DE69624343T2

DE69624343T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen, welche ein benzydamin oder deren salz und einen antimikrobiellen wirkstoff enthalten

Info

Publication number: DE69624343T2
Application number: DE69624343T
Authority: DE
Inventors: C O Francese; Diego Oldani
Original assignee: GlaxoSmithKline SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1995-02-28
Filing date: 1996-02-19
Publication date: 2003-07-31
Anticipated expiration: 2016-02-20
Also published as: WO1996026724A1; ZA961514B; HK1006224A1; JPH11501019A; AU4940396A; ITMI950379A1; ITMI950379A0; EP0812193A1; IT1274655B; EP0812193B1; DE69624343D1

Description

Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen und orale Hygienezusammensetzungen, die ein entzündungshemmendes Mittel und ein mikrobielles Mittel enthalten und verbesserte antimikrobielle Aktivität aufweisen.
Benzydamin ist als nicht-steroides entzündungshemmendes Mittel bekannt. Die Herstellung von Benzydamin ist in dem US-Patent 3318905 beschrieben. Es gibt Vorschläge, Benzydamin in Mundwässern zu verwenden, z. B. in Current Therapeutical Research, Clin. Exp., 1978, 23/6, (734-745).
Pathogene orale Bakterien sind in einer Vielzahl von Zuständen des oralen Hohlraums, einschließlich Plaque, Gingivitis und periodontale Erkrankung verwickelt. Zusätzlich können pathogene Pilze wie Candida ebenfalls im oralen Raum und anderen Körperöffnungen vorhanden sein und Krankheitszustände wie Soor verursachen, die eine Therapie erfordern.
Mittel, die in der Vergangenheit zur Verwendung als orale antibakterielle Mittel vorgeschlagen wurden, umfassen kationische Spezies wie Chlorhexidin, Alexidin, Hexetidin und Cetylpyridiniumchlorid ebenso wie nicht-kationische Species wie Trichlosan. Einige dieser antibakteriellen Mittel sind ebenfalls als Antipilzmittel nützlich.
In vielen Fällen hat ein einzelnes antimikrobielles Mittel kein ausreichend breites Aktivitätsspektrum, um adäquat für einemn großen Bereich an pathogenen Mikroorganismen, die im oralen Hohlraum gefunden werden können, zu wirken. Die Kombination von unterschiedlichen antimikrobiellen Mitteln ist nicht immer erfolgreich, weil das Vorhandensein von einem die Aktivität des anderen antagonisieren kann.
Wir haben nun überraschenderweise festgestellt, dass Benzydamin effektiv mit Cetylpyridiniumchlorid kombiniert werden kann, ohne die Aktivität von Benzydamin zu beeinträchtigen und mit einer Verstärkung der Aktivität von Cetylpyridiniumchlorid, unter Erhalt einer effektiven antiseptischen, entzündungshemmenden und analgetischen Behandlung für mikrobielle Infektionen, insbesondere des Zahnfleisches, Mundes und Halses.
Demgemäß stellt diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere eine orale Hygienezusammensetzung zur Verfügung, die ein entzündungshemmendes Mittel aus Benzydamin oder einem Benzydaminsalz, eine antimikrobiell wirksame Menge von Cetylpyridiniumchlorid und einen pharmazeutisch oder oral akzeptablen Träger oder Exzipienten umfasst.
Benzydamin kann als pharmazeutisch akzeptables Salz davon, z. B. Benzydaminhydrochlorid verwendet werden.
Cetylpyridiniumchlorid hat eine Kombination einer antibakteriellen und Antipilzaktivität.
Eine Zusammenetzung der Erfindung umfasst Benzydamin und Cetylpyridiniumchlorid im Verhältnis (bezogen auf das Gewicht) von 10 : 1 bis 1 : 10, geeignet 5 : 1 bis 1 : 5 und typisch etwa 3 : 1 bis etwa 1 : 3.
Die Menge an Benzydamin, das in der Zusammensetzung dieser Erfindung vorgesehen ist, ist eine, die ein ausreichendes Verabreichungsniveau erreicht, so dass eine effektive und gewünschte entzündungshemmende Wirkung erzielt und die Aktivität des antimikrobiellen Mittels verstärkt wird. Wegen der Wirkung des Benzydamins in der Zusammensetzung der Erfindung kann Cetylpyridiniumchlorid in einer geringeren Menge als üblicherweise eingesetzt werden, um eine wirksame oder wünschenswerte antimikrobielle Aktivität zu entfalten. Die konventionelle Kenntnis dieser Materialien bei der Therapie gibt eine nützliche Anleitung für die Mengen, die zur Verwendung in dieser Erfindung geeignet sind, gekuppelt mit Routineversuchen, wie in der biologischen Auswirkung beschrieben wird, die dieser Beschreibung beigefügt ist.
Eine insbesondere bevorzugte Zusammensetzung umfasst Benzydaminhydrochlorid und Cetylpyridiniumchlorid im Verhältnis von 3 : 1. Diese Zusammensetzung zeigt eine synergistische Wirkung gegenüber einer Vielzahl von Organismen wie Propionibacterium acnes, Capnocytophaga gingivalis, Bacteroides oralis und Candida albicans.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann für die topische Anwendung, z. B. in der Form von Salben, Cremes, Lotionen, Augensalben, Augentropfen, Ohrentropfen, Tupfer, Mundwässer, imprägnierten Dressings und Nähten und Aerosolen formuliert werden und kann angemessene konventionelle Additive enthalten, einschließlich z. B. Konservierungsmittel, Lösungsmittel zur Unterstützung der Arzneimitteleindringung, und Emollientien in Salben und Cremes. Solche topischen Formulierungen können ebenfalls kompatible konventionelle Träger, z. B. Creme- oder Salbenbasen und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen enthalten. Solche Träger können von etwa 1 bis 98 Gew.-% der Formulierung ausmachen, üblicherweise machen sie bis zu etwa 80 Gew.-% der Formulierung aus.
Für die Verabreichung an menschliche Patienten wird erwartet, dass die tägliche Dosis des aktiven Bestandteils von 0,01 bis 10 mg/kg, typischerweise ungefähr 1 mg/kg ist. Der Arzt bestimmt in jedem Fall die tatsächliche Dosis und das Intervall der Dosierung, die für einen individuellen Patienten am meisten geeignet ist und mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten variiert. Die obigen Dosierungen sind durchschnittliche Beispiele. Natürlich kann es individuelle Fälle geben, bei denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche vorteilhaft sind und solche sind innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
Mit dem angegebenen Dosierungsbereich werden keine nachteiligen toxikologischen Wirkungen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen beobachtet, deren Verabreichung an geeignete Patienten verhindern würde.
Zur Verwendung bei der oralen Hygiene können die Zusammensetzungen dieser Erfindung in irgendeiner Präsentation vorgesehen sein, die normalerweise für solche Produkte verwendet werden, z. B. Zahnputzmittel, einschließlich Zahnpasten und Zahnpulver, abreibende und nicht abreibende Gele, Mundwässer, Gurgellösungen, ausspülbare Lösungen, Mundsprays und Formulierungen zum Lutschen oder Kauen durch den Verwender wie Gummis, Pastillen und Tabletten. Komponenten für den oral akzeptablen Träger oder Exzipienten werden entsprechend der besonderen Art der involvierten Präsentation ausgewählt.
Solche Zusammensetzungen enthalten angemessene Formuliermittel wie Abriebsmittel, Tenside, Feuchtigkeitsmittel, Verdickungsmittel, Geschmacksmittel, Lösungsmittel, Trübungsmittel, Konservierungsmittel und Wasser, ausgewählt aus den bei oralen Hygienezusammensetzungen für solche Zwecke konventionell verwendeten, die mit Benzydamin und Cetylpyridiniumchlorid kompatibel sind.
Geeignete Tenside zur Verwendung in Zusammensetzungen gemäß dieser Erfindung umfassen z. B. anionische, nicht-ionische, kationische und amphotere Tenside und Mischungen davon. Für den Fachmann ist klar, dass zur Sicherstellung, dass die Wirksamkeit von Cetylpyridiniumchlorid nicht wesentlich vermindert wird, kompatible Komponenten zum Vorhandensein in dem oral akzeptablen Träger oder Exzipienten ausgewählt werden. Demgemäß wird der Fachmann schnell erkennen, dass, falls erforderlichk, anionische Species vermieden werden müssen, weil solche Species eine Inaktivierung von Cetylpyridiniumchlorid durch Bildung eines unlöslichen Präzipitates mit diesem verursachen können. Somit werden anionische Tenside und anionische Verdickungsmittel häufig bevorzugt nicht verwendet und statt dessen nicht-anionische Gegenteile wie nicht-ionische, kationische oder amphotere Tenside und nicht-ionische Verdickungsmittel eingesetzt.
Wo verwendbar, umfassen geeignete anionische Tenside Alkalimetall-(C&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub8;)alkylsulfate wie Nattiumlaurylsulfat und N- Acylsarcosinate und N-Acyltaurine, worin der Acylanteil von 12 bis 16 Kohlenstoffatome hat, z. B. N-Lauroyl-, N-Myristoyl- und N-Palmitoylsarcosinalkalimetallsalze.
Geeignete nicht-ionische Tenside umfassen zum Beispiel polyethoxylierte Sorbitester, insbesondere polyethoxylierte Sorbitmonoester, z. B. PEG(40)-Sorbitandiisostearat, und die Produkte, die unter dem Warennamen "Tween" von ICI verkauft werden, Polykondensate von Ethylenoxid und Propylenoxid (Poloxamere), z. B. die Produkte, die unter dem Warennamen "Pluronic" von BASF-Wyandotte verkauft werden; Kondensate von Propylenglycol; polyethoxyliertes hydriertes Kastoröl, z. B. Cremophore; und Sorbitanfettsäureester.
Geeignete amphotere Tenside umfassen z. B. langkettige Imidazolinderivate wie das Produkt, das unter dem Warennamen "Miranol C2M" von Miranol verkauft wird; langkettige Alkylbetaine, wie das Produkt, das unter dem Warennamen "Empigen BB" von Albright + Wilson verkauft wird, und langkettige Alkylamidoalkylbetaine wie Cocoamidopropylbetain und Mischungen davon.
Geeignete kationische Tenside umfassen D,L-2-Pyrrolidon-5- carbonsäuresalz von Ethyl-N-cocoyl-L-arginat, das unter dem Warennamen CAE von Ajinomoto Co. Inc., verkauft wird und Cocoamidopropyl-PG-dimoniumchloridphosphat und Lauramidopropyl-PG-dimoniumchloridphosphat, erhältlich unter dem Warennamen Monaquat PTC und Monaquat PTL, von Monat Corporation.
Vorteilhaft ist das Tensid im Bereich von 0,005 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 10, mehr bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-% des Zahnputzmittels vorhanden.
Geeignete Verdickungsmittel umfassen z. B. nicht-ionische Verdickungsmittel wie z. B. (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylcelluloseether, z. B. Methylcellulose, Hydroxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylcelluloseether, z. B. Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose; (C&sub2;&submin;&sub6;)Alkylenoxid modifizierte (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylcelluloseether, z. B. Hydroxypropylmethylcelulose; und Mischungen davon. Andere Verdickungsmittel wie natürliche und synthetische Gummis oder gummiartige Materialien wie Irish Moos, Tragacanth-Gummi, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Stärke und Verdickungssilikas, können ebenfalls verwendet werden.
Vorteilhaft ist das Verdickungsmittel im Bereich von 0,01 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 15 Gew.-%, mehr bevorzugt 1 bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden.
Geeignete Feuchtigkeitsmittel zur Verwendung in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen z. B. Glycerin, Sorbit, Propylenglycol oder Polyethylenglycol oder Mischungen davon; Wobei das Feuchtigkeitsmittel im Bereich von 5 bis 70, bevorzugt 5 bis 30, mehr bevorzugt 10 bis 30 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden sein kann.
Geeignete Abriebmittel zur Verwendung in Zahnputzzusammensetzungen dieser Erfindung umfassen Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumpyrophosphat, unlösliches Natriummetaphosphat, Natriumaluminiumsilikat, Alumina, hydriertes Alumina, Zinkorthophosphat, Kunststoffteilchen und Silika, wobei Silika das bevorzugte Abriebsmittel ist.
Geeignete Silikas umfassen natürliche amorphe Silikas wie z. B. Diatomeenerde und synthetische amorphe Silikas wie ausgefällte Silikas und Silikagele, einschließlich Silicaxerogele. Geeignete Silicaxerogele sind in dem US-Patent 3538230 beschrieben. Geeignete Arten von ausgefällten Silikas haben BET-Oberflächen im Bereich von 20 bis 300, bevorzugt 20 bis 100 m²/g und mittlere Agglomeratgrößen im Bereich von 2 bis 50, bevorzugt 5 bis 30 um.
Geeignete ausgefällte Silicas und Silicaxerogele sind solche, die unter den Warennamen Sident und Syloblanc von Degussa und W. R. Grace Corporation Davison Chemical Division, verkauft werden.
Vorteilhaft ist das Silica ein "niedriges Anion"-Silica. Wie hierin verwendet bedeutet der Ausdruck "niedriges Anion"- Silica solche, worin die anionischen Verunreinigungen wie Natriumsulfat und Natriumsilicat, die normalerweise während des Herstellungsverfahrens auftreten, auf ein Miniumum durch sorgfältige Steuerung des Herstellungsverfahrens gehalten werden. Niedrige Anion-Silikas haben geeignet weniger als 1, bevorzugt weniger als 0,5, vorteilhaft weniger als 0,25 Gew.-% an anionischen Verunreinigungen.
Geeignete "niedrig-Anion"-Silikas sind in EP 0368130 (Procter & Gamble), EP 0 315503 und EP 0 396 459 (Rhóne-Poulenc) und WO 90/05113 (J. M. Huber Corp) beschrieben. Alternativ können die Grade von kommerziell erhältlichen Silikas mit ionischen Verunreinigungen durch Waschen dieser mit entionisiertem Wasser geeignet gemacht werden. Leitfähigkeitsmessungen des Wassers nach dem Waschen können verwendet werden, um die Wirksamkeit eines solchen Waschvorgangs auszuzeichnen. Geeignet wird die Leitfähigkeit des Wassers nach dem Waschen auf weniger als 200 uSiemens/cm vermindert. Geeignete "niedrig- Anion"-Silikas umfassen den Grad RP93, erhältlich von Rhóne- Poulenc.
Geeignet umfassen die Zusammensetzungen von 5 bis 80, bevorzugt von 10 bis 60 Gew.-% Abriebmittel.
Geeignete Mundwasserformulierungen haben eine wässrige Basis, umfassend Wasser oder wässrigen Ethanol und wahlweise eine weitere Flüssigkeit wie Glycerin oder Propylenglycol. Ein Tensid kann ebenfalls enthalten sein, um die sensorischen Eigenschaften der Zusammensetzung zu verbessern. Mundwasserzusammensetzungen können in der fertigen Verwendungsform, als konservierte Lösung, zur Verdünnung durch den Verwender unmittelbar vor der Verwendung oder in fester Form wie Tablette oder in einem Beutelchen zur Auflösung durch den Verwender unmittelbar vor der Verwendung vorgesehen sein. Tabletten können geeignet hergestellt werden, wobei Xylit und/oder Sorbit als Hauptbestandteil verwendet wird. Die Beutelchen und Tabletten können formuliert werden, um bei der Auflösung ein Mundwasser oder durch die Einfügung eines geeigneten Schäummittels, wie z. B. Natriumcarbonat/Bicarbonat und Zitronensäure ein schäumendes Mundwasser zu ergeben.
Orale Hygienezusammensetzungen dieser Erfindung können üblicherweise weiterhin ein Antikariesmittel, z. B. eine Quelle von Fluoridionen wie Alkalimetall- oder Aminfluoridsalz, z. B. Natriumfluorid, Zinn(II)fluorid enthalten. Alternativ kann die Fluoridionenquellen ein Alkalimetallmonofluorphosphatsalz, z. B. Natriummonofluorphosphat sein, das wahlweise in Kombination mit einem Mittel wie Calciumglycerophosphat verwendet wird, das bekanntermassen die Aktivität von Monofluorphosphat verstärkt (GB 1 384 375, Beecham Group). Geeignet umfasst die Zusammensetzung zwischen 250 und 2500 ppm, bevorzugt 500 und 1500 ppm Fluoridionen.
Orale Hygienezusammensetzungen dieser Erfindung können ebenfalls andere aktive Bestandteile enthalten, die konventionell in oralen Hygienezusammensetzungen verwendet werden, z. B.: ein anderes Antiplaquemittel als die bereits erwähnten, ein Mittel gegen Zahnstein wie ein Tetra- oder Dialkalimetallpyrophosphatsalz oder eine Mischung davon, ein Alkalimetalltripolyphosphatsalz oder ein Azacycloheptandiphosphonatsalz; oder ein Antiempfindlichkeitsmittel wie Strontiumacetat, Strontiumchlorid oder Kaliumsalz wie Kaliumnitrat, Kaliumchlorid oder Kaliumcitrat. Solche Mittel sind in Gehalten vorhanden, damit die gewünschte therapeutische Wirkung entfaltet wird.
Orale Hygienezusammensetzungen gemäß dieser Erfindung haben einen pH, der oral akzeptabel ist und typischerweise im Bereich von etwa 4 bis 10 liegt.
Orale Hygienezusammensetzungen gemäß dieser Erfindung können durch Zumischen der Bestandteile in den angemessenen relativen Mengen in irgendeiner Reihenfolge, die angemessen ist, und danach und falls erforderlich Einstellenden des pH unter Erhalt des gewünschten Endwertes hergestellt werden.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können bei der Therapie oder als prophylaktisches Mittel gegen mikrobielle Infektionen, die von Irritationen begleitet werden, verwendet werden, wie vaginale und Hautinfektionen. Insbesondere können sie zur Mundpflege verwendet werden: als Antiseptikum, entzündungshemmendes und analgetisches Mittel von Zahnfleisch, Mund und Hals, insbesondere zur Behandlung von Plaque, Gingivitis und Periodontitis. Sie sind nützlich zur Behandlung von durch wunde Stellen oder Bakterien infizierten Hals, durch Husten verursachte Halsentzündung, und andere orale Leiden, wobei die Irritationsquelle teilweise oder vollständig von mikrobiellen Infektionen stammt. Sie können bei schmerzhaften Entzündungszuständen des Mundes und des Halses, einschließlich Pharyngitis (z. B. nach einer Tonsillektomie), aphthösen Ulcerie, aspezifischen Zahnschmerzen, Glossitis und Stomatitis verwendet und vor und/oder nach dem Zahnziehen eingesetzt werden.
Die Erfindung wird nachfolgend durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1: Ein Mundwasser wurde wie folgt hergestellt:

Cetylpyridiniumchlorid 0,050 g
Benzydaminhydrochlorid 0,150 g
Glycerin 6,000 g
Ethanol 5,000 g
Natriumsaccharin 0,075 g
Ethoxyliertees hydriertes Castoröl 0,250 g
Blauer Farbstoff 0,001 g
Gelber Farbstoff 0,002 g
Minzgeschmack 0,100 g
Destilliertes Wasser Bis 100 ml

Beispiel 2: Analgetische Pastillen wurden aus den folgenden Komponenten hergestellt (pro Pastille):

Cetylpyridiniumchlorid 1,0 mg
Benzydaminhydrochlorid 3,0 mg
Sorbit 1138,0 mg
Mannit 300,0 mg
Magnesiumstearat 40,0 mg
Minzgeschmack 10,0 mg
Aspartam 8,0 mg

Beispiel 3: Ein orales Spray wurde wie folgt hergestellt:

Cetylpyridiniumchlorid 0,500 g
Benzydaminhydrochlorid 0,150 g
Glycerin 10.000 g
Ethanol 30,000 g
Natriumsaccharin 0,100 g
Ethoxyliertes hydiertes Kastoröl 0,250 g
Minzgeschmack 0,500 g
Destilliertes Wasser Bis 100 ml

Biologische Auswertung

Die antimikrobielle Aktivität einer Kombination aus Cetylpyridiniumchlorid und Benzydaminhydrochlorid (1 : 3, bezogen auf das Gewicht) wurde mit der der individuellen Komponenten in einem M.I.C. Assay gegenüber einer Vielzahl von Organismen, die bei oralen und vaginalen Infektionen vorhanden waren, verglichen.
Die Ergebnisse waren wie folgt (C = Cetylpyridiniumchlorid, B = Benzydaminhydrochlorid, C + B = 1 : 3-Mischung, bezogen auf das Gewicht)

Claims

1. Pharmazeutische Zusammenseztung, umfassend eine entzündungshemmende Menge an Benzydamin oder einem Benzydaminsalz, eine antimikrobiell wirksame Menge an Cetylpyridiniumchlorid und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, für die topische Anwendung formuliert.

3. Orale Hygienezusammensetzung, umfassend eine entzündungshemmende Menge an Benzydamin oder einem Benzydaminsalz, eine antimikrobiell wirksame Menge an Cetylpyridiniumchlorid und einen oral akzeptablen Träger oder Exzipienten.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Benzydaminsalz Benzydaminhydrochlorid ist.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Verhältnis von Benzydamin oder Benzydaminsalz zu Cetylpyridiniumchlorid von 1 : 3 bis 3 : 1, bezogen auf das Gewicht, ist.