲン原子，
低級アルキル基，低級アルコキシ基，ヒドロキシ基，ト
リフルオロメチル基，シアノ基，ニトロ基又はアミノ基
を意味し、R₄，R₅及びR₆は同一又は異なって水素原子，
低級アルキル基又はフェニル基を意味するか、あるいは
R₄，R₅及びR₆のうち、いずれか２個が一緒になって単結
合又は低級アルキレン基を形成し、残りは水素原子，低
級アルキル基又はフェニル基を意味し、 R₇及びR₈は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキ
ル基を意味し、ｍは２又は３を意味する。］で表されるピリジン誘導体又はその生理的に許容される
酸付加塩。
【請求項２】一般式［式中、n₁は3,6又は７を意味し、 R₁₁は水素原子，C₁−C₈アルキル基，C₃−C₆シクロアル
キル基，ヒドロキシ（C₂−C₄）アルキル基，C₁−C₂アル
コキシ（C₂−C₃）アルキル基又はアリル基を意味し、R
₂₁及びR₃₁は同一又は異なって、水素原子又はフッ素原
子を意味し、 R₇₁及びR₈₁は同一又は異なって、水素原子又はC₁−C₃ア
ルキル基を意味する。］で表されるピリジン誘導体又はその生理的に許容される
酸付加塩。
【請求項３】一般式［式中、n₂は４又は５を意味し、 R₁₂は水素原子，C₁−C₈アルキル基，C₃−C₈シクロアル
キル基，ヒドロキシ（C₂−C₄）アルキル基，C₁−C₂アル
コキシ（C₂−C₃）アルキル基又はアリル基を意味し、R
₂₂及びR₃₂は同一又は異なって、水素原子又はフッ素原
子を意味し、 R₄₂，R₅₂及びR₆₂は同一又は異なって、水素原子又はC₁
−C₄アルキル基を意味するか、あるいはこれらのうちい
ずれか２個が一緒になってC₁−C₂アルキレン基を形成
し、残りは水素原子又はC₁−C₄アルキル基を意味す
る。］で表されるピリジン誘導体又はその生理的に許容される
酸付加塩。
【請求項４】一般式（式中、R₁₃はメチル基，エチル基,n−プロピル基,n−
ブチル基,n−ペンチル基又は２−ヒドロキシエチル基を
意味し、R₃₃は水素原子又はフッ素原子を意味する。）で表されるピリジン誘導体又はその生理的に許容される
酸付加塩。
【請求項５】２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサ
ヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン又はその生理的に許
容される酸付加塩。
【請求項６】請求項（１）から（５）のいずれか１項に
記載のピリジン誘導体又はその生理的に許容される酸付
加塩を有効成分とする向精神剤。
【請求項７】２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−5,6,7,8,9,10−ヘキサ
ヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン又はその生理的に許
容される酸付加塩を有効成分とする抗精神病剤。