[go: up one dir, main page]

DE69630380T3 - Neue verwendungen von thyroidhormonen oder thyroidhormon aehnliche verbindungen - Google Patents

Neue verwendungen von thyroidhormonen oder thyroidhormon aehnliche verbindungen Download PDF

Info

Publication number
DE69630380T3
DE69630380T3 DE69630380T DE69630380T DE69630380T3 DE 69630380 T3 DE69630380 T3 DE 69630380T3 DE 69630380 T DE69630380 T DE 69630380T DE 69630380 T DE69630380 T DE 69630380T DE 69630380 T3 DE69630380 T3 DE 69630380T3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
skin
thyroid hormone
triac
composition
concentration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69630380T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69630380T8 (de
DE69630380D1 (de
DE69630380T2 (de
Inventor
N. Thomas LAVIN
B. Anders VAHLQUIST
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LAVIN, THOMAS N., DR., WACHTUNG, N.J., US
Original Assignee
Lavin Thomas N Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23913014&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69630380(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lavin Thomas N Dr filed Critical Lavin Thomas N Dr
Publication of DE69630380D1 publication Critical patent/DE69630380D1/de
Publication of DE69630380T2 publication Critical patent/DE69630380T2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69630380T3 publication Critical patent/DE69630380T3/de
Publication of DE69630380T8 publication Critical patent/DE69630380T8/de
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/004—Aftersun preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/06—Preparations for care of the skin for countering cellulitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die Erfindung betrifft Hautpflege unter Verwendung von Thyroidhormonen, Thyroidhormonmetaboliten, Derivaten dieser Verbindungen und anderen Thyroidhormonrezeptor-bindenden chemischen Stoffen zur Verbesserung des Aussehens der Haut.
  • HINTERGRUND
  • Zur Zeit steht eine große Vielzahl von Hautpflegepräparaten zur Verfügung. Es gibt zur Zeit mehrere Präparate zur Behandlung von Cellulitis, einer Eindellung der Haut bei übermäßiger oberflächlicher Fettablagerungen, deren Wirksamkeit jedoch in Zweifel gezogen wird. Auch steht augenblicklich eine große Vielzahl medizinisch nützlicher Hautpräparate zur Verfügung, die in erster Linie Glucocorticoide und topische Retinoidmedikamente umfassen, beide mit unterschiedlichen Nebenwirkungen und unterschiedlicher Nützlichkeit. Es gibt eine beträchtliche Anzahl von Hauterscheinungen und -erkrankungen, wie Stria, Cellulitis, rauhe Haut, strahlungsgeschädigte Haut, intrinsisch gealterte Haut, lichtgeschädigte Haut, Lichen planus, Ichtyosis, Akne, Psoriasis, faltige Haut, Ekzem, seborrhöisches Ekzem, Sklerodermie, Hyperkeratinisierungsstörungen, Keloide und Hautvernarbung.
  • Die strukturell ähnlichen Thyroidhormone Triiodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) besitzen äußerst unterschiedliche Wirkungen. Bei adulten Säugern beeinflussen sie nahezu alle Organe, den Stoffwechsel von Nährstoffen, die basale Stoffwechselrate und den Sauerstoffverbrauch. Bei Menschen führt der Mangel oder der Überschuß an zirkulierenden Thyroidhormonen zu gut charakterisierten Syndromen, Hypo- und Hyperthyroidie. Es gibt geringe Konzentrationen an Thyroidhormonmetaboliten, die auch endokrinologisch aktiv sind. Zu diesen Verbindungen gehören Triiodthyroessigsäure ("Triac") und Triiodpropionsäure ("Tri-prop").
  • Thyroidhormone üben viele ihrer Wirkungen durch Bindung an eine Rezeptorproteinfamilie aus, die als C-erb-A-Familie bezeichnet wird. Bei Menschen ist nun bekannt, daß diese Rezeptorproteinfamilie mehrere Mitglieder umfaßt, insbesondere den humanen Thyroidrezeptor alpha-1, den humanen Thyroidrezeptor alpha-2, der das Hormon schlecht oder gar nicht bindet, den human Thyroidrezeptor β-1 und den humanen Thyroidrezeptor β-2. Diese Proteine sind Teil einer größeren Superfamilie von Steroidhormonrezeptoren, die die Glucocorticoidrezeptoren, die Retinsäurerezeptoren, die Vitamin D-Rezeptoren und die Rezeptoren für die Häutung von Insekten umfaßt – die Rezeptoren für Ecdyson und die Juvenilhormone von Insekten. Rezeptoren für Thyroidhormone werden in menschlicher Haut, Humanfibroblasten und Keratinozyten gefunden, und man findet sie auch in allen anderen Geweben im menschlichen Körper (1).
  • Zusätzlich zu den natürlich vorkommenden Thyroidhormonen wurde eine große Anzahl chemischer Verbindungen synthetisiert, die an den Thyroidhormonrezeptor binden und die Thyroidhormon-ähnliche Wirkungen hervorrufen, siehe beispielsweise die US 5 401 772 .
  • Thyroidhormone wirken in vielen Fällen indirekt, indem sie die Wirkungen anderer Hormone und Gewebe beeinflussen (1). Bei Ratten erhöht die Thyroidverabreichung beispielsweise die Produktion des Hypophysenwachstumshormons, das wiederum Auswirkungen auf die Produktion von Leberproteinen einschließlich derjenigen von alpha-2-Euglobulin hat. Funktionell könnte Wachstumshormon bei Ratten als "second messenger" für Thyroidhormon wirken (1). Die Biologie der Thyroidhormone nach oraler Verabreichung wurde ausgiebig untersucht, was es schwierig macht, den Zusammenhang zwischen einem direkten Effekt der Thyroidhormone und einem indirekten Effekt, der durch Thyroidhormonmodulation anderer autokriner, parakriner oder endokriner Faktoren vermittelt wird, festzustellen.
  • Oral verabreichte Thyroidhormone beeinflussen die Biologie des Bindegewebes der Haut. Bei oraler Gabe induzieren Thyroidhormone in der Haut von Meerschweinchen eine Zunahme an in Neutralsalz und Säure löslichem Collagen, senken jedoch unlösliches Collagen (2). In Humanfibroblasten ist die Fibronectinproduktion herabgesetzt und Fibroblastenglykosaminoglykane sind entweder vermindert oder unverändert, abhängig von den experimentellen Bedingungen (3, 4, 5, 7, 7a). Die Keratingenexpression der Keratin-K5- und -K14-Gene der Basalzellen als auch des differenzierungsspezifischen K10-Gens wird durch Thyroidhormone in Keratinozytenkulturen negativ reguliert. Diese Effekte spiegeln sich in ähnlichen Zellkulturreaktionen auf Retinsäure (9) oder das Retinoid Tretinoin wider (19).
  • Histologische Hautuntersuchungen von Individuen, die einen Überschuß an Thyroidhormon aufweisen, zeigen eine erhöhte Anzahl von Zellschichten in der Haut, die sich in mittleren Epidermiszellzahlen, einem erhöhten Protein-Turnover mit erhöhtem Prolineinbau und einer allgemeinen Steigerung der epidermalen Proliferation im Vergleich mit normaler Haut zeigt (11). Bei Individuen, die einen Mangel an Thyroidhormon aufweisen, ist die Haut atrophisch mit dünner werdender Epidermis und einer Abnahme der Zellularität. Bei der klinischen Humanbiologie führt Thyroidhormonüberschuß zu allgemein glatt werden der Haut und zum Verlust von Falten, insbesondere bei der Oberfläche des Olecranon (Ellbogen).
  • Thyroidhormone beschleunigen auch die Fettsynthese und die Lipolyse (Abbau). Bei Ratten mit einem entweder chemisch oder natürlich verursachten Thyroidhormonüberschuß sind die Fettlager im allgemeinen geringer (12, 13), obwohl klinische Beobachtungen eines Thyroidhormonüberschusses beim Menschen entweder eine Gewichtszunahme oder -abnahme offenbaren. Die Synthese von Fetten kann erhöht (14, 15) oder verringert (12, 13, 16, 21) sein. Versuche, die Wirkungen von oralem Thyroidhormon im Überschuß für eine Gewichtsabnahme bei Menschen zu nutzen, sind wegen ernsthafter negativer Nebenwirkungen generell fehlgeschlagen (25, 26).
  • Thyroidhormon-Verbindung oder Thyroidhormon-ähnliche Verbindungen, die oral im Überschuß zu normalen körperlichen Erfordernissen oder medizinischen Befunden verabreicht wurden, die mit überschüssigem Thyroidhormon zusammenhängen, wie Graves-Krankheit oder toxischer Knotenkropf, führen zu beschleunigtem Herzschlag in Verbindung mit Herzversagen, Pulsarrhythmien, Osteoporose, erhöhter Darmtätigkeit, die zu Diarrhöe führt, psychiatrischen Anomalien und einer Zunahme der basalen Stoffwechselrate. Versuche, orale Thyroidhormone zum Senken des Lipidspiegels beim Menschen zu verwenden, führten zu einer Zunahme der Herztodesfälle (17).
  • RO 76691 bzw. 76692 offenbaren eine Antifaltencreme, die ein Rohpräparat aus endokrinen Tierdrüsen umfassen, einschließlich der Schilddrüse, bzw. ein Verfahren zum Erhalt von Lipoidextrakten aus tierischen Nebenprodukten. Weder werden Daten für die Wirksamkeit der Antifaltencreme geliefert, noch wird der Gehalt der Creme an Thyroidhormon angegeben oder noch nicht einmal erwähnt. Insbesondere gibt es in diesen Patenten keinen Hinweis auf die Wirksamkeit der Zusammensetzungen, Verfahren und Verwendungen der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verwendung von Triac und seinen Salzen zur Reduktion von Cellulitis wird in der FR 2 153 202 (7134447) offenbart. FR 2 197 577 (7230781) offenbart, daß sich verschiedene Triac-Derivate, einschließlich deren para-Hydroxyester, für die gleiche Indikation eignen. Die EP 060 776 offenbart die Aktivität eines Isopropylderivats von Triac für die gleich Indikation. Die CH 642 851 (1168/80) offenbart die Nützlichkeit einer Liposomenformulierung von Triac zusammen mit Glykosaminoglykanen zur Reduktion von Cellulitis. Die GB 1 354 263 offenbart ebenfalls die Verwendung von Triac selbst zur Reduktion von Fettablagerungen. Die GB 1 400 851 betrifft die Synthese von Ethylester- und Alkylcarbonsäurederivaten von Triac und ihre Verwendung zur Reduktion von Cellulitis in Kombination mit Blutegeln, Hyaluronidase, Proteasen und Lipase.
  • Keine der obigen Veröffentlichungen offenbart die Brauchbarkeit von Verbindungen, die aus denen ausgewählt sind, die den Thyroidhormonrezeptor binden, oder legt diese nahe. Der Zusammenhang zwischen Triac und Thyroidhormonen wird in keinem dieser Patente hergestellt und es werden keine Daten präsentiert, um den Zusammenhang der oben erwähnten Verbindungen mit dem Thyroidhormon-abhängigen endokrinen System über einen durch den humanen Thyroidrezeptor vermittelten Effekt zu zeigen. In der Tat offenbart die FR 2 354 101 die Verwendung von Triac als Inhibitor von Phosphodiesterase und seine cyclisches AMP erhöhende Wirkung. Diese Wirkung tritt nur in Dosisbereichen von etwa 10–4 M bei in vitro-Versuchen mit isolierten Adipozyten auf. Zusammen mit dieser Form von Aktivität beansprucht der Stand der Technik wirksame Konzentrationen chemischer Stoffe für Anti-Cellulitis-Wirkungen wie mehr als 50 mg Triac oder Triac-Derivat pro 100 ml Träger und üblicherweise zwischen 100 und 200 mg pro 100 g Hilfsstoff.
  • Die FR 96171 offenbart die topisches Zellwachstum beschleunigende und mitogene Aktivität von Thyroxin (0,001–0,008 mg.%) in einem Propylenglykol-Diethylether-Träger bei Rattenhaut. Es werden keine anderen Verbindungen erwähnt, die Bindungsaktivität für den Thyroidhormonrezeptor besitzen, wie Triac oder Triiodthyronin, oder andere zu diesem Zeitpunkt bekannte thyromimetische Verbindungen (Journal of Medicinal Chemistry, 6, S. 554–563, 1963). Es gibt keine Lehre, die die Wirkungen von Thyroidhormonrezeptor-bindenden Stoffen auf die epidermale Differenzierung, Genexpression oder Keratinisierung betrifft. Die GB 782 745 und 859 546 beschreiben die topische Anwendbarkeit von Verbindungen einer Klasse, die teilweise mit chemischen Stoffen überlappt, die an den Thyroidhormonrezeptor binden, umfaßt aber Verbindungen, einschließlich L-T-1, ohne Bindungsaktivität für den Thyroidhormonrezeptor und nur eine kleine Untergruppe von Verbindungen, die den Rezeptor erkennen. In diesen Patenten werden keine Ansprüche für chemische Stoffe aufgestellt, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie an den Thyroidhormonrezeptor binden oder Thyroidhormon-ähnliche Aktivität besitzen. Die US 3 198 702 offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Verbrennungen, das die topische Applikation von bestimmten Thyroxinanalogen umfaßt, die eine Untergruppe der gleichen Klasse von Verbindungen darstellt, deren Aktivität in der GB 782 745 und 859 546 behauptet wird.
  • Kein Dokument des Standes der Technik offenbart die Wirkungen von Thyroidhormon oder seinen Analogen auf die Differenzierung der Haut und die Förderung von Collagen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur kosmetischen Hautbehandlung unter Verwendung von Triac offenbart, wobei das Verfahren die in Anspruch 1 definierten Merkmale aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von Triac zur Herstellung eines Medikaments zur topischen Hautbehandlung gemäß Anspruch 10.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur kosmetischen Hautbehandlung unter Verwendung von entweder Triiodthyronin (T3) oder einer Thyroidhormon-ähnlichen Verbindung, wobei das Verfahren die in Anspruch 11 definierten Merkmale aufweist.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren verbessert das Aussehen der Haut in einer direkt Thyroidhormon-abhöngigen Weise, ohne daß es zu den unerwünschten Nebenwirkungen von oral verabreichtem Thyroidhormon führt, wobei renaler und hepatischer Metabolismus des Thyroidhormonrezeptor-bindenden chemischen Stoffs vermieden werden. Insbesondere vermeidet die Verabreichungsmethode für das Triiodthyronin und die Thyroidhormon-ähnlichen Verbindungen Leber- und Nierenmetabolismus der Hormone, Blutzirkulation der Hormone zu anderen Geweben und Bindung an Trägerproteine im Blut, die die Wirksamkeit verändern können.
  • Für die Zwecke dieser Erfindung ist eine "Thyroidhormon-ähnliche Verbindung" jeder chemische Stoff, einschließlich Peptiden, der wenigstens partiell an Thyroidhormonrezeptor TR-α oder -β bindet, mit einer chemischen Affinitätskonstante, Kd, von weniger als 1 μM, wenn sie in dem von Lavin beschriebenen Rezeptorbindungs-Assay (27) unter Verwendung von reinem oder im wesentlichen reinem natürlichen oder rekombinanten Thyroidhormonrezeptor α oder β mit der den Liganden bindenden Domäne oder von Thyroidhormonrezeptor-haltigen Präparaten wie Rattennuklei getestet werden. Solche Liganden können als Hormone betrachtet werden, wenn sie ähnliche agonistische Wirkungen wie das natürliche Hormon besitzen, oder sie können als Antagonisten betrachtet werden, wenn die Verbindungen die Wirkungen der natürlichen Hormone antagonisieren. Partielle Agonisten/Antagonisten können ebenfalls vorkommen. (Geeignete Liganden können Agonisten oder Antagonisten sein.)
  • Das topisch aufgebrachte Triiodthyronin oder die topisch aufgebrachten Thyroidhormon-ähnlichen Verbindungen, die erfindungsgemäß verwendet werden, sind insofern vorteilhaft, als sie die Verwendung dieser chemischen Verbindungen zur Verbesserung des Aussehens der Haut erlauben, ohne zu den unerwünschten Nebenwirkungen von oral verabreichtem Thyroidhormon zu führen. Insbesondere vermeidet die Verabreichungsmethode für das Triiodthyronin und die Thyroidhormon-ähnlichen Verbindungen Leber- und Nierenmetabolismus der Hormone, Blutzirkulation der Hormone zu anderen Geweben und Bindung an Trägerproteine im Blut, die die Wirksamkeit verändern können.
  • Das Triiodthyronin oder die Thyroidhormon-ähnliche Verbindung liegen vorzugsweise in reiner Form vor, d. h. nicht kontaminiert mit anderen ähnlichen Verbindungen.
  • Die Thyroidhormon-ähnliche Verbindung kann ausgewählt sein aus beispielsweise einer der Verbindungen der folgenden veranschaulichenden Liste:
    3,3',5'-Triiodthyronin (reverses T3); 3,3'-Diiodthyronin; T3,T4-Analoge wie 3,5,3'-Triiodthyro-essigsäure; 3,5,3'-Tetraiodthyroessigsäure; 3,5,3'-Triiod-L-thyronin; 3,5,3'-Triiod-L-thyroninmethylester; 3,5,3'-Triiod-L-thyronin-Hydrochlorid; L-T3; T4Fo; Tetrac; Triac; Tetraprop; Triprop; T4Bu; T3Bu; Thyroxamin; Triiod-thyronamin; L-3'-T1'; L-3,5'-T2, L-3,3'-T2; L-3,3',5'-T3; DL-Br2I; L-Br2iPr; L-Me2I; L-Me3; L-Me4; L-Me2iPr; DL-IMeI; L-3,5-Dimethyl-3'-isopropylthyronin (DIMIT); DL-BPT4; B-Triac; BP-Tetrac; DL-SBT3; DL-SBT4, DL-MBT3, MB-Tetrac; T2; T2F; T2Cl; T2Br; T3; T2Me; T2Et; T2iPr; T2nPr; T2sBu; T2tBu; T2iBu; T2Phe; T2OH; T2NO2, T2F2; T2Cl2; T4; T2Me2; 3,5,3'-Triiod-D-thyronin; 3,5-Diiod-4-hydroxyphenylpropionsäure (DIHPA); Aryloxaminsäuren; (Arylamino)essigsäuren; Arylpropionsäuren; Arylthioessigsäuren; (Aryloxy)essigsäuren; 3,3'-T2; 3,5-T2; 3'-5'-T2; (5-Benzyloxy-2-methoxyphenyl)-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-methanol; Benzyloxy-2-methoxyphenyl)-(6-methylpyridin-3-yl)methanol; (5-Benzyloxy-2-methoxyphenyl)-(5-brom-2-methoxypyridin-4-yl)methanol; (5-Benzyloxy-2-methoxyphenyl)-(2,6-difluorpyridin-3-yl)methanol; (5-Benzyloxy-2-methoxyphenyl)-(2-methoxypyridin-4-yl)methanol; 4-Methoxy-3-[(2-methoxypyrimidin-5-yl)methyl]phenol; 4-Methoxy-3-[(6-methylpyrid-3-yl)methyl]phenol; 5-Benzyloxy-2-methoxybenzylbromid; (5-Benzyloxy-2-methoxyphenyl)-(6-chlorpyridazin-3-yl)acetonitril; 4-Benzyloxy-2-[2-methoxythiazol-5-yl)methyl]anisol; 6-[(5-Hydroxy-2-methoxyphenyl)methyl]thiazol-2-(3H); 3'-Heteroarylmethyl-4'-)-methyl-3,5-dinitro-N-trifluor-acetyl-L-thyroninethylester; 3'-Heteroarylmethyl-3,5-diiod-4'-)-methyl-N-trifluoracetyl-L-thyroninethylester; 3'-Heteroarylmethyl-Analoge von 3,3',5-Triiod-L-thyronin (T3); 3'-substituierte Derivate des Thyroidhormons 3,3',5-Triiod-L-thyronin (T3); α-Methyl-3,5,3'-triiodthyroessigsäure, α-Methyl-3,5,3'-Triiodthyropropionsäure und α-Methyl-3,5,3'5'-tetra-iodthyropropionsäure; Methylen- und Carbonyl-verbrückte Analoge von iodierten Thyroninen oder Thyroessigsäuren; oder iodierte Benzofurane; 3,5-Diiod-4-(2-N,N-diethylaminoethoxy)phenyl-(2-butylbenzofur-3-yl)methanol-Hydrochlorid; 2-n-Butyl-3-(3,5-diiod-4-carboxymethoxybenzoyl)benzofuran; 2-Methyl-3-(3,5-diiod-4-carboxymethoxybenzyl)benzofuran; [4'-Hydroxy-3'-iod-3,5-diiod-4-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)]benzophenon-Hydrochlorid; 2-Butyl-3-(3-iod-4-hydroxybenzoyl)benzofuran; 4'4-Dihydroxy-3',3,5-triiod-diphenylmethan; 3,5-Diiod-4-(2-N,N-diethylaminoethoxy)-phenyl-(2-butylbenzofur-3-yl)methanol-Hydrochlorid; 2-Methyl-3-(3,5-diiod-4-(2-N,N-diethylaminoethoxy)-benzoyl)benzofuran-Hydrochlorid; 2-n-Butyl-3-(3,5-diiod-4-carboxymethoxybenzoyl)benzofuran; 2-Methyl-3-(3,5-diiod-4-hydroxybenzoyl)benzofuran; 2-Methyl-3-(3,5-diiod-4-carboxymethoxybenzyl)benzofuran; 4'-Hydroxy-3'-iod-3,5-diiod-4-(2-N,N-dimethylaminoethoxy)benzophenon-Hydrochlorid; 2-Butyl-3-(3-iod-4-hydroxybenzoyl)benzofuran; 3,5-Diethyl-3'-isopropylthyronin (DIET); 4'4-Dihydroxy-3',3,5-triioddiphenylmethan; und IpTA2 (3,5-Diiod-3'-isopropylthyroessigsäure) und pharmakologisch verträgliche Salze und Derivate, wie Metabolite, und wirksame Isomere davon.
  • Andere geeignete Thyroidhormon-ähnliche Verbindungen werden beispielsweise in US 5 284 971 , US 5 401 772 , US 3 649 679 , US 3 357 887 , US 412 579 , US 4 168 385 , US 5 179 097 , EP 0 580 550 , EP 018 351 und bei H. A. Selenkow und S. P. Asper. Jr., Physiol. Rev., 35, 426 (1995), C. S. Pitman und J. A. Pitman, in Handbook of Physiology, Section 7: Endocrinology, Bd. 3, R. O. Greep und E. B. Astwood, Hrsg., Thyroid American Physiological Society, Washington D. C., 1974, S. 233; E. C. Jorgensen, Pharm. Ther. B, 2, 661 (1976); und E. C. Jorgensen, "Thyroid Hormones and Analogs. II. Structure-Acitivity Relationships" in Hormonal Proteins and Peptides, Bd. 6, Thyroid Hormones, C. H. Li, Hrsg., Academic, New York, 1978, S. 108, offenbart. Die Wahl anderer geeigneter Thyroidhormon-ähnlicher Verbindungen zur Verwendung in den Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung liegt im Können des Fachmanns.
  • Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in Form einer Creme vor, obwohl auch andere Präparateformen, die leicht auf die Haut aufgebracht werden können, wie Lotionen, topische Sprays, Liposomen, Lösungen oder Emulsionen, in Betracht gezogen werden können. Vorzugsweise umfaßt die Zusammensetzung geeignete, die epidermale Penetration fördernde Mittel.
  • Die Zusammensetzung umfasst weniger als etwa 50 mg/100 ml, besonders bevorzugt weniger als etwa 10 mg/100 ml des Triiodthyronins oder der Thyroidhormon-ähnlichen Verbindung. Vorzugsweise umfaßt die Zusammensetzung eine Konzentration des Triiodthyronins oder der Thyroidhormon-ähnlichen Verbindung, die das 5 × 108-fache oder weniger der Rezeptordissoziationskonstante, Kd, beträgt. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung verwendet, um eine wirksame Menge des Triiodthyronins oder der Thyroidhormon-ähnlichen Verbindung zuzuführen, die im allgemeinen zwischen 500 mg/m2 und 0,1 mg/m2 bei ein oder mehreren Applikationen, vorzugsweise zwischen 250 mg/m2 und 1 mg/m2 pro Tag bei ein oder mehreren Applikationen liegt.
  • Die wirksame Konzentration hängt von Faktoren wie dem Metabolismus der Verbindung und ihrem effektiven Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten ab und kann vom zuständigen Fachmann leicht bestimmt werden. Die erfindungsgemäß verwendete Zusammensetzung kann auch andere Zusatzstoffe wie Vitamin D, Glucocorticoide und Retinoide oder Analoge davon enthalten, um die Wirkungen des Triiodthyronins oder der Thyroidhormon-ähnlichen Verbindung vorteilhaft zu potenzieren oder zu modifizieren. Die Zusammensetzung kann auch BHT (butyliertes Hydroxytoluol) oder BHA (butyliertes Hydroxyanisol) als gehindertes Phenol enthalten, um die Iod- oder Substanzzersetzung zu vermindern. Außerdem kann die Zusammensetzung Verbindungen umfassen, die die Passage des Thyroidhormons durch die Haut erleichtern, und Verbindungen, die als Sonnenschutz wirken, wie PABA. Vorzugsweise umfaßt die Zusammensetzung auch ein geeignetes Antioxidationsmittel wie Tinuvin P oder BHA. Die Wahl solcher Verbindungen liegt im Können des zuständigen Fachmanns. Siehe beispielsweise Hermens, W. A. J., J. Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition 14(4A) 1992.
  • Die pharmakologisch verträgliche Grundlage ist vorzugsweise eine Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine alkoholische Lösung mit Glyerin.
  • Die wenigstens eine Thyroidhormon-ähnliche Verbindung ist vorzugsweise wenigstens teilweise in einem Lösungsmittel gelöst. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein organisches Lösungsmittel, das aus Alkohol und Lösungen aus Alkohol und Wasser ausgewählt ist. Besonders bevorzugt ist das organische Lösungsmittel aus Lösungen von Isopropanol, Isopropanol und Wasser, Ethanol, und Ethanol und Wasser ausgewählt, die wenigstens 20% Alkohol enthalten.
  • Vorzugsweise wird die Zusammensetzung zweimal pro Tag bis alle drei Tage aufgebracht.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Zusammensetzungen zur erfindungsgemäßen Verwendung und Verfahren zu ihrer Verwendung werden nun lediglich beispielhaft oder unter Bezug auf die beiliegenden Zeichnungen, 1–5, beschrieben.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist eine Kurve, die den Effekt von Betamethason und Triac im Skin-2-Modell im Vergleich zeigt;
  • 2 ist eine Kurve, die den Effekt von Vitamin D3 und Triac im Skin-2-Modell im Vergleich zeigt;
  • 3 ist eine Kurve, die den Effekt von Retinsäure und Triac im Skin-2-Modell im Vergleich zeigt;
  • 4 ist eine Kurve, die den Effekt von Retinsäure im Skin-2-Modell bei drei Studien zeigt;
  • 5 ist eine Kurve, die den Effekt von Triac im Skin-2-Modell bei drei Studien zeigt;
  • BEISPIEL 1
  • IN VITRO-TESTS MIT EINER HAUT – EIN MODELL
  • Regulation epidermaler Gene, die die Collagenproduktion regulieren und die epidermale Differenzierung fördern.
  • Man nimmt an, daß die terminale Differenzierung der Epidermisschicht der Haut wenigstens teilweise mit der Aktivität von Transglutaminase K und der Produktion verhornter Hüllen in Zusammenhang steht (FEBS Letter 258, S. 35–38, 1989, und J. Invest. Derm. 90, S. 472). Man nimmt an, daß die Fähigkeit eines Retinoids, Transglutaminase K in kultivierten Zellen herunterzuregulieren, ein Hinweis auf seine Fähigkeit ist, Psoriasis wirksam zu behandeln ( EP 00465343 ). Man nimmt an, daß TGF beta-1 und 2 die terminale Differenzierung fördern und die Proliferation der Basalzellen inhibieren (Fuchs E. J., Cell Biol. 111, S. 2807). Eine Protease, Stratum Corneum Chymotryptic Enzyme, SCCE, wird von Keratinozyten produziert und man nimmt an, daß sie die Verteilung von Hautzellen in der oberen granulären Schicht der Epidermis fördert und mit der epidermalen Differenzierung in Zusammenhang steht (Egulrud et al., ACTA DERM Venereol., Bd. 73, S. 181–184, 1993; Sondell et al., J. Invest. Derm., 1995, S. 819–823). In hyperproliferierender Haut sind ferner die Keratine 1 und 10 (Differenzierungsmarker) reduziert und die Hyperproliferationskeratine 16 und 6 erhöht (West et al., 1992, J. Invest. Derm. 1, S. 95). Die Wirkungen von Retinsäure auf Hautkeratinozyten in Kultur spiegeln eine Abnahme bei den Differenzierungsmarkern und variablen Veränderungen bei den Keratinen 6 und 16 wider, und sie senken auch Transglutaminase K in vitro. Diese beiden Marker, die Keratine und Transglutaminase K, wurden in vitro als Maßstab für die dermatologische Potenz und Brauchbarkeit von Retinsäureanalogen angesehen (Kopan und Fuchs, J. Cell Biol. 105, S. 427–440, 1987, und Griffiths et al., Br. J. Derm., 1992, 127, Suppl. 4, S. 21). Paradoxerweise sind Retinoide jedoch gegen Hyperproliferungsstörungen aktiv und erhöhen die Differenzierungsmarker Keratin 1 und 10 und Transglutaminase K in vivo nach tropischer Applikation (Griffiths et al., Br. J. Derm., 1992, 127, Suppl. 4, S. 21). In Keratinozytenkulturen vermindert Thyroidhormon die Keratingene K5, K14 und K10 (6, 10). Thyroidhormonmodulation des Keratin 1-Gens wurde bislang nicht berichtet.
  • Die Collagenproduktion in der Haut erfolgt mit einer Vielzahl von Collagengenen, wobei die Gene für Procollagen A-1 und A-3 am besten untersucht sind. Collagen ist in mit Glucocorticoiden behandelter Haut (7) und in lichtgeschädigter Haut (24) erniedrigt. Man nimmt an, daß Überproduktion von Collagen im hyperproliferativen Zustand zu keloidaler Narbenproduktion beiträgt. Außerdem scheint CTGF, ein PDGF-artiges Peptid (PDGF-L), das in Reaktion auf TGF beta-1 produziert wird, bei fibrosierenden Erkrankungen wie Sklerodermie in erhöhten Mengen vorhanden zu sein. Bei kultivierten Humanenfibroblasten verringert die Verabreichung von Thyroidhormon die Collagenproduktion (de Rycker et al., FEBS Lett., Bd. 174, S. 34–37, 1984).
  • Es existiert kein allgemein akzeptiertes Modell menschlicher Haut. Eine neue synthetische menschliche Haut, Skin-2-Modell ZK1301 (Advanced Tissue Sciences, La Jolla (USA)), setzt sich aus einer dreidimensionalen Kultur menschlicher Haut zusammen, die aus einer dermalen Fibroblastenschicht und humanen Vorhautkeratinozyten besteht, die mit einer Luft-Keratinozyten-Grenzfläche gezüchtet werden können, um normale Differenzierung und Verhornung der Modellhaut zu fördern. Das Skin-2-Modell wird allgemein als ein in vitro-Modell zur Feststellung von Hauttoxizität akzeptiert (Rheins et al., Toxic, in Vitro, 8, Nr. 5, S. 1007–1014, 1994) und wird von der Kanadischen und der US FDA als geeignetes Modell zum Testen von Hauttoxizität zugelassen. Ein solches Modell besitzt die folgenden Vorteile:
    • 1) Die Keratinozyten differenzieren in einer Weise, die dem in vivo-Zustand sehr ähnlich ist. Es bildet sich ein geschichtetes mehrschichtiges Epithel mit all den Markern und Eigenschaften eines solchen Epithels. Dies geschieht niemals in üblichen Keratinozytenkulturen.
    • 2) Die Anwesenheit von Fibroblasten erlaubt den Nachweis von Fibroblastenmarkern einschließlich Collagen. Das Wechselspiel zwischen Keratinozyten und Fibroblasten, das in vivo abläuft, wird im SKIN2-Modell ebenfalls imitiert, was parakrine Funktion der Zelltypen ermöglicht. Wir haben die Fähigkeit zahlreicher Thyroidhormonzeptor-bindender Liganden und mehrerer therapeutisch geeigneter Modellverbindungen einschließlich Retinsäure untersucht, um die mRNA-Produktion einer Vielzahl von Genen, die in Fibroblasten und Keratinozyten im Skin-2-Modell vorliegen, zu ändern.
  • Material und Methoden
  • Komponenten des Skin2-Kits waren die folgenden: 9 × 9 mm Hautgewebe auf Agarose, 6 Loch-Platten und Millicell-Einsätze. Zwei Medien auf Basis von Dulbecco's Modification von Eagle's Medium waren ebenfalls umfaßt: Erhaltungsmedium (enthaltend 5% fötales Kälberserum) und serumfreies Assaymedium.
  • Das Folgende wurde von anderen Quellen zur Verfügung gestellt: "Gestripptes" (Samuels, H. et al., Endocrinology 105, S. 80–85, 1979) fötales Kälberserum und alle zu testenden Substanzen stammten von Karo Bio AB. All-trans-Retinsäure, 1,25-(OH)2-Vitamin D3 und Betamethason wurden von Sigma Chemicals (Stockholm) gekauft. Nach Eintreffen wurden die Hautgewebe mit der dermalen Seite nach unten in die Mitte einer Millicell in einer Vertiefung einer 6 Loch-Platte, die vorgewärmtes Erhaltungsmedium enthielt, gelegt. Die Gewebe wurden bei 37°C in einer Atmosphäre mit 5% CO2 in Luft inkubiert. Nach 24 h wurde das Erhaltungsmedium ausgetauscht.
  • Nach weiteren 24 h wurde das Erhaltungsmedium entfernt und durch serumfreies Assaymedium, das 5% "gestripptes" fötales Kälberserum enthielt, ersetzt. Innerhalb 1 h nach Mediumaustausch wurden die Substanzen zugegeben und die Gewebe wurden 10 oder 48 h in Gegenwart der Substanzen inkubiert. Medium und Substanzen wurden nach 24 h Inkubation ausgetauscht. Die Zellen wurden an einer Luft-Flüssigkeit-Grenzfläche gezüchtet. Nach Ende der 48-stündigen Inkubationsdauer wurden zwei Gewebe zusammen in einem sterilen Plastikzentrifugationsröhrchen gepoolt. Das Gewebe wurde schnell auf festem Eis (–60°C) gefroren ("snap frozen") und bei –70°C bis zur Verwendung aufbewahrt. Bei jeder Behandlung wurden doppelte Proben verwendet.
  • Analyse von mRNA-Expression in Skin2 durch Reverse Transkriptase-gekoppelte Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR)
  • Gesamt-RNA wurde aus Skin2-Proben und Biopsien menschlicher Haut mit Ultraspec II extrahiert (Biotecx Laboratories, Inc., Houston, TX). 1 ml Ultraspec II wurde zu jeder Probe gegeben, die mit einem Polytron 2 × 20 s bei Einstellung 6 homogenisiert wurden. Gesamt-RNA wurde gemäß dem vom Hersteller angegebenen Protokoll extrahiert. Die RNA-Menge wurde durch Messung der Extinktion bei 260 nm quantifiziert. Das A260/A280-Verhältnis der extrahierten RNA lag im allgemeinen zwischen 1,75 und 2,0. 3 μg RNA wurden in einer 30 μl-Mischung, die 50 mM Tris-HCl (pH 8,3), 75 mM KCl, 3 mM MgCl2, 10 mM Dithiothreitol, 0,5 mM von jedem dNTP, 200 U M-MLV-Reverse Transkriptase (Life Technologies), 25 U plazentärer Rnase-Inhibitor (Beohringer-Mannheim) und Oligo d(T)15 als Primer enthielt, revers zu cDNA transkribiert. Nach 60 min Inkubation bei 37°C wurde die Reaktion durch 10 min Erhitzen auf 75°C gestoppt und die Mischung bei –70°C aufbewahrt, bis die cDNA-Amplifikation erfolgte.
  • Polymerase-Kettenreaktion
  • Die folgende PCR-Mischung (24 μl) wurde unmittelbar vor Verwendung hergestellt: 10 mM Tris-HCl (pH 8,3), 50 mM KCl, 1,5 mM MgCl2, 200 μM von jedem dNTP, 0,5 μM Primer (siehe Tabelle 1) und 0,5 U für PCR lizenzierte Taq-DNA-Polymerase (Life Technologies). Die Röhrchen wurden in einen Thermocycler (Perkin-Elmer) gegeben, der wie folgt programmiert war: (a) 90 s bei 90°C; (b) variable Anzahl von Zyklen (siehe Tabelle 1) der folgenden aufeinanderfolgenden Schritte: 60 s bei 94°C, 75 s bei Hybridisierungstemperatur (siehe Tabelle 1), 90 s bei 72°C; und (c) 7 min bei 72°C.
  • Nach Mischen von 7,5 μl PCR-Produkten mit 2 μl Auftragspuffer wurden die Proben durch Elektrophorese auf einem 1,2%igen Agarosegel mit Ethidiumbromid aufgetrennt und durch UV-Durchleuchtung sichtbar gemacht. Die Gele wurde durch Videoprints aufgezeichnet.
  • Die Produktmenge wurde auf dem Videoprint oder direkt auf dem Gel abgeschätzt. Die Transkriptmenge in jeder Spur wurde mit zwei Kontrollproben, die parallel laufen gelassen wurden, verglichen.
  • Die Expression einiger Gene wurde nicht durch Testverbindungen moduliert, so daß diese Gene in nachfolgenden Versuchen nicht als Marker ausgewählt wurden. Tabelle 1
    Gen Hybridis.-Temp. pCR-Zyklen Produktgröße (bp)
    Fibronectin 60°C 22–25 794.0000000
    IL-6 60°C 22–25 639.0000000
    IL-8 60°C 25.0000000 275.0000000
    ICAM-1 60°C 30.0000000 727.0000000
    TGF β1 60°C 25.0000000 338.0000000
    TGF β2 56°C 40.0000000 575.0000000
    Keratin 1 60°C 24–27 480.0000000
    Keratin 10 60°C 27–30 439.0000000
    Keratin 5 60°C 25.0000000 559.0000000
    Keratin 14 60°C 25.0000000 651.0000000
    Keratin 6 60°C 25.0000000 464.0000000
    Keratin 19 60°C 20.0000000 400.0000000
    Keratin 16 60°C 22–25 725.0000000
    SCCE 60°C 22.0000000 463.0000000
    Collagenase 60°C 30.0000000 463.0000000
    Involucrin 60°C 25.0000000 541.0000000
    Filaggrin 60°C 29.0000000 526.0000000
    Loricrin 60°C 33.0000000 663.0000000
    Procollagen 1A1 60°C 20–22 620.0000000
    Procollagen 1A2 60°C 23.0000000 712.0000000
    Procollagen 3A1 60°C 20–24 524.0000000
    TGk 60°C 22–30 652.0000000
    CTGF 60°C 25.0000000 515.0000000
    ThR θ 60°C 32.0000000 623.0000000
    ThR β 60°C 32.0000000 578.0000000
    CRBPI 60°C 25.0000000 388.0000000
    CRABPII 60°C 22–25 402.0000000
    RAR θ 60°C 35.0000000 817.0000000
    RAR β 60°C 35.0000000 769.0000000
    RAR 60°C 30.0000000 765.0000000
    RXR θ 60°C 30.0000000 743.0000000
    VDR 60°C 30.0000000 888.0000000
    cyclophili 60°C 20–22 424.0000000
    GAPDH 60°C 24–27 893.0000000
  • Schlüssel
  • Il-6 Interleukin-6, IL-8 Interleukin-8, ICAM-1 intrazelluläres Adhäsionsmolekül-1, TGF β transformierender Wachstumsfaktor, SCCE Stratum Corneum Chymotryptic Enzyme, TGk Keratinozyten-Transglutaminase, CTGF Connective Tissue Growth Factor, ThR Thyroidhormonrezeptor, CRBP Zelluläres Retinol bindendes Protein, CRABP II Zelluläres Retinsäure bindendes Protein, RAR Retinsäurerezeptor, RXR Retinoid X-Rezeptor (9-cis-RA-Rezeptor), VDR Vitamin D3-Rezeptor, GAPDH Glycerinaldehyd-3-Phosphatdehydrogenase.
  • Die Wirkung von Triiodthyroessigsäure (Triac), wurde zuerst untersucht und mit bekannten medizinisch nützlichen Verbindungen verglichen, die sich auf die Physiologie der Epidermis auswirken. Diese Wirkstoffe waren Retinsäure, Betamethason und 1,25-OH-Vitamin D3. Die halbquantitativen Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt und Vergleiche zwischen Triac und den anderen Wirkstoffen sind in 1 (Betamethason), 2 (Vit D3) und 3 (all-trans-Retinsäure) dargestellt. Triac in einer Konzentration von 50 nMolar, etwa das 1000fache seiner Affinitätskonstante für den Rezeptor, scheint Keratin 1 und 10, Transglutaminase K und SCCE drastisch zu reduzieren. Triac akzentuiert auch deutlich Collagen A-1 und 3A-1 zusammen mit TGF-beta-2-Transkripten. Im Vergleich mit Betamethason erhöht Triac die Collagenproduktion und TGF-beta-2, inhibiert IL-6 aber nicht stark. Die Beobachtungen für Keratin sind ähnlich. Im Vergleich mit Triac inhibiert Vit D-3 die Keratingentranskripte oder SCCE oder Transglutaminase K nicht, der Effekt auf Collagengene ist aber ähnlich. Retinsäure und Triac scheinen mit Ausnahme von lediglich SCCE und CRAB PII sehr ähnlich. Bei einer höheren Konzentration, 1 μMolar, zeigt Triac weiter die gleichen Wirkungen, wenn auch die Collagen- und Keratinreaktion etwas herabgesetzt ist. Es ist eine überraschende Entdeckung der vorliegenden Erfindung, daß geringe Dosen an Thyroidhormon-Verbindungen dermatologisch wirksam sind.
  • Diese Ergebnisse sind mit bekannten Ergebnissen für diese Wirkstoffe in anderen Modellsystemen konsistent. Beispielsweise ist nicht bekannt, daß sich Vitamin D-3 auf die Keratinisierung kultivierter Keratinozyten auswirkt. Betamethason erniedrigt epidermales Collagen. Retinsäure ist dafür bekannt, Transglutaminase Ki und Keratine 1 und 10 in Kultur zu senken. Diese Ergebnisse lassen daher vermuten, daß Triac ähnliche Eigenschaften wie diese anderen medizinisch wichtigen Wirkstoffklassen haben sollte. Tatsächlich sollte eine Kombination aus einem Thyroidhormon mit einem Glucocorticoid den mit topischer Steroidapplikation verbundenen Collagenverlust vermeiden und zusätzlich einen bei einer Thyroidverbindung nicht beobachteten entzündungshemmenden Effekt liefern.
  • Die Ergebnisse von drei Versuchen mit Triac in einer Dosis von 50 nM und mit Retinsäure in einer Dosis von 1 μMolar sind zum Vergleich in den 4 und 5 gezeigt. Die beiden Hormone scheinen sehr ähnlich zu sein, lassen sich jedoch durch die fehlende Inhibierung von SCCE durch RA in diesem Modell und den geringfügigen Abfall an Transkripten für das CRAB PII-Retinoid-bindende Protein, das durch Triac induziert wird, unterscheiden. Beide Verbindungen inhibieren Keratin 1 und in geringerem Maße Keratin 10, erhöhen TGF-beta-2, CTGF, Collagen und inhibieren Transglutaminase K.
  • Daher wurde eine Gruppe von Thyroidhormonrezeptor-bindenen Verbindungen in diesem Modell getestet. Acht verschiedene Verbindungen, die einen Bereich verschiedener Strukturen abdecken, einschließlich nicht halogenierter Verbindungen und Verbindungen, die Brom anstelle von Iod enthalten, die alle an den Rezeptor binden, wurden im Skin-2-System getestet. Eine Verbindung, L-T-1, wie sie in der GB 7 822 745 , der GB 859 546 und der US 3 198 702 als Teil einer Familie von Molekülen beschrieben wird, die topische Anwendbarkeit besitzen, die sehr schwach an den Rezeptor binden, wurde ebenfalls getestet. Die Verbindungen wurden alle in Konzentrationsbereichen oberhalb ihrer Bindungsaffinität für den Rezeptor getestet, mit Ausnahme von L-T-1, die schlecht an den Rezeptor bindet, selbst wenn sie bei einer Konzentration von 10 μMolar getestet wird. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse für diese Verbindungen zusammen mit ihrer Ki (Bindungsaffinität) für den humanen Thyroidrezeptor und der getesteten Konzentration der chemischen Verbindung. Die Affinitäten für den humanen Thyroidrezeptor alpha-1 waren ähnlich. Wiederum wurde eine Reduktion der Transkripte für Keratin 1 (8/8 Verbindungen), Keratin 10 (5/8) und Transglutaminase K (4/8) beobachtet, zusammen mit erhöhtem Collagen a-1 (7/8) und Collagen 3a (6/8) und CTGF (7/8). Meistenteils wurde eine Inhibierung von SCCE beobachtet, wenn auch einige Verbindungen in manchen Fällen eine sehr geringfügige Veränderung zeigten. Die Verbindung (L-T-I), die nicht an den endogenen Rezeptor band, zeigte keine Inhibierung von Keratin 1 oder 10, einen positiven Effekt auf Transglutaminase K und SCCE, was das Gegenteil der Thyroidreaktion und der Retinsäurereaktion ist, und nur geringfügige Wirkungen auf Collagen.
  • Einige der Verbindungen, insbesondere Verbindung Nr. 5, zeigten eine relative Selektivität für Keratin 1-, Transglutaminase K- und SCCE-Reaktionen im Vergleich mit Collagenreaktionen. Daher scheint es wahrscheinlich, daß einige der Verbindungen eine relative Wirksamkeit zeigen, deren Gewicht mehr auf der Regulation der epidermalen Differenzierung liegt als auf Collagenproduktion und potentiellen Wundheilungseffekten oder Verbesserung dermaler Zustände, die durch Collagenmangel der Haut gekennzeichnet sind.
  • Obwohl die Wirkungen dieser Thyroidverbindungen als Gruppe spezifische und reproduzierbare Änderungen in den Transkripten epidermaler Gene widerspiegeln, die die Differenzierung beeinflussen, ist die Richtung der Reaktion für SCCE, Transglutaminase K und Keratin 1 in vitro entgegensetzt zu der, die als therapeutisch nützlich betrachtet werden könnte. Da ein ähnliches Ergebnis für Retinsäure beobachtet wird (Koppam et al., Griffiths et al., supra), sind diese beiden Stoffe daher in ihren Wirkungen ziemlich ähnlich. Überraschenderweise war die Collagenreaktion auf Thyroidhormon entgegengesetzt zu der, die in der der Literatur berichtet wurde (de Ryk et al., supra). Wegen der paradoxerweise entgegengesetzten Effekte von Retinoiden auf mit Haut zusammenhängende Proteine und Gene bei in vitro-Gabe im Vergleich mit in vivo-Tests und wegen der gleichzeitigen medizinisch vorteilhaften Eignung von Retinoiden wurde angenommen, daß die Thyroidregulation Gegenstand des gleichen Paradoxons sein würde. Daher wurde Triac an menschlichen Freiwilligen getestet.
  • BEISPIEL 2
  • HUMANSTUDIE: THYROIDHORMON KONTROLLIERT GENTRANSKRIPTION IN HAUT
  • Drei erwachsene männliche Freiwillige im Alter von 37–46 Jahren wurden topisch mit einer Creme behandelt, die entweder 200 mg/100 ml oder 20 mg/100 ml Triac enthielt. Die Creme wurde in einer Menge aufgebracht, die ausreichte, um gerade eine Fläche von etwa 6 cm2 auf dem Gesäß zu bedecken. Eine Fläche ähnlicher Größe auf der gegenüberliegenden Seite, die mit einer dermatologisch geeigneten Creme behandelt wurde, diente als Kontrolle. Nach Applikation wurden die Flächen mit Tegaderm (3M) bedeckt, um einen Cremeverlust zu verhindern und die Penetration zu fördern. Kontrollfläche und Triac-getestete Fläche wurden 96 h nach dieser einmaligen Behandlung biopsiert. Das Ausmaß der Hautrötung bei jedem Patienten wurde auf einer subjektiven Skala von 1 bis 4 eingeordnet. Epidermis und papilläre Dermis der Kontrollhaut und der behandelten Haut wurden durch manuelles oberflächliches Ausschneiden mit einer Rasierklinge nach Anästhesie mit 1% Lidocain erhalten. Zwei Gewebestücke mit den Maßen 2 × 2 cm und einer Dicke von etwa 0,2 mm wurden zur RNA-Präparation erhalten. Das Gewebe wurde schnell auf festem Eis (–60°C) gefroren und bis zur Verwendung bei –70°C aufbewahrt.
  • Eine große Zahl von Transkripten wurde bei drei männlichen Patienten getestet und die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Die Änderung in der Transkription der Gene für SCCE, Keratin 1 und 10 und Transglutaminase K war nun unerwarteterweise positiv, das Gegeteil von dem, was im in vitro-Assay gefunden worden war. Diese Änderungen spiegeln eine Zunahme der Differenzierungsmarker wider und lassen eine Veränderung zu einem mehr terminalen differenzierten Zustand vermuten. Die Wirkung auf Collagen und CTGF bleibt der gleiche in vivo wie in vitro, wenn das Skin-2-Modell verwendet wird. Zumindest für Genprodukte, die mit der epidermalen Differenzierung zusammenhängen, steht also die Thyroidreaktion in vitro im Gegensatz zu der in vivo, eine identische Beobachtung, wie sie für die medizinisch wichtigen Retinoidverbindungen gemacht wurde. Außerdem läßt die unerwartete Zunahme der Collagenbildung eine Verwendungsmöglichkeit vermuten, um lichtgeschädigte adulte menschliche Haut wiederaufbauen zu helfen (Talwar et al., J. Inv. Derm. 105, S. 285–290, 1995).
  • BEISPIEL 3
  • THYROIDHORMONE SIND PHYSIOLOGISCH AKTIV, WENN SIE AUF DIE HAUT AUFGEBRACHT WERDEN.
  • Triac (Triiodthyroessigsäure) oder DIMIT (Dimethylisopropylthyronin) oder Ester und Ether davon werden in einem Konzentrationsbereich von 10.000.000 mal Kdiss bis 1000 mal Kdiss, 100 μMolar bis 1 nMolar, in einer pharmazeutisch verträglichen Grundlage, wie Johnson und Johnson PurposeTM- oder CurityTM-Hautlotion, gemischt und 1 bis 8 Wochen lang auf den unbehaarten Mäusestamm SKH/hr aufgebracht. Es wurden Stanzbiopsien erhalten und an der Haut wurden Ultraschallmessungen mit einem 10 MHz Ultraschall B-mode-Gerät vorgenommen (18). Im Vergleich mit Kontrolltieren weisen mit Thyroidhormon behandelte Tiere eine Zunahme der Dicke des Bereichs der Epidermis und eine leichte Abnahme im dermalen Teil der Haut auf. Es wird eine erhöhte Zellularität der epidermalen Zellschichten mit einer Abnahme der Regelmäßigkeit des Netzmusters gefunden.
  • BEISPIEL 4
  • LICHTGESCHÄDIGTE HAUT
  • Unbehaarte SKH-1-Mäuse werden entsprechend dem Schema von (22) UV-B-bestrahlt. Nach 12 Wochen Bestrahlung resultiert eine signifikante Faltenbildung. Die Mäuse werden für eine Dauer von 16 Wochen nach Bestrahlung mit der Thyroidhormon- und Triac-haltigen Creme behandelt. Das Ausmaß der Faltenbildung auf den bestrahlten Mäusen wird mit unbehandelten bestrahlten Tieren verglichen, auf die die geeignete pharmazeutische Grundlage nicht aufgebracht wurde. Die Thyroidhormon-haltige Zusammensetzung der Erfindung führt zu einer signifikanten Abnahme des Faltenmusters der Tiere und zu einer Zunahme an Hautcollagen.
  • LITERATUR
    • 1. Lavin, T. N. Mechanisms of Thyroid Hormone action. In the Textbook of Endocrinology (DeGroot, Hrsg.), 2. Auflage, W. B. Saunders, Pub. (1989)
    • 2. Dozdzm, M. et al., Endokrinologie, Febr. 1979; 73(1) 105–11
    • 3. Murata, Y. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., Febr. 1987; 64(2): 334–9
    • 4. Watxke, H. et al., Thrombosis Research 46(2): 347–53, 15. April 1987
    • 5. Murata, Y. et al., JCEM, 1983, Bd. 57, S. 1233–1239
    • 6. Lee, J. et al., Endocrinology 130, S. 2733–2738, 1992
    • 7. Ceccarelli, P. et al., JCEM 65, S. 242–246, 1987
    • 8. Tomio-Canic, M. et al., Journal of Investigative Dermatology 99, S. 842–847, 1992
    • 9. Blumenberg, M. et al., J. Invest. Dermatol., Juni 1992, 98 (6 Suppl.) 42S–49S
    • 10. Ohtsuki, M. et al., J. Dermatol., Nov. 1992, 19(11), S. 774–80
    • 11. Holt, P. J. A. et al., British Journal of Dermatology 95, S. 513–518, 1976
    • 12. Cronrath, C. M. et al., Endocrinology 120(1), S. 43–8, Jan. 1987
    • 13. Towle, H. C., Mariash, C. N., Federation Proceedings 45(9), S. 2406–11, Aug. 1986
    • 14. Lemmen, C. et al., Biological Chemistry Hoppe-Seyler 367(7), S. 533–537, 1986
    • 15. Amorosa, L. F. et al., Biochim. Biophys. Acta, 9. Febr. 1984, 792(2), S. 192–8
    • 16. Armer, P. et al., Diabetes 33(4), S. 369–375, 1984
    • 17. Coronary Dru Project, JAMA 220, S. 996–1008, 1972
    • 18. Akesson, A. et al., Acta Radiologica Diagnosis 27, S. 91–94, 1986
    • 19. Hunt, T. et al., Annals Surgery 170, S. 633–641, 1969
    • 20. Varani, J. et al., J. Invest. Dermatol. 94, S. 717–723, 1990
    • 21. Loireau, A. et al., Biochem. Pharmacol 35, S. 1691–1696, 1986
    • 22. Moloney, S. J. et al., Photochem. Photobiol., 56, S. 505–511, 1992
    • 23. Schwartz, E. et al., J. Invest. Dermatol. 102, S. 241–246, 1994
    • 24. Griffiths, C. E. M. et al., NEJM 329, S. 530–535, 1993
    • 25. Roti, E. et al., Endocrine Reviews 14, S. 401–423, 1993
    • 26. Lev-Ran, A., Perspectives in Biology & Medicine 37, S. 486–494, 1994
    • 27. Apriletti, J. et al., J. Biol. Chem. 263, S. 9409–9417, 1988
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Schlüssel zu Tabelle 3
    Figure 00280001
  • Tabelle 4
    Patient A A B B C C C
    Transkript Zyklen C TR 1 C TR 1 C TR 0,1 TR 1
    GAPDH 24 ND ND ND
    Cyclophilin 20 ND ND ND
    Keratin 5 19 + +
    Keratin 14 19 + +
    Keratin 1 17 ++ + +
    Keratin 10 19 (+) (+)
    TGase K 32 (+) +
    Involucrin 25 ND ND ND
    RXRΘ 27 (+) (+) ND ND ND
    SCCE 25 + ++ + +
    ICAM-1 35 nd nd nd nd ND ND ND
    IL-6 25 nd nd nd nd ND ND ND
    5Θ-Red. I 30 – ND ND ND
    5Θ-Red. II 35 nd nd nd nd ND ND ND
    Col1A1 25 ++ ++ + +
    Col3A1 22 ++ + + +
    Collase 35 nd nd nd nd ND ND ND
    CTGF 30 + ++
    Fibronec. 22 + ++
    CRABP II 25 (–) –
    • nd = nicht nachgewiesen, ND = nicht bestimmt

Claims (12)

  1. Verfahren zur kosmetischen Hautbehandlung, welches das Applizieren einer topischen Zusammensetzung zur Hautbehandlung auf die Haut umfasst, welche eine pharmakologisch verträgliche Grundlage und Triac in einer Konzentration von weniger oder gleich 50 mg/100 ml der Zusammensetzung enthält, wobei die Zusammensetzung zur Wirkung gegen kosmetische Zustände auf die Haut appliziert wird, die ausgewählt sind aus Stria, rauher Haut, intrinsisch gealterter Haut, lichtgeschädigter Haut, faltiger Haut, Collagenmangel der Haut und Hautvernarbung, so dass die Applikation der Zusammensetzung auf die Haut eine Collagenförderung und eine Verbesserung des kosmetischen Zustands der Haut bewirkt, ohne zum systemischen Metabolismus der Triac zu führen.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Konzentration weniger oder gleich 20 mg/100 ml beträgt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Triac in chemisch reiner Form vorliegt.
  4. Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei die pharmakologisch verträgliche Grundlage aus Öl-in-Wasser-Emulsionen, Sprays, Liposomen und Lösungen ausgewählt ist.
  5. Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei die Triac wenigstens teilweise in einem Lösungsmittel gelöst ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Lösungsmittel Alkohol ist oder eine Lösung aus Alkohol und Wasser.
  8. Verfahren nach Anspruch 5, wobei der Alkohol Ethanol oder Isopropanol ist.
  9. Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei die Zusammensetzung wenigstens eines von einem Vitamin D-Analogen, einem Glucocorticoid und einer Retinsäurerezeptor-bindenden Verbindung enthält.
  10. Verfahren zur Herstellung eines zur topischen Applikation auf die Haut vorgesehenen Medikaments zur Behandlung von Corticosteroidatrophie, um eine Verbesserung des kosmetischen Zustands der Haut zu bewirken, ohne zum systemischen Metabolismus des Medikaments zu führen, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament eine Zusammensetzung umfasst, die Triac in einer Konzentration von weniger oder gleich 50 mg/100 ml der Zusammensetzung zusammen mit einer pharmazeutisch verträglichen Grundlage enthält.
  11. Verfahren zur kosmetischen Hautbehandlung, wobei das Verfahren das Applizieren einer topischen Zusammensetzung zur Hautbehandlung auf die Haut umfasst, die eine pharmakologisch verträgliche Grundlage und entweder Triiodthyronin oder eine Thyroidhormon-ähnliche Verbindung in einer Konzentration von weniger oder gleich 50 mg/100 ml der Zusammensetzung enthält, wobei die Verbindung an Thyroidhormonrezeptor TRα oder TRβ mit einer Dissoziationskonstante, Kd, von weniger als 1 μM bindet, wobei Kd = (R)·(L)/(R/L)wobei (R) die Rezeptorkonzentration, (L) die Ligandenkonzentration und (RL) die Konzentration des Rezeptor-Ligand-Komplexes ist, wobei die Zusammensetzung zur Wirkung gegen kosmetische Zustände auf die Haut appliziert wird, die ausgewählt sind aus Stria, rauher Haut, intrinsisch gealterter Haut, lichtgeschädigter Haut, faltiger Haut, Collagenmangel der Haut und Hautvernarbung, so dass die Applikation der Zusammensetzung auf die Haut eine Collagenförderung und eine Verbesserung des kosmetischen Zustands der Haut bewirkt.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Thyroidhormon-ähnliche Verbindung ausgewählt ist aus 3,5,3'-Triiodthyroessigsäure (Triac), 3,5,3'-Triiodthyro-ameisensäure (Triform), N-[3,5-Dimethyl-4-(4'-hydroxy-3'-isopropylphenoxy)phenyl]oxaminsäure (CIBA 7f), 5-Dimethyl-3'-isopropylthyronin (DIMIT), 4-(4'-Hydroxy-3'-iodphenoxy)-3,5-diiodphenylethanol (KB 131-026, wie hier definiert) und einer Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00320001
DE69630380T 1995-06-07 1996-06-07 Neue verwendungen von thyroidhormonen oder thyroidhormon aehnliche verbindungen Active DE69630380T8 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48169895A 1995-06-07 1995-06-07
US481698 1995-06-07
PCT/US1996/009975 WO1996040048A2 (en) 1995-06-07 1996-06-07 Novel uses for thyroid hormones or thyroid hormone-like compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DE69630380D1 DE69630380D1 (de) 2003-11-20
DE69630380T2 DE69630380T2 (de) 2004-08-12
DE69630380T3 true DE69630380T3 (de) 2009-04-30
DE69630380T8 DE69630380T8 (de) 2009-08-06

Family

ID=23913014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69630380T Active DE69630380T8 (de) 1995-06-07 1996-06-07 Neue verwendungen von thyroidhormonen oder thyroidhormon aehnliche verbindungen

Country Status (10)

Country Link
EP (2) EP0831769B2 (de)
JP (1) JPH11508241A (de)
AT (1) ATE251887T1 (de)
AU (1) AU6476996A (de)
CA (1) CA2223720C (de)
DE (1) DE69630380T8 (de)
DK (1) DK0831769T3 (de)
ES (1) ES2208753T5 (de)
PT (1) PT831769E (de)
WO (1) WO1996040048A2 (de)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6380255B1 (en) * 1995-06-07 2002-04-30 Karo Bio Ab Treatment for dermal skin atrophy using thyroid hormone compounds or thyroid hormone-like compounds
AU1793397A (en) * 1996-03-29 1997-10-22 S.W. Patentverwertungs Ges. M.B.H. Edelsbacher U. Partner Cosmetic or cosmetic preparation for smoothing and tightening the skin in the case of subcutaneous fatty tissue problems, particularly cellulite
KR100405285B1 (ko) * 1996-08-20 2003-11-12 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 합성 티로이드 호르몬을 포함하는 약제 조성물
GB9828442D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
US6740680B1 (en) * 1999-04-26 2004-05-25 Becton Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions to tetrac and methods of use thereof
EP1173163B1 (de) * 1999-04-26 2006-06-21 Elliot Danforth, Jr. Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend tetrac sowie deren verwendungsverfahren
US8278291B1 (en) * 1999-08-13 2012-10-02 Curadis Gmbh Treatment of wrinkles and strias with 4-hydroxyandrostenedione or a derivative thereof
AU1624801A (en) * 1999-11-19 2001-05-30 Corvas International, Inc. Plasminogen activator inhibitor antagonists related applications
US6638977B1 (en) 1999-11-19 2003-10-28 Corvas International, Inc. Plasminogen activator inhibitor antagonists
FI107018B (fi) * 2000-04-06 2001-05-31 Ipsat Therapies Oy Dermatologinen käyttö ja valmiste
US7163918B2 (en) 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
AU2002331145B2 (en) 2001-08-24 2008-07-10 Karo Bio Ab Prime ring substituted thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
US7321065B2 (en) * 2003-04-18 2008-01-22 The Regents Of The University Of California Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof
US8071134B2 (en) 2003-09-15 2011-12-06 Ordway Research Institute, Inc. Thyroid hormone analogs and methods of use
US8668926B1 (en) 2003-09-15 2014-03-11 Shaker A. Mousa Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists, and formulations thereof
US9198887B2 (en) 2003-09-15 2015-12-01 Nanopharmaceuticals Llc Thyroid hormone analogs and methods of use
EP1670449B1 (de) 2003-09-15 2012-06-27 Ordway Research Institute, Inc. Schilddrüsenhormon-analoga und anwendungsverfahren in der angiogenese
WO2006128058A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the treatment of fatty liver diseases
JP2007512359A (ja) 2003-11-19 2007-05-17 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規なリン含有甲状腺ホルモン様物質
US9498536B2 (en) 2005-09-15 2016-11-22 Nanopharmaceuticals Llc Method and composition of thyroid hormone analogues and nanoformulations thereof for treating anti-inflammatory disorders
US10130686B2 (en) 2005-09-15 2018-11-20 Nanopharmaceuticals Llc Method and composition of thyroid hormone analogues and nanoformulations thereof for treating inflammatory disorders
WO2007035612A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Ordway Research Institute, Inc. Polyphenol conjugates as rgd-binding compounds and methods of use
WO2007059039A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-24 Oregon Health & Science University Thyroxine derivatives for preconditioning against stroke
EP2018186A2 (de) * 2006-04-11 2009-01-28 Ordway Research Institute, Inc. Nanopartikel- und polymerformulierungen für thyroidhormonanaloge, antagonisten dafür und formulierungen daraus
CA2673133C (en) 2006-12-22 2016-08-30 Clf Medical Technology Acceleration Program, Inc. Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists, and formulations and uses thereof
US9180107B2 (en) 2009-03-31 2015-11-10 Nanopharmaceuticals Llc Combination treatment of cancer with cetuximab and tetrac
CA2765792C (en) 2009-06-17 2017-03-28 Ordway Research Institute, Inc. Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists, and formulations and uses thereof
US8802240B2 (en) 2011-01-06 2014-08-12 Nanopharmaceuticals Llc Uses of formulations of thyroid hormone analogs and nanoparticulate forms thereof to increase chemosensitivity and radiosensitivity in tumor or cancer cells
WO2015074050A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Nanopharmaceuticals Llc Methods for screening patients for resistance to angioinhibition, treatment and prophylaxis thereof
CA2968611A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Trophea Development AB Treatment of skin atrophy with a combination of triiodothyroacetic acid (triac) and dehydroepiandrosterone (dhea)
JP7074749B2 (ja) 2016-06-07 2022-05-24 ナノファーマシューティカルズ エルエルシー αｖβ３インテグリン甲状腺アンタゴニストにコンジュゲートした非開裂性ポリマー
KR20190104524A (ko) 2016-11-21 2019-09-10 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 당원축적질환의 치료 방법
BR112019025659A2 (pt) 2017-06-05 2020-08-25 Viking Therapeutics, Inc. composições para o tratamento de fibrose
ES3053674T3 (en) 2018-03-22 2026-01-23 Viking Therapeutics Inc Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
US11351137B2 (en) 2018-04-11 2022-06-07 Nanopharmaceuticals Llc Composition and method for dual targeting in treatment of neuroendocrine tumors
US10328043B1 (en) 2018-04-11 2019-06-25 Nanopharmaceuticals, Llc. Composition and method for dual targeting in treatment of neuroendocrine tumors
EP3890747A4 (de) 2018-12-05 2022-08-03 Viking Therapeutics, Inc. Zusammensetzungen zur behandlung von fibrose und entzündungen
US10961204B1 (en) 2020-04-29 2021-03-30 Nanopharmaceuticals Llc Composition of scalable thyrointegrin antagonists with improved blood brain barrier penetration and retention into brain tumors
US11723888B2 (en) 2021-12-09 2023-08-15 Nanopharmaceuticals Llc Polymer conjugated thyrointegrin antagonists

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE515812A (de) *
GB782745A (en) * 1953-08-13 1957-09-11 Arthur Alfred Hellbaum Improvements in or relating to pharmaceutical compositions
GB859546A (en) * 1956-05-29 1961-01-25 Arthur Alfred Hellbaum Composition for treatment of the skin
US3198702A (en) * 1960-03-17 1965-08-03 Arthur A Hellbaum Method for treating skin burns
FR3111M (fr) * 1963-12-02 1965-02-08 Rech S Pharma Et Scient Médicament a base de dérivé de cystéine.
FR6656M (de) * 1967-02-23 1969-01-27
FR2139748B1 (de) * 1971-06-03 1974-08-30 Theranol Lab
FR2142675A1 (en) * 1971-06-23 1973-02-02 Egema Sa Triiodothyroalkanoic acid derivs - for treating lipid overload and celluitis
GB1400851A (en) * 1971-06-23 1975-07-16 Egema Sa Triidothyroalkyl compounds their method of preparation and therapeutical compositions containing such compounds
FR2160258A1 (en) * 1971-11-16 1973-06-29 Egema Triiodothyroalkanoic acid derivs - for treating lipid overload and celluitis
FR2153202A1 (en) * 1971-09-24 1973-05-04 Ind Chimique Triiodothyroacetic acid salts prepn - with metals and organic bases
FR2197577A1 (en) * 1972-08-30 1974-03-29 Ind Chimi Ue Sa Hypocholesterolaemic, antiatheroma agents - 3,5-diiodo-4-(3-iodo-4-alkoxy-carbonyl phenoxy) phenylalkanoic acids, esters and salts
CH622703A5 (en) * 1976-06-10 1981-04-30 Berema Sa Therapeutic compositions for treating deposits of excess fat and infiltrates causing cellulite
FR2356427A2 (fr) * 1976-07-02 1978-01-27 Ana Laboratoires Nouveaux medicaments pour le traitement des surcharges lipidiques et de la cellulite
FR2357246A1 (fr) * 1976-07-09 1978-02-03 Martinez Gerard Nouvelles compositions therapeutiques douees d'activite anti-inflammatoire, antalgique et anti-cellulitique
GB1587638A (en) * 1977-06-03 1981-04-08 Berema Sa Iodophenoxyphenylalkenoic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them
RO76691A2 (ro) * 1979-04-02 1981-08-30 Intreprinderea De Produse Cosmetice "Farmec",Ro Crema nutritiva impotriva ridurilor
CH642851A5 (en) * 1980-02-13 1984-05-15 Berema Sa Medicinal compositions for the treatment of cellulite
FR2501505A1 (fr) * 1981-03-11 1982-09-17 Ana Laboratoires Nouveaux medicaments destines au traitement des hyperlipidemies et hypercholesterolemies a base d'acide 3,5-diiodo-3'-isopropyl-thyroacetique
FI107018B (fi) * 2000-04-06 2001-05-31 Ipsat Therapies Oy Dermatologinen käyttö ja valmiste

Also Published As

Publication number Publication date
ATE251887T1 (de) 2003-11-15
EP1398024A2 (de) 2004-03-17
DE69630380T8 (de) 2009-08-06
EP1398024A3 (de) 2004-12-15
WO1996040048A3 (en) 1997-11-13
DK0831769T3 (da) 2004-02-23
EP0831769B1 (de) 2003-10-15
DE69630380D1 (de) 2003-11-20
JPH11508241A (ja) 1999-07-21
CA2223720A1 (en) 1996-12-19
EP0831769B2 (de) 2008-07-23
DE69630380T2 (de) 2004-08-12
EP0831769A2 (de) 1998-04-01
ES2208753T5 (es) 2009-02-01
WO1996040048A2 (en) 1996-12-19
PT831769E (pt) 2004-02-27
AU6476996A (en) 1996-12-30
ES2208753T3 (es) 2004-06-16
CA2223720C (en) 2008-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69630380T3 (de) Neue verwendungen von thyroidhormonen oder thyroidhormon aehnliche verbindungen
US6221911B1 (en) Uses for thyroid hormone compounds or thyroid hormone-like compounds
DE69828620T2 (de) Verfahren und zusammensetzungen zur vorbeugung und behandlung der chronologischer alterung der menschliches haut
DE3884081T2 (de) Anti-Akne-Zusammensetzung.
DE69927381T2 (de) Mittel zur erhöhung der hautlipiden produktion
WO1996040048A9 (en) Novel uses for thyroid hormones or thyroid hormone-like compounds
DE69023574T2 (de) Amphotere Zusammensetzungen und Polymerformen von alpha-Hydroxy-Säuren, und ihre therapeutische Anwendung.
DE69520041T2 (de) Arzneimittel auf der basis von einer synergistischen mischung von metronidazol und clinamicin
DE69731302T2 (de) Verwendung von substanzen, die die östrogen wirkung fördern, zur behandlung von wunden
DE69919403T2 (de) Verwendung von nikotinsäurederivate zur behandlung von dna-schäden bei hautzellen
DE69027057T2 (de) Retinal, dessen Derivate und deren therapeutische Verwendung
DE60204966T2 (de) Verwendung von Cyclopamin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Psoriasis
DE69833651T2 (de) Verwendung hochdosierter retinoide zur behandlung von lichtgeschädigter haut
EP2522342B1 (de) Topische Formulierung zur Behandlung von hyperkeratotischer Haut
JPH0687741A (ja) レチン酸及びトコフエロールを含有する組成物
JP2012144544A (ja) 甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様アゴニスト化合物
EP0513832B1 (de) Verwendung von Dibutyl-Adipat und Isopropyl-Myristat in topischen und transdermalen Produkten
DE69210410T2 (de) Retinoid enthaltende dermatologische und/oder kosmetische zusammensetzungen
DE60217356T2 (de) Creme zur behandlung von sonnengeschädigter haut
IE83247B1 (en) Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products
DE60028957T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend tetrac sowie deren verwendungsverfahren
DE2748399C2 (de) Antimikrobielles Mittel zur örtlichen Anwendung
DE69500085T2 (de) Synergistische Mischung mindestens eines RXR-spezifischen Liganden mit mindestenseinem RAR-Alpha spezifischen Liganden
DE69533714T2 (de) Lactat-dehydrogenase Inhibitoren in kosmetischen Mitteln
DE69008293T2 (de) Synergistisches Mittel zur Hautdepigmentierung.

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8366 Restricted maintained after opposition proceedings
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: LAVIN, THOMAS N., DR., WACHTUNG, N.J., US