DE69628484T2

DE69628484T2 - Zyklische Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Tachykininrezeptorantagonisten

Info

Publication number: DE69628484T2
Application number: DE69628484T
Authority: DE
Inventors: Hideaki Ashiya Natsugari; Takenori Toyonaka Ishimaru; Takayuki Izumi Doi; Yoshinori Kashiba Ikeura; Chiharu Itami Kimura
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-03-24
Filing date: 1996-03-21
Publication date: 2004-05-19
Anticipated expiration: 2016-03-22
Also published as: CA2172421A1; DE69628484D1; US6489315B1; US6147071A; IL117631A; EP0733632B1; ATE242243T1; EP0733632A1; US5786352A; TW394773B; MX9601072A; BR9601125A; NO961160D0; KR960034203A; AR003937A1; NO961160L; HUP9600732A3; AU4826196A; CN1140172A; NO309272B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich sowohl auf neue cyclische Verbindungen mit ausgezeichneter Tachykininrezeptor-antagonistischer Wirkung und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung als auch auf eine die vorangehenden cyclischen Verbindungen enthaltende Zusammensetzung.
Capsaicin ist ein stimulierender, essentieller Bestandteil von Capsicum und dieses ist als eine Substanz bekannt, die C-Fasern, die Substanz P (hierin nachstehend einfach als SP bezeichnet), Neurokinin A (NKA), Calcitoninogen-verwandte Peptide (CGRP) usw. umfassen, der primären Sinnesnerven stimuliert und dadurch derartige intrinsische Neuropeptide freisetzt.
Tachykinin ist ein Oberbegriff für eine Gruppe von Neuropeptiden. Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB) sind in Säugern bekannt und es ist bekannt, daß diese Peptide an die entsprechenden Rezeptoren (Neurokinin-1, Neurokinin-2, Neuroinin-3), die im lebenden Körper vorhanden sind, binden und dadurch verschiedene biologische Aktivitäten zeigen.
Von derartigen Neuropeptiden weist Substanz P die längste Geschichte auf und ist im einzelnen untersucht worden. 1931 wurde die Existenz der Substanz P im Extrakt von Pferdedarm bestätigt und ihre Struktur wurde 1971 bestimmt. Substanz P ist ein Peptid, das aus 11 Aminosäuren besteht. Es ist bekannt, daß Substanz P im peripheren und Zentralnervensystem eine wichtige Rolle als Informationsüberträger oder dergleichen spielt. Außerdem wird angenommen, daß Substanz P an verschiedenen Störungen (zum Beispiel Schmerz, Entzündung, Allergie, Pollakisurie, Harninkontinenz, Atemwegsstörungen, Psychose usw.) beteiligt ist.
Substanz P ist über das Zentralnervensystem und periphere Nervensystem weit verbreitet, während es außer der Funktion als Transmittersubstanz für die primären Sinnesneuronen verschiedene physiologische Aktivitäten wie Gefäßerweiterung, Förderung des Austretens von Körperflüssigkeit aus einem Gefäß, Glattmuskelkontraktion, neuronale exzitatorische Aktivität, Speichelbildung, Förderung der Diurese, immunologische Verstärkung usw. aufweist. Insbesondere ist bekannt, daß aufgrund eines Schmerzimpulses aus dem Ende des Rückenmark(dorsal)horns freigesetzte SP den Schmerz auf sekundäre Neuronen überträgt und daß aus dem peripheren Ende freigesetzte SP eine Entzündungsreaktion auf dem nozizeptiven Gebiet auslöst. Außerdem wird angenommen, daß SP an Demenz des Alzheimer-Typs beteiligt ist [siehe den Übersichtsartikel: Physiological Reviews, Bd. 73, 5. 229–308 (1993); Journal of Autonomic Pharmacology, Bd. 13, S. 23–93 (1993)].
Derzeit sind die folgenden Verbindungen als eine Substanz-P-Rezeptorantagonistische Wirkung aufweisend bekannt:

(1) In dem offengelegten japanischen Patent Nr. 1-287095 werden Verbindungen der Formel: R¹-A-D-Trp(R²)-Phe-R³ worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe darstellt; R² ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe, eine Carbamoyl(nieder)alkylgruppe, eine Carboxy(nieder)alkylgruppe oder eine geschützte Carboxy(nieder)alkylgruppe darstellt; R³ eine Ar(nieder)alkylgruppe, eine Gruppe der Formel
worin R⁴ und R⁵ unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe darstellen oder R⁴ und R⁵ miteinander unter Bilden einer benzolkondensierten Niederalkylengruppe verbunden sind, oder eine Gruppe der Formel: -OR⁶ darstellt, worin R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe darstellt; A eine Einfachbindung oder einen oder zwei Aminosäurereste darstellt, vorausgesetzt, daß wenn A ein Aminosäurerest -D-Trp- ist, R⁴ kein Wasserstoffatom ist, und ein Salz davon offenbart.
(2) In der EP-A-436 334 werden Verbindungen der Formel:
usw. offenbart.
(3) In der EP-A-429 366 werden Verbindungen der Formel:
usw. offenbart.
(4) In Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 34, S. 1751 (1991) werden Verbindungen der Formel:
usw. offenbart.
(5) In der WO91/09844 werden Verbindungen der Formel:
usw. offenbart
(6) In der EP-A-522 808 werden Verbindungen der Formel:
usw. offenbart.
(7) In der WO93/01169 werden Verbindungen der Formel:
usw. offenbart.
(8) In der EP-A-532 456 werden Verbindungen der Formel
usw. offenbart.
(9) In Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Bd. 4, S. 1903 (1994), wird eine Verbindung der Formel:
offenbart.
(10) In European Journal of Pharmacology, Bd. 250, S. 403 (1993), wird eine Verbindung der Formel:
offenbart.
(11) in der EP-A-585 913 werden Verbindungen der Formel:
worin Ring A gegebenenfalls substituiert sein kann; Ring B einen gegebenenfalls substituierten Benzolring darstellt; eines von X und Y -NR¹- (worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt), -O- oder -S- darstellt, während das andere -CO-, -CS- oder -C(R²)R^2a- darstellt (worin R² und R^2a unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe darstellen) oder eines davon -N= darstellt, während das andere =CR³- darstellt (worin R³ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine substituierte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls durch eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe substituierte Kohlenwasserstoffgruppe darstellt);
eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt; Z = CR⁴- (worin R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe darstellt) oder ein Stickstoffatom darstellt, wenn das Z benachbarte
eine Einfachbindung ist, und ein Kohlenstoffatom darstellt, wenn das Z benachbarte
eine Doppelbindung ist; D eine gegebenenfalls durch (eine) Oxo- oder Thioxogruppe(n) substituierte C_1-3-Alkylengruppe darstellt oder D und Y zusammen einen gegebenenfalls durch (eine) Oxo- oder Thioxogruppe(n) sutstituierten 5- bis 7gliedrigen Ring bilden können; E -NR⁵- (worin R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe darstellt oder R⁵ und Y zusammen einen gegebenenfalls durch (eine) Oxo- oder Thioxogruppe(n) substituierten 5- bis 7gliedrigen Ring bilden können), -O- oder -S(O)_n- (worin n 0, 1 oder 2 darstellt) darstellt; G eine Bindung oder eine C_1- ₃-Alkylengruppe darstellt; Ar eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe darstellt, vorausgesetzt, daß (i) wenn -X-Y- -O-CO- oder -CO-O- ist, D -CO- ist und E -NR⁵- ist, (a) G eine C_1-3-Alkylengruppe ist und Ar eine substituierte Arylgruppe oder eine substituierte heterocyclische Gruppe ist, oder (b) G eine Bindung ist und R⁵ eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist, und (ii) wenn -X-Y- -NH-CO- ist, D -CO- ist, oder ein Salz davon usw. offenbart.

Zum anderen ist von den folgenden Verbindungen bekannt, daß sie eine Neurokinin-A-Rezeptor-antagonistische Wirkung aufweisen.

(1) In Life Sciences, Bd. 50, PL101 (1992), werden Verbindungen der Formel
usw. offenbart.
(2) In Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Bd. 4, S. 1951 (1994), werden Verbindungen der Formel
(3) In AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (Tokio), P6M139 (1995.9) werden Verbindungen der Formel
usw. offenbart.
(4) In Tachykinins (Florenz), S. 21 (1995.10) werden Verbindungen der Formel
usw. offenbart.
(5) In Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 38, S. 3772 (1995) werden Verbindungen der Formel
usw. offenbart.
(6) In Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Bd. 5, 5. 2879 (1995) werden Verbindungen der Formel
usw. offenbart.

Diese Literaturstellen offenbaren jedoch keine kondensierten heterocyclischen Verbindungen mit einem Grundgerüst der Formel
worin Ring M ein heterocyclischer Ring mit -N=C<, -CO-N< oder -CS-N< als Teilstruktur -X
Y< ist;
R^a und R^b miteinander unter Bilden des Rings A verbunden sind oder gleich oder verschieden sind und unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten an dem Ring M darstellen;
Ring A und Ring B unabhängig einen gegebenenfalls substituierten homocyclischen oder heterocyclischen Ring darstellen und wenigstens einer davon ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring ist und
Ring Z ein gegebenenfalls substituierter, stickstoffhaltiger, heterocyclischer Ring ist und auch nicht die Eigenschaften derartiger Verbindungen.
Derzeit sind bis jetzt keine Verbindungen gefunden worden, die ausgezeichnete Tachykininrezeptor-antagonistische Wirkungen (insbesondere Substanz-P- und NKA-Rezeptor-antagonistische Wirkungen) aufweisen und als Arzneimittel für die vorstehend angeführten Störungen (insbesondere Pollakisurie, Harninkontentinenz usw.) unter dem Gesichtspunkt deren Sicherheit und Dauerhaftigkeit ihrer Wirkungen ausreichend zufriedenstellend sind. Es ist deshalb erwünscht, Verbindungen zu entwickeln, die chemische Strukturen aufweisen, die von denen der vorstehend angeführten, bekannten Verbindungen verschieden sind und die eine ausgezeichnete Tachykininrezeptor-antagonistische Wirkung aufweisen und daher als Arzneimittel für derartige Störungen ausreichend zufriedenstellend sind.
Dementsprechend ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung das Bereitstellen neuer Verbindungen mit starken Tachykininrezeptor-antagonistischen Wirkungen (insbesondere Substanz-P- und NKA-Rezeptor-antagonistische Wirkungen) und eines Verfahrens zu ihrer Herstellung usw.
Der andere Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen pharmazeutischer Zusammensetzungen mit starken Tachykininrezeptor-antagonistischen Wirkungen (insbesondere Substanz-P- und NKA-Rezeptor-antagonistische Wirkungen), von Tachykininrezeptor-Antagonisten und lindernden Zubereitungen für Miktionsstörungen usw.
Die Erfinder haben unter Berücksichtigung der vorstehend angeführten Situation eifrig Untersuchungen durchgeführt und haben als Ergebnis zum ersten Mal kon densierte heterocyclische Verbindungen mit einer chemischen Teilstruktur der
als Grundgerüst synthetisiert, wobei die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend angeführt aufweisen und haben unerwarteterweise gefunden, daß diese kondensierten heterocyclischen Verbindungen ausgezeichnete Tachykininrezeptor-antagonistische Wirkungen (insbesondere Substanz-P- und NKA-Rezeptor-antagonistische Wirkungen) aufweisen, die auf ihren eigentümlichen chemischen Strukturen beruhen und die als Arzneimittel ausreichend zufriedenstellend sind. Auf der Grundlage dieser Befunde haben die Erfinder die vorliegende Erfindung vollendet.
Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf

(1) eine Verbindung der Formel:
worin Ring M ein heterocyclischer Ring ist, worin -X
Y< -CO-N< oder -CS-N< ist; Ring A ein 5gliedriger oder 6gliedriger, aromatischer, heterocyclischer Ring mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen ist, der durch 1 bis 4 C₁_₆-Alkylgruppen substituiert sein kann; Ring B ein 3gliedriger bis 10gliedriger, cyclischer Kohlenwasserstoffring, der durch 1–4 C_1- ₆-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder ein gegebenenfalls substituierter, 5gliedriger oder 6gliedriger, aromatischer, heterocyclischer Ring mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen ist, der durch 1–5 C_1-6-Alkylgruppen substituiert sein kann; Ring C ein 3gliedriger bis 10gliedriger, cyclischer Kohlenwasserstoffring mit gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten, die aus
a) einem Halogenatom
b) einer gegebenenfalls halogenierten C_1-10-Alkylgruppe und
c) einer gegebenenfalls halogenierten C_1-10-Alkoxygruppe ausgewählt sein können, oder ein gegebenenfalls substituierter, 5gliedriger oder 6gliedriger, aromatischer, heterocyclischer Ring mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen mit gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten ist, die aus
(1) einem Halogenatom,
(2) einer gegebenenfalls halogenierten C_1-10-Alkylgruppe und
(3) einer gegebenenfalls halogenierten C_1-10-Alkoxygruppe ausgewählt sind; Ring Z ein 5gliedriger bis 12gliedriger, heterocyclischer, Ring mit gegebenenfalls wenigstens einem aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatom außer Y und dem bereits im Ring Z vorhandenen Stickstoffatom mit gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten ist, die aus
(1) einer C_1-6-Alkylgruppe,
(2) einer Hydroxygruppe und
(3) einer Oxogruppe ausgewählt sind, und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, oder ein Salz davon;
(2) eine wie in (1) beschriebene Verbindung, wobei Ring A eine 6gliedrige, aromatische Gruppe mit einem Stickstoff- außer Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 4 C_1-6-Alkylgruppen ist; Ring B ein Benzolring ist, der durch C_1-6-Alkylgruppen substituiert sein kann; Ring C ein Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten ist, die aus
(1) einem Halogenatom,
(2) einer gegebenenfalls halogenierten C_1-10-Alkylgruppe und
(3) einer gegebenenfalls halogenierten C_1-10-Alkoxygruppe ausgewählt sind, und Ring Z ein 5gliedriger bis 12gliedriger, heterocyclischer Ring mit gegebenenfalls wenigstens einem aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatom außer Y und dem bereits im Ring Z vorhandenen Stickstoffatom mit 1 bis 5 Substituenten ist, die aus
(1) einer C_1-6-Alkylgruppe,
(2) einer Hydroxygruppe und
(3) einer Oxogruppe ausgewählt sind.
(3) eine wie in (1) beschriebene Verbindung, wobei Ring Z ein 5gliedriger bis 9gliedriger, stickstoffhaltiger, heterocyclischer Ring ist, der gegebenenfalls durch eine Oxogruppe substituiert ist;
(4) eine wie in (1) beschriebene Verbindung, wobei Ring Z ein 5gliedriger bis 10gliedriger Ring ist, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Oxogruppen substituiert ist;
(5) eine wie in (1) beschriebene Verbindung, wobei n 1 ist;
(6) eine wie in (1) beschriebene Verbindung, wobei Ring A ein Pyridinring ist; Ring B ein Benzolring ist, der durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituiert sein kann; Ring C ein Benzolring ist, der durch einen oder zwei aus
(1) einem Halogenatom,
(2) einer gegebenenfalls halogenierten C_1-10-Alkylgruppe und
(3) einer gegebenenfalls halogenierten C_1-10-Alkoxygruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, und Ring Z
worin m und p gleich oder verschieden sind und unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellen; Z¹ und Z² gleich oder verschieden sind und unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine Hydroxygruppe darstellen, und Y N ist; -X
Y< -CO-N< ist und n 1 bis 3 ist;
(7) eine wie in (1) beschrieben Verbindung, wobei Ring Z
worin m und p gleich oder verschieden sind und unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellen; Z₁ und Z₂ gleich oder verschieden sind und unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine Hydroxygruppe darstellen und Y N ist;
(8) eine wie in (1) beschriebene Verbindung, wobei Ring B ein 3gliedriger bis 10gliedriger, cyclischer Kohlenwasserstoffring, der durch 1–4 C_1-6-Alkylgruppen substituiert ist, oder ein 5gliedriger oder 6gliedriger, aromatischer, heterocyclischer Ring mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen ist, der durch 1–5 C_1-6-Alkylgruppen substituiert ist;
(9) eine wie in (1) beschriebene Verbindung, wobei Ring Z
worin m und p gleich oder verschieden sind und unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellen, Z₁ und Z₂ gleich oder verschieden sind und unabhängig eine C_1-4-Alkylgruppe darstellen und Y N ist;
(10) eine wie in (1) beschriebene Verbindung, die (9S)-7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,12-hexahydro-9-methyl-6,12-dioxo-5-phenyl[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]naphthyridin ist;
(11) eine wie in (1) beschriebene Verbindung, die (9S)-7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,12-hexahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-6,12-dioxo[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]naphthyridin ist;
(12) eine wie in (1) beschriebene Verbindung, die (9R)-7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-6,13-dioxo-5-phenyl-13H-[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]naphthyridin ist;
(13) eine wie in (1) beschriebene Verbindung, die (9R)-7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-6,13-dioxo-13H-[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]naphthyridin ist;
(14) ein Verfahren zum Herstellen einer in (1) beschriebenen Verbindung, das durch Cyclisieren einer Verbindung der Formel
gekennzeichnet ist, worin D und E Gruppen darstellen, aus denen der in Anspruch 1 angeführte Ring Z über das E benachbarte Stickstoffatom gebildet wird, L eine Abgangsgruppe darstellt und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie die in Anspruch 1 sind, oder eines Salzes davon;
(15) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine in (1) beanspruchte Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt;
(16) eine Zusammensetzung zum Antagonisieren eines Tachykininrezeptors, die eine in (1) beschriebene Verbindung umfaßt;
(17) eine Zusammensetzung zum Antagonisieren eines Substanz-P-Rezeptors, die eine in (1) beschriebene Verbindung umfaßt;
(18) eine Zusammensetzung zum Antagonisieren eines Neurokinin-A-Rezeptors, die eine in (1) beschriebene Verbindung umfaßt;
(19) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Miktionsstörungen, die eine in (1) beschriebene Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfaßt;
(20) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Störungen durch Asthma, rheumatoide Arthritis, Ostearthritis, Schmerz, Migräne, Husten oder Colon irritabile-Syndrom, die eine in (1) beschriebene Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfaßt;
(21) die Verwendung einer in (1) beschriebenen Verbindung zum Herstellen einer Zusammensetzung zum Antagonisieren eines Tachykininrezeptors;
(22) die Verwendung einer in (1) beschriebenen Verbindung zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Miktionsstörungen;
(23) die Verwendung einer in (1) beschriebenen Verbindung zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Störungen durch Asthma, der Miktion, des Colon irritabile-Syndroms, Schmerz oder Husten;
(24) (R)-N-[3,5-Bis(trifluormethyl]benzyl]-7,8-dihydro-7-(4-hydroxy-3-methylbutyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid oder ein Salz davon;
(25) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Störungen durch Erbrechen, die eine in (1) beschriebene Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfaßt;
(26) die Verwendung einer in (1) beschriebenen Verbindung zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Störungen durch Erbrechen;
(27) (9R)-7-(3,5-Dimethoxybenzyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-6,13-dioxo-13H-[1,4]diazocino(2,1-g][1,7]naphthyridin;
(28) (R)-N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(4-hydroxy-3-methylbutyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid.

Die vorliegende Erfindung wird hierin nachstehend genau beschrieben.
„Ring M, X und Y" betreffend:
In den vorstehend angeführten Formeln ist der Ring M ein heterocyclischer Ring mit -CO-N<, -CS-N< als Teilstruktur „-X
Y<".
„Ring A und Ring B" betreffend:
In den vorstehend angeführten Formeln stellen Ring A und Ring B unabhängig einen vorstehend definierten, gegebenenfalls substituierten homocyclischen oder heterocyclischen Ring dar und wenigstens einer davon ist ein vorstehend definierter, gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring.
Der „aromatische, heterocyclische Fing" schließt 5gliedrige oder 6gliedrige, aromatische, heterocyclische Ringe mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen (z. B. Pyridin-, Pyrazin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrrol-, Imidazol-, Pyrazol-, Triazol-, Thiophen-, Furan-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol- und Isoxazolringe) ein. Vorzugsweise schließt der aromatische, heterocyclische Ring zum Beispiel sowohl Pyridin-, Pyrazin- und Thiophenringe als auch Pyrrol- und Thiazolringe ein. Besonders bevorzugt sind (i) 6gliedrige, stickstoffhaltige, heterocyclische Ringe mit einem oder zwei Stickstoffatomen außer Kohlenstoffatomen (z. B. Pyridin- und Pyrazinringe oder (ii) 5gliedrige, aromatische, heterocyclische Ringe mit einem Schwefelatom außer Kohlenstoffatomen (z. B. Thiophenring).
Zum Beispiel schließt Ring A Tetrahydropyridin-, Dihydropyridin-, Tetrahydropyrazin-, Tetrahydropyrimidin-, Tetrahydropyridazin-, Dihydropyran-, Dihydropyrrol-, Dihydroimidazol-, Dihydropyrazol-, Dihydrothiophen-, Dihydrofuran-, Dihydrothiazol-, Dihydroisothiazol-, Dihydroxazol- und Dihydroisoxazolringe ein und Ring A schließt außer diesen Ringen Piperidin-, Piperazin-, Hexahydropyrimidin-, Hexahydropyridazin-, Tetrahydrapyran-, Morpholin-, Pyrrolidin-, Imidazolidin-, Pyrazolidin-, Tetrahydrothiophen-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydrothiazol-, Tetrahydroisothiazol-, Tetrahydroxoazol- und Tetrahydroisoxazolringe ein. Vorzugsweise schließt Ring A zum Beispiel 6gliedrige, nicht-aromatische, heterocyclische Ringe mit einem oder zwei Stickstoffatomen außer Kohlenstoffatomen (z. B. Tetrahydropyridin-, Tetrahydropyrimidin- und Tetrahydropyridazinringe usw.) ein und ist besonders bevorzugt ein Tetrahydropyridinring. Vorzugsweise schließt Ring B zum Beispiel 6gliedrige, nicht-aromatische, heterocyclische Ringe mit einem oder 2 Stickstoffatomen außer Kohlenstoffatomen ein (z. B. Piperidin- und Piperazinringe) und ist bevorzugt ein Piperazinring.
Der „cyclische Kohlenwasserstoffring (homocyclische Ring)" schließt zum Beispiel 3gliedrige bis 10gliedrige (zum Beispiel 5gliedrige bis 9gliedrige) cyclische Kohlenwasserstoffringe, vorzugsweise 5gliedrige oder 6gliedrige, cyclische Kohlenwasserstoffringe usw. ein. Zum Beispiel schließt Ring B Benzol und C_3-10-Cycloalkene (z. B. Cyclobuten, Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclohepten, Cycloocten) ein.
Die Cycloalkene sind bevorzugt C_5-6-Cycloalkene (z. B. Cyclopenten, Cyclohexen).
Ring B schließt außer diesen C_3-10-Cycloalkanen (z. B. Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan usw.) usw. ein. Die Cycloalkane sind bevorzugt C_5-6-Cycloalkane (z. B. Cyclohexan, Cyclopentan).
Ring B schließt bevorzugt zum Beispiel 6gliedrige, homocyclische Ringe wie etwa Benzol- und Cyclohexanringe ein. Besonders bevorzugt ist ein Benzolring.
Wenigstens einer von Ring A und Ring B ist ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring. Sowohl Ring A als auch Ring B können gegebenenfalls substituierte heterocyclische Ringe sein. Vorzugsweise ist einer von Ring A und Ring B 1) ein gegebenenfalls substituierter, aromatischer Ring und der andere ist 2) ein gegebenenfalls substituierter, aromatischer, heterocyclischer Ring.
Der vorstehend unter 1) angeführte „aromatische Ring" schließt zum Beispiel (i) die vorstehend angeführten „aromatischen heterocyclischen Ringe", nämlich gegebenenfalls substituierte, 5gliedrige oder 6gliedrige, aromatische, heterocyclische Ringe mit denselben oder verschiedenen, aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, vorzugsweise aus 1 bis 3 derartigen Heteroatomen ausgewählten zwei Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen (z. B. Pyridin-, Pyrazin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrrol-, Imidazol-, Pyrazol-, Triazol-, Thiophen-, Furan-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol- und Isoxazolringe) oder (ii) gegebenenfalls substituierte Benzolringe ein.
Die Substituenten für den vorstehend unter 1) angeführten „gegebenenfalls substituierten aromatischen Ring", auf die Bezug genommen wurde, sind zum Beispiel dieselben Substituenten wie die für Ring A und Ring B, die hierin nachstehend angeführt werden. Der „aromatische, heterocyclische Ring" des vorstehend unter 2) angeführten „gegebenenfalls substituierten, aromatischen, heterocyclischen Ringes" schließt zum Beispiel dieselben aromatischen, heterocyclischen Ringe wie die bei dem vorstehend angeführten „5gliedrigen oder 6gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring" ein. Die Substituenten, für den vorstehend unter 2) angeführten „gegebenenfalls substituierten aromatischen Ring", auf die Bezug genommen wurde, sind zum Beispiel dieselben Substituenten wie die für Ring A und Ring B, die hierin nachstehend angeführt werden. Der „5gliedrige oder 6gliedrige, aromatische, heterocyclische Ring" schließt vorzugsweise dieselben heterocyclischen Ringe wie die, auf die bei dem vorangehenden „aromatischen, heterocyclischen Ring" Bezug genommen wurde.
Bevorzugter ist einer von Ring A und Ring B ein gegebenenfalls substituierter, aromatischer, heterocyclischer Ring (z. B. ein 5gliedriger oder 6gliedriger, aromatischer, heterocyclischer Ring) und der andere ist ein gegebenenfalls substituierter Benzolring.
Die Substituenten für den durch Ring A und Ring B dargestellten, gegebenenfalls substituierten „homocyclischen oder heterocyclischen Ring" , „aromatischen, heterocyclischen Ring", „nicht-aromatischen, heterocyclischen Ring", „cyclischen Kohlenwasserstoffring", „aromatischen Ring" und „Benzolring" schließen zum Beispiel ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls halogenierte Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls halogenierte Alkylthiogruppe, eine Arylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine Acyloxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, ein Cyangruppe, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Dialkylaminogruppe, eine cyclische Aminogruppe (z. B. eine cyclische Aminogruppe mit gegebenenfalls einem aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom usw. ausgewählten Heteroatom außer dem Stickstoffatom), eine Alkylcarbonylaminogruppe, eine Alkylsulfonylaminogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Mono- oder Dialkylcarbamoylgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Oxogruppe usw. ein.
Das „Halogenatom", das Ring B aufweisen kann, schließt zum Beispiel Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome ein. Vorzugsweise schließt das Halogenatom zum Beispiel Fluor-, Chlor- und Bromatome (insbesondere Fluor- und Chloratome) ein.
Die „gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe", die Ring B aufweisen kann, schließt zum Beispiel C_1-6-Alkylgruppen (z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- und tert-Butylgruppen) mit gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten ein, die aus einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Mono- oder Di-C_1-6-alkylaminogruppe (z. B. Methylamino-, Ethylamino-, Dimethylamino- und Diethylaminogruppen), einer C_1-6-Alkylcarbonyloxygruppe (z. B. Acetoxy- und Ethylcarbonyloxygruppen) und einem Halogenatom (z. B. Fluor-, Chlor- und Bromatome) ausgewählt sind. Besonders bevorzugt sind gegebenenfalls halogenierte Alkylgruppen, zum Beispiel C_1-6-Alkylgruppen und durch 1 bis etwa 4 Halogenatome substituierte C_1-6-Alkylgruppen. Derartige Alkylgruppen und halogenierte Alkylgruppen schließen zum Beispiel Methyl-, Chlormethyl-, Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trichlormethyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, 2-Bromethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, Propyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl-, Isopropyl-, 1-(Trifluormethyl) ethyl, Butyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, 4-Trifluormethylbutyl, Hexyl, 6,6,6-Trifluorhexyl und 5-Trifluormethylpentylgruppen ein.
Bevorzugter schließt die „gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe" gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkylgruppen, zum Beispiel C_1-4-Alkylgruppen und durch 1 bis etwa 3 Halogenatome substituierte C_1-4-Alkylgruppen usw. wie etwa Methyl-, Chlormethyl-, Difluormethyl-, Trichlormethyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, 2-Bromethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, Propyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl-, Isopropyl-, 2-Trifluormethylethyl-, Butyl-, 4,4,4-Trifluorbutyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- und tert-Butylgruppen ein.
Die „gegebenenfalls halogenierte Alkoxygruppe", die Ring B aufweisen kann, schließt zum Beispiel C_1-6-Alkoxygruppen oder durch 1 bis etwa 5 Halogenatome wie etwa die vorstehend angeführten substituierte C_1-6-Alkoxygruppen usw. ein. Derartige Alkoxygruppen oder halogenierte Alkoxygruppen schließen zum Beispiel Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Trichlormethoxy-, Ethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy-, 2,2,2-Trichlorethoxy-, Pentafluorethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, 4,4,4-Trifluorbutoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, Pentoxy- und Hexyloxygruppen ein. Vorzugsweise schließt die „gegebenenfalls halogenierte Alkoxygruppe" C_1-4-Alkoxygruppen oder durch 1 bis 3 Halogenatome substituierte C_1-4-Alkoxygruppen, zum Beispiel Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Ethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, 4,4,4-Trifluorbutoxy-, Isobutoxy- und sec-Butoxygruppen ein.
Die Terminologie „gegebenenfalls halogeniert", auf die hierin Bezug genommen wird, bedeutet, daß die Anzahl der Halogenatome bei einer Substitution von 1 bis 5, vorzugsweise von 1 bis etwa 3 beträgt.
Bevorzugte Substituenten für den gegebenenfalls substituierten Ring B schließen ein Halogenatom, eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkylgruppe und eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkoxygruppe ein.
Die Substituenten für Ring A und Ring B können sich, falls vorhanden, in allen substituierbaren Stellungen befinden. Falls die Ringe durch zwei oder mehr Sub stituenten substituiert sind, können die Substituenten gleich oder verschieden sein. Die Anzahl der Substituenten kann von 1 bis 4, vorzugsweise von 1 bis 3 betragen.
Falls der Ring A und/oder der Ring B ein Stickstoffatome) aufweist, kann der Ring ein quaternäres Salz bilden. Er kann zum Beispiel ein Salz mit einem Halogenidion(en) (z. B. Cl^–, Br^–, I^–) oder einem anderen Anionen) wie etwa ein Sulfation, Hydroxyion bilden.
„Ring A" betreffend:
Aromatische heterocyclische Ringe für Ring A sind 5gliedrige oder 6gliedrige, aromatische, heterocyclische Ringe, die zum Beispiel Pyridin-, Pyrazin-, Thiophen-, Tetrahydropyridin-, Pyrrol- und Thiazolringe einschließen. Konkret sind zum Beispiel heterocyclische Ringe der Formel (A-5)
bevorzugt.
Als bevorzugte Beispiele gegebenenfalls substituierter, aromatischer, heterocyclischer Ringe für Ring A werden Pyridin-, Pyrazin-, Thiophen-, Tetrahydropyridin-, Pyrrol- und Thiazolringe angeführt, die gegebenenfalls einen oder zwei aus einer C_1-6-Alkylgruppe ausgewählte Substituenten aufweisen. Konkret sind zum Beispiel aromatische oder nicht-aromatische heterocyclische Ringe der Formel (A-6) bevorzugt:
worin D¹ ein Wasserstoffatom darstellt; E¹ eine C_1-4-Alkylgruppe (z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylgruppen usw.) darstellt. Verbindungen mit der Teilstruktur (II) bilden zusammen mit einem Halogenidion (z. B. Cl^–, Br^–, I^–), einem Sulfation, einem Hydroxyion oder dergleichen quaternäre Ammoniumsalze. J stellt ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe (z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylgruppen) oder eine. Bevorzugter ist Ring A ein Pyridinring, der durch 1 bis 3 aus einer C_1-4-Alkylgruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann.
Ring A ist ein 5gliedriger oder ein 6gliedriger, stickstoffhaltiger, heterocyclischer Ring, zum Beispiel (i) ein 6gliedriger, aromatischer, stickstoffhaltiger, heterocyclischer Ring mit einem oder zwei Stickstoffatomen außer Kohlenstoffatomen (z. B. Pyridin- und Pyrazinringe usw.). Besonders bevorzugt ist Ring A ein aromatischer, stickstoffhaltiger, heterocyclischer Ring, insbesondere ein Pyridinring.
„Ring B" betreffend:
Bevorzugte homocyclische Ringe für Ring B sind gegebenenfalls substituierte, aus Kohlenstoffatomen bestehende, homocyclische Ringe, die zum Beispiel die der Formel (B-1)
worin B¹ ein Halogenatom, eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkoxygruppe darstellt; die der Formel (B-2)
worin B² und B³ gleich oder verschieden sind und unabhängig ein Halogenatom, eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkylgrupe oder eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkoxygruppe darstellen, und die der Formel (B-3) einschließen:
worin B⁴, B⁵ und B⁶ gleich oder verschieden sind und unabhängig ein Halogenatom, eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkylgrupe oder eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkoxygruppe darstellen.
Bevorzugter sind homocyclische Ringe der Formel (B-4):
worin B⁷, B⁸ und B⁹ gleich oder verschieden sind und unabhängig ein Halogenatom, eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkylgrupe oder eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkoxygruppe darstellen.
Noch bevorzugter sind homocyclische Ringe der Formel (B-5):
worin B¹⁰ ein Halogenatom, eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkylgrupe oder eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkoxygruppe darstellt.
In den vorstehend angeführten Formeln schließt das Halogenatom für irgendeines von B¹ bis B¹⁰ zum Beispiel Fluor-, Chlor- und Bromatome ein; die gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkylgruppe schließt zum Beispiel Methyl-, Trifluormethyl-, Trichlormethyl-, Ethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-, Pentafluorethyl-, Propyl-, 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl- und Isopropylgruppen usw. ein und die gegebenenfalls halogenierten C_1-4-Alkoxygruppen schließen zum Beispiel Methoxy-, Trifluormethoxy-, Trichlormethoxy-, Ethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy-, 2,2,2-Trichlorethoxy-, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, Pentafluorethoxy-, Propoxy-, 2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy- und Isopropoxygruppen usw. ein.
Ring B ist ferner vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter Benzolring, der zum Beispiel Benzolringe der Formel (B-6):
einschließt.
Bevorzugter sind Benzolringe der Formel (B-7):
Besonders bevorzugt sind Benzolringe der Formel (B-8):
In diesen Formeln weisen die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend auf.
Von den Substituenten in den vorstehenden Formeln sind zum Beispiel die folgenden besonders bevorzugt:

(1) B¹, B², B³, B⁴, B⁵ und B⁶ sind gleich oder verschieden und stellen unabhängig ein Halogenatom (z. B. Fluor- und Chloratome) oder eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkylgruppe (z. B. Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl- und Isopropylgruppen) dar.
(2) B¹, B², B³, B⁴, B⁵ und B⁶ sind gleich oder verschieden und stellen unabhängig eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy-, Trifluormethoxy- und Ethoxygruppen) dar.
(3) B⁷, B⁸ und B⁹ stellen Halogenatome (z. B. Fluor- und Chloratome) dar.
(4) B¹⁰ stellt ein Fluoratom dar.
(5) B¹⁰ stellt eine C_1-4-Alkylgruppe (z. B. eine Methylgruppe) dar.

Bevorzugtere, gegebenenfalls substituierte Benzolringe sind Phenylgruppen der Formel (B-9):
Als bevorzugte Beispiele aromatischer, heterocyclischer Ringe für Ring B werden 5gliedrige oder 6gliedrige aromatische, heterocyclische Ringe wie etwa Pyridin-, Thiophen- und Piperidinringe angeführt. Diese Ringe können gegebenenfalls durch Substituenten wie etwa die hierin vorstehend als bevorzugte Substituenten für Ring A angeführten substituiert sein.
Wenn Ring B ein aromatischer, heterocyclischer Ring oder ein nicht-aromatischer, heterocyclischer Ring ist, schließt er insbesondere zum Beispiel heterocyclische Ringe der Formel (B-10) ein:
Kombination des Rings A und Rings B:
Wenn einer oder beide von Ring A und Ring B ein heterocyclischer Ring (heterocyclische Ringe) ist/sind, ist (sind) der Ring (die Ringe) ebenfalls bevorzugt unsubstituiert(e).
Bevorzugte Kombinationen von Ring A und Ring B (1) sind wie folgt:

(1) Einer von Ring A und Ring B ist ein 5gliedriger oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit einem oder zwei aus Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen (z. B. Pyridin-, Pyrazin-, Thiophen-, Tetrahydropyridin-, Piperidin- und Piperazinringe), der gegebenenfalls durch C_1-4-Alkylgruppe(n) (z. B. Methyl-, Ethyl- und Isopropylgruppen) substituiert sein kann.

Ring B ist ein Benzolring, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, die aus einem Halogenatom (z. B. Fluor-, Chlor- und Bromatome), einer gegebenenfalls halogenierten C_1-4-Alkylgruppe (z. B. Methyl-, Trifluormethyl-, Trichlormethyl-, Ethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Propyl- und Isopropylgruppen) und einer gegebenenfalls halogenierten C_1-4-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy-, Trifluormethoxy-, Trichlormethoxy-, Ethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy-, Pentafluorethoxy-, 2,2,2-Trichlorethoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppen) ausgewählt sind, substituiert ist.
Bevorzugtere Kombinationen des Rings A und Rings B (2) sind wie folgt:

(2) Einer von Ring A und Ring B ist ein 5gliedriger oder 6gliedriger aromatischer, heterocyclischer Ring mit einem oder zwei aus Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen (z. B. Pyridin-, Pyrazin- und Thiophenringe).

Ring B ist ein Benzolring, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus einem Halogenatom (z. B. Fluor-, Chlor- und Bromatome), ei ner gegebenenfalls halogenierten C_1-4-Alkylgruppe (z. B. Methyl-, Trifluormethyl-, Trichlormethyl-, Ethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Propyl- und Isopropylgruppen) und einer gegebenenfalls halogenierten C_1- ₄-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy-, Trifluormethoxy-, Trichlormethoxy-, Ethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy-, Pentafluorethoxy-, 2,2,2-Trichlorethoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppen) ausgewählt ist.
Besonders bevorzugt ist Ring A ein gegebenenfalls substituierter aromatischer, heterocyclischer Ring wie etwa der vorstehend angeführte (d. h. ein gegebenenfalls substituierter, 5gliedriger oder 6gliedriger, aromatischer, heterocyclischer Ring, insbesondere ein Pyridinring), während Ring B ein gegebenenfalls substituierter Benzolring ist.
"Ring C" betreffend:
In den vorstehend angeführten Formeln stellt Ring C einen wie vorstehend definierten, gegebenenfalls substituierten homocyclischen Ring oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring dar. Der homocyclische Ring oder der heterocyclische Ring kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die gleich oder verschieden sein können. Die Substituenten können sich in jeder Stellung des homocyclischen oder heterocyclischen Rings befinden.
Der homocyclische Ring schließt „cyclische (homocyclische) Kohlenwasserstoffringe" wie etwa die, auf die vorstehend für „Ring B" Bezug genommen wurde, zum Beispiel 3gliedrige bis 10gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffringe, bevorzugt 5gliedrige oder 6gliedrige cyclische Kohlenwasserstoffringe wie etwa Benzol, C_1-10-Cycloalkene (z. B. Cyclobuten, Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclohepten, Cycloocten) und C_1-10-Cycloalkane (z. B. Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan) ein. Von diesen sind 6gliedrige homocyclische Ringe wie etwa Benzol, Cyclohexen und Cyclohexanringe bevorzugt. Besonders bevorzugt ist ein Benzolring.
Die Substituenten für den vorstehend angeführten Benzolring und die anderen homocyclischen Ringe schließen zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome), eine gegebenenfalls halogenierte C_1-10-Alkylgruppe (z. B. Methyl-, Chlormethyl-, Difluormethyl-, Trichlormethyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, 2-Bromethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Perfluorethyl-, Propyl-, Isopropyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Perfluorbutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl- und Decylgruppen) und eine gegebenenfalls halogenierte C_1-10-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy-, Difluormethoxy-, Trichlormethoxy-, Trifluormethoxy-, Ethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy-, Perfluorethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, t-Butoxy-, Perfluorbutoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy-, Octyloxy- und Decyloxygruppen) ein.
Als Substituenten für den homocyclischen Ring C (z. B. Benzolring) werden ein Halogenatom (z. B. Fluor-, Chlor- und Bromatome), eine gegebenenfalls halogenierte C_1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl-, Chlormethyl-, Difluormethyl-, Trichlormethyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, 2-Bromethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Perfluorethyl-Propyl-, Isopropyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl-, Butyl-, s-Butyl-, t-Butyl- und Perfluorbutylgruppen), eine gegebenenfalls halogenierte C_1-6-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Ethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy-, Perfluorethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, 3,3,3-Trifluorpropoxy- und Butoxygruppen) angeführt.
Vorzugsweise ist die Anzahl der Substituenten zum Beispiel 1 bis 3.
Der „heterocyclische Ring" des „gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rings" schließt 5gliedrige oder 6gliedrige aromatische, monocyclische, heterocyclische Ringe wie etwa Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Furazanyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl ein.
Die vorstehend angeführten 5gliedrigen oder 6gliedrigen heterocyclischen Ringe mit 1 bis 3 Heteroatomen wie etwa Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen außer Kohlenstoffatomen schließen zum Beispiel Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl und Thiophenyl ein.
Als Substituenten für die gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringe werden Substituenten wie etwa die, auf die hierin vorstehend als die vorangehenden „gegebenenfalls substituierten homocyclischen Ringe" Bezug genommen wurde, angeführt.
Bevorzugter schließt Ring C gegebenenfalls substituierte Benzolringe (insbesondere substituierte Benzolringe), zum Beispiel Benzolringe, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die aus einem Halogenatom, einer gegebenenfalls halogenierten C_1-4-Alkylgruppe und einer gegebenenfalls substituierten C_1-4-Alkoxygruppe ausgewählt sind, (insbesondere durch (einen) derartige(n) Substituenten substituierte Benzolringe) ein. Konkret schließt der bevorzugte Ring C zum Beispiel gegebenenfalls substituierte Benzolringe der Formel (C-1):
worin C¹, C² und C³ gleich oder verschieden sind und unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkoxygruppe darstellen und gegebenenfalls substituierte Benzolringe der Formel (C-2) ein:
worin C⁴ und C⁵ gleich oder verschieden sind und unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkoxygruppe darstellen.
Das durch eines von C¹, C², C³, C⁴ und C⁵ dargestellte Halogenatom, die gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkylgruppe und die gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkoxygruppe können dieselben wie das vorstehend angeführte Halogenatom, die gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkylgruppe beziehungsweise die gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkoxygruppe sein.
Noch bevorzugter schließt Ring C zum Beispiel Benzolringe der vorstehend angeführten Formeln (C-1) und (C-2) ein, worin C¹ bis C² wie folgt sind:

(1) C¹, C² und C³ sind gleich oder verschieden und stellen unabhängig ein Halogenatom, eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkylgruppe oder einer gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkoxygruppe dar;
(2) C¹, C² und C³ sind gleich oder verschieden und stellen unabhängig ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkylgruppe dar;
(3) C¹, C² und C³ sind gleich oder verschieden und stellen unabhängig ein Halogenatom dar;
(4) C¹, C² und C³ sind gleich oder verschieden und stellen unabhängig eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkylgruppe dar;
(5) C¹, C² und C³ sind gleich oder verschieden und stellen unabhängig eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkoxygruppe dar;
(6) C⁴ und C⁵ sind gleich oder verschieden und stellen unabhängig ein Halogenatom dar;
(7) C⁴ und C⁵ sind gleich oder verschieden und stellen unabhängig eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkylgruppe dar oder
(8) C⁴ und C⁵ sind gleich oder verschieden und stellen unabhängig eine gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkoxygruppe dar.

Beispiele der „gegebenenfalls halogenierten C_1-4-Alkylgruppe", der „gegebenenfalls halogenierten C_1-4-Alkoxygruppe" und des „Halogenatoms", auf die in den vorstehend angeführten Ausführungsformen (1) bis (8) Bezug genommen wird, sind dieselben wie die hierin vorstehend angeführten.
Weiter schließt Ring C bevorzugter zum Beispiel Benzolringe der vorstehend angeführten Formel (C-2) ein, worin C⁴ und C⁵ wie folgt sind:

(a) eines von C⁴ und C⁵ ist ein Wasserstoffatom und das andere ist eine Methoxygruppe;
(b) C⁴ und C⁵ sind beide Chloratome;
(c) eines von C⁴ und C⁵ ist eine Methoxygruppe und das andere ist eine Isopropylgruppe
(d) eines von C⁴ und C⁵ ist eine Methoxygruppe und das andere ist eine 1-Methoxy-1-methylethylgruppe oder
(e) C⁴ und C⁵ sind beide Trifluormethylgruppen.

„Ring Z" betreffend:
In den vorstehend angeführten Formeln stellt Ring Z einen gegebenenfalls substituierten, stickstoffhaltigen, wie vorstehend definierten heterocyclischen Ring dar. Auf verschiedene Substituenten wird als Substituenten für Ring Z Bezug genommen, die folgendes einschließen:
eine Alkylgruppe (d. h. eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- und tert-Butylgruppen), eine Hydroxygruppe und eine Oxogruppe. Die Anzahl der Substituenten ist von 1 bis 5, vorzugsweise 1 oder 2 in Abhängigkeit von der Größe des Rings Z.
Ring Z kann ein heterocyclischer Ring mit gegebenenfalls wenigstens einem aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatom außer Y und dem Stickstoffatom N sein und ist vorzugsweise ein gegebenenfalls sauerstoffsubstituierter Ring.
Ring Z schließt Ringe der Formel (Z-1) ein:
worin D und E Gruppen darstellen, aus denen der vorstehend angeführte Ring Z über das E benachbarte Stickstoffatom gebildet wird.
Vorzugsweise stellen D und E, die den Ring Z bilden, unabhängig eine Alkylengruppe mit gegebenenfalls einer Oxogruppe, Oxyalkylengruppe oder Iminoalkylengruppe dar. Die durch D und E dargestellten Alkylengruppen mit gegebenenfalls einer Oxogruppe weisen Kohlenstoffatome auf, aus denen Ring Z als 5gliedriger bis 12gliedriger Ring, vorzugsweise 5gliedriger bis 9gliedriger Ring gebildet ist. Die Anzahl der Kohlenstoffatome, die die Alkylengruppen von D und E darstellen, können gleich oder verschieden sein.
Vorzugsweise schließt D zum Beispiel eine C_1-7-Alkylengruppe mit gegebenenfalls einer Oxogruppe, insbesondere eine C_1-5-Alkylengruppe mit gegebenenfalls einer Oxogruppe, C_1-7-Oxyalkylengruppen, insbesondere C_1-3-Oxyalkylengruppen, und C_1-7-Iminoalkylengruppen, insbesondere C_1-5-Iminoalkylengruppen ein. Bevorzugter schließt D eine Alkylengruppe der Formel -(CH₂)_m- (worin m von 1 bis 7 ist), eine Oxyalkylengruppe der Formel -O-(CH₂)p (worin p von 1 bis 7 ist) und eine Iminoalkylengruppe der Formel -NH-(CH₂)q- (worin q von 1 bis 7 ist) ein. In diesen Formeln ist m vorzugsweise von 1 bis 5, bevorzugter von 2 bis 5.
Vorzugsweise schließt E zum Beispiel eine C_1-3-Alkylengruppe mit gegebenenfalls einer Oxogruppe, bevorzugter eine Alkylengruppe mit gegebenenfalls einer Oxogruppe, die ein oder zwei Kohlenstoffatome aufweist, noch bevorzugter eine Methylengruppe mit gegebenenfalls einer Oxogruppe ein.
Die Anzahl der Oxogruppen die in dem Ring Z substituierbar sind, ist nicht besonders begrenzt, sondern kann in Abhängigkeit von der Größe des Rings Z aus 1 bis etwa 3 gewählt werden. Wenn Ring Z ein 5gliedriger bis 10gliedriger Ring ist, ist die Anzahl der substituierbaren Oxogruppen 1 oder etwa 2. Wenigstens eines von D und/oder E kann (können) durch eine Oxogruppe (Oxogruppen) substituiert sein. Vorzugsweise substituiert (substituieren) die Oxogruppe(n) den Ring Z in E.
Vorzugsweise ist in Ring Z D eine Alkylengruppe oder Oxyalkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugter von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, während E eine Alkylengruppe mit einer Oxogruppe und 1 oder Z. Kohlenstoffatomen, insbesondere >C=O ist. Insbesondere bevorzugt schließt Ring Z zum Beispiel 5gliedrige bis 9gliedrige Ringe der Formel (Z-2) ein:
worin m und p jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellen.
„n" betreffend:
In den vorstehend angeführten Formeln stellt n eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 3, insbesondere bevorzugt 1 oder 2 dar. Bevorzugter ist n 1.
Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen einer von Ring A und Ring B ein 5gliedriger oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit einem oder zwei aus Stickstoff- und Sauerstoffatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen ist, während der andere ein Benzolring ist und die Ringe A und B gegebenenfalls einen oder zwei aus einem Halogenatom und einer gegebenenfalls halogenierten C_1-4-Alkylgruppe ausgewählte Substituenten aufweisen können;
Ring C ein Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 aus einem Halogenatom, einer gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkylgruppe (vorzugsweise C_1-4-Alkylgruppe) und einer gegebenenfalls halogenierten C_1-6-Alkoxygruppe (vorzugsweise C_1-4-Alkoxygruppe) ausgewählten Substituenten ist;
D, das Bestandteil von Ring Z ist, -(CH₂)_m- (worin m eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist) oder -O-(CH₂)p- (worin p eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist) ist;
E, das Bestandteil von Ring Z ist, >C=O ist;
-X
Y< -CO-N< ist;
n 1 ist,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Der vorstehend angeführte „5gliedrige oder 6gliedrige heterocyclische Ring" schließt zum Beispiel Pyridin, Pyrazin, Pyrrol, Thiophen, Thiazol, Tetrahydropyrazin und Piperidin ein. Konkret schließt Ring A heterocyclische Ringe der vorstehend angeführten Formel (A-5) ein und schließt Ring B Benzolringe der vorste hend angeführten Formeln (B-7) und (B-8), insbesondere der vorstehend angeführten Formel (B-10) ein.
Das vorstehend angeführte „Halogenatom" schließt zum Beispiel Fluor-, Chlor- und Bromatome ein; die „gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkylgruppe" schließt zum Beispiel Methyl-, Chlormethyl-, Difluormethyl-, Trichlormethyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, 2-Bromethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Perfluorethyl-, Propyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl-, Isopropyl-, 2-Trifluormethylethyl-, Butyl-, 4,4,4-Trifluorbutyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- und tert-Butylgruppen ein, die „gegebenenfalls halogenierte C_1-6-Alkylgruppe" schließt außer den vorstehend angeführten Alkylgruppen und halogenierten Alkylgruppen Pentyl- und Hexylgruppen ein.
Die „gegebenenfalls halogenierte C_1-4-Alkoxygruppe" schließt zum Beispiel Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Ethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy-, Perfluorethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, 4,4,4-Trifluorbutoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy- und tert-Butoxygruppen ein und die „gegebenenfalls halogenierte C_1-6-Alkoxygruppe" schließt außer den vorstehend angeführten Alkoxygruppen und halogenierten Alkoxygruppen Pentyloxy- und Hexyloxygruppen ein.
Von den Verbindungen der vorstehend angeführten, allgemeinen Formel (I), insbesondere denen der vorstehend angeführten, allgemeinen Formel (Ia), sind ferner (2) die folgenden Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze bevorzugt.
Bevorzugt sind Verbindungen, worin:
Ring A ein 5gliedriger oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit einem Stickstoffatom oder einem Schwefelatom außer Kohlenstoffatomen ist, zum Beispiel ein heterocyclischer Ring der Formel (A-7):
Ring B ein Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten ist, die aus der aus einem Halogenatom und einer gegebenenfalls halogenierten C_1-4-Alkylgruppe ausgewählt sind;
Ring C ein Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten ist, die aus der aus einem Halogenatom, einer gegebenenfalls halogenierten C_1-4-Alkylgruppe und einer gegebenenfalls halogenierten C_1-4-Alkoxygruppe ausgewählt sind;
D, das Bestandteil des Rings Z ist, -(CH₂)_m- (worin m eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist) oder -O-(CH₂)p- (worin p eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist) ist;
E das Bestandteil des Rings Z ist, >C=O ist;
-X
Y< -CO-N< ist;
n 1 ist,
oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Beispiele des angeführten „Halogenatoms", der „gegebenenfalls halogenierten C_1-4-Alkylgruppe" und der „gegebenenfalls halogenierten C_1-4-Alkoxygruppe" sind die, auf die hierin vorstehend bei den vorangehenden Verbindungen (1) Bezug genommen wurde.
Bevorzugte Verbindungen schließen Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel oder Salze davon ein:
worin D und E eine Alkylengruppe mit gegebenenfalls einer Oxogruppe darstellen und die anderen Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend aufweisen.
Vorzugsweise stellen D und E unabhängig eine gegebenenfalls durch eine Oxogruppe substituierte C_1-3-Alkylengruppe dar.
Bevorzugtere Verbindungen schließen Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel oder Salze davon ein:
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 7 darstellt und die anderen Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend aufweisen.
m ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 2 bis 5.
Wenn die vorstehend angeführten Verbindungen Salze bilden und in Arzneimitteln verwendet werden, ist es bevorzugt, daß die Salze pharmazeutisch annehmbare Salze sind.
Beispiele derartiger pharmazeutisch annehmbarer Salze schließen Salze mit anorganischen Säuren wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Diphosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure usw. oder Salze mit organischen Säuren wie etwa Essigsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Palmitinsäure, Salicylsäure, Stearinsäure usw. ein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Salze davon schließen sowohl Stereoisomere wie etwa cis- und trans-Isomere usw., Racemate als auch optisch aktive Formen wie etwa R-Formen und S-Formen ein. In Abhängigkeit von der Größe des Rings Z können die Verbindungen oder Salze davon konformationsabhängige Isomere einschließen. Alle derartigen Isomeren fallen unter den Umfang der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder der Salze davon.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen oder Salzen davon:
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Salze davon können zum Beispiel durch Cyclisieren einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes davon hergestellt werden:
worin L eine Abgangsgruppe darstellt und die anderen Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend aufweisen.
Die Abgangsgruppe L in Verbindung (II) schließt zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Chlor-, Brom- und Iodatome), eine substituierte Sulfonyloxygruppe (z. B. Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- und p-Toluolsulfonyloxygruppen) ein.
Die Verbindung (II) kann als freie Verbindung in die Reaktion eingesetzt werden, kann aber auch als ihr Salz (zum Beispiel ein Alkalimetallsalz wie etwa ein Lithium-, Natrium-, Kaliumsalz der Verbindung oder dergleichen) dort eingesetzt werden. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist. Als Lösungsmittel wird zum Beispiel vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie etwa Dichlormethan, Chloroform usw., Nitrile wie etwa Acetonitril, Ether wie etwa Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, aprotische polare Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoramid verwendet.
Ein Zusatz einer Base zu dem Reaktionssystem fördert die Reaktion vorteilhaft. Als Base wird zum Beispiel vorteilhafterweise eine anorganische Base (Alkalimetallhydroxide wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Alkalimetallhydrogencarbonate wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallcarbonate wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid, Alkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid und organische Basen (Amine wie etwa Trimethylamin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, cyclische Amine wie etwa Pyridin) eingesetzt.
Bei der vorstehend angeführten Cyclisierung ist es ferner möglich, die Verbindung (II) mit einer Base (zum Beispiel eines der vorstehend angeführten Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze) vor der Reaktion in ihr Salz umzuwandeln, anstatt eine Base zu verwenden. Die Menge der Base, falls diese verwendet wird, schwankt in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Verbindung (II) und des Lösungsmittels und den anderen Reaktionsbedingungen und beträgt im allgemeinen von 1 bis 10 Mol, vorzugsweise von 1 bis 5 Mol je Mol verwendeter Verbindung (II).
Die Reaktionstemperatur fällt zum Beispiel in den Bereich zwischen –50°C und 200°C, vorzugsweise zwischen etwa –20°C und etwa 150°C. Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Verbindung (II) oder ihres Salzes und auch von der Reaktionstemperatur und beträgt zum Beispiel von 1 bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 24 Stunden.
Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können die, bei denen Ring A ein Tetrahydropyridinring ist, durch Reduzieren von Verbindungen hergestellt werden, bei denen Ring A ein Pyridinring ist. Die Reduktion kann durch verschiedene Verfahren ausgeführt werden. Zum Beispiel ist ein Verfahren zum Reduzieren der Verbindungen in Gegenwart eines Metallkatalysators für die katalytische Reduktion bevorzugt. Der bei der katalytischen Reduktion einzusetzende Katalysator schließt zum Beispiel Platinkatalysatoren wie etwa Platinschwarz, Platinoxid, Platinkohle, Palladiumkatalysatoren wie etwa Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium-Bariumsulfat, Palladiumkohle, Nickelkatalysatoren wie etwa reduzierter Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel und Urushibara-Nickel ein. Die zu verwendende Katalysatormenge schwankt in Abhängigkeit vom Katalysatortyp und beträgt im allgemeinen von 0,1 bis 10 Gew.-% (Gew./Gew.) bezogen auf die zu reduzierenden Verbindungen.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel ausgeführt. Das Lösungsmittel schließt zum Beispiel Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan und Ester wie etwa Ethylacetat ein. Die Reaktionstemperatur fällt zum Beispiel zwischen 0°C und 200°C, vorzugsweise zwischen 20°C und etwa 110°C. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen von 0,5 bis 48 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 16 Stunden. Im allgemeinen wird die Reaktion in vielen Fällen unter Normaldruck ausgeführt, kann aber gewünschtenfalls unter Druck (zum Beispiel bei 3 bis 10 Atmosphären) ausgeführt werden.
Die Reduktion kann auch auf die Umwandlung anderer aromatischer, heterocyclischer Ringe in nicht-aromatische, heterocyclische Ringe angewendet werden.
Verbindungen, bei denen Ring A ein Tetrahydropyridinring ist, können auch durch Umsetzen einer Verbindung, bei der Ring A ein Pyridinring ist, mit einem Alkylie rungsmittel der Formel Q-L' (worin Q eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe darstellt und L' eine entfernbare Gruppe darstellt) unter ihrem Umwandeln in das entsprechende quaternäre Salz, gefolgt vom Reduzieren des sich daraus ergebenden quaternären Salzes hergestellt werden. Beispiele der entfernbaren Gruppe L', auf die Bezug genommen wird, sind die der hierin vorstehend angeführten, entfernbaren Gruppe L.
Das Alkylierungsmittel Q-L', das zum Umwandeln der Verbindung in das entsprechende quaternäre Salz verwendet wird, schließt Alkanhalogenide (z. B. Chloride, Bromide, Iodide), Sulfate und Sulfonate (z. B. Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, Benzolsulfonate) ein. Besonders bevorzugt sind Alkylhalogenide. Die zu verwendende Menge Alkylierungsmittel beträgt zum Beispiel von 1 bis 100 Äquivalente, vorzugsweise von 1 bis 30 Äquivalente je Mol Substrat.
Die Alkylierung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel ausgeführt. Das Lösungsmittel schließt zum Beispiel Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan usw., Ester wie etwa Ethylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan und 1,2-Dichlorethan ein. Es ist ferner möglich, das Alkylierungsmittel selbst als Lösungsmittel zu verwenden. Die Reaktionstemperatur fällt zum Beispiel zwischen 10°C und 200°C, vorzugsweise zwischen 20°C und etwa 110°C. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen von etwa 0,5 bis 24 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 16 Stunden.
Die Reduktion des bei der vorigen Reaktion gebildeten quaternären Salzes zu einem Tetrahydropyridinring kann in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie etwa ein Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Das als Reduktionsmittel zu verwendende Metallhydrid schließt zum Beispiel Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Lithiumborcyanhydrid und Lithiumaluminiumhydrid ein. Von diesen ist Natriumborhydrid bevorzugt. Die zu verwendende Menge Reduktionsmittel beträgt zum Beispiel von 1 bis 10 Äquivalente, vorzugsweise von 1 bis 2 Äquivalente bezogen auf das quaternäre Salz. Das Reaktionslösungsmittel schließt zum Beispiel niedere Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol usw. ein. Diese Lösungsmittel können allein oder kombiniert verwendet werden. Die Reaktionstemperatur fällt im allgemeinen zwischen –100°C und 40°C, vorzugsweise zwischen –80°C und 25°C. Die Reaktionszeit beträgt im allgemerinen von 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise von 10 Minuten bis 5 Stunden.
Gegebenenfalls kann die Reduktion der vorstehend angeführten quaternären Salze in Abhängigkeit vom Typ der reduzierten quaternären Salze Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem Dihydropyridinring ergeben. Der so gebildete Dihydropyridinring kann zum Beispiel gemäß der vorstehend angeführten katalytischen Reduktion oder dergleichen zu einem Tetrahydropyridinring weiterreduziert werden. Wenn Ring A ein Tetrahydropyridinring ist und sein Stickstoffatom ein daran gebundenes Wasserstoffatom aufweist, kann es mit dem vorstehend angeführten Alkylierungsmittel der Formel Q-L' (worin die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend aufweisen) alkyliert werden, um dadurch die Gruppe Q in das Stickstoffatom des Rings einzuführen. Auf diese Weise werden deshalb Verbindungen der Erfindung, wo das Stickstoffatom des Tetrahydropyridinrings A durch die Gruppe Q substituiert ist, erhalten.
Es ist ferner möglich, Verbindungen der Erfindung, worin Ring A ein Pyridonring ist, durch Oxidieren der entsprechenden Verbindungen, worin Ring A ein quaternäres Salz eines Pyridinrings ist, zu erhalten. Die Oxidation kann zum Beispiel gemäß einem bekannten Verfahren (siehe E. A. Prill et al.; Organic Syntheses, Sammelbd. 2, S. 419 (1957)) oder unter Bezug darauf ausgeführt werden.
Verbindungen der Erfindung, worin Ring B ein aromatischer heterocyclischer Ring ist, können durch ihr Reduzieren auf dieselbe Weise wie vorstehend in die entsprechenden Verbindungen umgewandelt werden, worin Ring B ein nicht-aromatischer heterocyclischer Ring ist.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin -X
Y< -CS-N< ist, können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen, bei denen -X
Y< -CO-N< ist, mit einem geeigneten Sulfid hergestellt werden. Das Sulfid schließt zum Beispiel Phosphorpentasulfid und Lawesson-Reagenz ein.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in Abwesenheit von Wasser in einem Lösungsmittel, zum Beispiel in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie etwa Dichlormethan, Chloroform oder dergleichen, einem Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran oder einem Kohlenwasserstoff wie etwa Benzol und Toluol, ausgeführt. Die Menge des zu verwendenden Sulfids ist nicht kleiner als die äquimolare Menge, vorzugsweise von 2 bis 5 Mol bezogen auf die damit zu sulfidierende Menge. Die Reaktionstemperatur fällt zum Beispiel zwischen 20°C und 120°C.
Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von der Art zu sulfidierenden Verbindung, dem Typ des verwendeten Sulfids, der Reaktionstemperatur usw. und beträgt zum Beispiel von 1 bis 8 Stunden.
Verbindungen, worin D eine Carbonylgruppe, eine Oxyalkylengruppe [-O-(CH₂)_q-] oder eine Iminoalkylengruppe [-NH-(CH₂)q-] ist, können durch Umsetzen der den Ring M substituierenden Abgangsgruppe La (zum Beispiel die vorstehend angeführte, entfernbare Gruppe L wie etwa ein Halogenatom, eine Amidogruppe mit gegebenenfalls einem Substituenten an ihrem Stickstoffatom) in Abwesenheit von D mit der reaktionsfähigen Struktureinheit (zum Beispiel das aktive Wasserstoffatom einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono-C_1-6-alkylaminogruppe) des an das E benachbarte Stickstoffatom gebundenen Substituenten gemäß den vorstehend angeführten Verfahren erhalten werden. Der an das E benachbarte Stickstoffatom gebundene Substituent ist zum Beispiel eine gerade oder verzweigte C_1-6-Alkylengruppe mit gegebenenfalls (einem) aus einer C_1-6-Alkylgruppe, einer Hydroxygruppe und einer C_1-6-Alkoxygruppe ausgewählten Substituenten.
Wenn die Verbindungen bei den vorstehend angeführten Verfahren als freie Verbindungen erhalten werden, können sie durch gewöhnliche Verfahren zum Beispiel in ihre Salze mit anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure), organischen Säuren (z. B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure), anorganischen Basen (z. B. Alkalimetalle wie etwa Natrium, Kalium, Erdalkalimetalle wie etwa Calcium, Magnesium, Aluminium, Ammonium usw.) und organischen Basen (z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin) umgewandelt werden. Wenn die Verbindungen (I) in Form ihrer Salze erhalten werden, können die Salze durch gewöhnliche Verfahren in freie Verbindungen oder andere Salze umgewandelt werden.
Die so gemäß den vorstehend angeführten Verfahren hergestellten Endverbindungen oder Salze davon können durch gewöhnliche Trennungs- und Isolierungsmittel (zum Beispiel durch Kondensation, Lösungsmittelextraktion, Säulenchromatographie, Umkristallisation) getrennt und isoliert werden. Wenn die Verbindungen optisch aktive Formen sind, können sie durch eine herkömmliche optische Trennung in d-Formen und I-Formen getrennt werden.
Von den Ausgangsverbindungen (II) die zum Herstellen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Salzen davon verwendet werden, können Verbindungen (IIa), worin -X
Y< -CO-N< ist, D eine Ethylengruppe ist und E >C=O ist, zum Beispiel gemäß dem folgenden Reaktionsverfahren (1) hergestellt werden:
In diesen Formeln weisen die Symbole dieselben Bedingungen wie vorstehend auf.
Der Schritt (1) und der Schritt (2) bei dem vorstehend angeführten Reaktionsverfahren (1) kann gemäß bekannten Verfahren zum Herstellen der entsprechenden Verbindungen mit einem Isochinolongerüst, worin Ring A und Ring B beide gegebenenfalls substituierte Benzolringe sind, ausgeführt werden (zum Beispiel ein in der EP-A-481 383 beschriebenes Verfahren). Im Schritt (1) wird eine Amidverbindung (IV) durch Umsetzen der Carboxygruppe in einer Verbindung (III) und der Aminogruppe in einem Iminodiacetonitril hergestellt. Diese Reaktion kann im allgemeinen in einem Lösungsmittel durch Verwenden einer Verbindung (III) oder eines Derivats davon mit einer reaktionsfähigen Carboxygruppe ausgeführt werden. Das reaktionsfähige Derivat schließt zum Beispiel Säurehalogenide, gemischte Säureanhydride und aktive Ester ein. Das Lösungsmittel schließt zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Ether wie etwa Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Ester wie etwa Ethylacetat usw., Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Pyridin und Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid usw. ein. Die Menge des Iminodiacetonitrils beträgt von 1 bis 5 Moläquivalent, vorzugsweise von 1 bis 3 Moläquivalent bezogen auf das reaktionsfähige Derivat der vorstehend angeführten Verbindung (III).
Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base ausgeführt werden, durch die die Reaktion gefördert wird. Die Base schließt zum Beispiel organische Basen (z. B. Alkylamine wie etwa Triethylamin, cyclische Amine wie etwa N-Methylmorpholin, Pyridin, aromatische Amine wie etwa N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin) und anorganische Basen (z. B. Alkalimetallcarbonate wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., Alkalimetallhydrogencarbonate wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat) ein. Die Menge der verwendeten Base beträgt zum Beispiel von 1 bis 5 Moläquivalent, vorzugsweise von 1 bis 3 Moläquivalent bezogen auf Mol Verbindung (III) oder ihr reaktionsfähiges Derivat. Bei der Reaktion des Schritts (1) ist ein wassermischbares Lösungsmittel einsetzbar. In diesem Fall kann dem Reaktionssystem Wasser zugefügt werden und die Reaktion wird so in dem sich daraus ergebenden Zweiphasensystem ausgeführt.
Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen von 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperaturen fallen im allgemeinen zwischen –10°C und 120°C, vorzugsweise zwischen etwa 0°C und 100°C.
Im Schritt (2) wird eine geschlossene Verbindung (V) durch Unterziehen der im vorigen Schritt (1) gebildeten Verbindung (IV) einer intramolekularen Additionsdehydratisierung erhalten. Im allgemeinen wird bei dieser Reaktion eine Base eingesetzt. Die Base schließt zum Beispiel organische Basen (z. B. 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B) und anorganische Basen (z. B. Alkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid usw., Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid, n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid) ein. Die verwendete Basenmenge ist zum Beispiel von 0,5 bis etwa 20 Äquivalente, vorzugsweise von 1 bis etwa 5 Äquivalente bezogen auf die Verbindung (IV).
Die Ringschlußreaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel ausgeführt. Das Lösungsmittel schließt zum Beispiel die ein, die als in Schritt (1) einsetzbar bezeichnet wurden. Die Reaktionstemperatur schwankt in Abhängigkeit vom Typ der verwendeten Base und fällt zum Beispiel zwischen etwa –80°C und 200°C, vorzugsweise zwischen etwa –50°C und 150°C. Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von den Ausgangsmaterialien, der Base, der Reaktionstemperatur und dem Typ des verwendeten Lösungsmittels und beträgt zum Beispiel von 10 Minuten bis 24 Stunden.
Bei der vorigen Reaktion wird ein intramolekulares Addukt als Zwischenprodukt gebildet. Zum Fördern der Dehydratisierung des Zwischenprodukts unter Erhalten einer Verbindung (V) ist es oft bevorzugt, dem Reaktionssystem vorher ein Dehydratisierungsmittel (z. B. p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Acetanhydrid) zuzusetzen. Es ist ferner bevorzugt, daß das Zwischenprodukt isoliert wird und es danach in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels unter Erhalten einer Verbindung (V) dehydratisiert wird.
In Schritt (3) wird durch Hydrolysieren der Cyangruppe der N-Cyanmethylgruppe in der in Schritt (2) gebildeten Verbindung (V) zu einer Carboxygruppe eine Verbindung (VI) hergestellt.
Die Hydrolyse kann durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel durch Behandeln der Verbindung (V) in einem Lösungsmittel (z. B. Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol usw., organische Säuren wie etwa Essigsäure, Propionsäure, Ether) in Gegenwart einer Säure (vorzugsweise eine anorganische Säure wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) bei einer Temperatur zwischen 15°C und 130°C ausgeführt werden.
In Schritt (4) wird durch Reduzieren der Carboxygruppe in der in Schritt (3) gebildeten Verbindung (V) zu einer Hydroxymethylgruppe eine Verbindung (VII) gebildet. Die Reduktion kann durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel durch Umwandeln der Carboxygruppe in der Verbindung (V) in ihr reaktionsfähiges Derivat (z. B. Säurehalogenide, gemischte Säureanhydride, aktive Ester, Ester), gefolgt vom Behandeln des sich daraus ergebenden reaktionsfähigen Derivats mit einem Reduktionsmittel (z. B. Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid) in einem Lösungsmittel (z. B. Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und 100°C ausgeführt werden.
In Schritt (5) wird eine Lactonverbindung (VIII) durch Behandeln der im vorigen Schritt (4) gebildeten Verbindung (VII) unter sauren Bedingungen hergestellt. Dieser Schritt kann unter denselben Bedingungen wie denen für den vorangehenden Schritt (3) ausgeführt werden.
In Schritt (6) wird eine Amidverbindung (IX) durch Umsetzen der im vorigen Schritt (5) gebildeten Verbindung (VIII) mit einem Amin hergestellt. Diese Reaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Das Lösungsmittel schließt zum Beispiel die hierin als im vorangehenden Schritt (1) einsetzbar bezeichneten ein. Die eingesetzte Menge des Amins ist zum Beispiel 1 bis etwa 50 Mol, vorzugsweise von 1 bis 10 Mol bezogen auf Mol der Verbindung (VIII). Die Reaktion kann zum Beispiel bei einer zwischen etwa 15°C und 200°C fallenden Temperatur, vorzugsweise zwischen 50°C und 180°C fallen den Temperatur ausgeführt werden. Als Ergebnis des Schritts (6) wird eine Verbindung (IX) gebildet, worin X eine Hydroxygruppe ist.
In Schritt (7) wird eine Verbindung (IIa) durch Umwandeln der Hydroxygruppe X bei der im vorigen Schritt (6) gebildeten Verbindung (IX) in eine entfernbare Gruppe L erhalten.
Die Abgangsgruppe L schließt zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Chlor-, Brom- und Iodatome usw.), eine C_1-4-Alkansulfonyloxygruppe (z. B. Methansulfonyloxy- und Ethansulfonyloxygruppen), eine C_6-10-Arylsulfonyloxygruppe (z. B. Benzolsulfonyloxy- und p-Toluolsulfonyloxygruppen) ein. Zur Umwandlung werden im allgemeinen der vorstehend angeführten, entfernbaren Gruppe entsprechende Verbindungen (z. B. Thionylchlorid, Thionylbromid, Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid) verwendet. Die Umwandlung kann in einem Lösungsmittel (z. B. Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chloroform, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Ester wie etwa Ethylacetat) ausgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur fällt zum Beispiel zwischen 0°C und 100°C.
Einige der Ausgangsverbindungen (II) können auch gemäß bekannten Verfahren zum Herstellen der entsprechenden Verbindungen, bei denen Ring A und Ring B beide homocyclische Ringe sind (zum Beispiel ein in der EP-585 913 beschriebenes Verfahren) oder unter Bezug darauf hergestellt werden.
Außerdem können die Verbindungen der Formel (IIa) auch unter Bezug auf die vorstehend angeführten, bekannten Verfahren (zum Beispiel ein in der EP-A1-481 383 beschriebenes Verfahren) über die folgenden Verbindungen (XII) hergestellt werden, bei denen -X
Y< -CO-O- ist. Zum Beispiel können Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (IIb) gemäß dem folgenden Reaktionsverfahren (2) hergestellt werden:
In diesen Formeln weisen die Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend auf.
Bei dem Reaktionsverfahren (2) können die Schritte (1) bis (4) unter Bezug auf bekannte Verfahren zum Herstellen der entsprechenden Verbindungen, bei denen Ring A und Ring B beide gegebenenfalls substituierte Benzolringe sind, ausgeführt werden (zum Beispiel ein in der EP-A1-481 383 beschriebenes Verfahren).
In den Schritten (5) und (6) wird die Carboxygruppe in einer Verbindung (XII) und einer Verbindung (XIII) amidiert, was auf dieselbe Weise wie bei dem Schritt (1) des vorstehend angeführten Reaktionsverfahrens (1) ausgeführt werden kann. In Schritt (7) wird der Pyranring in der in Schritt (5) gebildeten Verbindung (XIV) in einen Pyridinring umgewandelt, was auf dieselbe Weise wie bei dem Schritt (4) ausgeführt werden kann (siehe N. A. Santagati, E. Bousquet, G. Romeo, A. Garuso und A. Prato; Bolletino Chimica Farmaceutico, Bd. 125, S. 437, 1986).
Von den Ausgangsverbindungen (II) können die der folgenden Formel (IIc):
worin -N=C< -X
Y< entspricht und die anderen Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend aufweisen, durch die Kombination bekannter Verfahren zum Herstellen der entsprechenden Verbindungen mit einem Chinolingerüst, worin Ring A und Ring B beide Benzolringe sind (zum Beispiel in der EP-A2-354 994 und EP-A2-304 063 beschriebene Verfahren) und den zum Herstellen der vorstehend angeführten Verbindungen (IIa) und (IIb) hergestellt werden.
Von den Verbindungen (II), können die, bei denen Ring A und/oder Ring B ein nicht-aromatischer, stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring ist, durch Reduzieren der entsprechenden aromatischen Ringe gemäß der vorstehend angeführten Reduktion hergestellt werden.
Die Verbindungen (II) können Salze bilden, die zum Beispiel Salze mit anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure), Salze mit organischen Säuren (z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Oxasäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure) einschließen.
Wenn die Verbindungen (II) eine saure Gruppe (saure Gruppen) wie etwa eine Carboxygruppe (Carboxygruppen) aufweisen, können sie auch Salze mit anorganischen Basen (z. B. Alkalimetalle wie etwa Natrium, Kalium usw., Erdalkalsmetalle wie etwa Calcium, Magnesium, Ammoniak) oder mit organischen Basen (z. B. Tri-C_1-3-alkylamine wie etwa Trimethylamin, Triethylamin) bilden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch durch zum Beispiel das folgende Reaktionsverfahren (3) hergestellt werden:
[worin alle Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind und L' für ein Halogenatom (z. B. Chlor-, Brom- und Iodatome) und eine substituierte Sulfonyloxygruppe (z. B. Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- und p-Toluolsulfonyloxygruppen) steht].
Das vorstehend veranschaulichte Reaktionsverfahren (3) ist eine Alkylierung mittels eines Alkylierungsmittels in Gegenwart einer Base.
Die Alkylierung wird unter Einsetzen von ungefähr jeweils 1 bis 3 Mol Base und Alkylierungsmittel bezogen auf ein Mol Verbindung (XV) üblicherweise in einem Lösungsmittel, zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Nitrile wie etwa Acetonitril, Ether wie etwa Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, aprotische polare Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid ausgeführt.
Der Zusatz einer Base zu dem Reaktionssystem fördert die Reaktion vorteilhaft. Als Base wird zum Beispiel vorteilhafterweise eine anorganische Base (Alkalimetallhydroxid; Alkalimetallhydrogencarbonate wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat; Alkalimetallcarbonate wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonate; Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid; Natriumamid; Alkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid) und organische Basen (Amine wie etwa Trimethylamin, Triethylamin, Diisopropylethylamin; cyclische Amine wie etwa Pyridin) eingesetzt.
Als Alkylierungsmittel wird zum Beispiel von substituierten Halogeniden (z. B. Chlorid, Bromid und Iodid) und einer substituierten Sulfonyloxygruppe (z. B. Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- und p-Toluolsulfonyloxygruppen) Gebrauch gemacht.
Obschon die Reaktionsbedingungen mit der Kombination der eingesetzten Base und des Alkylierungsmittels schwanken, ist es bevorzugt, die Reaktion üblicherweise bei 0°C bis Raumtemperatur etwa 1–10 Stunden auszuführen.
Falls bei den Reaktionen zum Herstellen der Endverbindungen und der Ausgangsverbindungen die verwendeten Ausgangsmaterialien als Substituenten) eine Aminogruppe(n), Carboxygruppe(n) und/oder Hydroxygruppe(n) aufweisen, können derartige Gruppen gegebenenfalls durch gewöhnliche Schutzgruppen wie etwa die allgemein in der Peptidchemie usw. eingesetzten geschützt sein. In derartigen Fällen werden die Schutzgruppen nach Wunsch gegebenenfalls nach den Reaktionen zum Erhalten der beabsichtigten Verbindungen entfernt.
Die Schutzgruppe für Aminogruppen schließt zum Beispiel eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe (z. B. Formyl-, Methylcarbonyl- und Ethylcarbonylgruppen), eine Phenylcarbonylgruppe, eine C_1-6-Alkyloxycarbonylgruppe (z. B. Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppen), eine Aryloxycarbonylgruppe (z. B. Phenyloxycarbonylgruppe usw.), eine C_1-10-Aralkylcarbonylgruppe (z. B. Phenyl-C_7-10-alkylcarbonyl wie etwa Benzylcarbonylgruppe), eine Tritylgruppe und eine Phthaloylgruppe ein. Diese Schutzgruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Als Substituent für diese Schutzgruppen werden zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome), eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe (z. B. Methylcarbonyl-, Ethylcarbonyl- und Butylcarbonylgruppen), eine Nitrogruppe usw. angeführt. Die Anzahl der Substituenten beträgt von 1 bis 3.
Die Schutzgruppe für Carboxygruppen schließt zum Beispiel eine C_1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und tert-Butylgruppen), eine Phenylgruppe, eine Tritylgruppe, eine Silylgruppe usw. ein. Diese Schutzgruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Als Substituenten für diese Schutzgruppen werden zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome), eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe (z. B. Formyl-, Methylcarbonyl-, Ethylcarbonyl- und Butylcarbonylgruppen) und eine Nitrogruppe angeführt. Die Anzahl der Substituenten beträgt von 1 bis 3.
Die Schutzgruppe für Hydroxygruppen schließt zum Beispiel eine C_1-6-Alkylgruppe (z. B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und tert-Butylgruppen), eine Phenylgruppe, eine C_7-10-Aralkylgruppe (z. B. Benzylgruppe), eine C₁_₆-Alkylcarbonylgruppe (z. B. Formyl-, Methylcarbonyl- und Ethylcarbonylgruppen), eine Aryloxycarbonylgruppe (z. B. Phenyloxycarbonylgruppe), eine C_7-10-Aralkylcarbonylgruppe (z. B. Benzyloxycarbonylgruppe), eine Pyranylgruppe, eine Furanylgruppe und eine Silylgruppe ein. Diese Schutzgruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Als Substituenten für diese Schutzgruppen werden zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome), eine C_1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine Phenylgruppe, eine C_7-10-Aralkylgruppe und eine Nitrogruppe angeführt. Die Anzahl der Substituenten beträgt von 1 bis 4.
Zum Entfernen der Schutzgruppen sind bekannte Verfahren einsetzbar oder es wird darauf Bezug genommen. Zum Beispiel sind Verfahren des Behandelns der geschützten Verbindungen mit Säuren, Basen, Reduktionsmitteln, ultravioletten Strahlen, Hydrazin, Phenylhydrazin, Natrium-N-methyldithiocarbamat, Tetrabutylammoniumfluorid und Palladiumacetat einsetzbar.
Die so gemäß den hierin vorstehend angeführten Verfahren hergestellten Verbindungen können durch gewöhnliche Trennmittel, zum Beispiel durch Umkristallisation, Destillation, Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
Wenn sich die so hergestellten Verbindungen (I) in freier Form befinden, können sie gemäß oder unter Bezug auf bekannte Verfahren (zum Beispiel Neutralisation) in ihre Salze umgewandelt werden. Wenn die Verbindungen (I) im Gegensatz dazu als ihre Salze erhalten werden, können sie gemäß oder unter Bezug auf bekannte Verfahren in die entsprechenden freien Formen umgewandelt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Salze davon weisen in vitro eine Tachykininrezeptor-antagonistische (insbesondere SP- und/oder NKA-Rezeptor(en)) Aktivität auf und weisen die Funktion des Hemmens der durch Capsaicin ausgelösten Luftröhen-Plasmaextravasation (in vivo) auf. Capsaicin (ein Hauptbestandteil des brennenden Geschmacks roten Paprikas) ist als eine Substanz bekannt, die endogene Neuropeptide wie etwa SP, NKA und das Calcitoningen-verwandte Peptid (CGRP) durch Stimulieren des primären C-Faser- Sinnesnervs, der solche Neuropeptide enthält, freisetzen. Somit wird angenommen, daß die Hemmwirkung der Plasmaextravasation der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder von Salzen davon auf der antagonistischen Aktivität gegen den Tachykininrezeptor beruht.
Außerdem sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Salze davon sicher, da sie eine niedrige Toxizität aufweisen.
Daher sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Salze davon, die demnach eine ausgezeichnete Tachykininrezeptor-antagonistische Wirkung aufweisen, als Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung verschiedener Störungen bei Säugern (z. B. Mäuse, Ratten, Hamster, Kaninchen, Katzen, Hunde, Rinder, Schafe, Affen, Mensch) wie etwa Entzündungen oder allergische Störungen (z. B. Atopie, Dermatitis, Herpes, Psoriasis, Asthma, Bronchitis, Auswurf, Rhinitis, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, multiple Sklerose, Konjunktivitis, Cystitis), Schmerzen, Migräne, Neuralgie, Pruritus, Husten und weitere Störungen des Zentralnervensystems [z. B. Schizophrenie, Parkinson-Krankheit, psychosomatische Störungen, Demenz (z. B. Alzheimer-Krankheit),], Verdauungskrankheiten (z. B. Colon irritabile, ulzerative Colitis, Crohn-Krankheit, durch ein spiralförmiges, Urease-positives, grampositives Bakterium wie etwa Helicobacter pylori usw. verursachte Krankheiten usw.), Erbrechen, Miktionsstörungen (zum Beispiel Pollakisurie, Harninkontinenz), Kreislaufstörungen (zum Beispiel Angina pectoris, Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, Thrombose) und Immunopathie usw. verwendbar. Genauer sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Salze davon als Tachykininrezeptor-Antagonisten und als lindernde Zubereitung bei Miktionsstörungen wie Pollakisurie und Harninkontinenz und sogar als Arzneimittel zum Behandeln derartiger Miktionsstörungen brauchbar.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Salze davon umfassende pharmazeutische Zubereitungen können in irgendeiner festen Pulver-, Granulat-, Tabletten- oder Kapselform und in irgendeiner flüssigen Sirup-, Emulsions- oder Injektionsform vorliegen.
Die prophylaktischen und heilenden Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können durch irgendwelche herkömmlichen Verfahren des Mischens, Knetens, Granulierens, Tablettierens, Beschichtens, Sterilisierens und Emulgierens gemäß den herzustellen Zubereitungsformen hergestellt werden. Zur Herstellung derartiger pharmazeutischer Zubereitungen wird zum Beispiel auf die besonderen Punkte in den allgemeinen Anmerkungen zu pharmazeutischen Zubereitungen in der japanischen Pharmakopoe hingewiesen.
Bei den pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung beträgt der Gehalt der Verbindungen oder deren Salze, obschon er von den Zubereitungsformen abhängig schwankt, im allgemeinen von 0,01 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 50 Gew.-%, bevorzugter von 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der jeweiligen Zubereitung.
Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Salze davon in Arzneimitteln wie etwa den vorstehend angeführten verwendet werden, werden sie entweder direkt oder nachdem sie mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Trägern, zum Beispiel Arzneimittelträgern (z. B. Stärke, Lactose, Sucrose, Calciumcarbonat, Calciumphosphat), Bindemitteln (z. B. Stärke, Gummiarabicum, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, kristalline Cellulose, Alginsäure, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon), Gleitmitteln (z. B. Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk), Zerfallshilfsmitteln (z. B. Calciumcarboxymethylcellulose, Talkum), Verdünnungsmitteln (z. B. Wasser zur Injektion, physiologische Kochsalzlösung) und gegebenenfalls mit Additiven (z. B. Stabilisator, Konservierungsmittel, Farbmittel, Duftstoffe, Lösungshilfen, Emulgatoren, Puffer, Isotoniemittel) gemischt worden sind, durch gewöhnliche Verfahren zu festen Zubereitungen wie etwa Pulver, feine Granulate, Granulate, Tabletten, Kapseln oder zu flüssigen Zubereitungen wie etwa Injektionen zur peroralen oder parenteralen Verabreichung formuliert. Die Dosis der pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung schwankt in Abhängigkeit von der Art der Verbindungen oder den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dem Verabreichungsweg, den Zuständen und dem Alter des Patienten. Zum Beispiel ist die Dosis bei oraler Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung bei einem an Miktionsstörungen leidenden erwachsenen Patienten im allgemeinen von 0,005 bis 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 0,05 bis 10 mg/kg/Tag, bevorzugter von 0,2 bis 4 mg/kg/Tag als Verbindung oder ihr Salz, die einmal täglich oder in zwei oder drei Portionen täglich verabreicht werden können.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Salze davon können gegebenenfalls mit der gewünschten Menge anderer pharmazeutisch aktiver Bestandteile zum Formulieren pharmazeutischer Zubereitungen gemischt werden. Derartige aktive Bestandteile schließen zum Beispiel Wirkstoffe für das Zentralnervensystem (z. B. Imipramin), anticholinergische Wirkstoffe (z. B. Oxybutynin), α₁-Rezeptor-blockierende Wirkstoffe (z. B. Tamsulosin), Muskelrelaxantien (z. B. Baclofen), Kaliumkanal-öffnende Wirkstoffe (z. B. Nicorandil), Kaliumkanalblockierende Wirkstoffe (z. B. Nifedipin) ein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Salze davon weisen eine hohe Tachykininrezeptor-antagonistische Wirkung, insbesondere eine hohe Substanz-P-Rezeptor-antagonistische Wirkung auf, während sie eine niedrige Toxizität aufweisen und als Arzneimittel sicher sind. Daher sind die vorstehend angeführten Verbindungen oder Salze davon in pharmazeutischen Zubereitungen, Tachykininrezeptor-Antagonisten und lindernden Zusammensetzungen bei Dysurie brauchbar.
Die vorliegende Erfindung wird hierin nachstehend unter Bezug auf Beispiele und Bezugsbeispiele genauer beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele eingeschränkt und Änderungen und Modifikationen können innerhalb des Bereichs durchgeführt werden, der nicht vom Umfang der vorliegenden Erfindung abweicht.
Die Elution bei der Säulenchromatographie wurde bei den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen unter Beobachtung durch DSC (Dünnschichtchromatographie) ausgeführt, solange nicht ausdrücklich anders angegeben. Bei der DSC-Beobachtung wurde von Merck. hergestelltes 60F₂₅₄ als DSC-Platte verwendet und das bei der Säulenchromatographie eingesetzte Lösungsmittel wurde als Entwicklungslösungsmittel verwendet. Zum Nachweis wurde ein UV-Detektor verwendet. Als Kieselgel für die Säulenchromatographie wurde von Merck hergestelltes Kieselgel 60 (70–230 Mesh) verwendet. Raumtemperatur, auf die hierin Bezug genommen wird, bedeutet zwischen 10°C und 35°C fallende Temperaturen. Zum Trocknen der Extraktlösungen wurde Natriumsulfat und Magnesiumsulfat verwendet.
Die Bedeutungen der in den folgenden Beispielen und Bezugsbeispielen verwendeten Abkürzungen sind wie folgt:
NMR: kernmagnetisches Resonanzspektrum
EI-MS: Elektronenbeschuß-Massenspektrum
SI-MS: Sekundärionisation-Massenspektrum
DMF: Dimethylformamid
THF: Tetrahydrofuran
DMSO: Dimethylsulfoxid
Hz: Hertz
J: Kopplungskonstante
m: Multiplett
q: Quartett
t: Triplett
d: Dublett
s: Singulett
b: breit
wie: ungefähr
Beispiel 1:
7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9-tetrahydro-5-(4-methylphenyl)-6,11-dioxo-11H-pyrazino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Ein Gemisch aus der in Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung (200 mg), Triethylamin (0,20 ml), Methansulfonylchlorid (0,10 ml) und Dichlormethan (10 ml) wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat zugefügt und es wurde anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Ergeben von N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(2-methansulfonyloxyethyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido-[3,4-b]pyridincarbonsäureamid eingedampft. Diese Verbindung wurde in DMF (5 ml) gelöst und Natriumhydrid (60% ölig) (30 mg) wurde hinzugefügt und es wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel durch Destillati on entfernt worden war, wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten (109 mg).
Schmp. 270–271°C (aus Ethylacetat – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.46(3H, s), 3.67(2H, t like, J = 5.4 Hz), 4.51(2H, t like, J = 5.4 Hz), 4.81(2H, s), 7.13(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.52(1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.64(1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.70(2H, s), 7.84(1H, s), 8.97(1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz) Elementaranalyse für C₂₇H₁₉N₃O₂F₆:
Ber.: (%): C, 61.02; H, 3.60; N, 7.91
Gef.: (%): C, 61.07; H, 3.50; N, 7.85
Beispiel 2:
7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,12-hexahydro-5-(4-methylphenyl)-6,12-dioxo[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Ein Gemisch aus N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(3-chlorpropyl)-7,8-dihydro-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b)pyridincarbonsäureamid (66 mg), Natriumhydrid (60% ölig) (84 mg) und THF (3 ml) wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 2 N HCl zugefügt und es wurde anschließend mit wäßrigem Kaliumcarbonat basisch gestellt und danach mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten (35 mg).
Schmp. 194–195°C (aus Ethylacetat = Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.16(2H, m), 2.42(3H, s), 3.25-3.70(3H, m), 4.12(1H, d, J = 15 Hz), 5.34(1H, d, J = 15 Hz), 5.52(1H, m), 6.93(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.20(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30–7.45(2H, m), 7.51(1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.62(2H, s), 7.70(1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.84(1H, s), 8.93(1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz)
Elementaranalyse für C₂₈H₂₁N₃O₂F₆:
Gef.: (%): C, 61.65; H, 3.88; N, 7.70
Gef.: (%): C, 61.20; H, 4.06; N, 7.61
Beispiel 3:
7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-(4-methylphenyl)-6,13-dioxo-13H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 5 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 192–193°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.7–2.5(4H, m), 2.37(3H, s), 3.25(1H, m), 3.40–3.72(2H, m), 4.01(1H, d, J = 15 Hz), 5.13(1H, dd, J = 14, 5.4 Hz), 5.46(1H, d, J = 15 Hz), 6.85(1H, d,J = 7.9 Hz), 7.05(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.42-7.60(2H, m), 7.47(2H, s), 7.81(1H, s), 8.92(1H, m)
Beispiel 4
6,7,8,9,10,12-Hexahydro-7-(2-methoxybenzyl)-5-(4-methylphenyl)-6,12-dioxo[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 6 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 264–266°C (aus Ethylacetat – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.7–2.1(2H, m), 2.43(3H, s), 3.25–3.52(3H, m), 3.84(3H, s), 4.67(2H, s), 5.39(1H, dd, J = 14, 5.8 Hz), 6.85–7.00(3H, m), 1.10-7.22(2H, m), 7.22–7.44(3H, m), 7.48(1H, dd,J = 8.4, 4.4Hz), 7.72(1H, dd, J = 8.4, 1.4Hz), 8.90(1H, dd, J = 4.4, 1.4Hz )
Beispiel 5
6,7,8,9,10,11-Hexahydro-7-(2-methoxybenzyl)-5-(4-methylphenyl)-6,13-dioxo-13H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 7 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 235–235°C (aus Ethylacetat umkristallisiert)
3.15–3.30(1H, m), 3.38–3.65(2H, m), 3.80(3H, s), 4.24(1H, d, J = 15 Hz), 5.04(1H, d, J = 15 Hz), 5.13(1H, dd, J = 15, 6.4 Hz), 6.25(1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz), 6.63(1H, dt, J_d= 0.5 Hz, J_c= 7.6 Hz), 6.82(1H, d, J = 7.4 Hz), 6.96(1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.11–7.34(3H, m), 7.38-7.47(1H, m), 7.47(1H, dd, J = 8.3, 4.3 Hz), 7.62(1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.90(1H, dd, J = 4.3, 1.7 Hz)
Beispiel 6:
7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,11,12,14-octahydro-5-(4-methylphenyl)-6,14-dioxo[1,4]diazonino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 8 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 177–179°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.45–1.96(4H, m), 2.10(2H, m), 2.33(3H, s), 3.06–3.24(1H, m), 3.32–3.56(2H, m), 3.86(1H, d, J = 15 Hz), 4.95(1H, dt, J_d = 15 Hz, J_c = 4.8 Hz), 5.38(1H, d, J = 15 Hz), 6.86(1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.00(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.29(1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.40–7.54(2H, m), 7.44(2H, s), 7.79(1H, s), 8.89(1H, dd, J = 3.8, 2.0 Hz)
Beispiel 7:
7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,12-hexahydro-6,12-dioxo-5-phenyl[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 9 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 244–245°C (aus Ethylacetat – THF -Ethyl umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.00–2.25(2H, m), 3.25-3.70(3H, m), 4.15(1H, d, J = 15 Hz), 5.30(1H, d, J = 15 Hz), 5.52(1H, m), 7.05(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.3–7.7(6H, m), 7.62(2H, s), 7.84(1H, s), 8.93(1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz)
Beispiel 8:
7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,11-hexahydro-6,13-dioxo-5-phenyl-13H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 10 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 205–206°C (aus Ethylacetat – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.70–2.35(4H, m), 3.18-3.36(1H, m), 3.4–3.7(2H, m), 3.98(1H, d, J = 15 Hz), 5.14(1H, dd, J = 14, 5.8 Hz), 5.43(1H, d, J = 15 Hz), 6.94(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.19(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.3–7.6(5H, m), 7.44(2H, s), 7.79(1H, s), 8.91(1H, dd, J = 4.0, 1.8 Hz).
Beispiel 9:
7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-(4-methylphenyl)-6,13-dioxo-13H-[1,4]diazocino[1,2-b][2,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 11 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 1 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 231–233°C (aus THF – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.7–2.3(4H, m), 2.37(3H, s), 3.2-3.7(3H, m), 4.00(1H, d, J = 15 Hz), 5.05(1H, dd, J = 15, 6.2 Hz), 5.44(1H, d, J = 15 Hz), 6.83(1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.98(1H, d, J = 5.4 Hz), 7.04(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.33(1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.46(2H, s), 7.81(1H, s), 8.64(1H, d, J = 5.4 Hz), 9.68(1H, s)
Beispiel 10:
7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-1,2,3,4,6,7,8,9,10,11-decahydro-2-methyl-5-(4-methylphenyl)-6,13-dioxo-13H-[1,4]diazocino[1,2-b][2,7]naphthyridin
Ein Gemisch aus der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung (250 mg), Iodmethan (3 ml) und Ethylacetat (6 ml) wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel durch Destillation entfernt worden war, wurde der Rückstand in Methanol (15 ml) gelöst. Der sich daraus ergebenden Lösung wurde bei 0°C Natriumborhydrid (50 mg) zugefügt und das Gemisch wurde anschließend eine Stunde bei 0°C weitergerührt und danach eingeengt. Dem sich daraus ergebenden Konzentrat wurde Ethylacetat zugesetzt und es wurde anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (15 ml) gelöst und 10% Palladiumkohle (50% Wasser enthaltend) (100 mg) wurde hinzugefügt und es wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde durch Destillation aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (Ethylacetat-Ethylacetat : Methanol = 4 : 1) unter Verwenden von Kieselgel unterzogen und die Titelverbindung wurde als blaßgelbe Kristalle (150 mg) erhalten.
Schmp. 233–235°C (aus THF – Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppms 1.7–2.6(8H, m), 2.31(3H, s), 2.47(3H, s), 3.1–3.8(5H, m), 3.95(1H, d, J = 15 Hz), 4.93(1H, dd, J = 14, 6.2 Hz), 5.41(1H, d, J = 15 Hz), 6.72(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.98(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19(2H, s), 7.42(2H, s), 7.78(1H, s)
Beispiel 11 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido-[3,2-f][1,4]oxazepin
Natriumhydrid (60% ölig) (60 mg) wurde einer THF-Lösung (15 ml) von N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-chlor-N-(2-hydroxyethyl)-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid (Bezugsbeispiel 12) (348 mg) zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Erhitzen zum Rückfluß gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat zugefügt und es wurde anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel durch Destillation entfernt worden war, wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (278 mg) erhalten.
Schmp. 200–201°C (aus Ethanol – Hexan umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 3.70(2H, t, J = 5.8 Hz), 4.47(2H, t, J = 5.8 Hz), 4.88(2H, s), 7.24(1H, d, J = 5.2 Hz), 7.25–7.55(5H, m), 7.80(2H, s), 7.86(1H, s), 8.44(1H, d, J = 5.2 Hz)
EI-MS m/z: 466 (M⁺) [(C₂₃H₁₆N₂O₂F₆)⁺]
Beispiel 12:
(9R)-7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,12-hexahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-6,12-dioxo[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Ein Gemisch aus der in Bezugsbeispiel 13 erhaltenen Verbindung (700 mg), Triethylamin (0,41 ml), Methansulfonylchlorid (0,224 ml) und THF (15 ml) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (15 ml) wurde hinzugefügt und erneut 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in THF (15 ml) gelöst und anschließend wurde Natriumhydrid (60% ölig) (76 mg) hinzugefügt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit verdünnter Salzsäure, wäßrigem Natriumcarbonat und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (Ethylacetat : Methanol = 9 : 1) unter Verwenden von Kieselgel unterzogen und die Titelverbindung wurde als farblose Kristalle (408 mg) erhalten.
Schmp. 179–180°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.05(2H × 2/3, d, J = 7.0 Hz), 1.22(3H × 1/3, d, J = 7.0 Hz), 2.39(3H × 1/3, s), 2.42(3H × 2/3, s), 2.52(1H, m), 3.0–3.3(2H, m), 3.48(1H × 2/3, dd, J = 14, 4.6 Hz), 3.71(1H × 1/3, dd, J = 16, 5.2 Hz), 4.06(1H × 1/3, d, J = 15 Hz), 4.12(1H × 2/3, d, J = 15 Hz), 5.28–5.65(2H, m), 6.83(1H × 1/3, d, J = 7.4 Hz), 6.96(1H × 2/3, d, J = 7.6 Hz), 7.09(1H × 1/3, d, J = 7.4 Hz), 7.20(1H × 2/3, d, J = 7.6 Hz), 7.35(2H, m), 7.42–7.75(4H, m), 7.83(1H, s), 8.92(1H, d, J = 3.6 Hz)
Elementaranalyse für C₂₉H₂₃N₃O₂F₆:
Ber.: (%): C, 62.25; H, 4.14; N, 7.51
Gef.: (%): C, 62.00; H, 4.08; N, 7.24
[α]_D: –60.2° (c = 0.348, MeOH)
Beispiel 13:
(9S)-7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,12-hexahydro-9-methyl-6,12-dioxo-5-phenyl[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 14 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 12 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 150–152°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.06(3H × 2/3, d, J = 7.0 Hz), 1.21(3H × 1/3, d, J = 7.0 Hz), 2.50(1H, m), 3.05–3.30(2H, m), 3.49(1H × 2/3, dd, J = 14, 4.6 Hz), 3.72(1H × 1/3, dd, J = 16, 5.4 Hz), 4.07(1H × 1/3, d, J = 15 Hz), 4.14(1H × 2/3, d, J = 15 Hz), 5.25-5.62(2H, m), 6.94(1H × 1/3, d, J = 7.6 Hz), 7.08(1H × 2/3, d, J = 7.4 Hz), 7.2–7.7(8H, m), 7.83(1H, s), 8.93(1H, dd, J = 4.3, 1.7 Hz)
Elementaranalyse für C₂₈H₂₁N₃O₂F₆
Ber.: (%): C, 61.65; H, 3.88; N, 7.70.
Gef.: (%): C, 61.33; H, 3.89; N, 7.51
[α]_D: +69.8° (c = 0.353, MeOH)
Beispiel 14:
(9S)-7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,12-hexahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-6,12-dioxo[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 15 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 12 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 179–180°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR (200 MHz, CDCl₃) ppm: dasselbe wie das Spektrum der Verbindung des Beispiels 12
Elementaranalyse für C₂₉H₂₃N₃O₂F₆:
Ber.: (%): C, 62.25; H; 4.14; N, 7.51
Gef.: (%): C, 61.94; H, 4.16; N, 7.24
[α]_D: +58.2° (c = 0.353, McOH)
Beispiel 15:
(+/-)-7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-6,13-dioxo-5-phenyl-13H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Methansulfonylchlorid (0,29 ml) wurde einer THF-Lösung (15 ml) der in Referenzbeispiel 16 erhaltenen Verbindung (830 mg) und Triethylamin (0,56 ml) unter Rühren und Kühlen mit Eis zugefügt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 50 Minuten gerührt, während noch mit Eis gekühlt wurde, und anschließend wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (15 ml) hinzugefügt und es wurde erneut 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in THF (25 ml) gelöst und Natriumhydrid (60% ölig) (90 mg) wurde hinzugefügt und es wurde eine Stunde unter Erhitzen zum Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit verdünnter Salzsäure, wäßrigem Natriumcarbonat und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel durch Destillation entfernt worden war, wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (460 mg) erhalten.
Schmp. 257–258°C (aus Ethylacetat – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.92(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.73(1H, m), 1.95–2.40(2H, m), 2.98(1H, d, J = 15 Hz), 3.30–3.65(2H, m), 3.97(1H, d, J = 15 Hz), 5.11(1H, dd, J = 14, 5.9 Hz), 5.43(1H, d, J = 15 Hz), 6.93(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.19(1H, dd, J = 7.6, 7.0 Hz), 7.3–7.6(7H, m), 7.81(1H, s), 8.91(1H, dd, J = 4.0, 2.0 Hz)
Elementaranalyse für C₂₉H₂₃N₃O₂F₆:
Ber.: (%): C, 62.25; H, 4.14; N, 7.51
Gef.: (%): C, 61.93; H, 4.05; N, 7.57
Beispiel 16:
(+/-)-7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-6,13-dioxo-13H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 17 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 15 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 280–281°C (aus Ethylacetat – THF – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.91(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.73(1H, m), 1.95–2.40(2H, m), 2.37(3H, s), 2.97(1H, d, J = 15 Hz), 3.35-3.62(2H, m), 3.99(1H, d, J = 15 Hz), 5.10(1H, dd, J = 14, 5.3 Hz), 5.46(1H, d, J = 15 Hz), 6.83(1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.05(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34(1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.46(1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 7.47(2H, s), 7.55(1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.81(1H, s), 8.91(1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz)
Elementaranalyse für C₃₀H₂₅N₃O₂F₆:
Ber.: (%): C, 62.83; H, 4.39; N, 7.33
Gef.: (%): C, 62.61; H, 4.21; N, 7.12.
Beispiel 17:
(9R)-7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-6,13-dioxo-5-phenyl-13H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 18 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 15 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 245–247°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR (200 MHz, CDCl₃) ppm: dasselbe wie das Spektrum der Verbindung des Beispiels 15
[α]_D: +133.8° (c = 0.51 , McOH)
Elementaranalyse für C₂₉H₂₃N₃O₂F₆
Ber.: (%): C, 62.25; H, 4.14; N, 7.51
Gef.: (%): C, 62.13; H, 4.13; N, 7.40
Beispiel 18:
(9R)-7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-6,13-dioxo-13H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 19 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 15 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 226–228°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR (200 MHz, CDCl₃) ppm: dasselbe wie das Spektrum der Verbindung des Beispiels 16
[α]_D: +109.4° (c = 0.541; McOH).
Elementaranalyse für C₃₀H₂₅N₃O₂F₆:
Ber.: (%): C, 62.83; H, 4.39; N, 7.33
Gef.: (%): C, 62.55; H, 4.56; N, 7.10
Beispiel 19:
(9S)-7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-6,13-dioxo-5-phenyl-13H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 20 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 15 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 242–244°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR (200 MHz, CDCl₃) ppm: dasselbe wie das Spektrum der Verbindung des Beispiels 15
[α]_D: –130.4° (c = 0.496, MeOH).
Elementaranalyse für C₂₉H₂₃N₃O₂F₆:
Ber.: (%): C, 62.25; H, 4.24; N, 7.51
Gef.: (%): C, 62.07; H, 4.15; N, 7.36
Beispiel 20:
(9S)-7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-6,13-dioxo-13H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 21 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 15 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 227°–228°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR (200 MHz, CDCl₃) ppm: dasselbe wie das Spektrum der Verbindung des Beispiels 16
[α]_D: –107.2° (c = 0.521, McOH).
Elementaranalyse für C₃₀H₂₅N₃OF₆:
Ber.: (%): C, 62.83; H, 4.39; N, 7.33
Gef.: (%): C, 62.55; H, 4.40; N, 7.13
Beispiel 21 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenyl-1H-pyrido[2,3-e][1,4]diazepin
Ein Gemisch aus der in Bezugsbeispiel 22 erhaltenen Verbindung, wasserfreiem Kaliumcarbonat (200 mg) und Xylol (10 ml) wurde 9 Stunden unter Erhitzen zum Rückfluß gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt war, wurde Wasser hinzugesetzt. Anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten.
Schmp. 242–243°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 3.60–3.80(4H, m), 4.81(2H, s), 4.86(1H, s), 6.87(1H, d, J = 5.2 Hz), 7.30–7.50(6H, m), 7.79(2H, s), 7.85(1H, s), 8.21(1H, d, J = 5.2 Hz)
Elementaranalyse für C₂₃H₁₇N₃O₆:
Ber.: (%): C, 59.36; H, 3.68; N, 9.03
Gef.: (%): C, 59.24; H, 3.66; N, 9.06
EI-MS m/z: 465 (M⁺) [(C₂₃H₁₇N₃OF₆)⁺]
Beispiel 22 (Referenz):
5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazocin
Die in Bezugsbeispiel 23 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 11 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 188–189°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1,65–1.88(1H, m), 2.18-2.45(1H, m), 3.36(1H, dd, J = 15.2 Hz), 3.73(1H, m), 4.17(1H, d, J = 15.2 Hz), 4.32(1H, dt, J = 12.6, 3.6 Hz), 4.67(1H, ddd, J = 12.6, 5.6, 2.4 Hz), 5.50(1H, d, J = l5.2 Hz), 7.16(1H, d, J = 5.2 Hz), 7.20–7.45(5H, m), 7.71(2H, s), 7.83(1H, s), 8.41(1H, d, J = 5.2 Hz)
Elementaranalyse für C₂₄H₁₈N₂O₂F₆:
Ber.: (%): C, 60.00; H, 3.78; N, 5.83
Gef.: (%): C,59.92; H, 3.76; N, 5.89
Beispiel 23 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-7-methyl-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin
Die in Bezugsbeispiel 24 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 11 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 179–181°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.13(3H, s), 3.57(2H, t, J = 5.8 Hz), 4.42(2H, t, J = 5.8 Hz), 4.80(2H, s), 7.16(2H, m), 7.47(3H, m), 7.65(2H, s), 7.81(1H, s), 8.32(1H, s)
Beispiel 24 (Referenz):
5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8-methyl-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin
Die in Bezugsbeispiel 25 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 11 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 180–182°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.71(1H, m), 2.07(3H, m), 2.28(1H, m), 3.24(1H, dd, J = 15.2, 3.8 Hz), 3.64(1H, dd, J = 15.2, 12.0 Hz), 4.05(1H, d , J = 15.6 Hz), 4.27(1H, dt, J = 12.6, 3.8 Hz), 4.63(1H, ddd, J = 12.6, 5.4, 2.0 Hz), 5.45(1H, d, J = 15.6 Hz), 7.38(5H, m), 7.54(2H, s), 7.78(1H, s), 8.29(1H, s)
Beispiel 25:
(+/-)-7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,12-hexahydro-9-hydroxy-5-(4-methylphenyl)-6,12-dioxo[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 26 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei, Beispiel 2 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 282–283°C (aus Aceton – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.43(3H, s), 3.35–3.63(3H, m), 4.02(1H × 3/8, d, J = 3.5 Hz, -OH), 4.21(1H × 3/8, d, J = 15 Hz), 4.30(1H × 5/8, d, J = 3.5 Hz, -OH), 4.38(1H × 5/8, d, J = 15 Hz), 4.60(1H, m), 5.24(1H ×3 /8, d, J = 15 Hz), 5.61(1H × 5/8, d, J = 15 Hz), 5.68(1H, m), 6.92(1H, t-ähnlich, J = 3.8 Hz), 7.19–7.86(8H, m), 8.95(1H, d, J = 4 Hz)
Elementaranalyse für C₂₈H₂₁N₃O₃F₆·1/4H₂O:
Ber.: (%): C, 59.42; H, 3.83; N, 7.42
Gef.: (%): C, 59.45; H, 3.74; N, 7.39
EI-MS m/z: 561 (M⁺)[(C₂₈H₂₁N₃O₃F₆)⁺]
Beispiel 26:
7-Benzyl-6,7,8,9,10,12-hexahydro-6,12-dioxo-5-phenyl[1,4]diazepino[2,1-g]-[1,7]naphthyridin
7-Benzyl-7,8-dihydro-7-(3-hydroxypropyl)-8-oxo-5-phenyl-6-pyrido[3,4-b]-pyridincarbonsäureamid (dieses wurde durch Umsetzen der in Bezugsbeispiel 27 erhaltenen Verbindung mit 3-Amino-1-propanol erhalten und auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 13 behandelt) wurde auf dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 12 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 210–212°C (aus Ethylacetat – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.7–2.2(2H, m), 3.2–3.6(3H, m), 4.30(1H, d, J = 14 Hz), 4.89(1H, d, J = 14 Hz), 5.43(1H, dd, J = 14, 5.7 Hz), 7.0–7.7(11H, m), 7.70(1H, dd, J = 8,4, 1.6 Hz), 8.92(1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz)
Beispiel 27:
7-Benzyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-6,13-dioxo-5-phenyl-13H-[1,4]diazocino-[2,1-g][1,7]naphthyridin
7-Benzyl-7,8-dihydro-7-(5-hydroxybutyl)-8-oxo-5-phenyl-6-pyrido[3,4-b)-pyridincarbonsäureamid (dieses wurde durch Umsetzen der in Bezugsbeispiel 27 erhaltenen Verbindung mit 4-Amino-1-butanol erhalten und auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 16 behandelt) wurde auf dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 15 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 243–244°C (aus Aceton – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.6–2.3(4H, m), 3.15(1H, m), 3.35–3.65(2H, m), 3,76(1H, d, J = 15 Hz), 5.15(1H, dd, J = 14,5, 7 Hz), 5.42(1H, d, J = 15 Hz), 6.64(2H, d, J = 6.2 Hz), 7.0–7.3(4H, m), 7.3–7.7(6H, m), 8.91(1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz)
Beispiel 28:
7-Benzyl-6,7,8,9,10,11,12,14-octahydro-6,14-dioxo-5-phenyl[1,4]diazonino-[2,1-g][1,7]naphthyridin
7-Benzyl-7,8-dihydro-7-(5-hydraxypentyl)-8-oxo-5-phenyl-6-pyrido[3,4-b]-pyridincarbonsäureamid (dieses wurde durch Umsetzen der in Bezugsbeispiel 27 erhaltenen Verbindung mit 5-Amino-1-pentanol erhalten und auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 16 behandelt) wurde auf dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 15 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 224–226°C (aus Ethylacelat – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.3–1.9(4H, m), 2.09(2H, m), 2.85–3.05(1H, m), 3.15–3.40(1H, m), 3.50(1H, dt, J_d = 15 Hz, J_c= 6.4 Hz), 3.64(1H, d, J = 15 Hz), 4.97(1H, dt, J_d = 15 Hz, J_c= 4.8 Hz), 5.48(1H, d, J = 15 Hz), 6.43(2H, d, J = 7.2 Hz), 7.05–7.25(4H, m), 7.3–7.7(6H, m), 8.91(1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz)
Beispiel 29:
7-(3,4-Dichlorbenzyl)-6,7,8,9,10,12-hexahydro-6,12-dioxo-5-phenyl[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]naphthyridin
7-(3,4-Dichlorbenzyl)-7,8-dihydro-7-(3-hydroxypropyl)-8-oxo-5-phenyl-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid (dieses wurde durch Umsetzen der in Bezugsbeispiel 28 erhaltenen Verbindung mit 3-Amino-1-propanol erhalten und auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 13 behandelt) wurde auf dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 12 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 224–226°C (aus Ethylacetat – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.9–2.3(2H, m), 3.2–3.6(3H, m), 4.01(1H, d, J = 15 Hz), 5.05(1H, d, J = 15 Hz), 5.49(1H, dd, J = 13, 5.0 Hz), 6.9–7.1(2H, m), 7.25(1H, m), 7.38(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.3–7.8(6H, m), 8.93(1H, d, J = 4.0 Hz)
Beispiel 30:
7-(3,4-Dichlorbenzyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-6,13-dioxo-5-phenyl-13H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridin
7-(3,4-Dichlorbenzyl)-7,8-dihydro-7-(5-hydroxybutyl)-8-oxo-5-phenyl-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid (dieses wurde durch Umsetzen der in Bezugsbeispiel 28 erhaltenen Verbindung mit 4-Amino-1-butanol erhalten und auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 16 behandelt) wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 15 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 236–238°C (aus Aceton – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.7–2.3(4H, m), 3.14(1H, m), 3.39–3.60(2H, m), 3.70(1H, d, J = 15 Hz), 5.14(1H, dd, J = 15, 5.9 Hz), 5.35(1H, d, J = 15 Hz), 6.35(1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.02(2H, m), 7.18(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.3–7.6(6H, m), 8.91(1H, dd, J = 4.0, 1.8 Hz)
Beispiel 31 (Referenz):
(S)-5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,8-dimethyl-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin
Die in Bezugsbeispiel 29 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 11 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 147–148°C (aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.83(3H, d, J = 7.4 Hz), 2.07(3H, s), 2.39(1H, m), 2.97(1H, d, J = 15.4 Hz), 3.48(1H, m), 3.87(1H, dd, J = 10.4, 12.4 Hz), 4.06(1H, d, J = 15.6 Hz), 4.59(1H, dd, J = 5.2, 12.4 Hz), 5.44(1H, d, J = 15.4 Hz), 7.37(2H, s), 7.53(2H, s), 7.78(1H, s), 8.29(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₆H₂₂N₂F₆:
Ber.: (%): C 61.42, H 4.36, N 5.51
Gef.: (%): C 61.30, H 4.52, N 5.70
[α]_D ²⁰: –106.8° (C = 0.257, CHCl₃)
Beispiel 32 (Referenz):
(R)-5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,8-dimethyl-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxarocin
Die in Bezugsbeispiel 30 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 11 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 147–149°C (aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert)
NMR (200 MHz, CDCl₃) ppm: dasselbe wie das Spektrum der Verbindung des Beispiels 31
Elementaranalyse für C₂₆H₂₂N₂O₂F₆:
Ber.: (%): C 61.42, H 4.36, N 5.51
Gef.: (%): C 61.26, H 4.33, N 5.69
[α]D²⁰: +102.5° (C = 0.573, CHCl₃)
Beispiel 33 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8-methyl-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin
Die in Bezugsbeispiel 31 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 11 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 151–153°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.58(3H, s), 3.69(2H, t, J = 5.4 Hz), 4.47(2H, d, J = 5.4 Hz), 4.87(2H, s), 7.11(1H, s), 7.17-7.56(5H, m), 7.80(2H, s), 7.86(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₄H₁₈N₂O₂F₆·1/4 H₂O:
Ber.: (%): C 59.44, H 3.85, N 5.78
Gef.: (%): C 59.42, H 3.82, N 5.84
Beispiel 34 (Referenz):
5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-9-methyl-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin
Die in Bezugsbeispiel 32 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 11 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 164–165°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.79(1H, m), 2.30(1H, m), 2.56(3H, s), 3.35(1H, m), 3.77(1H, m), 4.14(1H, d, J = 15.2 Hz), 4.31(1H, m), 4.65(1H, m), 5.49(1H, d, J = 15.2 Hz), 7.02(1H, s), 7.20–7.50(5H, m), 7.72(2H, s), 7.83(1H, s).
Elementaranalyse für C₂₅H₂₀N₂O₂F₆:
Ber.: (%): C 60.73, H 4.08, N 5.68
Gef.: (%): C 60.43, H 4.04, N 5.74
Beispiel 35 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8-methyl-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-9-oxid
m-Chlorperbenzoesäure (870 mg) wurde einer Chloroformlösung (30 ml) der in Bezugsbeispiel 33 erhaltenen Verbindung (1,20 g) zugefügt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und dem Rückstand wurde wäßrige Kaliumcarbonatlösung zugefügt und es wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (1,10 g) erhalten.
Schmp. 181–183°C (aus THF – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.62(3H, s), 3.72(2H, m), 4.65(2H, m), 4.89(2H, s), 1.18(1H, s), 7.20–7.50(5H, m), 7.79(2H, s), 7.87(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₄H₁₈N₂O₃F₆·1/2 H₂O:
Ber.: (%): C 57.03, H 3.79, N 5.54
Gef.: (%): C 57.15, H 3.77, N 5.16
Beispiel 36 (Referenz):
5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-9-methyl-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin-10-oxid
Die in Bezugsbeispiel 34 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 35 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle (727 mg) umgesetzt und behandelt.
Schmp. 116–118°C (aus Ethanol – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.60–1.82(1H, m), 2.42(1H, m), 2.61(3H, s), 3.43(1H, dd, J = 6.0, 17.0 Hz), 3.81(1H, m), 4.18(1H, d, J = 15.4 Hz), 4.25(1H, m), 4.78(1H, dd, J = 5.2, 12.6 Hz), 5.52(1H, d, J = 15.4 Hz), 7.16(1H, s), 7.18–7.50(5H, m), 7.72(2H, s), 7.84(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₅H₂₀N₂O₃·1/2 H₂O:
Ber.: (%): C 58.31, H 4.01, N 5.44
Gef.: (%): C 58.17, H 4.38, N 5.31
Beispiel 37 (Referenz):
8-Acetoxymethyl-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin
Ein Gemisch aus der in Bezugsbeispiel 34 erhaltenen Verbindung (939 mg) und Acetanhydrid (25 ml) wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und dem Rückstand wurde wäßrige Kaliumcarbonatlösung zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (740 mg) erhalten.
Schmp. 122–124°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.18(3H, s), 3.71(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.50(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.88(2H, s), 5.21(2H, s), 7.18-7.50(6H, m), 7.79(2H, s), 7.87(1H, s).
Elementaranalyse für C₂₆H₂₀N₂O₄F₆:
Ber.: (%): C 58.00, H 3.74, N 5.20
Gef.: (%): C 57.60, H 4.02, N 5.09
Beispiel 38 (Referenz):
9-Acetoxymethyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin
Die in Bezugsbeispiel 36 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 37 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle (479 mg) umgesetzt und behandelt.
Schmp. 156–157°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.60–1.95(1H, m), 2.00-2.20(1H, m), 2.17(3H, s), 336(1H, m), 3,75(1H, m), 4.14(1H, d, J = 15.2 Hz), 4.31(1H, m), 4.61(1H, m), 5.20(2H, s), 5.48(1H, d, J = 15.2 Hz), 7.18(1H, s), 7.20-7.50(5H, m), 7.70(2H, s), 7.83(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₇H₂₂N₂O₄F₆:
Ber.: (%): C 58.70, H 4.01, N 5.07
Gef.: (%): C 58.81, H 4.11, N 5.17
Beispiel 39 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-8-chlormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin
Phosphoroxychlorid (1,24 ml) und Triethylamin (1,85 ml) wurden tropfenweise gleichzeitig einer Dichlormethanlösung (100 ml) der in Bezugsbeispiel 34 erhaltenen Verbindung (4,40 g) unter Rühren bei Raumtemperatur zugefügt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Dem Rückstand wurde wäßrige Kaliumcarbonatlösung zugefügt und es wurde mit Ethylacetat – THF extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (1,44 g) erhalten.
Schmp. 183–184°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 3.73(2H, t, J = 5.4 Hz), 4.51(2H, t, J = 5.4 Hz), 4.66(2H, s), 4.89(2H, s), 7.27(1H, s), 7.30–7.55(5H, m), 7.81(2H, s), 7.88(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₄H₁₇N₂O₂F₆Cl:
Ber.: (%): C 55.99, H 3.33, N 5.44
Gef.: (%): C 55.75, H 3.53, N 5.27
Beispiel 40 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxymethyl-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin
Ein Gemisch aus der in Bezugsbeispiel 39 erhaltenen Verbindung (151 mg), THF (2 ml), Methanol (1 ml) und 28% Natriummethoxid-Methanol-Lösung (1 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt und es wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (118 mg) erhalten.
Schmp. 139–140°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 3.51(3H, s), 3.71(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.49(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.58(2H, s), 4.89(2H, s), 7.27(1H, s), 7.30–7.52(5H, m), 7.81(2H, s), 7.87(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₅H₂₀N₂O₃F₆:
Ber.: (%): C 58.83, H 3.95, N 5.49
Gef.: (%): C 58.73, H 3.95, N 5.57
Beispiel 41 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8-(2-methylethyl)-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin
Ein Gemisch aus der in Bezugsbeispiel 39 erhaltenen Verbindung (150 mg), THF (1 ml), Isopropanol (10 ml) und Natriumhydrid (60% ölig) (120 mg) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt und es wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) unter Verwenden von Kieselgel und Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle (74 mg) gereinigt.
Schmp. 134–136°C (aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.26(6H, d, J = 6.0 Hz), 3.60-3.90(3H, m), 4.48(2H, t, J = 5.4 Hz), 4.63(2H, s), 4.89(2H, s), 7.27(1H, s), 7.30–7.55(5H, m), 7.81(2H, s), 7.87(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₇H₂₄N₂O₃F₆:
Ber.: (%): C 60.22, H 4.49, N 5.20
Gef.: (%): C 60.00, H 4.61, N 5.07
Beispiel 42 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8-methylthiomethyl-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin
Ein Gemisch aus der in Bezugsbeispiel 39 erhaltenen Verbindung (125 mg), Methanol (5 ml) und wäßriger, 15%iger Natriummethylmercaptanlösung (1 ml) wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt und es wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (103 mg) erhalten.
Schmp. 165–166°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.14(3H, s), 3.72(2H, t, J = 5.4 Hz), 3.79(2H, s), 4.49(2H, t, J = 5.4 Hz), 4.89(2H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.34(1H, s), 7.81(2H, s), 7.87(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₅H₂₀N₂O₂SF₆·1/6 H₂O:
Ber.: (%): C 56.71, H 3.87, N 5.29
Gef.: (%): C 56.67, H 3.87, N 5.23
Beispiel 43 (Referenz):
8-Aminomethyl-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin
Ein Gemisch aus der in Bezugsbeispiel 39 erhaltenen Verbindung (500 mg), THF (10 ml) und wäßrigem, 25%igem Ammoniak (10 ml) wurde 1 Stunde im verschlossenen Rohr auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und dem Rückstand wurde Wasser zugefügt und es wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (443 mg) erhalten.
Schmp. 188–191°C (aus THF – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 3.71(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.00(2H, s), 4.50(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.89(2H, s), 7.20–7.60(6H, m), 7.81(2H, s), 7.87(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₄H₁₉N₃O₂F₆:
Ber.: (%): C 58.19, H 3.87, N 8.48
Gef.: (%): C 58.36, H 3.81, N 8.00
Beispiel 44 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8-methylaminomethyl-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin
Ein Gemisch aus der in Beispiel 39 erhaltenen Verbindung (150 mg) und 40% Methylamin-Methanol-Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und dem Rückstand wurde Wasser zugefügt und es wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (115 mg) erhalten.
Schmp. 152–154°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.5(3H, s), 3.70(2H, t, J = 5.6 Hz), 3.89(2H, s), 4.48(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.88(2H, s), 7.22-7.50(6H, m), 7.80(2H, s), 7.86(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₅H₂₁N₃O₂F₆:
Ber.: (%): C 58.94, H 4.15, N 8.25
Gef.: (%): C 58.71, H 4.25, N 8.35
Beispiel 45 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-8-dimethylaminomethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin
Dimethylamin (1 ml) wurde einer THF-Lösung (3 ml) der in Bezugsbeispiel 39 erhaltenen Verbindung zugefügt und anschließend wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und dem Rückstand wurde Wasser zugefügt und es wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (128 mg) erhalten.
Schmp. 186–188°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.33(6H, s), 3.60(2H, s), 3.71(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.49(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.89(2H, s), 7.26(1H, s), 7.30–7.50(5H, m), 7.81(2H, s), 7.86(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₆H₂₃N₃O₂F₆:
Ber.: (%): C 59.66, H 4.43, N 8.03
Gef.: (%): C 59.43, H 4.49, N 7.84
Beispiel 46 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-8-cyclopropylaminomethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin
Cyclopropylamin (0,5 ml) wurde einer THF-Lösung (10 ml) der in Bezugsbeispiel 39 erhaltenen Verbindung (155 mg) zugefügt und anschließend 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und dem Rückstand wurde Wasser zugefügt und es wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (Ethylacetat : Methanol = 9 : 1) unter Verwenden von Kieselgel unterzogen, wodurch das Produkt getrennt und gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (127 mg) erhalten.
Schmp. 129–131°C (aus Ethylacetat – Hexan umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.44(4H, m), 2.19(1H, m), 3.69(2H, t, J = 5.6 Hz), 3.97(2H, s), 4.48(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.87(2H, s), 7.25(1H, s), 7.26–7.55(5H, m), 7.79(2H, s), 7.86(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₇H₂₃N₃O₂F₆·1/6 H₂O:
Ber.: (%): C 60.22, H 4.37, N 7.80
Gef.: (%): C 59.98, H 4.40, N 7.85
Beispiel 47 (Referenz):
4-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8-(N-methylpiperazinomethyl)-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin
N-Methylpiperazin (1 ml) wurde einer THF-Lösung (1 ml) der in Bezugsbeispiel 39 erhaltenen Verbindung (150 mg) zugefügt und anschließend wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und dem Rückstand wurde Wasser zugefügt und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (105 mg) erhalten.
Schmp. 181–182°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.30(3H, s), 2.48(4H, br), 2.59(4H, br), 3.68(2H, s), 3.71(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.48(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.89(2H, s), 7.27(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.81(2H, m), 7.87(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₆H₂₈N₄O₂F₆:
Ber.: (%): C 60.20, H 4.88, N 9.68
Gef.: (%): C 59.96, H 5.00, N 9.51
Beispiel 48 (Referenz):
8-Acetylaminomethyl-4-[3,5-bistrifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin
Acetanhydrid (1 ml) wurde einer Pyridinlösung (3 ml) der in Bezugsbeispiel 43 erhaltenen Verbindung (150 mg) zugefügt und anschließend 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde mit 1 N Salzsäure gewaschen und getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (113 mg) erhalten.
Schmp. 223–224°C (aus THF – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.07(3H, s), 3.72(2H, t, J = 5.4 Hz), 4.49(2H, t, J = 5.4 Hz), 4.56(2H, d, J = 5.4 Hz), 4.88(2H, s), 6.62(1H, br), 7.21(1H, s), 7.22–7.55(5H, m), 7.80(2H, s), 7.87(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₆H₂₁N₃O₃F₆:
Ber.: (%): C 58.10, H 3.94, N 7.82
Gef.: (%): C 58.06, H 3.97, N 7.99
Beispiel 49 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8-methansulfonylaminomethyl-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin
Triethylamin (0,085 ml) und Methansulfonylchlorid (0,050 ml) wurden einer THF-Lösung (5 ml) der in Bezugsbeispiel 43 erhaltenen Verbindung (150 mg) zugefügt und anschließend wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und dem Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (108 mg) erhalten.
Schmp. 194–195°C (aus THF – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.99(3H, s), 3.72(2H, t, J = 5.4 Hz), 4.44(2H, d, J = 6.0 Hz), 4.48(2H, t, J = 5.4 Hz), 4.88(2H, s), 5.55(1H, t, J = 6.0 Hz), 7.26(1H, s), 7.27–7.50(5H, m), 7.80(2H, s), 7.87(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₅H₂₁N₃O₄SF₆·1/2 H₂O
Ber.: (%): C 51.55, H 3.80, N 7.21
Gef.: (%): C 51.43, H 3.78, N 7.07
Beispiel 50 (Referenz):
6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3,9-dimethyl-5,10-dioxo-4-phenylpyrido[2,3-f][1,4]diazocin
Triethylamin (0,42 ml) und Methansulfonylchlorid (0,24 ml) wurden einer THF-Lösung (15 ml) der in Bezugsbeispiel 33 erhaltenen Verbindung (370 mg) zugefügt und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wäßrige, gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (15 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und es wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in THF (30 ml) gelöst und Natriumhydrid (60% ölig) (84 mg) wurde hinzugefügt und es wurde 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das sich daraus ergebende Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, anschließend mit verdünnter Salzsäure, wäßriger Natriumcarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (213 mg) erhalten.
Schmp. 203–205°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.72(1H, dd, J = 15, 7.2 Hz), 2.18(3H, s), 2.75(1H, m), 3.04(3H, s), 3.54(3H, m), 4.09(1H, dd, J = 14, 7.2 Hz), 7.2–7.6(5H, m), 7.48(2H, s), 7.74(1H, s), 8.69(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₆H₂₁N₃O₂F₆·0.2 H₂O
Ber.: (%): C 59.48, H 4.11, N 8.00
Gef.: (%): C 59.39, H 4.13, N 7.83
EI-MS m/z: 521 (M+) [(C₂₆H₂₁N₃O₂F₆)⁺]
Beispiel 51 (Referenz):
6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-9-methyl-5,10-dioxo-4-phenylpyrido[2,3-f][1,4]diazocin
Die in Bezugsbeispiel 34 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 50 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 167–169°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.05(1H, m), 2.87(1H, m), 3.10(3H, s), 3.36(1H, d, J = 14 Hz), 3.48(1H, d, J = 14 Hz), 3.97 (1H, m), 4.26(1H, dd, J = 15, 7.1 Hz), 7.35(3H, m), 7.53(5H, m), 7.71(1H, s), 8.81(1H, d, J = 5.0 Hz)
Elementaranalyse für C₂₅H₁₉N₃O₂F₆:
Ber.: (%): C 59.18, H 3.77, N 8.28
Gef.: (%): C 58.90, H 3.81, N 8.05
Beispiel 52 (Referenz):
6-Benzyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3,9-dimethyl-5,10-dioxo-4-phenylpyrido-[2,3-f][1,4]diazocin
N-Benzyl-N-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-2-methylaminocarbonyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid (dieses wurde durch Umsetzen der in Bezugsbeispiel 35 erhaltenen Verbindung mit Methylamin hergestellt und auf dieselbe Weise wie in Schritt 4 bei Bezugsbeispiel 33 behandelt) wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 50 unter Erhalten der Titelvebindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 183–184°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.46(1H, dd, J = 15, 8.1 Hz), 2.17(3H, s), 2.69(1H, m), 3.02(3H, s), 3.27(1H, d, J = 13 Hz), 3.44(1H, d, J = 13 Hz), 3.56(1H, m), 4.00(1H, m), 7.01(2H, m), 7.2–7.6(8H, m), 8.68(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₄H₂₃N₃O₂:
Ber.: (%): C 74.78, H 6.01, N 10.09
Gef.: (%): C 74.52, H 6.13, N 10.82
Beispiel 53 (Referenz):
6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-9-ethyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-3-methyl-5,10-dioxo-4-phenylpyrido[2,3-f][1,4]diazocin
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-ethylaminocarbonyl-N-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid (dieses wurde durch Umsetzen der in Schritt 3 des Bezugsbeispiels 33 erhaltenen Verbindung mit Ethylamin und Behandeln auf dieselbe Weise wie in Schritt 4 in Bezugsbeispiel 33 hergestellt) wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 50 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 228–229°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.33(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51(1H, dd, J = 15, 7.6 Hz), 2.18(3H, s), 2.72(1H, m), 3.39(1H, m), 3.42(1H, d, J = 14 Hz), 3.57(1H, d, J = 14 Hz), 3,57(1H, m), 3.77(1H, m), 4.03(1H, dd, J = 15, 7.6 Hz), 7.2-7.6(5H, m), 7.48(2H, s), 7.74(1H, s), 8.69(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₇H₂₃N₃O₂F₆:
Ber.: (%): C 60.56, H 4.33, N 7.85
Gef.: (%): C 60.28, H 4.51, N 7.65
Beispiel 54 (Referenz):
6-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3,10-dimethyl-5,11-dioxo-4-phenyl-5H-pyrido[2,3-9][1,5]diazonin
Die in Bezugsbeispiel 36 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 50 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 247–249°C (aus THF – Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.2–1.4(1H, m), 1.8–2.3(1H, m), 2.15(3H, s), 3.0–3.6(4H, m), 3.04(3H, s), 3.91(1H, d, J = 15 Hz), 5.32(1H, d, J = 15 Hz), 7.0–7.5(7H, m), 7.75(1H, s), 8.59(1H, s)
Elementaranalyse für C₂₇H₂₃N₃O₂F₆:
Ber.: (%): C 60.56, H 4.33, N 7.85
Gef.: (%): C 60.41, H 4.46, N 7.87
EI-MS m/z: 535 (M⁺) [(C₂₇H₂₃N₃O₂F₆)⁺]
Beispiel 55 (Referenz)
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-8-hydroxymethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin
Ein Gemisch aus 8-Acetoxymethyl-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin (Beispiel 37) (4,51 g), Ethanol (50 ml) und 4 N NaOH (50 ml) wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde dem Rückstand Wasser zugesetzt. Der pH des Gemischs wurde mittels verdünnter Salzsäure auf ca. 8 eingestellt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Ergeben der Titelverbindung als farblose Kristalle (4,10 g) eingedampft.
Schmp. 199–201°C (aus Ethylacetat – Isopropylether extrahiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 3.10.(1H, b), 3.71(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.50(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.78(2H, s), 4.88(2H, s), 7.20-7.50(6H, m), 7.80(2H, m), 7.87(1H, s).
Beispiel 56 (Referenz)
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido-[3,2-f][1,4]oxazepin-8-carbonsäure
Ein Gemisch aus 4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-8-hydroxymethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin (Beispiel 55) (3,49 g), 2 N NaOH (100 ml) und Kaliumpermanganat (2,22 g) wurde 45 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigtes, wäßriges Natriumthiosulfat (10 ml) zugefügt. Nachdem der pH des Gemisches mittels Salzsäure auf ca. 3 eingestellt worden war, wurde das Gemisch mit Ethylacetat – THF (1 : 2 ) extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, ge trocknet und unter Ergeben der Titelverbindung als farblose Kristalle (2,74 g) eingedampft.
Schmp. 119–123°C (aus Methanol – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, DMSO-d₆) ppm: 3.94(2H, b), 4.46(2H, b), 4.91(2H, s), 7.25–7.55(5H, m), 7.90(1H, s), 8.06(2H, s), 8.12(1H, s).
Beispiel 57 (Referenz)
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido-[3,2-f][1,4]oxazepin-8-carbonsäureamid
Ein Gemisch aus 4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-8-carbonsäure (Beispiel 56) (220 mg), THF (15 ml), DMF (katalytische Menge) und Thionylchlorid (0,087 ml) wurde 2,5 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in THF (10 ml) gelöst. Der Lösung wurde wäßriger Ammoniak (2 ml) zugefügt. Nachdem 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Gemisch eingeengt. Dem Konzentrat wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Ergeben der Titelverbindung als farblose Kristalle (163 mg) eingedampft.
Schmp. 221–222°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 3.74(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.50(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.92(2H, s), 5.80(1H, b), 7.30-7.55(6H, m), 7.83(2H, s), 7.94(1H, s), 8.20(1H, s).
Die Verbindungen der Beispiele 58 bis 63 wurden ähnlich durch Umsetzung und Aufarbeitung wie in Beispiel 57 beschrieben durch Verwenden von 4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-8-carbonsäure (Beispiel 56) (über das Säurechlorid) und substituierten Aminen (Methylamin, Dimethylamin, n-Butylamin, Piperidin, Morpholin und 1-Methylpiperazin) hergestellt. Die physikalisch-chemischen Daten werden nachstehend beschrieben.
Beispiel 58 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-8-carbonsäureamid
Schmp. 145°C (Zersetzung) (aus THF – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 3.04(3H, d, J = 5.2 Hz), 3.73(2H, t, J = 5.4 Hz), 4.48(2H, t, J = 5.4 Hz), 4.90(2H, s), 7.25–7.60(5H, m), 7.65–7.95(1H, b), 7.81(2H, s), 7.87(1H, s), 8.17(1H, s).
Beispiel 59 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N,N-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-8-carbonsäureamid
Schmp. 235–236°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz , CDCl₃) ppm: 3.11(3H, s), 3.l5(3H, s), 3.72(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.47(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.90(2H, s), 7.25–7.50(5H, m), 7.60(1H, s), 7.82(2H, s), 7.88(1H, s),
Beispiel 60 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-n-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-8-carbonsäureamid
Schmp. 194–196°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.96(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.80(6H, m), 4.78(2H, m), 3.73(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.49(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.91(2H, s), 7.30–7.58(5H, m), 7.82(2H, s), 7.88(1H, s), 8.18(1H, s).
Beispiel 61 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenyl-8-piperidinocarbonylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin
Schmp. 218–220°C (aus THF – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.60.(2H, b), 1.69(4H, b), 3.44(2H, t, J = 5.6 Hz), 3.12(4H, m), 4.46(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.89(2H, s), 7.20–7.60(6H, m), 7.81(2H, s), 7,87(1H, s).
Beispiel 62 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8-morpholinocarbonyl-5-oxo-6-phenyl-pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin
Schmp. 265–266°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 3.55–3.90(10H, m), 4.46(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.89(2H, s), 1.25–7.52(5H, m), 7.59(1H, s), 7.81(2H, s), 7.88(1H, s).
Beispiel 63 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8-[1-(4-methylpiperazinyl)carbonyl]-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin
Schmp. 196–198°C (aus THF – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.35.(3H, s), 2.45(2H, m), 2.54(2H, m), 3.61(2H, m), 3.72(2H, t, J = 5.6 Hz), 3.84(2H, m), 4.46(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.89(2H, s), 7.25–7.50(5H, m), 7.54(1H, s), 7.81(2H, s), 7.88(1H, s).
Die in Beispiel 64–72 beschriebenen Verbindungen wurden als farblose Kristalle aus den Verbindungen der Bezugsbeispiele 37–45 durch im wesentlichen dieselbe Reaktion und Aufarbeitung wie Beispiel 11 (d. h. durch Cyclisierung in Gegenwart von Natriumhydrid in THF) erhalten. Die physikalisch-chemischen Daten werden nachstehend beschrieben.
Beispiel 64 (Referenz):
2,3,4,5-Tetrahydro-5-oxo-6-phenyl-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrido[3,2-f]-[1,4]oxazepin
Schmp. 177–179°C (aus Aceton – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 3.70(2H, t, J = 5.6 Hz), 3.85(6H, s), 3.87(3H, s), 4.34(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.72(2H, s), 6.60(2H, s), 7.24(1H, d, J = 5.2 Hz), 7.30–7.55(5H, m), 8.42(1H, d, J = 5.2 Hz).
Beispiel 65 (Referenz):
4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin
Schmp. 189–192°C (aus THF – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 3.67(2H, t, J = 5.4 Hz), 4.42(2H, t, J = 5.4 Hz), 4.71(2H, s), 7.10–7.70(9H, m), 8.43(1H, d, J = 5.2 Hz).
Beispiel 66 (Referenz):
4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin
Schmp. 175–176°C (aus THF – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 3.67(2H, t, J = 5.4 Hz), 3.85(3H, s), 3.91(3H, s), 4.29(2H, t, J = 5.4 Hz), 4.72(2H, s), 6.80-7.00(3H, m), 7.22(1H, d, J = 5.2 Hz), 7.30–7.50(5H, m), 8.40(1H, d, J = 5.2 Hz).
Beispiel 67 (Referenz):
4-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-phenylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin
Schmp. 209–211°C (aus Methanol – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 3.64(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.33(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.77(2H, s), 7.22(1H, d, J = 5.2 Hz), 7.30–7.55(5H, m), 8.39(1H, d, J = 5.2 Hz).
Beispiel 68 (Referenz):
2,3,4,5-Tetrahydro-6-oxo-7-phenyl-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6H-pyrido-[2,3-b][1,5]oxazocin
Schmp. 155–156°C (aus Ethylacetat – Ethylether umkristallisiert)
NMR( 200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.65–1.85(1H, m), 2.29(1H, m), 3.40–3.75(2H, m), 3.77(6H, s), 3.87(3H, s), 4.07(1H, d, J = 14.2 Hz), 4.27(1H, m), 4.66(1H, m), 5.22(1H, d, J = 14.2 Hz), 6.53(2H, s), 7.15(1H, d, J = 5.2 Hz), 7.35(5H, m), 8.40(1H, d, J = 5.2 Hz).
Beispiel 69 (Referenz):
(S)-5-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido[2,3-b]-[1,5]oxazocin
Schmp. 139–141°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.84(3H, d, J = 7.0 Hz), 2.43(4H, m), 3.12(1H, d, J = 14.8 Hz), 3.39(1H, dd, J = 15.4&10.2 Hz), 3.72-4.00(2H, m), 4.60(1H, dd, J = 12.4&5.2Hz), 5.51.(1H, d, J = 14.8 Hz), 7.16(1H, d, J = 5.0 Hz), 7.20-7.50(10H, m), 8.39(1H, d, J = 5.0 Hz).
Beispiel 70 (Referenz):
(R)-5-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin
Schmp. 139–140°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert) NMR (200 MHz, CDCl₃) ppm: dasselbe wie das Spektrum der Verbindung des Beispiels 69
Beispiel 71 (Referenz):
(S)-5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido[2,3-b][1,5]-oxazocin
Schmp. 142–143°C (aus Ethylaceaat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.87(3H, d, J = 7.0 Hz), 2.46(1H, m), 3.10(1H, d, J = 15.4 Hz), 3.59(1H, dd, J = 15.0&10.6 Hz), 3.92(1H, dd, J = 12.6&10.4 Hz), 4.20(1H, d, J = 15.4 Hz), 4.63(1H, dd, J = 12.6&5.2 Hz), 5.50(1H, d, J = 15.4 Hz), 7.18(1H, d, J = 5.0 Hz), 7.20–7.50(5H, m), 7.72(2H, s), 7.84(2H, s), 8.43(1H, d, J = 5.0 Hz).
Beispiel 72 (Referenz):
(R)-5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-6-oxo-7-phenyl-6H-pyrido(2,3-b][1,5]oxazocin
Schmp. 142–143°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert) NMR (200 MHz, CDCl₃) ppm: dasselbe wie das Spektrum der Verbindung des Beispiels 71
Beispiel 73:
7-Benzyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-(4-methylphenyl)-6,13-dioxo-13H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 46 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 15 umgesetzt und behandelt.
Schmp. 239–241°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.6–2.1(4H, m), 2.50(3H, s), 3.14(1H, dd, J = 15&3.8 Hz), 3.3–3.7(2H, m), 3.77(1H, d, J = 15 Hz), 5.14(1H, dd, J = 14&5.9 Hz), 5.42(1H, d, J = 15 Hz), 6.67(2H, d, J = 7.0 Hz), 6.92(1H, dd, J = 7.6&1.8 Hz), 7.1–7.5(6H, m), 7.46(1H, dd, J = 8.4&4.4 Hz), 7.60(1H, dd, J = 8.4&1,8 Hz), 8.90(1H, dd, J = 4.4&1.8 Hz).
Beispiel 74:
(9R)-7-Benzyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-6,13-dioxo-13H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 47 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 15 umgesetzt und behandelt.
Schmp. 218–220°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.85(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.50-1.75(1H, m), 1.90–2.35(2H, m), 2.50(3H, s), 2.89(1H, d, J = 15 Hz), 3.26(1H, dd, J = 14&10 Hz), 3.59(1H, dd, J = 14&11 Hz), 3.75(1H, d, J = 15 Hz), 5.10(1H, dd, J = 1.4&6.1 Hz), 5.42(1H, d, J = 15 Hz), 6.69(2H, d, J = 6.8 Hz), 6.91(1H, dd, J = 7.8&1.8 Hz), 7.1-7.5(6H, m), 7.46(1H, dd, J = 8.4&4.2 Hz), 7.60(1H, dd, J = 8.4&1.8 Hz), 8.90(1H, dd, J = 4.2&1.8 Hz).
Beispiel 75:
(9S)-7-Benzyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-6,13-dioxo-13H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 48 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 15 umgesetzt und behandelt.
Schmp. 218–220°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR (200 MHz, CDCl₃) ppm: dasselbe wie das Spektrum der Verbindung des Beispiels 74
Beispiel 76:
(9R)-6,7,8,9,10,11-Hexahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-6,13-dioxo-7-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-13H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 49 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 15 umgesetzt und behandelt. weißes Pulver
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm; 0.90(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.5-1.8(1H, m), 1.9–2.5(2H, m), 2.41(3H, s), 3.11( 1H, d, J = 15 Hz), 3.35(1H, dd, J = 15&11 Hz), 3.56(1H, dd, J = 14&11Hz), 3.7–3.9(1H, m), 3,75(6H, s), 3.87(3H, s), 5.07(1H, dd, J = 14&5.9 Hz), 5.19(1H, d, J = 15 Hz), 6.30(2H, s), 6.77(1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.37(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.45(1H, dd, J = 8.4&4.0 Hz), 7.58(1H, dd, J = 8.4&1.4 Hz), 8.89(1H, dd, J = 4.0&1,4 Hz).
Beispiel 77:
(9S)-6,7,8,9,10,11-Hexahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-6,13-dioxo-7-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-13H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 50 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 15 umgesetzt und behandelt. weißes Pulver
NMR (200 MHz, CDCl₃) ppm: dasselbe wie das Spektrum der Verbindung des Beispiels 76
Beispiel 78:
(9R)-7-(3,5-Dimethoxybenzyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-6,13-dioxo-13H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridin
Die in Bezugsbeispiel 51 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 15 umgesetzt und behandelt.
Schmp. 206–208°C (aus Ethanol – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.87(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.67(1H, m), 1.9–2.4(2H, m), 2.42(3H, s), 3.05(1H, d, J = 15 Hz), 3.24-3.40(1H, m), 3.45–3.85(2H, m), 3.74(6H, s), 5.08(1H, dd, J = 14&5.8&Hz), 5.26(1H, d, J = 14 Hz), 6.12(2H, d, J = 2.0 Hz), 6.38(1H, t, J = 2,0 Hz), 6.84(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.09(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.29(1H, d, J = 9.2 Hz), 1.38(2H, d, J = 5.2 Hz), 7.46(1H, dd, J = 8.2&4.2 Hz), 1.62(1H, dd, J = 8.2&1.6 Hz), 8.89(1H, dd, J = 4.2&1.6 Hz).
Die in Bezugsbeispiel 37–45 beschriebenen Verbindungen wurden als blaßgelbe, ölige Substanzen unter Verwenden von 2-Chlor-4-phenyl-3-pyridincarbonsäure und N-substituierten N-(substituierten)-Benzylaminen (d. h. N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)amin, N-(3,4-Dichlorbenzyl)-N-(2-hydroxyethyl)amin, N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N-(2-hydroxyethyl)amin, N-Benzyl-N-(2-hydroxyethyl)amin, N-(3-Hydroxypropyl)-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)amin, N-Benzyl-N-[(S)-3-hydroxy-2-methylpropyl]amin, N-Benzyl-N-[(R)-3-hydroxy-2-methylpropyl]amin, N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[(S)-3-hydroxy-2-methylpropyl]amin beziehungsweise N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[(R)-3-hydroxy-2-methylpropyl]amin} durch im wesentlichen dieselbe Reaktion und Aufarbeitung wie in Bezugsbeispiel 12 – Schritt 2 erhalten. Die physikalisch-chemischen Daten werden hierin nachstehend beschrieben.
Die in Beispiel 79–82 beschriebenen Verbindungen wurden als farblose Kristalle aus den Verbindungen der Bezugsbeispiele 52–55 durch im wesentlichen dieselbe Reaktion und Aufarbeitung wie Beispiel 11 (d. h. durch Cyclisierung in Gegenwart von Natriumhydrid in THF) erhalten. Die physikalisch-chemischen Daten werden nachstehend beschrieben.
Beispiel 79 (Referenz):
4-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-(4-methylphenyl)pyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin
Schmp. 203–204°C (aus Methanol – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppms 2.41(3H, s), 3.64(2H, t, J = 5.4 Hz), 4.32(2H, t, J = 5.4 Hz), 4.18(2H, s), 7.22(1H, d, J = 5.2 Hz), 7.25(4H, s), 7.38(5H, s), 8.31(1H, d, J = 5.2 Hz).
Beispiel 80 (Referenz):
4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-6-(4-methylphenyl)pyrido [3,2-f][1,4]oxazepin
Schmp. 212–213°C (aus Aceton – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.40(3H, s), 3.70(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.47(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.89(2H, s), 7.24(total 5H, m), 7.81 (2H, s), 7.87(1H, s), 8.41(1H, d, J = 5.2 Hz).
Beispiel 81 (Referenz):
(S)-5-Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-7-(4-methylphenyl)-6-oxo-6H-pyrido [2,3-b][1,5]oxazocin
Schmp. 148–149°C (aus Aceton – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.83(3H, d, J = 7.4 Hz), 2.30-2.60(1H, b), 2.42(3H, s), 3.11(1H, d, J = 15.4, Hz), 3.40(1H, dd, J = l5.4, 10.4 Hz), 3.75–4.00(2H, m), 4.59(1H, dd, J = 12.4, 4.8 Hz), 5.50(1H, d, J = 15.0 Hz), 7.15(1H, d ,J = 4.8 Hz), 7.20–7.40(total 9H, m), 8.37(1H, d, J = 4.8 Hz).
Beispiel 82 (Referenz):
(S)-5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-7-(4-methylphenyl)-6-oxo-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin
Schmp. 159–160°C (aus Aceton – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.86(3H, d, J = 7.0 Hz), 2.20-2.60(1H, b), 2.37(3H, s), 3.09(1H, d, J = 15.4 Hz), 3.58(1H, dd, J = 25.4, 10.4 Hz), 3.89(1H, t, J = 11.6 Hz), 4.18(1H, d, J = 15.4 Hz), 4.62(1H, dd, J = 12.2, 5.2 Hz), 5.53(1H, d, J = 15.4 Hz), 7.17(total 5H, m), 7.72(2H, s), 7.84(1H, s), 8.40(1H, d, J = 5.2 Hz).
Bezugsbeispiel 1:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(2-hydroxyethyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
(Schritt 1)
Iod (katalytische Menge) wurde einer THF-Suspension (30 ml) von Magnesium (2,4 g) in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur unter Rühren zugefügt und anschließend wurde eine THF-Lösung (20 ml) von 4-Bromtoluol (17,1 g) tropfenweise hinzugefügt und 1 Stunde gerührt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde einer THF-Lösung (50 ml) von 2,3-Pyridindicarbonsäureanhydrid (12,7 g) bei 0–5°C unter Rühren zugefügt und dieses wurde weitere 30 Minuten so wie es war und anschließend ]. Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation entfernt und dem Rückstand wurde Wasser (30 ml) zugefügt, das anschließend mit Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt wurde. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Dem Rückstand wurde Dichlormethan (etwa 10 ml) und anschließend Isopropylether (etwa 70 ml) hinzugefügt. Dieses wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und es wurde 3-(4-Methylbenzoyl)-2-pyridincarbonsäure als farblose Kristalle (5,0 g) erhalten.
Schmp. 168–170°C (aus Dichlormethan – Ethylacetat umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.41(3H, s), 7.24(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70(1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.85(1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.77(1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz).
(Schritt 2)
Ein Gemisch aus der in Schritt 1 erhaltenen Verbindung (6,0 g), DMF (katalytische Menge), Thionylchlorid (10 ml), TNF (50 ml) und Dichlorethan (50 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel durch Destillation entfernt worden war, wurde der Rückstand in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Iminodiacetonitril (3,0 g) und Triethylamin (10 ml) wurden der sich daraus ergebenden Lösung zugefügt und es wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser, verdünnter Salzsäure, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel durch Destillation entfernt worden war, wurde N,N-Bis(cyanmethyl)-3-(4-methylbenzoyl)-2-pyridincarbonsäureamid als blaßbraune Kristalle (4,3 g) erhalten.
Schmp. 166–168°C (aus Ethylacetat – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.44(3H, s), 4.55(2H, s), 4.69(2H, s), 7.31(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.56(1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.69(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.94(1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.78(1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz)
Elementaranalyse für C₁₈H₁₄N₄O₂:
Ber.: (%): C, 67.92; H, 4.43; N, 17.60
Gef.: (%): C, 67.76; H, 4.54; N, 17.62
(Schritt 3)
Ein Gemisch aus der in Schritt 2 erhaltenen Verbindung (0,86 g), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU) (1 ml) und Toluol (40 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, anschließend mit Wasser, verdünnter Salzsäure, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel durch Destillation entfernt worden war, wurde 7-Cyanmethyl-7,8-dihydro-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonitril als blaßbraune Kristalle (765 mg) erhalten.
Schmp. 229–231°C (aus Ethylacetat umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.48(3H, s), 5.28(2H, s), 7.31(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.40(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.64(1H, dd, J = 8.2, 4.4 Hz), 7.80(1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 9.06(1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz)
Elementaranalyse für C₁₈H₁₂NO·0.2H₂O:
Ber.: (%): C, 71.14; H, 4.11; N, 18.43
Gef.: (%): C, 71.20; H, 4.26; N, 18.20
(Schritt 4)
Ein Gemisch aus der in Schritt 3 erhaltenen Verbindung (2,35 g), Salzsäure (25 ml) und Essigsäure (25 ml) wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel durch Destillation entfernt worden war, wurde dem Rückstand Wasser zugefügt und das sich daraus ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der sich daraus ergebende Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel durch Destillation entfernt worden war, wurde 7-Carboxymethyl-7,8-dihydro-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonitril als farblose Kristalle (1,62 g) erhalten.
Schmp. 253–254°C (aus Ethylacetat umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.46(3H, s), 5.22(2H, s), 6.64(1H, bs, -CO₂H), 7.32(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.37(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.62(1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.82(1H, d, J = 8.4 Hz), 9.09(1H, d, J = 4.4 Hz)
Elementaranalyse für C₁₈H₁₃N₃O·0.1H₂O:
Ber.: (%): C, 67.33, H, 4.14; N, 13.09
Gef.: (%): C, 67.28, H, 4.19; N, 13.00
(Schritt 5)
Hydroxybenzotriazol (770 mg) und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (1,23 g) wurden einer THF-Lösung (50 ml) der in Schritt 4 erhaltenen Verbindung (1,54 g) zugefügt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Als nächstes wurde Natriumborhydrid (550 mg) dem Reaktionsgemisch zugefügt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das sich daraus ergebende Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Dem Rückstand wurde Dichlormethan zugefügt, die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Dem Rückstand wurde Salzsäure (50 ml) zugefügt und es wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und dem Rückstand wurde Eiswasser zugesetzt. Anschließend wurde mit wäßrigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde 6,8,9,11-Tetrahydro-5-(4-methylphenyl)-6,11-dioxo[1,4]oxazino[3,4-g][1,7]naphthyridin als farblose Kristalle (0,86 g) erhalten.
Schmp. 247–249°C (aus Ethylacetat umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.45(3H, s), 4.48–4.72(4H, m), 7.12(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.55(1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.68(1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 9.01(1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz).
Elementaranalyse für C₁₈H₁₄N₂O₃·0.2H₂O:
Ber.: (%): C, 69.76; H, 4.68; N, 9.04
Gef.: (%): C, 69.64; H, 4.86; N, 8.95
(Schritt 6)
Ein Gemisch der in Schritt 5 erhaltenen Verbindung (410 mg) und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylamin (1,2 g) wurde in einer Argonatmosphäre 2,5 Stunden auf 150°C erhitzt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde Isopropylether hinzugefügt und die Titelverbindung wurde als farblose Kristalle (441 mg) erhalten.
Schmp. 123–125°C (aus Ethylacetat umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.28(3H, s), 3.71(2H, m), 3.97(2H, m), 4.46(2H, d, J = 5.2 Hz), 7.00–7.20(4H, m), 7.37(1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 7.52(1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.66(2H, s), 7.76(1H, s), 8.51(1H, bs), 8.61(1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz)
Elementaranalyse für C₂₇H₂₁N₃O₃F₆:
Ber.: (%): C, 59.02; H, 3.85; N, 7.65
Gef.: (%): C, 58.95; H, 3.95; N, 7.52
Bezugsbeispiel 2:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(3-chlorpropyl)-7,8-dihydro-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
(Schritt 1)
Ein Gemisch aus 3-(4-Methylbenzoyl)-2-pyridincarbonsäure (13,9 g), Diethylbrommalonat (15,4 g), Triethylamin (9,1 ml) und THF (120 ml) wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und dem Rückstand wurde Ethylacetat zugesetzt. Es wurde mit Wasser, verdünnter Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel durch Destillation entfernt worden war, wurde der ölige Rückstand (20,5 g) in THF (120 ml) gelöst. DBU (4,2 ml) wurde der Lösung bei –78°C zugefügt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und anschließend wurde das Lösungsmittel eingeengt. Das sich daraus ergebende Konzentrat wurde in 2 N HCl gegossen und anschließend wurde der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf etwa 10 eingestellt. Anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde Diethyl-5,6-dihydro-5-hydroxy-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6,6-dicarboxylat als farblose Kristalle (14,1 g) erhalten.
Schmp. 148–149°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert).
NMR( 200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.06(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.31(3H, s), 3.95–4.30(4H, m), 4.65(1H, s), 7.15(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.55(1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.65(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.47(1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 8.86(1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz)
Elementaranalyse für C₂₁H₂₁NO₇:
Ber.: (%): C, 63.15; H, 5.30; N, 3.51
Gef.: (%): C, 63.09; H, 5.16; N, 3.47
Dieselbe Verbindung wurde alternativ durch das nachstehend beschriebene Verfahren erhalten.
Ein Gemisch aus 3-(4-Methylbenzoyl)-2-pyridincarbonsäure (3,0 g), DMF (1 Tropfen), Thionylchlorid (4,5 ml) und THF (30 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der kristalline Rückstand wurde in THF (50 ml) gelöst. Der Lösung wurde Diethylhydroxymalonat (4,1 g) zugefügt und anschließend wurde portionsweise Natriumhydrid (60% ölig) (646 mg) unter Rühren und Kühlen auf –10°C zugefügt. Nachdem 30 Minuten bei –10°C gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch einer Lösung von Ethylacetat (100 ml) – Wasser (100 ml) zugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht und der Extrakt wurden vereinigt, mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter Ergeben der vorstehend beschriebenen Verbindung als farblose Kristalle (4,0 g) eingedampft.
(Schritt 2)
Ein Gemisch aus der in Schritt 1 erhaltenen Verbindung (14,1 g), Essigsäure (100 ml) und Salzsäure (100 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und dem Rückstand wurde Wasser zugefügt. Auf diese Weise wurde 5-(4-Methylphenyl)-8-oxo-8H-pyrano[3,4-b]-pyridin-6-carbonsäure als farblose Kristalle (8,45 g) erhalten.
Schmp. 274–277°C (Braunfärbung bei etwa 240°C)
(aus THF – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃-DMSO-d₆) ppm: 2.43(3H, s), 6.10(1H, bs, -CO₂H), 7.16(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.50–7.70(2H, m), 8.94(1H, m)
Elementaranalyse für C₁₆H₁₁NO₄·0.1H₂O
Ber.: (%): C, 67.89; H, 3.99; N, 4.95
Gef.: (%): C, 67.70; H, 4.06; N, 4.83
(Schritt 3)
Eine THF-Lösung (5 ml) von 5-(4-Methylphenyl)-8-oxo-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6-carbonsäure (150 mg) wurde tropfenweise einem Gemisch aus 3-Brompropylamin-hydrobromid (1,5 g), Triethylamin (2,0 ml) und Methanol (5 ml) zugefügt und es wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Dem Rückstand wurde Salzsäure (10 ml) zugefügt, es wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Das sich daraus ergebende Konzentrat wurde mit 1 N NaOH auf pH 1 eingestellt. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration entfernt und unter Erhalten von 7-(3-Brompropyl)-7,8-dihydro-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäure als farblose Kristalle (131 mg) mit Wasser gewaschen.
Schmp. 194–196°C (aus THF – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃-DMSO-d₆) ppm: 2.30–2.60(2H, m), 2.42(3H, s), 3.54(2H, t, J = 6.8 Hz), 4.29(2H, t, J = 7.2 Hz), 5.42(1H, bs, -CO₂H), 7.20–7.40(4H, m), 7.50(1H, m), 7.64(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.88(1H, m).
(Schritt 4)
Ein Gemisch aus der in Schritt 3 erhaltenen Verbindung (110 mg), DMF (katalytische Menge), Thionylchlorid (0,3 ml), 1,2-Dichlorethan (3 ml) und THF (3 ml) wurde 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Ein Gemisch aus THF (5 ml), 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylamin (82 mg), Triethylamin (0,12 ml) und THF (2 ml) wurde dem Rückstand zugefügt und es wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und es wurde mit Wasser, verdünnter Salzsäure, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend getrocknet. Nachdem das Lösungsmit tel durch Destillation entfernt worden war, wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (79 mg) erhalten.
Schmp. 227–229°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.10–2.40(2H, m), 2.27(3H, s), 3.4–3.7(4H, m), 4.49(2H, d, J = 5.8 Hz), 7.07(2H, d, J = 7.6 Hz), 7.24(2H, d, J = 7.6 Hz), 7.40(1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 7.54(1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 7.67(2H, s), 7.78(1H, s), 8.06(1H, bt), 8.70(1H, dd, J = 4.2, 1.4 Hz)
Elementaranalyse für C₂₈H₂₂N₃O₂ClF₆·0.2H₂O:
Ber.: (%): C, 57.43; H, 3.86; N, 7.18
Gef.: (%): C, 57.29; H, 3.98; N, 7.07
Bezugsbeispiel 3:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-8H-pyrano[3,4-b]-pyridin-6-carbonsäureamid
Die in Schritt 2 in Bezugsbeispiel 2 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Schritt 4 in Bezugsbeispiel 2 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle mit 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylamin umgesetzt und behandelt.
Schmp. 182–183°C (aus Ethylacetat – Ether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.44(3H, s), 4.63(2H, d, J = 6.4 Hz), 7.17(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.50-7.65(3H, m), 7.73(2H, s), 7.80(1H, s), 8.96(1H, m)
Elementaranalyse für C₂₅H₁₆N₂O₃F₆:
Ber.: (%): C, 59.30; H, 3.18; N, 5.53
Gef.: (%): C, 59.42; H, 3.30; N, 5.45
Bezugsbeispiel 4:
N-(2-Methoxybenzyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6-carbonsäureamid
Die in Schritt 2 in Bezugsbeispiel 2 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Schritt 4 in Bezugsbeispiel 2 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle mit 2-Methoxybenzylamin umgesetzt und behandelt.
Schmp. 189–190°C (aus Ethylacetat umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.44(3H, s), 3.90(3H, s), 4.48(2H, d, J = 5.8 Hz), 6.85–6.95(2H, m), 7.10–7.35(6H, m), 7.43(1H, bt), 7.50–7.63(2H, m), 8.93(1H, m).
Bezugsbeispiel 5:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(4-hydroxybutyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
4-Amino-1-butanol (0,5 ml) wurde einer Lösung der in Bezugsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung (200 mg) in THF (5 ml) – Methanol (10 ml) bei 0°C zugefügt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt und dem Rückstand wurde Salzsäure (15 ml) zugefügt und es wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in wäßriges Kaliumcarbonat mit Eis gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (144 mg) erhalten.
Schmp. 187–188°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.3–1.5(2H, m), 1.6–1.9(2H, m), 2.29(3H, s), 2.82(1H, bs), 3.55(2H, t, J = 5.7 Hz), 3.69(2H, m), 4.48(2H, d, J = 5.8 Hz), 7.08(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29(1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 7.52(1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 7.68(2H, s), 7.78(1H, s), 8.39(1H, bt), 8.61(1H, dd, J = 4.2, 1.4 Hz).
Bezugsbeispiel 6:
7,8-Dihydro-7-(3-hydroxypropyl)-N-(2-methoxybenzyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
Die in Bezugsbeispiel 4 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 5 unter Erhalten der Titelverbindung mit 3-Amino-1-propanol umgesetzt und behandelt. Diese Verbindung wurde in Beispiel 4 verwendet, ohne gereinigt zu werden.
Bezugsbeispiel 7:
7,8-Dihydro-7-(4-hydroxybutyl)-N-(2-methoxybenzyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
Die in Bezugsbeispiel 4 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 5 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle mit 3-Amino-1-butanol umgesetzt und behandelt.
Schmp. 205–206°C (aus Methanol – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.57(2H, m), 1.95(2H, m), 2.33(3H, s), 2.71(1H, bs), 3.66(2H, t, J = 6.0 Hz), 3.75(3H, s), 4.00–4.15(2H, m), 4.29(2H, d, J = 6.2 Hz), 6.59(1H, bt), 6.71–6.92(3H, m), 7.04–7.30(5H, m), 7.41(1H, dd ,J = 8.4, 4.4 Hz), 7.62(1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 8.82(1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz).
Bezugsbeispiel 8:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(5-hydroxypentyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
Die in Bezugsbeispiel 3 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 5 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle mit 5-Amino-1-pentanol umgesetzt und behandelt.
Schmp. 136–137°C (aus Ethylacetat – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.10–1.35(2H, m), 1.35-1.55(2H, m), 1.6–1.9(2H, m), 2.28(3H, s), 3.50–3.70(4H, m), 4.47(2H, d, J = 5.8 Hz), 7.06(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.19(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.3.5(1H, dd, J = 8.3, 4.4 Hz), 7.50(1H, d, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.69(2H, s), 7.78(1H, s), 8.29(1H, bt), 8.64(1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz).
Bezugsbeispiel 9:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(3-hydroxypropyl)-8-oxo-5-phenyl-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
(Schritt 1)
3-Benzoyl-2-pyridincarbonsäure wurde anstelle von 3-(4-Methylbenzoyl)-2-pyridincarbonsäure in Schritt 1 in Bezugsbeispiel 2 auf dieselbe Weise wie in Schritt 1 in Bezugsbeispiel 2 unter Erhalten von Diethyl-5,6-dihydro-5-hydroxy-8-oxo-5-phenyl-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6,6-dicarboxylat als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 146–147°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.07(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.18(3H, t, J = 7.2 Hz), 4.00–4.25(4H, m), 4.70(1H, s), 7.30-7.40(3H, m), 7.56(1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.74–7.85(2H, m), 8.48(1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.87(1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz).
(Schritt 2)
Die in Schritt 1 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Schritt 2 in Bezugsbeispiel 2 unter Erhalten von 8-Oxo-5-phenyl-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6-carbonsäure als farblose Kristalle mit Essigsäure und Salzsäure umgesetzt und behandelt.
Schmp. 288–290°C (aus THF – Methanol – Ether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, DMSO-d₆) ppm: 7.28–7.60(6H, m), 7.81(1H, dd, J = 8.2, 4.4 Hz), 8.95(1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz)
(Schritt 3)
Die in Schritt 2 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 3 unter Erhalten von N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-8-oxo-5-phenyl-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6-carbonsäureamid als farblose Kristalle mit 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylamin umgesetzt und behandelt.
Schmp. 182–183°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 4.61(2H, t, J = 6.2 Hz), 7.24-7.34(2H, m), 7.49–7.67(6H, m), 7.72(2H, s), 7.79(1H, s), 8.96(1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz).
(Schritt 4)
Die in Schritt 3 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 5 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle mit 3-Amino-1-propanol umgesetzt und behandelt.
Schmp. 129–130°C (aus Ethylacetat – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.91(2H, m), 3.45(2H, t, J = 5.4 Hz), 3.70(2H, m), 4.46(2H, d, J = 6.0 Hz), 7.2–7.4(5H, m), 7.44(1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.59(1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.61(2H, s), 7.78(1H, s), 8.25(1H, bt), 8.70(1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz).
Bezugsbeispiel 10
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(4-hydroxybutyl)-8-oxo-5-phenyl-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
Die in Schritt 3 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 9 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle mit 4-Amino-1-butanol umgesetzt und behandelt.
Schmp. 155–157°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.45(2H, m), 1.83(2H, m), 3.58(2H, t, J = 5.8 Hz), 3.73(2H, m), 4.44(2H, d, J = 5.8 Hz), 7.2–7.4(6H, m), 7.54(1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz), 7.60(2H, s), 7.77(1H, s), 8.05(1H, bt), 8.66(1H, dd, J = 4.1, 1.1 Hz).
Bezugsbeispiel 11:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-1,2-dihydro-2-(4-hydroxybutyl)-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-3-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
(Schritt 1)
4-(4-Methylbenzoyl)-3-pyridincarbonsäure wurde anstelle von 3-(4-Methylbenzoyl)-2-pyridincarbonsäure in Schritt 1 in Bezugsbeispiel 2 verwendet und auf dieselbe Weise wie in Schritt 1 in Bezugsbeispiel 2 unter Erhalten von Diethyl-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1H-pyrano[3,4-b]pyridin-3,3-dicarboxylat als gelbes Öl umgesetzt und behandelt.
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.08(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.31(3H, s), 4.00–4.40(4H, m), 4.72(1H, bs), 7.14(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64(2H, d, J = 8.4 Hz), 8.05(1H, d, J = 5.3 Hz), 8.85(1H, d, J = 5.3 Hz), 9.12(1H, s).
(Schritt 2)
Die in Schritt 1 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Schritt 2 in Bezugsbeispiel 2 unter Erhalten von 4-(4-Methylphenyl)-1-oxo-1H-pyrano-[3,4-c]pyridin-3-carbonsäure als farblose Kristalle mit Essigsäure und Salzsäure umgesetzt und behandelt.
Schmp. 254–256°C (aus THF – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃ + d₆-DMSO) ppm: 2.43(3H, s), 5.31(1H, bs, COOH), 7.04(1H, d, J = 5.5 Hz), 7.16(2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29(2H, d, J = 7.8 Hz), 8.81(1H, d, J = 5.5 Hz), 9.54(1H, s).
(Schritt 3)
Die in Schritt 2 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 3 unter Erhalten von N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-4-(4-methylphenyl)-1-oxo-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-3-carbonsäureamid al farblose Kristalle mit 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylamin umgesetzt und behandelt.
Schmp. 188–189°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.44(3H, s), 4.61(2H, d, J = 6.2 Hz), 7.05(1H, d, J = 5.3 Hz), 7.15(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.43(1H, bt), 7.70(2H, s), 7.80(1H, s), 8.85(1H, d, J = 5.3 Hz), 9.56(1H, s).
(Schritt 4)
Die in Schritt 3 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 5 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle mit 4-Amino-1-butanol umgesetzt und behandelt.
Schmp. 128–131°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.45–1.70(2H, m), 1.75-2.05(2H, m), 2.31(3H, s), 3.65(2H, t, J = 5.9 Hz), 3.98(2H, m), 4.36(2H, d, J = 6.0 Hz), 7.00(1H, d, J = 5.7 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.56(2H, s), 7.80(1H, s), 8.47(1H, d, J = 5.7 Hz), 9.41(1H, s).
Bezugsbeispiel 12
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-chlor-N-(2-hydroxyethyl)-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid
(Schritt 1)
3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid (1,1 ml) wurde einer THF-Lösung (30 ml) von 2-Aminoethanol (3,6 ml) unter Kühlen mit Eis zugefügt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, es wurde Ethylacetat (30 ml) hinzugefügt und mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-(2-hydroxyethyl)amin als farblose Kristalle (1,38 g) erhalten.
Schmp. 107–108°C (aus Ethanol – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.83(2H, t, J = 5.4 Hz), 3.72(2H, t, J = 5.4 Hz), 3.96(2H, s), 7.78(1H, s), 7.82(2H, s).
(Schritt 2)
Thionylchlorid (0,7 ml) und DMF (katalytische Menge) wurden einer THF-Lösung (10 ml) von 2-Chlor-4-phenyl-3-pyridincarbonsäure (318 mg) zugefügt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde in THF (5 ml) gelöst. Die sich daraus ergebende Lösung wurde einem Gemisch aus N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-(2-hydroxyethyl)amin (391 mg), das in Schritt 1 erhalten worden war, Triethylamin (0,57 ml) und THF (10 ml) unter Kühlen mit Eis zugefügt und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) unter Verwenden von Kieselgel getrennt und gereinigt und die Titelverbindung wurde als Öl (551 mg) (Verhältnis der cis-trans-Isomeren bezüglich der Amidbindung = etwa 2 : 1) erhalten.
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.82–3.92(4H, m), 4.16(1H × 1/3, d, J = 15.0 Hz), 4.41(1H × 1/3 ,d, J = 16.0 Hz), 4.73(1H × 2/3, d, J = 15.0 Hz), 4.87(1H × 2/3, d, J = 15.0 Hz), 7.20-8.85(9H, m), 8.43(1H, m).
Bezugsbeispiel 13
(S)-N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
(S)-3-Amino-2-methyl-1-propanol (307 mg) wurde einer Lösung der in Bezugsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung (1,0 g) in THF (10 ml) – Methanol (7,5 ml) zugefügt und es wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde verdünnte Salzsäure zugesetzt und es wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Acetonitril (3 ml), Toluol (21 ml) und DBU (0,42 ml) wurden dem Rückstand zugefügt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und anschließend mit Wasser, verdünnter Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten.
Schmp. 123–125°C (nach einmal Schmelzen erneutes Verfestigen), 215-216°C (erneutes Schmelzen) (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
[α]_D: +11.1° (C = 0.350, CHCl₃)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.79(3H, d, J = 7.0 Hz), 2.13(1H, m), 2.28(3H, s), 3.10–3.70(4H, m), 4.48(2H, d, J = 6.2 Hz), 7.00-7.25(4H, m), 7.43(1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 7.59(1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.69(2H, s), 7.79(1H, s), 8.38(1H, bt), 8.70(1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz)
Elementaranalyse für C₂₉H₂₅N₃O₃F₆·0.5H₂O:
Ber.: (%): C, 59.39; H, 4.47; N, 7.16
Gef.: (%): C, 59.64; H, 4.31; N, 7.01
Bezugsbeispiel 14:
(R)-N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-8-oxo-5-phenyl-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
Die in Schritt 3 in Bezugsbeispiel 9 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 13 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle mit (R)-3-Amino-2-methyl-1-propanol umgesetzt und behandelt.
Schmp. 101–103°C (aus Ethylether – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.77(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.14(1H, m), 3.10–3.70(4H, m), 4.47(2H, d, J = 5.8 Hz), 7.1–7.4(5H, m), 7.45(1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 7.60(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.65(2H, s), 7.18(1H, s), 8.60(1H, bt), 8.69(1H, d, J = 4.2 Hz)
[α]_D: –5.4° (C = 0.512, CHCl₃)
Bezugsbeispiel 15:
(R)-N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-5-(5-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
Die in Bezugsbeispiel 3 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 13 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle mit (R)-3-Amino-2-methyl-1-propanol umgesetzt und behandelt.
Schmp. 123–125°C (nach einmal Schmelzen erneutes Verfestigen), 215–216°C (erneutes Schmelzen) (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR (200 MHz, CDCl₃) ppm: dasselbe wie das Spektrum des Bezugsbeispiels 13
[α]_D: –9,0° (c = 0,346, CHCl₃)
Bezugsbeispiel 16
(+/-)-N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(4-hydroxy-3-methylbutyl)-8-oxo-5-phenyl-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
Die in Schritt 3 in Bezugsbeispiel 9 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 13 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle mit 4-Amino-2-methyl-1-butanol umgesetzt und behandelt.
Schmp. 217-219°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
Bezugsbeispiel 17:
(+/-)-N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(4-hydroxy-3-methylbutyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
Die in Bezugsbeispiel 3 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 13 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle mit 4-Amino-2-methyl-1-butanol umgesetzt und behandelt.
Schmp. 129–130°C (nach einmal Schmelzen erneutes Verfestigen), 188–190°C (erneutes Schmelzen) (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.79(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.4-1.8(3H, m), 2.28(3H, s), 3.03(1H, t, J = 6.6 Hz, -OH), 3.2-3.7(4H, m), 4.49(2H, d, J = 5.8 Hz), 7.0–7.3(4H, m), 7.30(1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.53(1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 7.68(2H, s), 7.78(1H, s), 8.48(1H, t, J = 6.0 Hz), 8.61(1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz).
Bezugsbeispiel 18:
(R)-N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(4-hydroxy-3-methylbutyl)-8-oxo-5-phenyl-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
Die in Schritt 4 in Bezugsbeispiel 9 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 13 unter Erhalten des THP-Ethers der Titelverbindung als blaßorangefarbenes Öl mit (R)-4-Amino-2-methyl-1-butanol-tetrahydropyranylether (THP) umgesetzt und behandelt. Diese Verbindung wurde mit p-Toluolsul fonsäure in Methanol bei Raumtemperatur umgesetzt, um dadurch die THP-Gruppe zu entfernen, und die Titelverbindung wurde als farblose Kristalle erhalten.
Schmp. 213–215°C (aus Ethylacetat – Ethylether umkristallisiert)
NMR (200 MHz, CDCl₃) ppm: dasselbe wie das Spektrum des Bezugsbeispiels 16
[α]_D: +1,0° (c = 0,519, CHCl₃)
Bezugsbeispiel 19:
(R)-N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(4-hydroxy-3-methylbutyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
Die in Bezugsbeispiel 3 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 13 unter Erhalten des THP-Ethers der Titelverbindung als blaßorangefarbenes Öl mit (R)-4-Amino-2-methyl-1-butanol-THP-ether umgesetzt und behandelt. Diese Verbindung wurde mit p-Toluolsulfonsäure in Methanol bei Raumtemperatur umgesetzt, um dadurch die THP-Gruppe zu entfernen, und die Titelverbindung wurde als farblose Kristalle erhalten.
Schmp. 123–125°C (nach einmal Schmelzen erneutes Verfestigen), 205–206°C (erneutes Schmelzen) (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR (200 MHz, CDCl₃) ppm: dasselbe wie das Spektrum des Bezugsbeispiels 17
[α]_D: +1,2° (c = 0,471, CHCl₃)
Bezugsbeispiel 20:
(S)-N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(4-hydroxy-3-methylbutyl)-8-oxo-5-phenyl-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
(S)-4-Amino-2-methyl-1-butanol-THP-ether wurde anstelle von (R)-4-Amino-2-methyl-1-butanol-THP-ether in Bezugsbeispiel 18 verwendet und auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 18 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 213–214°C (aus Ethylacetat – Ethylether umkristallisiert)
NMR (200 MHz, CDCl₃) ppm: dasselbe wie das Spektrum des Bezugsbeispiels 16
[α]_D: –1,5° (c = 0,492, CHCl₃)
Bezugsbeispiel 21:
(S)-N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(4-hydroxy-3-methylbutyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
(S)-4-Amino-2-methyl-1-butanol-THP-ether wurde anstelle von (R)-4-Amino-2-methyl-1-butanol-THP-ether in Bezugsbeispiel 19 auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 19 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 213–215°C (nach einmal Schmelzen erneutes Verfestigen), 207–208°C (erneutes Schmelzen) (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR (200 MHz, CDCl₃) ppm: dasselbe wie das Spektrum des Bezugsbeispiels 17
[α]_D: –2,7° (c = 0,391, CHCl₃)
Bezugsbeispiel 22:
N-(2-Aminoethyl)-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-2-chlor-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid
(Schritt 1)
Thionylchlorid (0,15 ml) und DMF (katalytische Menge) wurden einer THF-Lösung (5 ml) von 2-Chlor-4-phenyl-3-pyridincarbonsäure (145 mg) zugefügt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde in THF (5 ml) gelöst. Die sich daraus ergebende Lösung wurde einem Gemisch aus N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-tert-butoxycarbonylethylendiamin (240 mg), Triethylamin (0,26 ml) und THF (10 ml) unter Kühlen mit Eis zugefügt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das hierin verwendete N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-tert-butoxycarbonylethylendiamin wurde als eine ölige Verbindung durch Umsetzen von Ethylendiamin mit 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylmethansulfonat in THF unter Ergeben der öligen Verbindung N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzylethylendiamin, gefolgt vom weiteren Umsetzen der Verbindung mit Di-tert-butyldicarbonat in Gegenwart von Triethylamin in THF hergestellt.
Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch entfernt und dem Rückstand wurde Wasser zugefügt und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[2-(tert-butoxycarbonylamino)ethyl]-2-chlor-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid als blaßgelbes Öl erhalten.
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.20–1.60(total 9H, m), 2.70-4.90(total 7H, m), 7.20–8.00 (total 9H, m), 8.46(1H, d, J = 5.2 Hz).
(Schritt 2)
Eine 4 N HCl/Ethylacetat-Lösung (10 ml) wurde der in Schritt 1 erhaltenen Verbindung zugefügt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und dem Rückstand wurde wäßriges Natriumhydrogencarbonat zugefügt und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als blaßgelbes Öl (349 mg) erhalten.
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.30–3.70(4H, m), 4.15(1H × 2/5, d, J = l6.2 Hz), 4.38(1H × 2/5, d, J = l6.2 Hz), 4.65(1H × 3/5, d, J = 15.2 Hz), 4.84(1H × 3/5, d, J = 15.2 Hz), 7.20-7.60(6H, m), 7.65–7.80(6H, m), 8.47(1H, m).
Bezugsbeispiel 23:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-chlor-N-(3-hydroxypropyl)-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid
(Schritt 1)
3-Amino-1-propanol wurde anstelle von 2-Aminoethanol in Schritt 1 in Bezugsbeispiel 12 verwendet und auf dieselbe Weise wie in Schritt 1 in Bezugsbeispiel 12 unter Erhalten von N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl-N-(3-hydroxypropyl)amin als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 57–58°C (aus Ethylether – Hexan umkristallisiert)
NMR( 200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.77(2H, Quintett, J = 5.8 Hz), 2.89(2H, t, J = 5.8 Hz), 3.82(2H, t, J = 5.8 Hz), 3.93(2H, s), 7.89(3H, s)
Elementaranalyse für C₁₂H₁₃NOF₆:
Ber.: (%): C, 47.85; N, 4.35; N, 4.65
Gef.: (%): C, 47.76; H, 4.32; N, 4.65
(Schritt 2)
Das in Schritt 1 erhaltene Amin wurde anstelle von N-[3,5-Bis(trifluormethyl)-benzyl-N-(2-hydroxyethyl)amin in Schritt 2 in Bezugsbeispiel 12 verwendet und auf dieselbe Weise wie in Schritt 2 in Bezugsbeispiel 12 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle (das Verhältnis der cis-trans-Isomeren bezüglich der Amidbindung war etwa 3 : 1) umgesetzt und behandelt.
Schmp. 121–122°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.00–1.70(2H, m), 2.75-3.20(2H, m), 3.35–3.55(3H, m), 4.06(1H × 1/4, d, J = l6.2 Hz), 4.31(1H × 1/4, d, J = 16.2 Hz), 4.65(1H × 3/4, d, J = 15.2 Hz), 4.76(1H × 3/4, d, J = 15.2 Hz), 7.20–7.55(6H, m), 7.72(2H, s), 7.80(1H, s), 8.47(1H, d, J = 5.2 Hz)
Elementaranalyse für C₂₄H₁₉N₂O₂F₆Cl:
Ber.: (%): C, 55.77; H, 3.71; N, 5.42
Gef.: (%): C, 55.65; H, 3.70; N, 5.57
Bezugsbeispiel 24:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-chlor-N-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid
2-Chlor-5-methyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäure wurde anstelle von 2-Chlor-4-phenyl-3-pyridincarbonsäure in Schritt 2 in Bezugsbeispiel 12 auf dieselbe Weise wie in Schritt 2 in Bezugsbeispiel 12 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 146–148°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert.
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.09(3H, s), 3.02(1H, dt, J = 15.0, 5.6 Hz), 3.25(1H, dt, J = 15.0, 5.6 Hz), 3.60(2H, m), 4.57(1H, d, J = 15.2 Hz), 4.79(1H, d, J = 15.2 Hz), 7.05–7.50(5H, m), 7.62(2H, s), 7.76(1H, s), 8.33(1H, s).
Bezugsbeispiel 25:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-chlor-N-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid
2-Chlor-5-methyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäure wurde anstelle von 2-Chlor-4-phenyl-3-pyridincarbonsäure in Schritt 2 in Bezugsbeispiel 12 verwendet und auf dieselbe Weise wie in Schritt 2 in Bezugsbeispiel 12 unter Erhalten der Titelverbindung als blaßgelbes Öl mit N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-(3-hydroxypropyl)amin, das in Schritt 1 in Bezugsbeispiel 23 erhalten worden war, anstelle von N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-(2-hydroxyethyl)amin umgesetzt und behandelt.
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.10–1.80(2H, m), 2.06.(3H × 1/2, s), 2.08(3H × 1/2, s), 2.80–3.30(3H, m), 3.35-3.70(1H, m), 4.08(1H × 1/2, d, J = 16.4 Hz), 4.39(1H × 7/2, d, J = 15.0 Hz), 4.47(1H × 1/2, d, J = 16.4 Hz), 4.70(1H × 1/2, d, J = 15.0 Hz), 6.90–7.62(7H, m), 7.72(1H × 1/2, s), 7.77(1H × 1/2, s), 8.28(1H × 1/2, s), 8.31(1H × 1/2, s).
Bezugsbeispiel 26:
(+/-)-N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
Die in Bezugsbeispiel 3 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 13 unter Erhalten der Titelverbindung als blaßgelber Schaum mit (+/-)-3-Amino-1,2-propandiol umgesetzt und behandelt.
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.20(3H, s), 3.50(2H, m), 4.02-4.30(5H, m), 4.75(1H, b), 5.35(1H, b), 6.92–7.46(6H, m), 7.55(2H, s), 7.70(1H, s), 8.63(1H, m), 8.83(1H, b).
Bezugsbeispiel 27:
N-Benzyl-8-oxo-5-phenyl-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6-carbonsäureamid
Die in Schritt 2 in Bezugsbeispiel 9 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 3 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle mit Benzylamin umgesetzt und behandelt.
Schmp. 188–189°C (aus Aceton – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 4.48(2H, d, J = 5.4 Hz), 7.2-7.4(8H, m), 7.49–7.65(5H, m), 8.95(1H, dd, J = 4.4, 2.0 Hz)
Bezugsbeispiel 28:
N-(3,4-Dichlorbenzyl)-8-oxo-5-phenyl-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6-carbonsäureamid
Die in Schritt 2 in Bezugsbeispiel 9 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 3 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose Kristalle mit 3,4-Dichlorbenzylamin umgesetzt.
Schmp. 198–200°C (aus Aceton – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 4.44(2H, d, J = 6.0 Hz), 7.10(1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.25–7.70(10H, m), 8.96(1H, dd, J = 4.3, 1.7 Hz)
Bezugsbeispiel 29:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-chlor-N-[(S)-3-hydroxy-2-methylpropyl]-5-methyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid
Dasselbe Verfahren wie in Schritt 2 in Bezugsbeispiel 12 wurde wiederholt, außer daß 2-Chlor-5-methyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäure mit N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[(S)-3-hydroxy-2-methylpropyl]amin [dieses wurde durch Umsetzen von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylmethansulfonat mit (S)-3-amino-2-methylpropanol in THF hergestellt und dieses ist eine farblose, ölige Substanz und wurde durch das NMR (200 MHz, CDCl₃)
ppm: 0.86(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.98(1H, m), 2.63(1H, dd, J = 9.4, 11.8 Hz), 2.70–2.90(3H, m), 3.56(1H, dd, J = 8.6, 10.6 Hz), 3.71(1H, ddd, J = 1.4, 4.0, 10.6 Hz), 3.87(1H, d, J = 13.8 Hz), 3.98(1H, d, J = 13.8 Hz), 7.79(3H, s)] identifiziert] anstatt 2-Chlor-4-phenyl-3-pyridincarbonsäure mit N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-(2-hydroxyethyl)amin umzusetzen unter Erhalten der Titelverbindung als farblose, ölige Substanz umgesetzt wurde.
NMR(200 MHz, CDCl₃)ppm: 0.60–0.82(3H, m), 1.50-2.00(1H, m), 2.00–2.15(3H, m), 2.15–3.92(4H, m), 4.05-4.92(2H, m), 7.00–7.85(8H, m), 8.34(1H, m)
Bezugsbeispiel 30:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-chlor-N-[(R)-3-hydroxy-2-methylpropyl]-5-methyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[(R)-3-hydroxy-2-methylpropyl]amin wurde auf dieselbe Weise wie Bezugsbeispiel 29 anstatt N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[(S)-3-hydroxy-2-methylpropyl]amin in Bezugsbeispiel 29 unter Erhalten der Titelverbindung als farblose, ölige Substanz umgesetzt und behandelt. Das NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃) der hierin erhaltenen Verbindung war dasselbe wie das der in Bezugsbeispiel 29 erhaltenen Verbindung.
Bezugsbeispiel 31:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-chlor-N-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid
(Schritt 1)
Ein Gemisch aus Ethyl-2-chlor-6-methyl-4-phenyl-3-pyridincarboxylat (15,43 g), Ethanol (70 ml) und wäßriger 4 N Natriumhydroxidlösung (70 ml) wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und das sich daraus ergebende Konzentrat wurde durch Hinzufügen von Salzsäure sauer gemacht (pH 3) und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde 2-Chlor-6-methyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäure als farblose Kristalle (11,2 g) erhalten.
Schmp. 191–194°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.59(3H, s), 7.16(1H, s), 7.45(5H, s), 9.53(1H, b)
(Schritt 2)
Anstatt 2-Chlor-4-phenyl-3-pyridincarbonsäure in Schritt 2 in Bezugsbeispiel 12 wurde (im vorigen Schritt 1 erhaltene) 2-Chlor-6-methyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäure auf dieselbe Weise wie in Schritt 2 in Bezugsbeispiel 12 unter Erhalten der Titelverbindung als blaßgelbe, ölige Substanz umgesetzt und behandelt.
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.95–3.80(4H, m), 2.58(3H, s), 4.15(1H × 2/5, d, J = 16.2 Hz), 4.41(1H × 2/5, d, J = 16.2 Hz), 4.75(1H × 3/5, d, J = 15.0 Hz), 4.85(1H × 3/5, d, J = 15.0 Hz), 7.15(1H × 3/s, s), 7.17(1H × 2/s, d, J = 15.0 Hz), 7.23-7.58(5H, m), 7.74(2H, s), 7.78(1H, s)
Bezugsbeispiel 32:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-chlor-N-(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid
Dasselbe Verfahren wie in Schritt 2 in Bezugsbeispiel 12 wurde wiederholt, außer daß 2-Chlor-6-methyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäure mit N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-(3-hydroxypropyl)amin anstelle des Umsetzens von 2-Chlor-4- phenyl-3-pyridincarbonsäure mit N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-(2-hydroxyethyl)amin unter Erhalten der Titelverbindung als blaßgelbe, ölige Substanz umgesetzt wurde.
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.15–1.65(2H, m), 2.59(3H, s), 2.75–3.20(2H, m), 4.06(1H × 2/5, d, J = 15.4 Hz), 4.31(1H × 2/5, d, J = 15.4 Hz), 4.65(1H × 3/5, d, J = 15.2 Hz), 4.74(1H × 3/5, d, J = 15.2 Hz), 7.16(1H, s), 7.20–7.60(5H, m), 7.72(2H, s), 7.78(1H, s)
Bezugsbeispiel 33:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-2-methylaminocarbonyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid
(Schritt 1)
Ein Gemisch aus Diethyl-5-methyl-4-phenyl-2,3-pyridindicarboxylat (13,0 g) [dieses wurde gemäß dem im offengelegten japanischen Patent Nr. 62-106081 beschriebenen Verfahren hergestellt und wies (nach dem Umkristallisieren aus Ethylether – Isopropylether) einen Schmelzpunkt von 73–74°C auf], Kaliumhydroxid (20 g) und 70%igem Ethanol (200 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und anschließend mit Ethylether gewaschen. Der pH der wäßrigen Schicht wurde durch Zufügen von 2 N Salzsäure auf 2–3 eingestellt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde 5-Methyl-4-phenyl-2,3-pyridindicarbonsäure als blaßgelbe Kristalle (3,06 g) erhalten.
Schmp. 187–188°C (aus THF – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, DMSO-d₆) ppm: 2.10(3H, s), 7.20–7.30(2H, m), 7.40–7.55(3H, m), 8.65(1H, s)
(Schritt 2)
Die im vorigen Schritt 1 erhaltene Verbindung (2,9 g) wurde in Acetanhydrid (50 ml) 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und dem Rückstand wurde Ethanol (50 ml) zugefügt und es wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die sich daraus ergebende Lösung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Auf diese Weise wurde ein Gemisch aus dem 2-Ethylester und 3-Ethylester (etwa 3 : 2) der 5-Methyl-4-phenyl-2,3-pyridindicarbonsäure als blaßbraune, ölige Substanz (3,29 g) erhalten.
(Schritt 3)
DMF (3 Tropfen) und Oxalylchlorid (2,0 ml) wurden einer THF-Lösung (30 ml) der in Schritt 2 erhaltenen öligen Substanz (1,94 g) zugefügt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde in THF (40 ml) gelöst. N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-(2-hydroxyethyl)amin (2,2 g) und Triethylamin (2,0 ml) wurden der sich daraus ergebenden Lösung zugefügt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, anschließend mit Wasser, verdünnter Salzsäure, wäßriger Kaliumcarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1 : 2) unter Verwenden von Kieselgel unter Erhalten von N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-ethoxycarbonyl-N-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid als farblose Kristalle (1,31 g) gereinigt.
Schmp. 138–139°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.45(3H × 1/4, t, J = 7.1 Hz), 1.46(3H × 3/4, t, J = 7.1 Hz), 2.18(3H × 3/4, s), 2.19(3H × 1/4, s), 2.82(1H, m), 3.2–3.7(3H, m). 4.15–4.62(4H, m), 7.05-7.80(8H, m), 8.65(1H × 3/4, s), 8.68(1H × 1/4,s)
(Schritt 4)
40% Methylamin-Methanol-Lösung (15 ml) wurde einer THF-Lösung (5 ml) der in Schritt 3 erhaltenen Verbindung (377 mg) zugefügt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und die Titelverbindung wurde als blaßgelbe, ölige Substanz (370 mg) erhalten.
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.12(3H × 2/3, s), 2.14(3H × 1/3, s), 2.83(1H, m), 3.03(3H × 1/3, d, J = 5.2 Hz), 3.04(3H × 2/3, d, J = 4.8 Hz), 3.25–3.80(3H, m), 4.30(1H × 2/3, d, J = 15 Hz), 4.36(1H × 1/3, d, J = 15 Hz), 4.59(1H × 1/3, d, J = 15 Hz), 4.86(1H × 2/3, d, J = 15 Hz), 7.0-7.9(8H, m), 8.02(1H, 2/3, bd), 8.17(1H × 1/3, bd), 8.46(1H, s)
Bezugsbeispiel 34:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-(2-hydroxyethyl)-2-methylaminocarbonyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid
(Schritt 1)
Anstelle von Diethyl-5-methyl-4-phenyl-2,3-pyridindicarboxylat in Schritt 1 in Bezugsbeispiel 33 wurde Diethyl-4-phenyl-2,3-pyridindicarboxylat (siehe offengelegtes japanisches Patent Nr. 62-106081) auf dieselbe Weise wie in Schritt 1 in Bezugsbeispiel 33 unter Erhalten von 4-Phenyl-2,3-pyridindicarbonsäure als blaßgelbe Kristalle umgesetzt und behandelt.
Schmp. 146–148°C (aus THF – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃ + DMSO-d₆) ppm: 7.3–7.6(6H, m), 8.69(1H, d, J = 5.0 Hz)
(Schritt 2)
Die in Schritt 1 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Schritt 2 in Bezugsbeispiel 33 unter Erhalten eines Gemisches aus dem 2-Ethylester und 3-Ethylester (etwa 3 : 2) der 4-Phenyl-2,3-pyridincarbonsäure als blaßbraune, ölige Substanz umgesetzt und behandelt.
(Schritt 3)
Die in Schritt 2 erhaltene ölige Substanz wurde auf dieselbe Weise wie in Schritt 3 in Bezugsbeispiel 33 unter Erhalten von N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-ethoxycarbonyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid als blaßgelbe, ölige Substanz umgesetzt und behandelt.
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.48(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.71(1H, m), 3.1–3.7(3H, m), 4.1–4.9(4H, m), 7.18–7.52(6H, m), 7.65-7.82(3H, m), 8.78(1H × 3.4, d, J = 4.8 Hz), 8.80(1H × 1/4, d, J = 4.8 Hz)
(Schritt 4)
Die in Schritt 3 erhaltene Verbindung wurde wie in Schritt 4 in Bezugsbeispiel 33 unter Erhalten der Titelverbindurg als blaßgelbe, ölige Substanz umgesetzt und behandelt.
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.73(1H, m), 3.05(3H × 1/3, d, J = 5.0 Hz), 3.06(3H × 2/3, d, J = 5.0 Hz), 3.1-3.9(3H, m), 4.29(1H × 1/3, d, J = 16 Hz), 4.52(1H × 2/3, d, J = 15 Hz), 4.54(1H × 1/3, d, J = 16 Hz), 4.93(1H × 2/3, d, J = 15 Hz), 7.0–7.9(9H, m), 7.95(1H × 2/3, bd), 8.19(1H × 1/3, bd), 8.59(1H, d, J = 5.2 Hz)
Bezugsbeispiel 35:
N-Benzyl-2-ethoxycarbonyl-N-(5-hydroxyethyl)-5-methyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid
Die in Schritt 2 in Bezugsbeispiel 33 erhaltene ölige Substanz wurde auf dieselbe Weise wie in Schritt 3 in Bezugsbeispiel 33 unter Erhalten der Titelverbindung als blaßgelbe, ölige Substanz mit N-Benzyl-N-(2-hydroxyethyl)amin umgesetzt und behandelt.
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.44(3H × 1/4, t, J = 7.2 Hz), 1.46(3H × 3/4, t, J = 7.1 Hz), 2.15(3H × 3/4, s), 2.19(3H × 1/4, s), 2.6–3.7(4H, m), 3.96(1H × 3/4, d, J = 15 Hz), 4.00(1H × 1/4, d, J = 15 Hz), 4.4–4.6(2H + 1H × 1/4, m), 5.37(1H × 3/4, d, J = 15 Hz), 6.48(2H × 3/4, m), 6.82(2H × 1/4, m), 7.0–7.6(8H, m), 8.65(1H × 3.4, s), 8.66(1H × 1/4, s)
Bezugsbeispiel 36:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-2-methylaminocarbonyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid
(Schritt 1)
Die in Schritt 2 in Bezugsbeispiel 33 erhaltene ölige Substanz wurde auf dieselbe Weise wie in Schritt 3 in Bezugsbeispiel 33 unter Erhalten von N-[3,5- Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-ethoxycarbonyl-N-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid als blaßgelbe, ölige Substanz mit N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-(3-hydroxypropyl)amin umgesetzt und behandelt.
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.44(3H × 1/4, t, J = 7.1 Hz), 1.45(3H × 3/4, t, J = 7.1 Hz), 1.60(2H, m), 2.17(3H × 3/4, s), 2.18(3H × 1/4, s), 2.7–3.7(4H, m), 3.96(1H × 1/4, d, J = 16 Hz), 4.35–4.60(3H + 1H × 3/4, m), 7.10–7.80(8H, m), 8.64(1H × 3/4,s), 8.68(1H × 1/4, s)
(Schritt 2)
Die in Schritt 1 erhaltene Verbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Schritt 4 in Bezugsbeispiel 33 unter Erhalten der Titelverbindung als blaßgelbe, ölige Substanz umgesetzt und behandelt.
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.3–1.9(2H, m), 2.11(3H × 3/5, s), 2.14(3H × 2/5, s), 2.7–3.8(4H, m), 3.02(3H × 3/5, d, J = 5.2 Hz), 3.03(3H × 2/5, d, J = 5.2 Hz), 4.04(1H × 2/5, d, J = 16 Hz), 4.28(1H × 3/5, d, J = 15 Hz), 4.46(1H × 2/5, d, J = 16 Hz), 4.82(1H × 3/5, d, J = 15 Hz), 7.0–7.6(5H, m), 7.63(2H 3/5, s), 7.67.(2H × 2/5, s), 7.73(1H, s), 7.96(1H × 3/5, bd), 8.06(1H × 2/5, bd), 8.45(1H × 3/5, s), 8.48(1H × 2/5, s)
Bezugsbeispiel 37:
2-Chlor-N-(2-hydroxyethyl)-4-phenyl-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-pyridincarbonsäureamid
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.05–2.50(2H, m), 2,80-4.40 (12H, m), 4.00–4.40(1H × 3/2, m), 4.93(1H × 1/2,d, J = 14.2 Hz), 6.22(2H × 1/2, s), 6.55(2H × 1/2,s), 7.25–7.70(6H, m), 8.42(1H × 1/2, d, J = 6 Hz), 8.48(1H × 1/2, d, J = 5.8 Hz)
(ein 1 : 1-Gemisch der Amidrotameren)
Bezugsbeispiel 38:
2-Chlor-N-(3,4-dichlorbenzyl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.80–3.85(5H, m), 3.96(1H × 4/9, d, J = 16.0 Hz), 4.24(1H × 4/9, d, J = 16.0 Hz), 4.44(1H × 5/9, d, J = 15.2 Hz), 4.92(1H × 5/9, d, J = 15.2 Hz), 6.50-6.85(2H, m), 7.10–7.70(7H, m), 8.46(1H, m)
(ein 5 : 4-Gemisch der Amidrotameren)
Bezugsbeispiel 39:
2-Chlor-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N-(2-hydroxyethyl)-4-phenyl-3-pyridincarboxylat
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.70–4.30(12H, m), 4.53(1H × 1/2, d, J = 14.8 Hz), 4.74(1H × 1/2, d, J = 14.8 Hz), 6.30-7.00(3H, m), 7.20–7.65(6H, m), 8.39(1H × 1/2, d, J = 5.0 Hz), 8.46(1H × 1/2, d, J = 5.2 Hz)
(ein 1 : 1-Gemisch der Amidrotarneren)
Bezugsbeispiel 40:
N-Benzyl-2-chlor-N-(2-hydroxyethyl)-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.27(1H × 1/2, b), 2.60(1H × 1/2, b), 2.75–3.15(1H, m), 3.25–3.65(3H, m), 3.90(1H × 1/2, d, J = 15.4 Hz), 4.26(1H × 1/2, d, J = 15.4 Hz), 4.49(1H × 1/2, d, J = 15.0 Hz), 4.95(1H × 1/2, d, J = 15.0 Hz), 6.74(2H × 1/2, m), 6.92(2H × 1/2, m), 7.10–7.65(9H, m), 8.42(1H, m)
(ein 1 : 1-Gemisch der Amidrotameren)
Bezugsbeispiel 41:
2-Chlor-N-(3-hydroxypropyl)-4-phenyl-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-pyridincarbonsäureamid
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.10–2.30(3H, m), 2.70-4.30(14H + 1H × 3/7, m), 4.88(1H × 4/7, d, J = 14.8 Hz), 6.18(2H × 4/7, s), 6.52(2H × 3/7, s), 7,20–7.60(6H, m), 8.41(1H, m)
(ein 4 : 3-Gemisch der Amidrotameren)
Bezugsbeispiel 42:
N-Benzyl-2-chlor-N-[(5)-3-hydroxy-2-methylpropyl]-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.50–0.85(3H, m), 1.40-1.85(1H, m), 2.20–3.75(5H, m), 3.80–5.15(2H, m), 6.60-7,65(11H, m), 8.42(1H, m)
(ein 2 : 1-Gemisch der Amidrotameren)
Bezugsbeispiel 43:
N-Benzyl-2-chlor-N-[(R)-3-hydroxy-2-methylpropyl]-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid
NMR (200 MHz, CDCl₃) ppm: dasselbe Spektrum wie der Verbindung des Bezugsbeispiels 42.
Bezugsbeispiel 44:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-chlor-N-[(S)-3-hydroxy-2-methylpropyl]-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.53(3H × 1/4, d, J = 7.0 Hz), 0.63(3H × 1/4, d, J = 7.0 Hz), 15(3H × 1/4, d, J = 6.8 Hz), 0.81(3H × 1/4, d, J = 6.8 Hz), 1.50–1.90(1H, m), 2.42-3.80(5H, m), 4.00–4.95(2H, m), 7.10–790(9H, m), 8.42(1H, m)
(ein 1 : 1-Gemisch der Amidrotameren)
Bezugsbeispiel 45:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-chlor-N-[(R)-3-hydroxy-2-methylpropyl]-4-phenyl-3-pyridincarbonsäureamid
NMR (200 MHz, CDCl₃) ppm: dasselbe Spektrum wie der Verbindung des Bezugsbeispiels 44.
Bezugsbeispiel 46:
N-Benzyl-7,8-dihydro-7-(4-hydroxybutyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
(Schritt 1)
Unter Verwenden der in Bezugsbeispiel 2 – Schritt 2 erhaltenen Verbindung und Benzylamin wurde im wesentlichen dieselbe Reaktion und Aufarbeitung wie in Bezugsbeispiel 2 – Schritt 4 unter Ergeben von N-Benzyl-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6-carbonsäureamid als farblose Kristalle ausgeführt.
Schmp. 208–209°C (aus Aceton – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.45(3H, s), 4.48(2H, d, J = 5.6 Hz), 7.10–7.40(10H, m), 7.58(2H, m), 8.94(1H, dd, J = 3.6&2.2 Hz).
(Schritt 2)
Unter Verwenden der in Schritt 1 erhaltenen Verbindung und 4-Amino-1-butanol wurde im wesentlichen dieselbe Reaktion und Aufarbeitung wie in Bezugsbeispiel 13 unter Ergeben der Titelverbindung als farblose Kristalle ausgeführt.
Schmp. 205–207°C (aus Aceton – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 1.48(2H, m), 1.83(2H, m), 2.45(3H, s), 2.86(1H, b), 3.57(2H, t, J = 5.9 Hz), 3.85(2H, m), 4.34(2H, d, J = 6.0 Hz), 6.8–7.1(2H, m), 7.10–7.35(8H, m), 7.50(1H, m), 7.55(1H, dd, J = 8.4&1.4 Hz), 8.60(1H, dd, J = 4.0&1.4Hz).
Bezugsbeispiel 47:
(R)-N-Benzyl-7,8-dihydro-7-(4-hydroxy-3-methylbutyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
Ausgehend von der in Bezugsbeispiel 46 – Schritt 1 erhaltenen Verbindung und dem THP-Ether von (R)-4-Amino-2-methyl-1-butanol wurde im wesentlichen dieselbe Reaktion und Aufarbeitung wie in Bezugsbeispiel 19 unter Ergeben der Titelverbindung als farblose Kristalle ausgeführt.
Schmp. 226–227°C (aus Aceton – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.81(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.5-2.0(3H, m), 2.44(3H, s), 3.20–3.55(3H, m), 3.93(2H, m), 4.31(2H, d, J = 5.4 Hz), 6.75–6.90(2H, m), 7.1–7.3(8H, m), 7.39(1H, dd, J = 8.2&4.2 Hz), 7.61(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.68(1H, d, J = 4.2 Hz).
Bezugsbeispiel 48:
(S)-N-Benzyl-7,8-dihydro-7-(4-hydroxy-3-methylbutyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
Ausgehend von der in Bezugsbeispiel 46 – Schritt 1 erhaltenen Verbindung und dem THP-Ether von (S)-4-Amino-2-methyl-1-butanol wurde im wesentlichen dieselbe Reaktion und Aufarbeitung wie in Bezugsbeispiel 19 unter Ergeben der Titelverbindung als farblose Kristalle ausgeführt.
Schmp. 226–227°C (aus Aceton – Ethylether umkristallisiert)
NMR (200 MHz, CDCl₃) ppm: dasselbe Spektrum wie die Verbindung des Bezugsbeispiels 47.
Bezugsbeispiel 49
(R)-7,8-Dihydro-7-(4-hydroxy-3-methylbutyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
(Schritt 1)
Unter Verwenden der in Bezugsbeispiel 2 – Schritt 2 erhaltenen Verbindung und 3,4,5-Trimethoxybenzylamin wurde im wesentlichen dieselbe Reaktion und Aufarbeitung wie in Bezugsbeispiel 2 – Schritt 4 unter Ergeben von 5-(4-Methylphenyl)-8-oxo-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-8-carbonsäureamid als farblose Kristalle ausgeführt.
Schmp. 195–196°C (aus Aceton – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.45(3H, s), 3.84(3H, s), 3.85(6H, s), 4.40(2H, d, J = 5.8 Hz), 6.50(2H, s), 7.17(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.27(1H, b), 7.32(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.58(2H, m), 8.94(1H, dd, J = 4.0&2.2 Hz)
(Schritt 2)
Ausgehend von der in Schritt 1 erhaltenen Verbindung und dem THP-Ether von (R)-4-Amino-2-methyl-1-butanol wurde im wesentlichen dieselbe Reaktion und Aufarbeitung wie in Bezugsbeispiel 19 unter Ergeben der Titelverbindung als farblose Kristalle ausgeführt.
Schmp. 194–195°C (aus Aceton – Ethylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.84(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.5-2.0(3H, m), 2.38(3H, s), 3.2–3.6(3H, m), 3.65–3.95(2H, m), 3.80(6H, s), 3.82(3H, s), 4.23(2H, d, J = 6.0 Hz), 6.40(2H, s), 7.05–7.40(4H, m), 7.32(1H, dd, J = 8.2&4.2 Hz), 7.56(1H, dd, J = 8.2&1.6 Hz), 7.80(1H, m), 8.63(1H, dd, J = 4.2&1.6 Hz)
Bezugsbeispiel 50:
(S)-7,8-Dihydro-7-(4-hydroxy-3-methylbutyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
Ausgehend von der in Bezugsbeispiel 49 – Schritt 1 erhaltenen Verbindung und dem THP-Ether von (S)-4-Amino-2-methyl-1-butanol wurde im wesentlichen dieselbe Reaktion und Aufarbeitung wie in Bezugsbeispiel 19 unter Ergeben der Titelverbindung als farblose Kristalle ausgeführt.
Schmp. 194–195°C (aus Aceton – Ethylether umkristallisiert)
NMR (200 MHz, CDCl₃) ppm: dasselbe wie das Spektrum der Verbindung des Bezugsbeispiels 49
Bezugsbeispiel 51:
(R)-N-(3,5-Dimethoxybenzyl)-7,8-dihydro-7-(4-hydroxy-3-methylbutyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid
(Schritt 1)
Unter Verwenden der in Bezugsbeispiel 2 – Schritt 2 erhaltenen Verbindung und 3,5-Dimethoxybenzylamin wurde im wesentlichen dieselbe Reaktion und Aufarbeitung wie in Bezugsbeispiel 2 – Schritt 4 unter Ergeben von N-(3,5-Dimethoxybenzyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6-carbonsäureamid als farblose Kristalle ausgeführt.
Schmp. 154–155°C (aus Ethylacetat – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.45(3H, s), 3.78(6H, s), 4.41(2H, d, J = 5.4 Hz), 6.41(3H, m), 7.17(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.23(1H, b), 7.33(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.58(2H, m), 8.94(1H, dd, J = 4.&2.2 Hz).
(Schritt 2)
Ausgehend von der in Schritt 1 erhaltenen Verbindung und dem THP-Ether von (R)-4-Amino-2-methyl-1-butanol wurde im wesentlichen dieselbe Reaktion und Aufarbeitung wie in Bezugsbeispiel 19 unter Ergeben der Titelverbindung als farblose Kristalle ausgeführt.
Schmp. 169–172°C (aus Aceton – Isopropylether umkristallisiert)
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.85(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.62(1H, m), 1.79(2H, m), 2.40(3H, s), 3.11(1H, b), 3.25–3,60(2H, m), 3.76(6H, s), 3.86(2H, m), 4.23(2H, d, J = 5.6 Hz), 6.25(2H, d, J = 2.2 Hz), 6.35(1H, t, J = 2.2 Hz), 7.15-7.35(4H, m), 7.30(1H, dd, J = 8.4&4.2 Hz), 7.44(1H, m), 7.56(1H, dd, J = 8.4&1.6 Hz), 8.65(1H, dd, J = 4.2&1.6 Hz).
Die in Bezugsbeispiel 52–55 beschriebenen Verbindungen wurden als blaßgelbe, ölige Substanzen unter Verwenden von 2-Chlor-4-(4-methylphenyl)-3-pyridincarbonsäure [hergestellt aus 2-Cyan-3-methyl-3-(4-methylphenyl)propensäureethylester durch Kondensation mit N,N-Dimethylacetamiddimethylacetal, gefolgt von der Cyclisierung mittels Chlorwasserstoff und der alkalischen Hydrolyse der Estergruppe; Schmp. 205–208°C (Zersetzung)) und N-substituierten N-(substituierten)-Benzylaminen {d. h. N-Benzyl-N-(2-hydroxyethyl)amin, N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-(2-hydroxyethyl)amin, N-Benzyl-N-[(S)-3-hydroxy-2-methylpropyl]amin beziehungsweise N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-3-N-[(S)-3-hydroxy-2-methylpropyl]amin} durch im wesentlichen dieselbe Reaktion und Aufarbeitung wie in Bezugsbeispiel 12 – Schritt 2 erhalten. Die physikalisch chemischen Daten werden nachstehend beschrieben.
Bezugsbeispiel 52:
N-Benzyl-2-chlor-N-(2-hydroxyethyl)-4-(4-methylphenyl)-3-pyridincarbonsäureamid
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.43(3H × 1/2, s), 2.46(3H × 1/2, s), 2.70–3.80 (total: 4H, m), 3.90(1H × 1/2, d, J = 15.4 Hz), 4.24(1H × 1/2, d, J = 15.4 Hz), 4.51(1H × 1/2, d, J = 1.5. 2Hz), 4.94(1H × 1/2, d, J = 15.2 Hz), 6.74(1H, m), 6.97(1H, m), 7.10-7.55(8H, m), 8.40(1H, m)
(ein 1 : 1-Gemisch der Amidrotameren)
Bezugsbeispiel 53:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-chlor-N-(2-hydroxyethyl)-4-(4-methylphenyl)-3-pyridincarbonsäureamid
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 2.36(3H × 7/11, s), 2.44(3H × 4/11, s), 2.80–3.80(total 4H, m), 4.16(1H × 4/11, d, J = 16.2 Hz), 4.41(1H × 4/12, d, J = 16.2 Hz), 4.77(1H × 7/11, d, J = 15.0 Hz), 4.90(1H × 7/11 d, J = 15.0 Hz), 7.10–7.50(6H, m), 7.76(2H, m), 8.42(1H, m)
(ein 7 : 4-Gemisch der Amidrotameren)
Bezugsbeispiel 54:
N-Benzyl-2-chlor-N-[(S)-3-hydroxy-2-methylpropyl]-4-(4-methylphenyl)-3-pyridincarbonsäureamid
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.59(3H × 1/4, d, J = 7.0 Hz), 0.66(3H × 1/4, d, J = 7.0 Hz), 0.77(3H × 1/4, d, J = 3.8 Hz), 0.80(3H × 1/4, d, J = 3.8 Hz), 1.40–1.90(1H, m), 2.30-2.50(3H, m), 2.50–3.80(total 5H, m), 3.80–4.42(2H × 3/4, m), 5.05(2H × 1/4, m), 6.60–7.50(total 10H, m), 8.40(1H, m)
(ein 1 : 1-Gemisch der Amidrotameren)
Bezugsbeispiel 55:
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-chlor-N-[(5)-3-hydroxy-2-methylpropyl]-4-(4-methylphenyl)-3-pyridincarbonsäureamid
NMR(200 MHz, CDCl₃) ppm: 0.54(3H × 1/4, d, J = 1.0 Hz), 0.63(3H × 1/4, d, J = 7.0 Hz), 0.79(3H × 1/4, d, J = 7.0 Hz), 0.84(3H × 1/4, d, J = 7.0 Hz), 1.50–1.90(1H, m), 2,25-2.45(3H, m), 2.45–3.90(total 5H, m), 4.05–4.45(1H, m), 4.50–4.95(1H, m), 7.00–7.20(1H, m), 7.20–7.50(total 5H, m), 7.70–7.85(2H, m), 8.42(1H, m)
(ein 1 : 1-Gemisch der Amidrotameren)
Formulierungsbeispiel 1:
Ein Gemisch aus 10,0 mg in Beispiel 2 erhaltener Verbindung, 60,0 mg Lactose und 35,0 mg Maisstärke wurde zusammen mit 0,03 ml einer wäßrigen Lösung von (3,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose enthaltender) 10 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose granuliert, anschließend bei 40°C getrocknet und gesiebt. Das auf diese Weise erhaltene Granulat wurde mit 2,0 mg Magnesiumstearat gemischt und tablettiert. Die so erhaltene unbeschichtete Tablette wurde mit einer Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummiarabicum umfassenden, wäßrigen Suspension zuckerbeschichtet. Die so beschichtete Tablette wurden zum Erhalten einer fertig beschichteten Tablette mit Bienenwachs glasiert.
Formulierungsbeispiel 2:
10,0 mg in Beispiel 2 erhaltene Verbindung und 3,0 mg Magnesiumstearat wurden zusammen mit 0,07 ml einer (7,0 mg wäßrige Stärke enthaltenden) wäßrigen Lösung von löslicher Stärke granuliert, anschließend getrocknet und mit 70,0 mg Lactose und 50,0 mg Maisstärke gemischt. Das Gemisch wurde zu einer Tablette tablettiert.
Hemmaktivität der Radioligandenrezeptorbindung
Bindungshemmaktivität unter Verwenden eines Rezeptors aus humanen Lymphoblastenzellen (IM-9)
Das Verfahren von M. A. Cascieri et al. „Molecular Pharmacology 42, S. 458 (1992)" wurde abgeändert und angewendet. Der Rezeptor wurde aus humanen Lymphoblastenzellen (IM-9) hergestellt. IM-9-Zellen (2 × 10⁵ Zellen/ml) wurden eingeimpft und 3 Tage (ein Liter) inkubiert und anschließend zum Erhalten von Zellpellets 5 Minuten dem Zentrifugieren mit 500 × g unterzogen. Die Pellets wurden einmal mit Phosphatpuffer (Flow Laboratories, Kat. Nr. 28-103-05) gewaschen und anschließend mittels eines Polytron-Homogenisators „Kinematika, Germany" in 30 ml 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4), der 120 mM Natriumchlorid, 5 mM Kaliumchlorid, 2 μg/ml Chymostatin, 40 μg/ml Bicitracin, 5 μg/ml Phos phoramidon, 0,5 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 1 mM Ethylendiamintetraessigsäure enthielt, 20 Minuten dem Zentrifugieren mit 40 000 × g unterzogen. Der Rückstand wurde zweimal mit 30 ml vorstehend angeführtem Puffer gewaschen und anschließend als Probe des Rezeptors gefroren (–80°C) gelagert.

Die Probe wurde in Reaktionspuffer (50 mM Tri-HCl-Puffer (pH 7,4), 0,02% Rinderserumalbumin, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 2 μg/Chymostatin, 40 μg/ml Bacitracin, 3 mM Manganchlorid) suspendiert und eine Portion von 100 μl der Suspension wurde bei der Reaktion verwendet. Nach der Zugabe der Probe und ¹²⁵I-BHSP (0,46 KBq) ließ man die Reaktion 30 Minuten bei 25°C in 0,2 ml Reaktionspuffer ablaufen. Das Ausmaß des unspezifischen Bindens wurde durch Zufügen von Substanz P in einer Endkonzentration von 2 × 10^–6 M bestimmt. Nach der Reaktion wurde mittels eines Zellernters (290 PHD, Cambridge Technology, Inc., USA) eine rasche Filtration durch ein Glasfilter (GF/B, Whatman, USA) zum Abbrechen der Reaktion durchgeführt. Nach drei Mal Waschen mit 250 μl 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4), der 0,02% Rinderserumalbumin enthielt, wurde die auf dem Filter verbliebene Radioaktivität mit einem Gammazähler bestimmt. Vor Gebrauch wurde das Filter 24 Stunden in 0,1% Polyethylenimin eingetaucht und an der Luft getrocknet. Die antagonistische Aktivität jedes Wirkstoffs wurde als zum Hervorrufen von 50% Hemmung unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen notwendige Konzentration (IC₅₀) in nM [Tabelle 1] ausgedrückt. (Radioligand bedeutet mit ¹²⁵I markierte Substanz P). Aus den Testergebnissen versteht es sich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Salze davon eine ausgezeichnete Substanz-P-Rezeptor-antagonistische Wirkung aufweisen. Tabelle 1

Testverbindung	IC₅₀(nM)
2	0.28
3	0.76
8	1.2
10	0.66
13	0.17
14	0.28
15	0.88
16	0.17
17	0.23
18	0.43
23 (Referenz)	1.1
24 (Referenz)	1.6
25 (Referenz)	0.1
31 (Referenz)	0.36
35 (Referenz)	0.44
37 (Referenz)	0.28
38 (Referenz)	0.74
39 (Referenz)	0.42
40 (Referenz)	0.17
45 (Referenz)	0.12
47 (Referenz)	0.2

Bindungshemmungsaktivität gegenüber humanem NK₂-Rezeptor
Der erste Strang von cDNA wurde durch 1 h reverse Transkription bei 48°C von 2 μg humaner Magen-poly-A⁺-RNA (Clontech Laboratories, Inc. USA) mit Superscript RNase N^– reverser Transkriptase (GIBCO BRL Life Technologies, Inc., USA) und einem genspezifischen 3'-Primer (5'-CTAACCCCTACCTCCCAACACTGCC-ACATTGGG-3') hergestellt, der gemäß der veröffentlichten, für den humanen NK₂-Rezeptor kodierenden Nukleotidsequenz ausgelegt war, die von A. Graham, B. Hopkins, S. J. Powell, P. Danks und I. Briggs mitgeteilt wurde [Biochemical and Biophysical Research Communications 177, S. 8–16 (1991)]. Eine Polymerase-Kettenreaktion (PCR) wurde 1 min bei 95°C, 2 min bei 55°C, 3 min bei 72°C über 50 Cyclen unter Verwenden von taq DNA-Polymerase (Takara Shuzoh, Shiga, Japan), des vorstehend angeführten 3'-Primers und eines genspezifischen 5'-Primers (5'-GAGCCAGGTCCTTTGTTCCAGACCCAGAAGCAG-3'), der ebenfalls gemäß der vorstehend beschriebenen, veröffentlichten Nukleotidsequenz der humanen NK₂-Rezeptor-cCNA, die von A. Graham mitgeteilt wurde, ausgelegt war. Das sich daraus ergebende PCR-Produkt, ein DNA-Fragment mit 1,3 Kilobasenpaaren wurde in die Hinc11-Stelle von pBluescript II SK⁺ (Stratagene, USA) kloniert.
Die Identität des erhaltenen Klons wurde durch Nukleotidsequenzanalyse bestätigt. Zum Erhalten eines Expressionsvektors wurde das DNA-Fragment mit 1,3 Kilobasenpaaren des humanen NK₂-Rezeptor-cDNA stromabwärts des SRα-Promotors angebracht [Y. Takebe, M. Seiki, J. Fujisawa, P. Hoy, K. Yokota, K. Arai, M. Yoshida und N. Arai „Molecular and Cellular Biology 8, S. 466–472 (1988)"]
COS-7-Zellen wurden in DMEM-Medium (ICN Biomedicals, Inc., USA), das mit 10% fetalem Rinderserum in einer Dichte von 3 × 10⁶ je 175-cm²-Kolben (Nunc, Dänemark) ergänzt war, 1 Tag kultiviert. Die Zellen wurden mit 30 μg des vorstehend angeführten Expressionsvektors und 150 μg Transfectam (BioSepra, Inc, USA) 5 h bei 37°C transfiziert. Nach 3 Tagen wurden die Zellen mit Phosphatpuffer (ICN Biomedicals, Inc., Cat. No. 2810305, USA), der 0,1% Ethylendiamintetraessigsäure enthielt, gewaschen, vom Kolben abgelöst und unter Erhalten von Zellpellets 5 min bei 170 g zentrifugiert. Die Zellpellets wurden in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4) (der 120 mM Natriumchlorid, 5 mM Kaliumchlorid, 2 μg/ml Chymostatin, 40 μg/ml Bacitracin, 5 μg/ml Phosphoramidon, 0,5 mM Phenylmethylsulfonylfluorid und 1 mM Ethylendiamintetraessigsäure enthielt) suspendiert und wurden anschließend durch einen Physicotron Handmikrohomogenisator NS-310E (Nichi-on-i Rikakiki Seisakusho, Chiba, Japan) aufgebrochen und 60 min dem Zentrifugieren mit 40 000 × g unterzogen. Das sich daraus ergebende Pellet wurde zweimal mit dem vorstehend angeführten Puffer gewaschen und wurde anschließend als Probe des Rezeptors bei –80°C gefroren aufbewahrt.
Die Probe wurde in Reaktionspuffer (50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4), der 0,02% Rinderserumalbumin, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 2 μg/ml Chymostatin, 40 μg/ml Bacitracin und 3 mM Manganchlorid enthielt) unter Ergeben einer Proteinkonzentration von 0,6 mg/ml suspendiert und ein Teil von 0,1 ml der Suspension wurde bei der Reaktion eingesetzt. Nach der Zugabe einer Testverbindung und (2-[¹²⁵I]Iodhistidyl¹)-Neurokinin A (Amersham, UK) (74 TBq/mMol, 1,48 kBq, Endkonzentration 0,1 nM) auf ein Endvolumen von 0,2 ml wurde das Gemisch 60 min bei Raumtemperatur in einer 96-Näpfchen-Platte inkubiert. Anschließend wurde das Gemisch 60 min bei Raumtemperatur in einer 96-Näpfchen-Platte inkubiert. Anschließend wurde das Gemisch durch ein Glasfaserfilter (UniFilter-96, GF/B, Packard Instrument, Inc., USA) unter verringertem Druck auf einem Filter Mate Cell Harvester (Packard Instrument, Inc., USA) filtriert. Nach drei Mal Waschen des Filters mit 0,3 ml vorstehend angeführtem Reaktionspuffer wurde die auf dem Filter verbliebene Radioaktivität auf einem Top-Cound Micro Scintillation Counter (Packard Instrument, Inc., USA) bestimmt. Das nichtspezifische Binden wurde als die Bindungsaktivität in Gegenwart von 10 × 10^–6 M Neurokinin A (Peptide Instituted, Osaka, Japan) definiert. Die Filter wurden in 0,5% Rinderserumalbumin über Nacht vorgetränkt. Die antagonistische Aktivität jeder Testverbindung wurde in nM als zum Bewirken von 50% Hemmung unter den vorstehend beschrieben Bedingungen notwendige Konzentration (IC₅₀) ausgedrückt [Tabelle 2]. Tabelle 2

Testverbindung (Beispiel Nr.) IC₅₀(nM)

22 (Referenz) 7,5

27 6,2

33 (Referenz) 9,5
Aus Tabelle 2 ist offensichtlich, daß die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder Salze davon eine ausgezeichnete Hemmaktivität gegen den humanen NK₂-Rezeptor ausweist.
[Hemmwirkung auf die durch Capsaicin in der Luftröhre von Meerschweinchen ausgelöste Plasmaextravasation]
Meerschweinchen (weiße, männliche Meerschweinchen des Hartley-Typs) (n = 6) wurden mit 35 mg/kg intraperitoneal (i. p.) injiziertem Pentobarbital betäubt, anschließend wurden die Testverbindungen intravenös (i. v.) verabreicht. Nach 5 Minuten wurde eine gemischte Lösung von Capsaicin (150 μg/kg) und Evans-Blau-Farbstoff intravenös verabreicht, um die Reaktion zu bewirken. Zehn Minuten später wurden die Versuchstiere durch Durchschneiden der Aorta getötet und anschließend wurde die Lungenarterie mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung gespült. Die Luftröhre wurde entfernt und ihr Nass-Gewicht wurde gemessen. Die Luftröhre wurde über Nacht bei Raumtemperatur in 1 ml Aceton-0,3% Natriumsulfat (7 : 3) inkubiert und der Evans-Blau-Farbstoff wurde aus der Luftröhre extrahiert. Die Extraktlösung wurde 5 Minuten bei 2800 Upm zentrifugiert. Die Menge an Evans-Blau-Farbstoff im Überstand wurde durch Messen der Absorption bei 620 mm mengenmäßig bestimmt.
Die Plasmaextravasation wurde als Menge Evans-Blau-Farbstoff (μg) bezogen auf das Luftröhrengewicht (g) ausgedrückt. Die Wirksamkeit des Wirkstoffs wurde durch Berechnen der % Hemmung gemäß der folgenden Formel ermittelt oder ausgedrückt als

A: Menge an Evans-Blau-Farbstoff (μg/g) bei jedem Versuchstier
B: mittlere Menge an Evans-Blau-Farbstoff (μg/g) der mit Capsaicin unbehandelten Gruppe
C: mittlere Menge an Evans-Blau-Farbstoff (μg/g) der Kontrollgruppe
Die zum Bewirken von 50% Hemmung (ID₅₀) unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen notwendige Dosis (μg/kg) [Tabelle 3]
Tabelle 3
Aus Tabelle 3 ist offensichtlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Salze davon eine ausgezeichnete Hemmwirkung auf die durch Capsaicin ausgelöste Plasmaextravasation aufweisen.

Claims

Verbindung der Formel:
worin Ring M ein heterocyclischer Ring ist, worin -X
Y< -CO-N< oder -CS-N< ist; Ring A ein 5gliedriger oder 6gliedriger, aromatischer, heterocyclischer Ring mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen ist, der durch 1 bis 4 C_1-6-Alkylgruppen substituiert sein kann; Ring B ein 3gliedriger bis 10gliedriger, cyclischer Kohlenwasserstoffring, der durch 1–4 C_1-6-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder ein gegebenenfalls substituierter, 5gliedriger oder 6gliedriger, aromatischer, heterocyclischer Ring mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen ist, der durch 1–5 C_1-6-Alkylgruppen substituiert sein kann; Ring C ein 3gliedriger bis 10gliedriger, cyclischer Kohlenwasserstoffring mit gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten, die aus a) einem Halogenatom b) einer gegebenenfalls halogenierten C_1-10-Alkylgruppe und c) einer gegebenenfalls halogenierten C_1-10-Alkoxygruppe ausgewählt sein können, oder ein gegebenenfalls substituierter, 5gliedriger oder 6gliedriger, aromatischer, heterocyclischer Ring mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen mit gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten ist, die aus (1) einem Halogenatom, (2) einer gegebenenfalls halogenierten C_1-10-Alkylgruppe und (3) einer gegebenenfalls halogenierten C_1-10-Alkoxygruppe ausgewählt sind; Ring Z ein 5gliedriger bis 12gliedriger, heterocyclischer, Ring mit gegebenenfalls wenigstens einem aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatom außer Y und dem bereits im Ring Z vorhandenen Stickstoffatom mit gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten ist, die aus (1) einer C_1-6-Alkylgruppe, (2) einer Hydroxygruppe und (3) einer Oxogruppe ausgewählt sind, und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, oder ein Salz davon.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Ring A eine 6gliedrige, aromatische Gruppe mit einem Stickstoff- außer Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 4 C_1-6-Alkylgruppen ist; Ring B ein Benzolring ist, der durch C_1-6-Alkylgruppen substituiert sein kann; Ring C ein Benzolring mit gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten ist, die aus (1) einem Halogenatom, (2) einer gegebenenfalls halogenierten C_1-10-Alkylgruppe und (3) einer gegebenenfalls halogenierten C_1-10-Alkoxygruppe ausgewählt sind, und Ring Z ein 5gliedriger bis 12gliedriger, heterocyclischer Ring mit gegebenenfalls wenigstens einem aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatom außer Y und dem bereits im Ring Z vorhandenen Stickstoffatom mit 1 bis 5 Substituenten ist, die aus (1) einer C_1-6-Alkylgruppe, (2) einer Hydroxygruppe und (3) einer Oxogruppe ausgewählt sind.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Ring Z ein 5gliedriger bis 9gliedriger, stickstoffhaltiger, heterocyclischer Ring ist, der gegebenenfalls durch eine Oxogruppe substituiert ist.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Ring Z ein 5gliedriger bis 10gliedriger Ring ist, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Oxogruppen substituiert ist.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei n 1 ist.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Ring A ein Pyridinring ist; Ring B ein Benzolring ist, der durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituiert sein kann; Ring C ein Benzolring ist, der durch einen oder zwei aus (1) einem Halogenatom, (2) einer gegebenenfalls halogenierten C_1-10-Alkylgruppe und (3) einer gegebenenfalls halogenierten C_1-10-Alkoxygruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, und Ring Z
worin m und p gleich oder verschieden sind und unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellen; Z¹ und Z² gleich oder verschieden sind und unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine Hydroxygruppe darstellen, und Y N ist;
-CO-N< ist und n 1 bis 3 ist.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Ring Z
worin m und p gleich oder verschieden sind und unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellen; Z₁ und Z₂ gleich oder verschieden sind und unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkylgruppe oder eine Hydroxygruppe darstellen und Y N ist.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Ring B ein 3gliedriger bis 10gliedriger, cyclischer Kohlenwasserstoffring, der durch 1–4 C_1-6-Alkylgruppen substituiert ist, oder ein 5gliedriger oder 6gliedriger, aromatischer, heterocyclischer Ring mit 1 bis 3 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen ist, der durch 1–5 C_1-6-Alkylgruppen substituiert ist.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Rin Z
worin m und p gleich oder verschieden sind und unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellen, Z₁ und Z₂ gleich oder verschieden sind und unabhängig eine C_1-4-Alkylgruppe darstellen und Y N ist.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, die (9S)-7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,12-hexahydro-9-methyl-6,12-dioxo-5-phenyl[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]naphthyridin ist.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, die (9S)-7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,12-hexahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-6,12-dioxo[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]naphthyridin ist.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, die (9R)-7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-6,13-dioxo-5-phenyl-13H-[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]naphthyridin ist.
Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, die (9R)-7-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-6,13-dioxo-13H-[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]naphthyridin ist.
Verfahren zum Herstellen einer in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung, das durch Cyclisieren einer Verbindung der Formel
gekennzeichnet ist, worin D und E Gruppen darstellen, aus denen der in Anspruch 1 angeführte Ring Z über das E benachbarte Stickstoffatom gebildet wird, L eine Abgangsgruppe darstellt und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie die in Anspruch 1 sind, oder eines Salzes davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt.
Zusammensetzung zum Antagonisieren eines Tachykininrezeptors, die eine in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung umfaßt.
Zusammensetzung zum Antagonisieren eines Substanz-P-Rezeptors, die eine in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung umfaßt.
Zusammensetzung zum Antagonisieren eines Neurokinin-A-Rezeptors, die eine in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Miktionsstörungen, die eine in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Störungen durch Asthma, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Schmerz, Migräne, Husten oder Colon irritabile-Syndrom, die eine in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfaßt.
Verwendung einer in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung zum Herstellen einer Zusammensetzung zum Antagonisieren eines Tachykininrezeptors.
Verwendung einer in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Miktionsstörungen.
Verwendung einer in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Störungen durch Asthma, der Miktion, des Colon irritabile-Syndroms, Schmerz oder Husten.
(R)-N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(4-hydroxy-3-methylbutyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid oder ein Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Störungen durch Erbrechen, die eine in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfaßt.
Verwendung einer in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Störungen durch Erbrechen.
(9R)-7-(3,5-Dimethoxybenzyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-6,13-dioxo-13H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridin.
(R)-N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(4-hydroxy-3-methylbutyl)-5-(4-methylphenyl)-8-oxo-6-pyrido[3,4-b]pyridincarbonsäureamid.