DE69632787T2

DE69632787T2 - Pharmazeutische pellets

Info

Publication number: DE69632787T2
Application number: DE69632787T
Authority: DE
Inventors: Hidero Takasaki-shi AKIYAMA; Zene Takasaki-shi MATSUMOTO; Takashi Takasaki-shi UENO
Original assignee: Novartis International Pharmaceutical Ltd
Current assignee: Novartis International Pharmaceutical Ltd
Priority date: 1995-09-09
Filing date: 1996-09-04
Publication date: 2005-08-18
Anticipated expiration: 2016-09-05
Also published as: US6410055B1; ZA967545B; AU6889396A; DE69632787D1; EP0850048B1; ES2224175T3; GB9518465D0; TW426525B; EP0850048A2; US6242008B1; US20030072809A1; AR004196A1; JP2000504309A; WO1997010810A2; CY2584B2; WO1997010810A3; ATE269695T1; PT850048E; CO4750645A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats, in das ein Medikament zur pharmazeutischen Verwendung eingebaut ist.
Hintergrund der Erfindung
Granulate sind eine geeignete Form für Medikamente, die oral verabreicht werden sollen. Eine Dosis eines Medikaments in Form eines Granulats kann durch Einarbeiten in ein Sachet oder durch Verwenden eines Löffels abgemessen und verabreicht werden oder in eine Kapsel eingearbeitet werden oder zu einer zu schluckenden Tablette formuliert werden. Es ist bevorzugt, dass ein derartiges Granulat eine reguläre Form besitzt und im wesentlichen kugelförmig ist, um eine gute Fließfähigkeit zu liefern, wodurch ein Dispensieren und Kapsel-füllen oder Tablettieren erleichtert wird sowie für ein ästhetisches Gefallen. Kugelförmiges Granulat lässt sich auch leichter mit den Geschmack-maskierenden, enterischen/schützenden und für eine Langzeitfreisetzung sorgenden Beschichtungsmaterialien beschichten.
Gegenwärtig gibt es zwei Verfahren zur Herstellung von kugelförmigen Granulaten. Eines besteht darin, zylindrische Granulatkörnchen unter Verwendung einer Granuliervorrichtung vom „Auspress"-Typ zu extrudieren und anschließend durch Verwendung eines Marumerisers, einer Vorrichtung, die „die Kanten" der zylindrischen Form „abschneidet", in eine kugelförmige Form zu bringen. Dieses Verfahren umfasst schwierige Herstellungsbedingungen und ist zeitraubend, was eine Routineverwendung dieses Verfahrens ausschließt. Das andere verwendete Verfahren besteht darin, ein Kernteilchen, beispielsweise granulierten Zucker, unter Verwendung eines Granulators vom Zentrifugalströmungstyp nach und nach zu beschichten, dieses Verfahren ist jedoch ein zeitraubender Prozess und nicht allgemein bei einer breiten Vielzahl von Medikamenten, wo der Volumenanteil des Medikaments im Granulat hoch ist (20% oder höher), anwendbar.
Das effizienteste Verfahren zur Herstellung eines Granulats besteht darin, eine Hochgeschwindigkeitsrührgranuliervorrichtung zu verwenden, die in einem Arbeitsgang unter Verwendung von zwei rotierenden Flügeln (ein Hauptflügel mit einer horizontalen Rotationsebene und ein Zerhackerflügel darüber mit einer vertikalen Rotationsebene (Kreuzflügel)) mischt und granuliert. Das Medikament und die Streckmittel werden vorher in die Vorrichtung eingebracht und anschließend wird Bindemittellösung von oben in die Vorrichtung eingegossen oder eingesprüht, während die Flügel rotieren. Nach diesem Verfahren kann Granulat rasch und einfach hergestellt werden, der Nachteil besteht jedoch darin, dass das erhaltene Granulat eine irreguläre und nicht kugelförmige Form aufweist und nicht die mit einem kugelförmigen Granulat verbundenen Vorteile aufweist.
Der Artikel „Production of Pseudoephedrins HCl Pellets in a High Shear Mixer – Granulator", Europ. J. Pharm. And Biopharm., Band 40/1, Feb. 1994 (Stuttgart), offenbart die Granulation des frei löslichen Arzneimittels Pseudoephedrin zu einem kugelförmigen Granulat.
Überraschenderweise haben wir ein Verfahren zur Herstellung eines im wesentlichen kugelförmigen Granulats unter Verwendung einer Hochgeschwindigkeitsrührgranuliervorrichtung gefunden, wodurch die Notwendigkeit der Verwendung des „Auspress"- und Marumeriser-Verfahrens vermieden wird.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Hochgeschwindigkeitsrührgranulierverfahren zur Herstellung von im wesentlichen kugelförmigen Granulatkörnchen zur pharmazeutischen Verwendung, das ein Medikament zur pharmazeutischen Verwendung umfasst, wobei das Medikament eine Löslichkeit in Wasser von 0,01 bis 0,30 g/ml aufweist, wobei das Verfahren ein Einführen eines Gemisches des Medikaments und von Streckmitteln, das mindestens 5% kristalline Cellulose umfasst, in den Granulator und ein Aufsprühen von Wasser oder einem Gemisch aus Ethanol und Wasser als Bindemittellösung umfasst.
Geeignete Medikamente umfassen Koffein, das eine Löslichkeit in Wasser von 0,02 g/ml aufweist, Pyridoxinhydrochlorid, das eine Löslichkeit in Wasser von 0,22 g/ml aufweist, und insbesondere die oral verabreichten antiviralen Verbindungen Famciclovir und Acyclovir, die eine Löslichkeit in Wasser von mehr als 0,25 g/ml aufweisen. Im allgemeinen beträgt der Anteil des Medikaments, bezogen auf die Streckmittel in der Zusammensetzung des Granulats, bis zu 25%, beispielsweise bis zu 5%, 10%, 20%, obwohl in Betracht gezogen wird, dass bis zu 55% Medikament eingearbeitet werden können.
Das Gemisch aus Medikament und Streckmitteln umfasst mindestens 5% kristalline Cellulose, beispielsweise bis zu 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% und 90%. Weitere geeignete zusätzliche Streckmittel umfassen Lactose, obwohl die höchste Ausbeute an kugelförmigem Granulat erhalten wird, wenn das Gemisch kristalline Cellulose als das alleinige Streckmittel enthält, beispielsweise wenn die Zusammensetzung 25% Medikament und 75% kristalline Cellulose enthält.
Die Bindemittellösung kann aus bis zu 75% Ethanol bestehen und es wurde festgestellt, dass die Kugelförmigkeit des Granulats höher ist, wenn die Ethanolkonzentration höher ist, obwohl unter dem Gesichtspunkt der Herstellungsumgebung und zur Vermeidung beliebiger Probleme infolge von restlichem organischen Lösemittel, es bevorzugt sein kann, reines Wasser als die Bindemittellösung zu verwenden. Eine lineare Beziehung zwischen der Granulatgröße und der Menge der Bindemittellösung wurde beobachtet, sodass die Granulatgröße durch dieses Verfahren gesteuert werden kann (je größer die Menge der Bindemittellösung ist, desto größer ist das Granulat). Das zur Verabreichung mittels Löffel geeignete Granulat besitzt im allgemeinen einen Durchmesser von mehr als 500 μm, günstigerweise von mehr als 700 μm bis zu 1.500 μm, günstigerweise bis zu 1.000 μm. Für Kapseln oder Tabletten geeignete Granulatkörnchen besitzen üblicherweise einen Durchmesser von weniger als 500 μm.
Das Granulat wird geeigneterweise in dem Granulator nach Aufsprühen der Bindemittellösung gerührt, um die kugelförmige Form und die Glattheit der Oberfläche der Granulatkörnchen zu verbessern. Die Rührzeit hängt von der Größe der Granulatkörnchen und der Zusammensetzung des Granulats zusammen mit der Größe des Granulators und der Rotationsgeschwindigkeit des Hauptflügels und des Kreuzflügels ab. Die Rührzeiten liegen im allgemeinen in einem Bereich von 2 bis 30 min.
Gegenstand eines Aspekts der vorliegenden Erfindung ist ein im wesentlichen kugelförmiges Granulat zur pharmazeutischen Verwendung, das Famciclovir und 5% oder mehr kristalline Cellulose umfasst, zusammen mit einem optionalen Überzug. In einem bevorzugten Aspekt liefert die vorliegende Erfindung ein derartiges, Famciclovir und kristalline Cellulose als das alleinige Streckmittel umfassendes Granulat, beispielsweise ein 25% Famciclovir und 75% Cellulose enthaltendes Granulat.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren. Die begleitenden Figuren und Tabellen veranschaulichen das folgende bezüglich Pyridoxingranulat:
Kurze Beschreibung der Figuren
1 zeigt Fotografien eines Granulats, die durch ein Mikroskop (× 5) aufgenommen wurden. (A) ist der Fall, dass die Bindemittellösung Wasser ist und (B) ist der Fall, dass die Bindemittellösung 70% Ethanol ist.
2 zeigt Fotografien eines Granulats, die durch ein Mikroskop (× 5) aufgenommen wurden. (A) steht für einen Fall mit 20% kristalliner Cellulose und (B) steht für einen Fall mit 75% kristalliner Cellulose.
3 zeigt in graphischer Darstellung die Beziehung zwischen der Menge der Bindemittellösung und der Größe des Granulats.
4 zeigt in graphischer Darstellung die Beziehung zwischen der Rührzeit des Hauptflügels und des Kreuzflügels hinsichtlich des Formfaktors des Granulats.
5(A), (B-1) und (C) zeigen Fotografien eines Granulats, die durch ein Mikroskop (× 5) aufgenommen wurden, wobei die Rührzeiten 0, 14 bzw. 30 min betrugen. 5(B-2) zeigt eine Fotografie eines Granulats, die durch ein Mikroskop (15) aufgenommen wurde, wobei die Rührzeit 14 min betrug.
6 zeigt in graphischer Darstellung die Auflösungskurve des Granulats.
7 zeigt eine Fotografie eines Granulats, die durch ein Mikroskop (× 10) aufgenommen wurde, nach dem Auflösungstest.
Tabelle 1 zeigt die verschiedenen Zusammensetzungen des Granulats bezüglich des Gehalts an kristalliner Cellulose.
Tabelle II zeigt die Wirkung der Ethanolkonzentration in der Bindemittellösung auf den Formfaktor und die Ausbeute des Granulats.
Tabelle III zeigt die Wirkung der Konzentration an mikrokristalliner Cellulose auf den Formfaktor und die Ausbeute an Granulat.
Tabelle IV zeigt die Wirkung der Menge der Bindemittellösung auf die Teilchengrößenverteilung eines 25% Pyridoxin enthaltenden Granulats.
Tabelle V zeigt die Reproduzierbarkeit des Formfaktors eines 25% Pyridoxin enthaltenden Granulats.
Tabelle VI zeigt die Reproduzierbarkeit der Teilchengrößenverteilung und die Ausbeute eines 25% Pyridoxin enthaltenden Granulats.
Beispiele
Herstellungsbeispiel 1 (kugelförmiges Granulat mit 10% Koffein)
In diesem Beispiel wurden zuerst 700 g eines Gemisches mit der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung in einen Rührgranulator (Typ VG-5, hergestellt von Powlex Corp., Japan) eingetragen und anschließend wurden 180 ml einer 20% Ethanol-Wasser-Lösung als Bindemittelflüssigkeit in einer Rate von 100 ml/min auf das Gemisch in dem Granulator aufgesprüht, während der Hauptflügel und der Kreuzflügel des Granulators mit Geschwindigkeiten von 600 bzw. 3.000 1/min rotierten. Nach Beendigung des Aufsprühens wurde der Granuliervorgang weitere 2 min fortgesetzt. Die erhaltenen Körner wurden anschließend 12 h unter Verwendung eines Heißluftstromtrocknungsofens getrocknet, wobei das kugelförmige Granulat erhalten wurde. Zusammensetzung des Gemisches

Koffein 10 Teile

Lactose 82 Teile

Kristalline Cellulose 8 Teile
Die Teilchengröße dieses erhaltenen kugelförmigen Granulats betrug 500 bis 850 μm bei einer Ausbeute von 85,5%.
Herstellungsbeispiel 2 (kugelförmiges Granulat mit 25% Koffein)
In diesem Beispiel wurden zuerst 700 g eines Gemisches mit der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung in einen Rührgranulator (Typ VG-5, hergestellt von Powlex Corp., Japan) eingetragen und anschließend wurden 370 ml einer 70% Ethanol-Wasser-Lösung als Bindemittelflüssigkeit in einer Rate von 100 ml/min auf das Gemisch in dem Granulator aufgesprüht, während der Hauptflügel und der Kreuzflügel des Granulators mit Geschwindigkeiten von 600 bzw. 3.000 1/min rotierten. Nach Beendigung des Aufsprühens wurde der Granuliervorgang weitere 5 min unter Rotierenlassen des Hauptflügels und des Kreuzflügels mit 300 bzw. 1.000 1/min fortgesetzt. Die erhaltenen Körnchen wurden anschließend 12 h bei 50°C unter Verwendung eines Heißluftstromtrocknungsofens getrocknet, wobei das kugel förmige Granulat erhalten wurde. Zusammensetzung des Gemisches

Koffein 25 Teile

Lactose 55 Teile

Kristalline Cellulose 20 Teile
Die Teilchengröße dieses erhaltenen kugelförmigen Granulats betrug 710 bis 1.180 μm bei einer Ausbeute von 77,7%.
Herstellungsbeispiel 3 (kugelförmiges Granulat mit 25% Pyridoxinhydrochlorid)
In diesem Beispiel wurden zuerst 500 g eines Gemisches mit der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung in einen Rührgranulator (Typ VG-5, hergestellt von Powlex Corp., Japan) eingetragen und anschließend wurden 350 ml Wasser als Bindemittelflüssigkeit in einer Rate von 100 ml/min auf das Gemisch in dem Granulator aufgesprüht, während der Hauptflügel und der Kreuzflügel des Granulators mit Geschwindigkeiten von 600 bzw. 3.000 1/min rotierten. Nach Beendigung des Aufsprühens wurde der Granuliervorgang weitere 14 min unter Rotierenlassen des Hauptflügels und des Kreuzflügels mit 300 bzw. 1.000 1/min fortgesetzt. Die erhaltenen Körnchen wurden anschließend 12 h bei 50°C unter Verwendung eines Heißluftstromtrocknungsofens getrocknet, wobei das kugelförmige Granulat erhalten wurde. Zusammensetzung des Gemisches

Pyridoxinhydrochlorid 25 Teile

Kristalline Cellulose 75 Teile
Die Teilchengröße dieses erhaltenen kugelförmigen Granulats betrug 710 bis 1.180 μm bei einer Ausbeute von 96,4%.
Herstellungsbeispiel 4 (kugelförmiges Granulat mit 25% Famciclovir)
In diesem Beispiel wurden zuerst 500 g eines Gemisches mit der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung in einen Rührgranulator (Typ VG-5, hergestellt von Powlex Corp., Japan) eingetragen und anschließend wurden 458 oder 459 ml Wasser als Bindemittelflüssigkeit in einer Rate von 65 ml/min auf das Gemisch in dem Granulator aufgesprüht, während der Hauptfügel und der Kreuzflügel des Granulators mit Geschwindigkeiten von 600 bzw. 3.000 1/min rotierten. Nach Beendigung des Aufsprühens wurde der Granuliervorgang weitere 30 min unter Rotierenlassen des Hauptflügels und des Kreuzflügels mit 300 bzw. 1.000 1/min fortgesetzt. Die erhaltenen Körnchen wurden anschließend 12 h bei 50°C unter Verwendung eines Heißluftstromtrocknungsofens getrocknet, wobei das kugelförmige Granulat erhalten wurde. Zusammensetzung des Gemisches

Famciclovir 25 Teile

Kristalline Cellulose 75 Teile
Unter Verwendung von 458 ml der Bindemittellösung betrug die Teilchengröße des erhaltenen kugelförmigen Granulats 600 bis 850 μm bei einer Ausbeute von 97,1%. Unter Verwendung von 459 ml Bindemittellösung betrug die Teilchengröße des erhaltenen kugelförmigen Granulats 710 bis 1.000 μm bei einer Ausbeute von 97,0%.
Herstellungsbeispiel 5 (kugelförmiges Granulat mit 25% Pyridoxinhydrochlorid)
In diesem Beispiel wurden zuerst 500 g eines Gemisches mit der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung in einen Rührgranulator (Typ VG-5, hergestellt von Powlex Corp., Japan) eingetragen und anschließend wurden 326 ml Wasser als Bindemittelflüssigkeit in einer Rate von 80 ml/min auf das Gemisch in dem Granulator aufgesprüht, während der Hauptflügel und der Kreuzflügel des Granulators mit Geschwindigkeiten von 600 bzw. 3.000 1/min rotierten. Nach Beendigung des Aufsprühens wurde der Granuliervorgang weitere 30 min unter Rotierenlassen des Hauptflügels und des Kreuzflügels mit 400 bzw. 2.000 1/min fortgesetzt. Die erhaltenen Körnchen wurden anschließend 12 h bei 50°C unter Verwendung eines Heißluftstromtrocknungsofens getrocknet, wobei das kugelförmige Granulat erhalten wurde. Zusammensetzung des Gemisches

Pyridoxinhydrochlorid 25 Teile

Kristalline Cellulose 75 Teile
Die Teilchengröße dieses erhaltenen kugelförmigen Granulats betrug 300 bis 500 μm bei einer Ausbeute von 90,7%.
Tabelle 1: Rezepturen des kugelförmigen Pyridoxingranulats (%)
Tabelle II: Wirkung der Ethanolkonzentration in der Bindemittellösung auf den Formfaktor und die Ausbeute des kugelförmigen Pyridoxingranulats
Tabelle III: Wirkung der Konzentration an mikrokristalliner Cellulose auf den Formfaktor und die Ausbeute des kugelförmigen Pyridoxingranulats
Tabelle IV: Wirkung der Menge der Bindemittellösung auf die Teilchengrößenverteilung eines kugelförmigen Granulats mit 25% Pyridoxin
Tabelle V: Reproduzierbarkeit des Formfaktors eines kugelförmigen Granulats mit 25% Pyridoxin
Tabelle VI: Reproduzierbarkeit der Teilchengrößenverteilung und der Ausbeute eines kugelförmigen Granulats mit 25% Pyridoxin

Claims

Hochgeschwindigkeitsrührgranulierverfahren zur Herstellung eines im wesentlichen kugelförmigen Granulats zur pharmazeutischen Verwendung, das ein Medikament zur pharmazeutischen Verwendung umfasst, wobei das Medikament eine Löslichkeit in Wasser von 0,01 bis 0,30 g/ml aufweist, wobei das Verfahren ein Einführen eines Gemisches von Medikament und Streckmitteln, das mindestens 5% kristalline Cellulose umfasst, in den Granulator und ein Aufsprühen von Wasser oder einem Gemisch von Ethanol und Wasser als Bindemittellösung umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Medikament Koffein, das eine Löslichkeit in Wasser von 0,02 g/ml aufweist, Pyridoxinhydrochlorid, das eine Löslichkeit in Wasser von 0,22 g/ml aufweist, oder Famciclovir und Acyclovir, die eine Löslichkeit in Wasser von mehr als 0,25 g/ml aufweisen, ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Medikament Famciclovir ist.
Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei der Anteil des Medikaments, bezogen auf die Streckmittel in der Zusammensetzung des Granulats, bis zu 25% beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei das Gemisch aus Medikament und Streckmitteln mindestens 5% kristalline Cellulose als das alleinige Streckmittel umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Menge der Bindemittellösung so gesteuert wird, dass sich das Granulat zur Verabreichung mittels Löffel eignet und im allgemeinen einen Körnchendurchmesser von mehr als 500 μm besitzt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Granulat in dem Granulator nach Aufsprühen der Bindemittellösung verrührt wird, um die kugelförmige Form und die Glattheit der Oberfläche des Granulats zu verbessern.
Verfahren nach Anspruch 1, im wesentlichen gemäß Beschreibung hierin unter Bezugnahme auf jedes beliebige der Beispiele.
Im wesentlichen kugelförmiges Granulat zur pharmazeutischen Verwendung, das Famciclovir und 5% oder mehr kristalline Cellulose umfasst, zusammen mit einem optionalen Überzug.
Granulat nach Anspruch 9, das Famciclovir und kristalline Cellulose als das alleinige Streckmittel umfasst.
Granulat nach Anspruch 10, das etwa 25% Famciclovir und etwa 75% Cellulose enthält.
Granulat nach Anspruch 9, im wesentlichen gemäß der Beschreibung hierin unter Bezugnahme auf jedes beliebige der Beispiele.
Granulat nach Anspruch 11 mit einem Durchmesser von 500 bis 1.500 μm.
Sachet, das eine Einheitsdosis Famciclovir in Form eines Granulats gemäß Definition in einem der Ansprüche 9 bis 13 enthält.