DE3789020T2

DE3789020T2 - Verfahren und zusammensetzung für mundhygiene.

Info

Publication number: DE3789020T2
Application number: DE3789020T
Authority: DE
Inventors: Edwin Michaels
Original assignee: MICHAELS E B RES ASS
Current assignee: Biosyn Inc
Priority date: 1986-02-25
Filing date: 1987-02-17
Publication date: 1994-09-01
Anticipated expiration: 2007-02-18
Also published as: AU7087287A; JP2548265B2; JPH01502111A; CA1315693C; DE3789020D1; EP0294391B1; EP0294391A4; WO1987004922A1; EP0294391A1; AU606861B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Verbesserung der Mundhygiene durch Entfernen und Verhindern von Plaque und Zahnstein, bei dem eine Mischung bestimmter Amine in einem pharmazeutisch verwendbaren Träger eingesetzt wird. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Verwendung von Mischungen aus einem Alkyl-N-betain und einem Alkyl-N,N-dimethylaminoxid, die nachfolgend genauer beschrieben werden, um die Mikroflora im Mund zu reduzieren, ohne daß dabei der Zahnschmelz verfärbt wird. Die Erfindung gibt außerdem eine neue Zusammensetzung an.
Es ist bekannt, daß bestimmte Mischungen von Aminen wirksame keimtötende Mittel sind. Beispielsweise sind in Fachkreisen bestimmte keimtötende Zusammensetzungen bekannt, die ein Alkyl-N-betain, ein Alkyl-N-sulfobetain, ein Acylbetain oder eine mit Alkyl-N substituierte Alanin-2-aminopropionsäure in Beimischung mit einem Alkyl-N,N-dihydroxyethylaminoxid enthalten. Hierin ist nichts davon erwähnt, daß die bekannten Zusammensetzungen als Hilfsmittel bei der Mundhygiene von Nutzen sind. Es ist jedoch des weiteren bekannt, daß die keimtötende Wirksamkeit einfacher Alkylbetaine, die beispielsweise im US-Patent Nr. 4,130,637 offenbart sind, weniger als ein Zehntel der Wirksamkeit von verwandten kationischen quartären Ammoniumsalzen beträgt. Siehe R.L. Stedman et al, J. Appl. Microbiology, 1,142, (1953). Ein solches einfaches Betain allein hat keine gegen Plaque wirksamen Eigenschaften. Die Carboxylatgruppe muß von dem quartären Stickstoff durch nicht weniger als 10 Methylengruppen getrennt werden, damit eine Wirksamkeit gegen Plaque erreicht wird. Wenn ein einfaches Betain als Zusatz zur Mundhygiene verwendet werden könnte, um ein Verfärben zu verhindern und die Entstehung von Plaque zu minimieren, würde man damit einer in Fachkreisen wohlbekannten Notwendigkeit gerecht werden.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wurde ganz unerwartet festgestellt, daß bestimmte nachfolgend definierte Betaine in Kombination mit höheren Fettsäureaminoxiden wirksame keimtötende Mittel sind und die Entstehung von Plaque in vivo verhindern und im Gegensatz zu anderen keimtötenden Mitteln die Zähne nicht verfärben. Diese eine Verfärbung und die Entstehung von Plaque verhindernde Zusammensetzung kann beispielsweise in einem Mundwasser oder in einer Mundspülung sowie in Zahnputzpräparaten verwendet werden, wobei pharmazeutisch verwendbare Träger wie Geliermittel, Poliermittel, Geschmacksstoffe, Bindemittel und dergleichen eingesetzt werden. Wenn die Beimischung von Aminen in Kombination mit bestimmten, ganz speziellen Poliermitteln erfolgt, wie sie nachfolgend beschrieben sind, umfaßt die Erfindung eine neue Zusammensetzung zur Verwendung bei der Mundhygiene.
Der wirksame Bestandteil der Zusammensetzung, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Hilfsmittel zur Mundhygiene verwendet wird, besteht im wesentlichen in der Beimischung von: (a) dem Alkyl-N-betain, Alkyl-N-sulfobetain, Acyl-N- betain, der mit Alkyl-N substituierten Aminopropionsäure oder einem Alkylimidazoliumbetain und (b) dem Alkyl-N,N-dimethylaminoxid, Alkyl-N,N-dihydroxyethylaminoxid oder Acylamid-t-aminoxid. Die Bestandteile (a) und (b) werden normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von 25ºC bis 80ºC in einer im wesentlichen wäßrigen oder nichtwäßrigen Umgebung beigemischt, und dann wird Säure in einer Menge zugegeben, die notwendig ist, um den pH-Wert einer 0,5%igen Lösung auf 7,5 einzustellen, und darunter auf einen pH-Wert von nur 4,5. Das Ergebnis ist eine im wesentlichen gleichmäßige, homogene, relativ ungiftige Zusammensetzung mit einer verbesserten, breiten Wirksamkeit gegen Bakterien und Pilze im Mund.
Das Alkyl-N-betain, das Alkyl-N-sulfobetain, das Acyl-N-betain, die mit N-alkyl substituierte 2-Aminopropionsäure und das Alkylimidazoliniumbetain (auch als Codoamphoacetate bezeichnet), die als die Bestandteile (a) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden, haben jeweils die folgenden Strukturen:
wobei R eine höhere Alkylgruppe mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen ist.
Beispiele für diese obengenannten Substanzen sind: 1) Cocos-N-betain, Cetyl-N-betain, Stearyl-N-betain, Isostearyl- N-betain, Oleyl-N-betain; 2) Cocos-N-sulfobetain, Cetyl-N- sulfobetain, Stearyl-N-sulfobetain, Isostearyl-N-sulfobetain, Oleyl-N-sulfobetain; 3) Cocamido-N-betain, Cetylamido-N-betain, Stearylamido-N-betain, Isostearylamido-N- betain, Oleyl-amido-N-betain; 4) N-cocos-2-aminopropionsäure, N-cetyl-2-aminopropionsäure, N-stearyl-2-aminopropionsäure, N-isostearyl-2-aminopropionsäure, N-oleyl-2-aminopropionsäure, N-stearyl-bis-(2-aminopropionsäure), N- oleyl-bis-(2-aminopropionsäure), N-cocos-bis-(2-aminopropionsäure), N-cetyl-bis-(2-aminopropionsäure); 5) N-laurylbis-(2-aminopropionsäure)-1-hydroxyethyl-1-carboxymethyl-2- decylimidazoliumbetain; 1-Hydroxyethyl-1-carboxymethyl-2- dodecylimidazoliumbetain; 1-Hydroxyethyl-1-carboxyethyl-2- cocoimidazoliumbetain; 1-Hydroxyethy1-1-carboxymethy1-2- stearylimidazoliumbetain; 1-Hydroxyethyl-1-carboxymethyl-2- oleylimidazoliumbetain; oder Mischungen derselben.
Es besteht eine gewisse Unsicherheit bezüglich der Struktur der als Alkylimidazoliumbetain verkauften Verbindungen. Die Alkylimidazoliumbetaine wurden von Fachleuten bislang für Ringstrukturen gehalten. (Siehe "Ampholytic Cycloimidinium Surfactant, Koeber & Bloch, Soap Cosmetics/Chemical Specialties 1972, oder Cosmetic Ingredient Dictionary, 3. Auflage, 1982). Man nimmt nun jedoch an, daß es sich um lineare Strukturen handelt (Estrin, N.F., Haynes, C.R. und Whelan, J.M., Hrsg., 1982, "Cosmetics Ingredient Descriptions", Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc. Washington, D.C.).
Das (1) Alkyl-N,N-dimethylaminoxid, (2) Alkyl-N,N-dihydroxyethylaminoxid oder (3) Acylamid-t-aminoxid, die als Bestandteil (b) der obengenannten Mischung verwendet werden, haben jeweils die folgende Struktur:
wobei R eine höhere Alkylgruppe mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, zum Beispiel Radikale wie Decyl, Undecyl, Lauryl, Tridecyl, Myristyl, Cetyl, Stearyl, Isostearyl oder Oleyl. Beispiele für die Aminoxide sind: Decyl-N,N-dimethylaminoxid, Lauryl-N,N-dimethylaminoxid, Stearyl-N,N-dimethylaminoxid, Oleyl-N,N-dimethylaminoxid, Cocos-N,N-dihydroxyethylaminoxid, Cetyl-N,N-dihydroxyethylaminoxid, Oleyl-N,N-dihydroxyethylamin-N,N-dihydroxyethylaminoxid, Oleyl-N,N-dihydroxyethylaminoxid und Mischungen derselben.
Im allgemeinen kann die Säure, die notwendig ist, um die Gesamtzusammensetzung auf den erforderlichen pH-Wert zu bringen, jede organische oder anorganische Säure sein, die mit den anderen Bestandteilen nicht chemisch reagiert, wie zum Beispiel Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Essigsäure oder Nicotinsäure. Der geeignete pH-Wert für die Zusammensetzung liegt im Bereich von 4,5 bis 7,5 und vorzugsweise im Bereich von etwa 4,5 bis 6,5. Der pH-Wert einer wäßrigen Lösung, die die oben aufgezählten erfindungsgemäßen Bestandteile enthält, wird ermittelt, indem man eine wäßrige Lösung mit insgesamt 0,5 Gew.-% Wirkstoffen typischerweise an einer Glaselektrode verwendet, um den Säuregrad der Zusammensetzung genau zu definieren.
In der Praxis können die Mengen von jedem der Bestandteile (a) und (b) der Gesamtzusammensetzung in dem großen Bereich von 0,1 bis 40,0 Gewichtsteilen liegen. Nach Abzug der Säure ist der Rest normalerweise ein physiologisch verwendbares Lösungsmittel wie zum Beispiel Wasser oder ein niederer (C&sub1;-C&sub4;) einwertiger aliphatischer Alkohol für insgesamt 100 Teile oder mehr. Wenn Wasser verwendet wird, können geringe Mengen eines niederen Alkylalkohols, beispielsweise Ethanol oder Propanol, ebenfalls zugegeben werden, um die Formulierung zu erleichtern. Der pH-Wert der Gesamtzusammensetzung wird dann auf den erforderlichen pH- Wert eingestellt, indem eine geeignete anorganische oder organische Säure zugesetzt wird. Die oben beschriebenen Bestandteile können in Mundspülungen, Zahnpastas, Zahncremes oder Zahnpulvern in Konzentrationen im Bereich von 0,1 bis 5,0% mit einem pH-Wert im Bereich von 4,5 bis 7,5 verwendet werden. Geeignete nichtreaktionsfähige Fluoride wie Natriumfluorid oder Natriummonofluorphosphat können ebenfalls zugesetzt werden.
Bei Verwendung gegen Bakterien oder Pilze kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung direkt auf die zu schützende Oberfläche aufgetragen oder vor dem Auftragen in einem pharmazeutischen Träger gelöst werden. Normalerweise ist eine wirksame Menge, d. h. 0,025 bis etwa 10 Gew.-% der Zusammensetzung in einem inerten Träger enthalten. Alternativ kann eine wirksame Menge, z. B. 0,025 bis etwa 10 Gew.-% in einem festen Träger enthalten sein, beispielsweise in Poliermitteln, Mehl und Bindemitteln.
Wenn Verbindungen der vorliegenden Erfindung zum Gebrauch im Mund hergestellt werden, werden sie typischerweise in wirksamen Mengen von bis zu 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,05 bis 3 Gew.-% der Mundhygienepräparate aufgenommen. Das Mundhygienepräparat kann eine Flüssigkeit wie zum Beispiel ein Mundwasser sein. Mundwasserformulierungen enthalten typischerweise 0 bis 15 Gew.-% eines wäßrigen niederen aliphatischen Alkohols wie zum Beispiel Ethanol, n-Propylalkohol oder Isopropylalkohol. Alternativ kann das Mundpräparat eine Zahnpasta, eine Zahncreme oder ein Zahnpulver sein. In diesen Fällen kann eine wirksame Menge, z. B. 0,025 bis etwa 10 Gew.-% in einen festen, inerten Träger aufgenommen werden, zum Beispiel wahlweise in Poliermittel, Mehl und Bindemittel.
Die Zahnpasta kann auch Wasser, Feuchthaltemittel wie Sorbitol, Propylenglycol, Geliermittel (Carragheenmoos) und Natriumcarboxymethylcellulose, Konservierungsmittel, Silicone, Chlorophyllverbindungen, Geschmacksstoffe oder Süßungsmittel sowie Verbindungen enthalten, die fluorhaltige Ionen liefern, wie Natriumfluorid und Natriummonofluorphosphat. Einige Klassen von Poliermitteln wirken sich im Gegensatz zu Siliciumdioxid oder entsprechenden Arten ungünstig auf die Plaque verhindernden Eigenschaften aus, die den beim Zähneputzen verwendeten keimtötenden Mitteln zugeschrieben werden. Solche Poliermittel sind vielleicht NaHCO&sub3;, Al(OH)&sub3; oder lösliches Natriummetaphosphat, wenn sie in Formulierungen enthalten sind, die nach der Zubereitung eine signifikante Änderung des pH-Werts zeigen. Siliciumdioxidartige Poliermittel wie zum Beispiel Aluminiumoxid (gebrannt), Aluminiumsilicat, Zeolithe, Calciumpyrophosphat, Dicalciumsäurephosphat, Kaolin und andere inerte Poliermittel sind in vorliegender Erfindung ebenfalls von Nutzen. Wenn die Zusammensetzung also eine Zahnpasta ist, die ein siliciumdioxidartiges Poliermittel oder dergleichen enthält, handelt es sich bei der Zahnpasta um eine neue Zusammensetzung. Wie hier erläutert ist, ist ein inertes Poliermittel ein Poliermittel, das mit den hier beschriebenen Wirkstofftensiden und auch mit den zur Regelung des pH- Werts verwendeten Protonisierungsmitteln nicht reaktionsfähig ist und die Wirksamkeit der Zahnpasta nicht beeinträchtigt.
Die speziell angegebenen Poliermittel, die zur Verwendung in Kombination mit den oben erläuterten Betainen und beige mischten Fettsäureaminoxiden ausgewählt wurden, sind besonders wirksam bei der Reduzierung von Plaque im Vergleich zu jedem der Bestandteile von Mundhygienezusammensetzungen. Die Mundhygienepräparate der vorliegenden Erfindung werden normalerweise in der Mundhöhle appliziert, indem die Zähne gebürstet werden oder die Mundhöhle zumindest mit einem Mundwasser oder mit einer Spülvorrichtung zweimal täglich etwa 10-90 Sekunden gespült wird. Typische Mundhygienepräparate der vorliegenden Erfindung, die auf diese Art und Weise appliziert werden können, sind in den unten angegebenen Beispielen erläutert.
Die Betaine und Fettsäureaminoxide der vorliegenden Erfindung sind im Vergleich zu anderen bekannten keimtötenden Mitteln auf einzigartige Weise wirksam. Die Wirksamkeit der Bestandteile der vorliegenden Erfindung wird erläutert im US-Patent Nr. 4,183,952, erteilt am 15. Jan. 1980, im US- Patent Nr. 4,062,976, erteilt am 13. Dez. 1977, im US-Patent Nr. 4,075,350, erteilt am 21. Feb. 1978, im US-Patent Nr. 4,107,328, erteilt am 15. Aug. 1978, und im US-Patent Nr. 4,145,436, erteilt am 20. März 1979, auf die hier Bezug genommen wird, sowie in den Tabellen und Beispielen.
Um als Mundwasser oder Mundspülung wirksam zu sein, muß eine Zusammensetzung ihre Stabilität und keimtötende Wirksamkeit über einen weiten Bereich von Konzentrationen aufrechterhalten, die an den verschiedenen Stellen in der Mundhöhle auftreten. Außerdem sollte die Wirksamkeit des Wirkstoffes nicht durch einen der Bestandteile des Trägers, in dem er enthalten ist, herabgesetzt werden.
In der Vergangenheit angestellte Versuche, keimtötende Tenside zur Bekämpfung der Plaque (und der daraus resultierenden Ablagerung von Zahnstein, der zu Gingivitis und Paradontoseerkrankungen führt) zu verwenden, haben sich nicht als erfolgreich erwiesen. Die keimtötenden Mittel Chlorhexidin und Benzalkoniumchlorid beispielsweise führen zur Ablagerung von festhaftenden Flecken auf den harten Oberflächen von Zähnen und/oder künstlichen Zähnen und Prothesen, was den möglichen Einsatz dieser Mittel bei der Mundhygiene einschränkt.
Wie in den US-Patenten Nr. 4,130,637 und 4,213,961 angegeben, müssen keimtötende Mittel, die als Hilfsmittel bei der Mundhygiene Verwendung finden sollen, die Entstehung von Plaque ohne Verfärbung verhindern. Die keimtötenden Mittel der vorliegenden Beschreibung sind ganz besonders geeignet für Mundhygienepräparate, da sie Krankheitserreger eindämmen, die Entstehung von Plaque verhindern helfen, keine unansehnliche Verfärbung verursachen und in der Tat das Ausmaß der durch Kaffee, Tee, sonstige Lebensmittel und Tabak verursachten Verfärbung herabsetzen.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Beschreibung besitzen eine vielfältige Wirkungsweise. Dazu gehört unter anderem:
1. Hemmung der Glycolyse durch Plaque und Karies verursachende Keime;
2. antibakterielle Wirksamkeit gegen im Mund auftretende Erreger bei niedrigen ppm-Konzentrationen des Wirkstoffes; und
3. Hemmung des Anhaftens von Bakterien an den Zahnoberflächen (erhöht in Gegenwart von Speichelproteinen, die für die Entstehung von Zahnbelag verantwortlich sind).
Anmerkung: Ohne an eine spezielle Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, daß das zuletzt genannte einzigartige Merkmal ein wahrscheinlicher Grund ist für die anhaltende Verhinderung der Ablagerung von Plaque auf den Oberflächen von Zähnen und Zahnprothesen, wenn C31G mit ausgewählten Poliermitteln kombiniert und als Zahnpasta verwendet wird.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der konzentrierten Formulierungen von Zusammensetzungen, die in verschiedenen Mundhygienepräparaten von Nutzen sind.

BEISPIEL I

Die nachfolgend beschriebene Zusammensetzung ist ein Konzentrat von C31G*, einem äquimolaren Präparat von Cocosbetain und Cocaminoxiden (Bezeichnungen der CTFA Cosmetic and Toiletry and Fragrance Association, Wash., D.C.) [CTFA], die in einer Reihe verschiedener Konfigurationen für die Formulierung einer Vielzahl von Mundspülungen, Zahnpastas und anderen geeigneten Mundhygienepräparaten verwendet werden können.
Cocosbetain; 31,5% Wirkstoff (AI) 184 kg (405,5 lb)
Cocaminoxid; 31.5% (AI) 147,4 kg (325 lb)
Zitronensäuremonohydrat, USP 11,8 kg (26 lb)
gereinigtes Wasser, USP 11,8 kg (26 lb)
Das ergibt etwa 355 kg (782,5 lb) C31G, @ 29,6% AI, bei einer Verdünnung von 1% AI; pH = 4,9.
C31G* ist die Bezeichnung für Formulierungen von Alkyldimethylglycinen (Betainen) und Alkyldimethylaminoxiden, wie sie im US-Patent Nr. 4,107,328 offenbart sind. C31G ist die bevorzugte Formulierung der Erfindung, insbesondere dann, wenn das Alkyldimethylbetain und/oder das Alkyldimethylaminoxid 10-16 Kohlenstoffatome in der Alkylkette enthalten.

BEISPIEL II

Die folgende Zusammensetzung ist ein weiteres Beispiel für ein Konzentrat von C31G mit einer durchschnittlichen Länge der Alkylkette von 14 Kohlenstoffatomen und kann zur Formulierung einer Vielzahl verschiedener Mundhygienepräparate verwendet werden.
Myristaminoxid [CTFA) 50% 47,9 kg (105,6 lb)
Zitronensäuremonohydrat, USP 4,63 kg (10,2 lb)
gelöst in gereinigtem H&sub2;O 10 kg (22,0 lb)
Gemischt bei 500 mit: Cocosbetain; 36% AI 35,8 kg (79,0 lb)
Cetylbetain; 25% AI 39,2 kg (86,4 lb)
Das ergibt etwa 137,4 kg (303,0 lb) C31G, @ 37,6% AI, bei
einer Verdünnung von, 1% AI; pH = 5,2.
In den folgenden Beispielen werden Konzentratformulierungen nach den Verfahren der obigen Beispiele hergestellt, wobei verschiedene Mischungen und Verhältnisse der amphoteren Tenside der Bestandteile (a) und des T-aminoxids (b) bei AI-Konzentrationen von 10-50% verwendet werden und sich als zufriedenstellender Ersatz für die C31G-Konzentrate der Beispiele III und IV erweisen. Protonisierungsmittel können dahingehend variiert werden, daß sich pH-Werte ergeben, die für jeden therapeutischen und/oder kosmetischen Wert geeignet sind, der zu Zwecken der Mundhygiene erforderlich ist, wie aus den folgenden Beispielen ersichtlich ist.

BEISPIEL III-A

Cocos-N-amin-propionsäure; 45% AI 136,1 kg (300 lb)
Cocaminoxid; 25% AI 245 kg (540 lb)
Zitronensäuremonohydrat, ca. USP 9,1 kg (20 lb)
gereinigtes Wasser, USP 4,5 kg (10 lb)
Zitronensäure wird in 40ºC warmem Wasser gelöst und den gemischten Tensiden zugegeben, um einen pH-Wert von 5,0 bei @ 1% AI zu erreichen.
Das ergibt etwa 395 kg (870 lb) = 31% AI

BEISPIEL III-B

Cocamido-N-betain; 35% AI 27,2 kg (60 lb)
Cocamidopropylaminoxid; 40% AI 22,7 kg (50 lb)
Natriumphosphat, einbasig 1,6 kg (3,5 lb)
gereinigtes Wasser, USP 9,1 kg (20 lb)
Das ergibt etwa 60,6 kg (133,5 lb) Konzentrat, @ 30,7% AI, pH = 4,8, @ 1% AI

BEISPIEL III-C

Cocos-N-sulfobetain; 40% AI 7,7 kg (17 lb)
70/30 Myristyl/Palmityl-N, N-dimethylamin
30% AI 7,7 kg (17 lb)
Zitronensäure, USP 30% 0,45 kg (1 lb)
gereinigtes Wasser 2,27 kg (5 lb)
Das ergibt etwa 18,14 kg (40 lb), @ 30% AI, pH = 5,3

BEISPIEL III-D

1-Hydroxyethyl-1-carboxymethyl,
2-Cocos-imidazoliumbetain; 37% AI 7,48 kg (16,5 lb)
70/30 Myristyl/Palmityl-N,N-dimethylaminoxid; 30% AI 7,48 kg (16,5 lb)
Gepuffert auf pH=7,2 mit:
Natriumphosphat, einbasig, 1% 0.91 kg (2,0 lb)
Natriumphosphat, zweibasig, 1% 0,45 kg (1,0 lb)
Das ergibt etwa 15,9 kg (35 lb) bei 31,6% AI.

BEISPIEL IV

Eine Formulierung für einen Mundwasserträger wurde hergestellt zur Verwendung mit verschiedenen Verdünnungen des C31G-Konzentrats, wie in Beispiel I beschrieben.

Mundwasserträger

Gereinigtes Wasser, USP
Alkohol, USP 95% v/v* 13,5 g
Sorbo Sirup USP 70% 12,9 g
Natriumsaccharinat, USP 0,09 g
FDC Gelb Nr. 5 (1% in Wasser) 0,028 g
FDC Blau Nr. 1 (1% in Wasser) 0,028 g
* Enthält 0,09 künstlichen Mundwassergeschmacksstoff Nr. 6483 (Flavor Resources).
Diesem Träger wurde das C31G-Konzentrat aus Beispiel I zugesetzt, um zu Versuchszwecken Mundwässer mit verschiedenen Konzentrationen für die nachfolgend beschriebenen Auswertungen herzustellen.
Die folgende Untersuchung wurde durchgeführt, um die Wirkung von C31G auf im Mund auftretende Erreger festzustellen. Die Daten in Tabelle I veranschaulichen die Wirksamkeit von C31G bei ppm-Konzentrationen im Bereich von 0,2 bis 0,01%, wenn es allein und in Gegenwart eines Mundwasserträgers verwendet wurde.

Anmerkung

Die Protokolle, die bei der Untersuchung einer Vielzahl von Substanzen auf ihre keimtötende Wirksamkeit verwendet wurden, wurden vor allem im Hinblick auf ihren Einfluß auf Paradontoseerreger entwickelt und eingesetzt. Diese Systeme und in vitro Verfahren wurden auf die Untersuchung von C31G angewandt. Es wurde nachgewiesen, daß keiner der Trägerbestandteile die Wirksamkeit von C31G herabgesetzt, und daß C31G bei Konzentrationen von nur 0,01% (entspricht 100 ppm) wirksam ist.

Untersuchungen zur Geldiffusion

1) Die Wirksamkeit von C31G in Kombination mit dem Mundwasserträger gegen Streptococcus sanguis wurde mit Hilfe eines Geldiffusionsverfahrens festgestellt. In Agarplatten (BHI- Difco oder Tsoy-Difco), auf denen ein Bakterienrasen ausgebreitet worden war, wurden Mulden gedrückt. Aliquote Teile der Testsubstanzen wurden in die Mulden gegeben und im Anschluß an die Inkubation wurde ihre keimtötende Wirksamkeit analysiert, indem der Radius der Wachstumshemmzone um jede Mulde gemessen wurde. Die Verdünnungen sind als % Wirkstoffe ausgedrückt.
Die Ergebnisse dieses Versuchs sind in Tabelle 1 dargestellt.

TABELLE 1

Inhalt der Mulde Radius r der Hemmzone (Radius in mm) Strep. sanguis
0, 20% Chlorhexidin 9
0,50% C31G in Träger 9
0,50% C31G 9
0,30% C31G in Träger 9
0,30% C31G 9
0,15% C31G in Träger 8
0,15% C31G 7
0,10% C31G in Träger 8
0,10% C31G 8
0,05% C31G in Träger 7
0,05% C31G 7
0,03% C31G in Träger 6
0,03% C31G 5
0,01% C31G in Träger 2
0,01% C31G
2) Die oben beschriebene Untersuchung wurde mit dem Geldiffusionsverfahren wiederholt, um den Einfluß von C31G auf eine Reihe zusätzlicher im Mund auftretender Keime zu untersuchen, die an der Entstehung von Plaque und Zahnstein beteiligt sind. Die grampositiven aeroben Keime tragen zur symbiotischen Kolonisierung von gramnegativen anaeroben Keimen bei, die dann zur Entstehung von Gingivitis und Paradontoseerkrankungen führen können.
Die Ergebnisse bei den fünf unten angegebenen, im Mund auftretenden Keimen, nämlich grampositiven, gramnegativen, aeroben und anaeroben Keimen sind in Tabelle 2 angegeben.
1 - Streptococcus sanguis (Gm+ aerob)
2 - Actinomyes viscosus (Gm+ aerob)
3 - Bacteroides intermedius (Gm- anaerob)
4 - Capnocytophaga sputigens (Gm- anaerob)
5 - Actinobacillus actinomycetum comitans (Gm- aerob)

TABELLE 2

Einfluß von C31G und anderen Mundwasserformulierungen auf im Mund auftretende Erreger *Hemmzone (Radius in mm) Erreger* Mundwasser Träger allein Mundwasserträger Chlorhexidin Fluorogard® Listerine®

UNTERSUCHUNGEN ZUR MINDESTHEMMUNG

Die auf @ 0,05% AI, entsprechend 500 ppm, verdünnte und getestete C31G-Formulierung zeigte eine signifikante Wirksamkeit gegen alle Testkeime.
Die keimtötende Wirksamkeit von C31G gegen ruhende Zellen von Strep. sanguis wurde ermittelt, indem ein standardisiertes Inoculum aus Bakterien mit den Mundwasserformulierungen in Kontakt gebracht wurde. Anschließend wurde auf ein frisches Nährmedium übertragen. Nach der Inkubation wurde spektralphotometrisch in einem lichtelektrischen Kolorimeter der Marke Klett Summerson (540 nm) das Wachstum ermittelt.
Die Konzentrationen von C31G wurden gegen ruhende Zellen titriert. Der Einfluß auf das anschließende Wachstum ist in Tabelle 3 dargestellt. TABELLE 3 Mittel Klett-Werte 24 Std. Klett-Werte 48 Sdt. Kochsalzlösung 0,2% Chlorhexidin 0,5% C31G/Träger

BEISPIEL V

Ein anerkanntes Verfahren zur Analyse der Wirksamkeit von Mundhygieneprodukten bei der Hemmung von Keimen, die zur Entstehung von Plaque führen, ist der Stephan-Index (R.J. Stephan - NIDR). In diesem Beispiel wurde der Einfluß von Keimen in metabolisierenden Zuckern auf Milchsäure untersucht anhand der Änderung des pH-Wertes der Plaque, nachdem die Mundhöhle mit einer 10%igen Saccharoselösung gespült wurde. Der normale pH-Wert der Mundhöhle - und der an den Zähnen haftenden Plaque - (in Abwesenheit von Zucker) - ist 7,0. Innerhalb von fünf Minuten nach einem Kontakt mit Zucker kann der pH-Wert der Plaque auf unter 5 abfallen. (Bei diesem pH-Wert können sich die Zahnoberflächen auflösen, und Karies kann entstehen).
Es wurde ein Mundwasser hergestellt, indem das C31G-Konzentrat aus Beispiel II auf 0,2% AI verdünnt wurde. Fünf Studenten an einer Schule für Zahnhygiene wurden eine Stunde, nachdem sie den Mund mit destilliertem Wasser gespült hatten, dem Zuckertest unterzogen. Für jede Testperson wurde eine Ausgangslinie festgelegt. Es zeigte sich ein Absinken des pH-Werts auf 1,32 Einheiten unter dem durchschnittlichen pH-Wert von 7,1 innerhalb von 5 Minuten nach Testbeginn (Standardfehler 0,19 Einheiten).
Die fünf Testpersonen wurden angewiesen, die Mundhöhle 60 Sekunden mit 10 ml des oben beschriebenen C31G-Mundwassers zu spülen. Eine Stunde später wurden sie mit der Zuckerlösung behandelt. Fünf Minuten später war der pH-Wert der Plaque um 0,9 pH-Einheiten (Standardfehler = + 0,24) gesunken, eine deutliche Verbesserung von 32% gegenüber der Kontrollgruppe, obwohl die Zuckerbehandlung eine Stunde nach der Mundspülung durchgeführt wurde.

BEISPIEL VI*

Ein Mundwasser kann hergestellt werden durch Verdünnen des Konzentrats von Beispiel III-A auf 0,3% AI mit gereinigtem Wasser zur Verwendung bei der Untersuchung nach dem Stephan-Index wie in Beispiel V.
Wie in Beispiel V beschrieben, kann die Ausgangslinie nach dem Stephan-Index für fünf Testpersonen festgelegt werden. 10 ml des obigen Mundwassers können für eine Mundspülung von 30 oder 60 Sekunden verwendet werden. Eine Stunde später können die Testpersonen mit der Saccharoselösung behandelt werden, und nach 5 Minuten kann das Absinken des pH- Werts gemessen werden. Die erwartete Verbesserung beim Stephan-Index beträgt etwa 22%.
* PAPIERBEISPIEL

BEISPIEL VII*

Ein Mundwasser kann hergestellt werden durch Verdünnen des Konzentrats von Beispiel III-B auf 0,3% AI mit einer 0,1%igen Lösung von Natriumfluorid zur Verwendung bei dem Stephan-Index gemäß Beispiel V.
Die Untersuchung nach dem Stephan-Index kann wiederholt werden, wobei die fünf Testpersonen 10 ml Mundwasser für die Dauer von 60 Sekunden verwenden. Die erwartete Verbesserung gegenüber dem Basiswert nach dem Stephan-Index beträgt nach der Behandlung der Testpersonen mit der Saccharoselösung etwa 34%.
* PAPIERBEISPIEL

BEISPIEL VIII*

Ein Mundwasser kann hergestellt werden durch Verdünnen des Konzentrats von Beispiel III-C auf 0,3% AI mit gereinigtem Wasser zur Verwendung bei der Untersuchung nach dem Stephan-Index gemäß Beispiel V.
Die Ausgangslinie nach dem Stephan-Index kann für fünf Testpersonen festgelegt werden, und es können 10 ml des obigen Mundwassers für die Dauer von 60 Sekunden zur Mundspülung verwendet werden. Eine Stunde später können die Testpersonen mit der Saccharoselösung behandelt werden, und nach 5 Minuten kann festgestellt werden, ob der pH-Wert abgesunken ist. Die erwartete Verbesserung beim Stephan-Index beträgt etwa 34%.
* PAPIERBEISPIEL

BEISPIEL IX*

Ein Mundwasser kann hergestellt werden durch Verdünnen des Konzentrats von Beispiel III-D auf 0,3% AI mit gereinigtem Wasser zur Verwendung bei der Untersuchung nach dem Stephan-Index gemäß Beispiel V.
* PAPIERBEISPIEL
Wie in Beispiel V kann die Ausgangslinie nach dem Stephan- Index für fünf Testpersonen festgelegt werden, und 30 ml des obigen Mundwassers können für die Dauer von 30 Sekunden zur Mundspülung verwendet werden. Eine Stunde später können die Testpersonen mit der Saccharoselösung behandelt werden, und nach 5 Minuten kann festgestellt werden, ob der pH-Wert abgesunken ist. Die erwartete Verbesserung beim Stephan-Index beträgt etwa 28%.

BEISPIEL X

Eine Laboruntersuchung der künstlichen Entstehung und Ablagerung von Plaque, wie sie von Kavanaugh et al (1974, J. Peridont. 45, 314-5) beschrieben wird, wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit von C31G-Verbindungen bezüglich der Verhinderung des Anhaftens von Bakterien an Zahnwurzel und Zahnschmelz vorauszusagen. Die Untersuchung wurde auch dazu verwendet, um die antiglykolytische Wirksamkeit des Testprodukts vorauszusagen.
Frisch extrahierte Zähne wurden gereinigt, bis zur Wurzel durchbohrt und an Nichromdrähten aufgehängt. Zähne und Drähte wurden in Röhrchen, die Wasser enthielten, sterilisiert. 8 ml aliquote Teile von Tryptikase-Soja-Lösung wurden 2 ml aliquoten Teilen filtersterilisierter Saccharose zugesetzt. Jedes Röhrchen wurden mit 1 ml einer 24 Stunden alten Kultur von Strep. mutans 6715 geimpft. Die Zähne wurden 30 Sekunden in Testverbindungen getaucht und dann in die oben beschriebenen Nährlösungen gelegt. Nach 24-stündiger Inkubation bei 37ºC wurden die Röhrchen wie zuvor wieder eingetaucht und in frische Nährlösung aus Saccharose und Inokulum gelegt. Dieser Vorgang wurde 24 Stunden später wiederholt. Bevor die Zähne eingetaucht wurden, wurden sie jedesmal auf Plaquebildung untersucht. Dabei wurden die Zähne je nach der auf dem Draht, der Zahnwurzel, dem Zahn und dem Röhrchen vorhandenen Menge Plaque mit 0 bis 3 bewertet. Null bedeutete kein Wachstum, 3 bedeutete starkes Wachstum. Nach den letzten 24 Stunden der Inkubation (insgesamt 72 Stunden) wurden die Verbindungen auf ihre Fähigkeit, Glucose zu metabolisieren, untersucht. Die Zähne wurden dann aus der geimpften Nährlösung genommen und in sterile Nährlösung und Saccharose gelegt und über Nacht bei 37ºC für Glycolyseuntersuchungen inkubiert.
Die Glycolyseuntersuchungen wurden mit der C31G-Formulierung von Beispiel I bei Konzentrationen von 0,1% und 0,5% Wirkstoffen und mit den einzelnen Bestandteilen von C31G durchgeführt. Wasser wurde als negative Kontrolle verwendet, und ein handelsübliches Mundwasser, Cepacol®, das Cetylpyridiniumchlorid enthält, wurde als positive Kontrolle mit einbezogen. Die letztgenannte Verbindung ist bekanntlich bei der Mundprophylaxe wirksam, gehört aber zu der Klasse, die zu einem Verfärben der Zähne beiträgt. Die Ergebnisse der Ansammlung von Plaque in mg und der Hemmung von Glycolyse, gemessen anhand des pH-Werts, sind nachfolgend in Tabelle 4 dargestellt. TABELLE 4 Durchschn. Gew. Plaque (mg) pH-Wert (Glycolyse) Verbindung (Beispiel I) Cocaminoxid 0,1% Cocosbetain 0,1% Cepacol Wasser
Mit dem obigen Experiment wurde der Einfluß von C31G bei der Bekämpfung der Entstehung und Anhaftung von Plaque sowie bei der Hemmung der glycolytischen Wirksamkeit bei der Bildung von Säure aus Saccharose nachgewiesen. Die getrennt voneinander verwendeten Bestandteile von C31G waren nicht so wirksam wie die synergistische Kombination der in C31G enthaltenen Tenside.

BEISPIEL XI

Zwanzig Personen (10 Männer und 10 Frauen) mit unterschiedlichen Mengen von Plaque an den Zähnen wurden prophylaktisch von einem Zahnarzt behandelt. Zahnfarbe und Plaque wurden von dem leitenden Arzt vor und nach der Behandlung notiert. Den Testpersonen wurde der Mundwasserträger von Beispiel 111, der C31G (von Beispiel I) in einer Konzentration von 0,25% AI enthielt, verabreicht, und sie wurden angewiesen, das C31G-Mundwasser zweimal täglich zusätzlich zum normalen Zähnebürsten anzuwenden. Die Testpersonen wurden auf das Entstehen von Plaque und das Verfärben der Zähne drei Wochen lang einmal pro Woche überwacht.
Am Ende des Testzeitraums zeigte sich bei allen Testpersonen eine minimale Plaquebildung und keine Zahnverfärbung - ein häufig auftretendes Problem, wenn kationische Mittel gegen Plaque wie zum Beispiel Chlorhexidin und Benzalkoniumchlorid verwendet werden. Ein Beispiel für das Problem des Verfärbens bei kationischen keimtötenden Mitteln wird von Yankel et al, J. Dent. Res., 61, 1089-1093 (1982) beschrieben, die Chlorhexidin als positive Kontrolle verwendeten, um den Grad der Verfärbung zu messen, die durch Mittel zur Bekämpfung von Plaque und Gingivitis hervorgerufen wurde.

BEISPIEL XII

Mit dem folgenden Experiment sollten Informationen zum Einfluß von C31G und verwandten Mitteln (bei Verwendung in Mundhygieneformulierungen) auf die Hemmung der Plaquebildung und Anhaftung von Bakterien an den Zahnoberflächen gewonnen werden. Das in vitro Modell basierte auf der Arbeit von Rosan et al, Infection and Immunity, 35, 86-90, 1982.

Materialien

[³H] Mit Thymidin markierter Streptococcus sanguis M-5 Hydroxyapatit [HA] Mit Speichel behandelter Hydroxyapatit (SHA)
Bei in vitro durchgeführten Untersuchungen zur Anhaftung von Bakterien wurde ein Modellsystem mit HA-Kügelchen und radioaktiv markiertem Strep. sanguis verwendet. Um zwischen spezifischer und nichtspezifischer Bindung zu unterscheiden, wurden die Untersuchungen mit HA und SHA durchgeführt. Eine Reihe von Experimenten wurde durchgeführt, um festzustellen, ob Strep. sanquis in Gegenwart oder in Abwesenheit von C31G an HA und SHA anhaftet.
Die Ergebnisse der spezifischen und nichtspezifischen Bindung bei den Konkurrenzuntersuchungen lauten wie folgt:
1. C31G hatte einen sehr signifikanten Einfluß auf die spezifische Bindung von Strep. sanguis/SHA, wie aus der Abnahme der Bindung von 6% in Abwesenheit von C31G auf 0,5% in Gegenwart von C31G in einer Konzentration von 5% AI hervorgeht.
2. Der Einfluß von C31G auf die nichtspezifische Bindung (Strep. sanguis/HA) ist minimal.
3. Der Einfluß von C31G auf das Anhaften von Bakterien zeigt einen Dosis-Wirkung-Effekt in einem Konzentrationsbereich von 0,5%-5%.
Ein typisches Ergebnis ist in der Grafik 1 dargestellt. GRAFIK 1 Untersuchung zum Anhaften von Bakterien unter Einwirkung von C31G % gebundene Zellen (radioaktiv markierter S. Sanguis) Konzentration von C31G in % -O- nichtspezifische Bindung von HA -X- spezifische Bindung an SHA
Es sei darauf hingewiesen, daß die Abnahme der Haftung von Bakterien an den Zahnoberflächen (Hydroxyapatit/HA) in Abwesenheit von Speichel minimal ist. In Gegenwart von Speichel kann die Anhaftungswirksamkeit je nach der individuellen Speichelprobe auf mehr als das 4000fache erhöht werden. Diese haftungserzeugenden Proteine werden als Zahnbelag innerhalb von Minuten auf den neuen HA-Oberflächen abgelagert. Die Verwendung der als Beispiel genannten Zahnpastas (C31G-Mittel in Kombination mit einem Poliermittel) führt zu einer langfristigen Hemmung der Plaquebildung. Diese synergistische Wirksamkeit ist vermutlich darauf zurückzuführen, daß C31G die Modifizierung des auf der Zahnoberfläche neu entstandenen Zahnbelags bewirkt, und daß die Verbindung von Bakterien absorbiert wird, wodurch ein Anhaften verhindert wird.
Diese Wirksamkeit geht auch aus den unten angegebenen klinischen Daten hervor. Wenn C31G in einer Zahnpasta enthalten ist, wird die Entstehung von Plaque für die Dauer von 24-48 Stunden verhindert. Die anschließende Entstehung von Zahnstein und das Verfärben wurden ebenfalls verhindert, so lagen die C31G enthaltende Zahnpasta verwendet wurde.

BEISPIEL XIII

Zahnpastarezeptur

Carbowax 400 [PEG 8] 240 g
Methocel E4M [Hydroxyethylcellulose] 100 g
Gereinigtes Wasser, USP 1300 g
Natriumsaccharinat, USP 214 g
C31G-Konz. aus Beispiel II 138 g
Pfefferminzgeschmack 0,2 g
Calciumpyrophosphat 2000 g
Die Zahnpasta wird zu einer glatten Paste gerührt und in 100g-Tuben verpackt. Der pH-Wert der Zahnpasta ist 5,25, wenn er an der Glaselektrode gemessen wird.
Die obige Zahnpasta wurde von 20 Testpersonen verwendet. Zu Beginn verwendete jede Testperson ein handelsübliches Präparat (Crest-Formulierung ohne Pyrophosphat), welches ein anionisches Tensid enthielt. Die Beurteilung der Entstehung von Plaque erfolgte durch Sichtbarmachen der Plaquebildung 24 Stunden nach dem Zähnebürsten.
Es wurde eine Ausgangslinie festgelegt, indem den Testpersonen 24 Stunden vor Verwendung der Zahnpasta von einem Zahnarzt die Zähne geputzt wurden. Der Plaqueindex wurde durch Sichtbarmachen mit Natriumfluorescein und U.V. Plaklite® nach dem Zähneputzen ermittelt.
Nach der Festlegung der Ausgangslinie bürsteten die Testpersonen ihre Zähne mit der Kontrollzahnpasta (Crest- Gruppe). Nach der Auswertung bürsteten die Testpersonen ihre Zähne mit der Zahnpasta von Beispiel XII.
Nachdem die Testpersonen ihren Mund mit Wasser und anschließend mit einer Lösung von Natriumfluorescein gespült hatten, wurden die Oberflächen der Zähne mit ultraviolettem Licht photographiert, und die Entstehung von Plaque wurde unter Angabe des Prozentsatzes der durch den fluoreszierenden Farbstoff verfärbten Zahnoberflächen beurteilt.
Die Reduzierung der Plaquebildung ausgehend von der 24- Stunden-Ausgangslinie (100% unter den Bedingungen dieser Untersuchung) ging bei der Crest-Gruppe (nach 24 Stunden) schätzungsweise auf einen Durchschnitt von 21,3% zurück, und bei den Testpersonen, die die Zahnpastarezeptur von Beispiel XII verwendeten, auf 0,9%. Nach weiteren 24 Stunden ohne Zähnebürsten war der Grad der durchschnittlichen Verfärbung durch den fluoreszierenden Farbstoff bei den Testpersonen, die die C31G-Zahnpasta verwendeten, auf 4,6% angestiegen. Die Verbesserung gegenüber der handelsüblichen Zahnpasta (über 95% für 24 Stunden nach dem Zähnebürsten) wurde auf einem Wert von 80% für weitere 24 Stunden gehalten.

BEISPIEL XIV

Dies ist ein Beispiel für eine zweiteilige Zahnpasta:
a) Calciumpyrophosphat - (Monsanto soft) 12,0 kg, verpackt
in Plastikbecher zu 4 oz. - ergibt 430 Becher.
b) C31G (Beispiel I) 30% AI 1 kg
Gereinigtes Wasser, USP 11 kg
Natriumsaccharinat, USP 0,24 kg
Abgepackt in Fläschen zu 4 oz., woraus man 430 Behälter zu 4 oz. erhält.
Sechs freiwillige Testpersonen wurden angewiesen, die obige Zahnpasta gemäß ihren üblichen täglichen Zahnputzgewohnheiten zu benutzen. Zu den Anweisungen gehörte auch das Benetzen der Borsten der Zahnbürste mit Lösung (b) und das Eintauchen und wieder Eintauchen der angefeuchteten Zahnbürste, um das Pulver (a) zum Bürsten der Zahnoberflächen aufzunehmen. Die Testpersonen wurden auch angewiesen, die Borsten nach dem Bürsten der Zungenoberflächen und zum Bürsten der Wangenflächen wieder anzufeuchten. Das Alter der Testpersonen (3 Männer und 3 Frauen) lag im Bereich von 30 - 70 Jahren. Drei Testpersonen in der Gruppe rauchten mehr als 30 Zigaretten pro Tag.
Hinweise auf Plaque, Verfärbung und Zahnfleischentzündung wurden von den Zahnärzten der Testpersonen vor Beginn des Versuchs und dann wieder 90 Tage nach dem Testzeitraum notiert. Der Durchschnittsverbrauch von Testmaterial betrug ca. 7 g Pulver pro Tag und 7 g Flüssigkeit pro Tag.
Am Ende des Testzeitraums hatten sich alle Indices verbessert, wie aus Tabelle 5 unten hervorgeht. TABELLE 5 DURCHSCHNITTSINDICES NACH 90 TAGEN ZAHNPASTABENUTZUNG PLIa[Bereich] GIb[Bereich] SIc[Bereich] Ausgangslinied Zweiteilige Zahnpasta

Anmerkungen

a) PLI - Plaqueindex (Silness & Loe - 1964, Acta Odont Scan 22, 121).
b) GI - Gingival Index (Zahnfleischindex) (Loe & Silness - 1963, Acta Odont Scan 21, 533).
c) SI - Stain Index (Verfärbungsindex) - % der Zahnoberfläche mit mehr Verfärbung als herkömmliche künstliche Zähne.
d) Ausgangslinie - Ergebnis der Untersuchung vor Testbeginn und nach routinemäßigem Gebrauch der handelsüblichen Zahnpasta für die Dauer von 90 Tagen.
e) Die nicht verfärbten Bereiche aller Zähne waren heller in der Farbe als die herkömmlichen künstlichen Zähne.
Alle Indices hatten sich deutlich verbessert. Die Bekämpfung der Plaquebildung bewirkte, daß sich im Bereich des Zahnfleischs fast kein Zahnstein bildete. Dies war vermutlich ein Hauptgrund für die gewaltige Verbesserung des Zahnfleischindex.
Einer Testperson wurde kurz vor dem Testzeitraum eine Krone gesetzt. Die Krone war so gefertigt, daß ihre Farbe der normalen Farbe der Zähne nach der Prophylaxe entsprach. Dreißig Tage nach Gebrauch der C31G-Zahnpasta war die Farbe der echten Zähne deutlich heller als die Farbe der neu gesetzten Krone.
Alle drei Raucher berichteten über einen deutlichen Rückgang der Verfärbung durch Nicotin (Teer), an die Raucher gewöhnt sind. Dies ist bemerkenswert, da das Calciumpyrophosphat als Poliermittel mit geringer Schleifwirkung gilt. Der Rückgang der Verfärbung kann daher nur der Gegenwart (Wirksamkeit) von C31G zugeschrieben werden.
Die folgenden Beispiele zeigen, wie empfindlich die optimalen Zahnpastaformulierungen gegenüber der Kompatibilität mit Poliermitteln sind.
Die nützlichen Schleif- oder Poliermittel, die die Wirksamkeit von "C31G" und äquivalenten Formulierungen verbessern und als Siliciumdioxidäquivalente angesehen werden können, haben die folgenden Eigenschaften:
sie sollten inert sein gegenüber den Tensidbestandteilen; unlöslich in den wäßrigen Pufferlösungen mit einem pH-Wert im Bereich von 4,2-7,0; und keine Reduktionsmittel oder Schwermetallverunreinigungen enthalten, die die Desoxidierung der T-aminoxide katalysieren können. Der radioaktive Dentinabrieb (RDA) liegt vorzugsweise im Bereich von 500 - 1000, was Zahnpastas mit einer normalen Schleifwirkung, nach der Formulierung, von etwa 200 RDA für den routinemäßigen Gebrauch ergibt.

BEISPIEL XVI

Die nachfolgend beschriebenen Zahnpastas wurden hergestellt, um den Einfluß verschiedener mit C31G kombinierter Poliermittel auf den Plaqueindex zu untersuchen; die Zahnpastas wurden hergestellt und in Kunststoffröhrchen verpackt, dreißig Tage bei Umgebungstemperaturen (18-23ºC) gelagert und dann in dem folgenden Protokoll verwendet.
An sechs Testpersonen wurde eine handelsübliche Zahnpasta (D) ausgegeben, und sie wurden angewiesen, ihre Zähne sieben Tage lang einmal täglich zu bürsten. Zu diesem Zeitpunkt wurde der Plaqueindex (Silness & Loe, 1964) ermittelt. An die Testpersonen wurden dann die Versuchszahnpastas A, B oder C ausgegeben, und sie wurden angewiesen, die Zahnpasta fünf Tage lang einmal täglich zum Zähneputzen zu verwenden. Zu diesem Zeitpunkt wurde der Plaqueindex erneut ermittelt.
Die Testpersonen benutzten nach dem 5. Tag 24 Stunden lang keine Mundhygiene. Der Plaqueindex wurde dann wieder am 6. Tag ermittelt, um zu messen, ob die Hemmung der Plaquebildung und/oder -haftung noch anhielt. Zahnpastaformulierungen Zahnpasta Bestandteile in % Cellulosegummi 5% Gel [CMC-7MF, Hercules] Saccharin, USP Sorbitol 70% USP Kolloidales Siliciumdioxid [HSG 750 Grace] Calciumpyrophosphat Calciumcarbonat ppt USP Aluminiumhydroxid Spearmint-Geschmack [20.240 Flavor Key] Pfefferminzgeschmack [20.210 Flavor Key] Zahnpastaformulierungen Zahnpasta Bestandteile in % C31G-Konz. von Beispiel 1 30% AI Gereinigtes Wasser, USP * Formulierung D ist eine handelsübliche Zahnpasta, die 1% Natriumlaurylsulfat als Tensid enthält. TABELLE 6 Auswirkungen der Verwendung der Zahnpastaformulierungen von Beispiel XVI auf die Entstehung und Haftung von Plaque Plaqueindex* nach Gebrauch von Zahnpasta Zeitpunkt der Auswertung Tag pH-Wert der Zahnpasta am Tag * Silness & Loe, 1964 ( ) Standardabweichung n = 6
Die in Tabelle 6 gezeigten Ergebnisse weisen auf eine deutliche Verbesserung der Zusammensetzung A im Bereich von 80- 90% [p 0,001] gegenüber den Zusammensetzungen B, C und D hin. Dies ist ein besonders bemerkenswertes Ergebnis, da die Verwendung der Zusammensetzung A, ohne Mundhygiene, zu einer anhaltenden Hemmung der Plaquebildung für mindestens 24 Stunden führte. Dieser überraschende Effekt wird in Abwesenheit eines Poliermittels, das aufgrund seiner Schleifwirkung in Gegenwart von C31G Zahnbelag von der Zahnoberfläche entfernt, nicht festgestellt. Wenn die Wirksamkeit von C31G durch Änderungen des pH-Wertes oder sonstige Einflüsse nicht verändert wird, sind solche Zusammensetzungen für die Aufrechterhaltung der Gesundheit im Mundbereich von außerordentlichem Nutzen.

BEISPIEL XVII

Ein signifikantes Problem kann entstehen infolge von Mundprothesen, wie zum Beispiel einem künstlichen Gebiß, wo dem Patienten herausnehmbare Teil- oder Vollplatten angepaßt sind, die Bereiche von Gaumen und Zahnfleisch abdecken. Nahrungspartikel und andere Teilchen im Speichel sowie Mikroorganismen, die zwischen dem weichen Gewebe und einer Prothese eingeschlossen sind, können zu Reizungen führen, aufgrund derer die betroffene Stelle für Infektionen anfällig wird. Wenn es nicht zu einer Infektion kommt, macht sich eine Entzündung durch ein Ödem und Erythem in den abgedeckten Bereichen bemerkbar, insbesondere am harten Gaumen. (Mundgeruch ist ein weiteres häufig auftretendes Problem).
Infektionen (Stomatitis) werden häufig durch im Mund vorhandene Mikroorganismen wie den Pilz Candida albicans ausgelöst. C31G und andere Formulierungen der vorliegenden Erfindung im Bereich von 0,01-0.2% AI sind wirksam gegen C. albicans sowie gegen andere Pilze und Bakterien.
Die Wirkung der C3IG-Zusammensetzungen wurde an zwei freiwilligen Testpersonen untersucht, denen Teilprothesen für das obere Gebiß eingesetzt worden waren, die 30 bis 50% des harten Gaumens sowie anderes weiches Gewebe abdeckten. Bei den Testpersonen zeigten sich Anzeichen für eine Entzündung, sobald sie die Prothese volle 24 Stunden lang trugen. Dies geschah trotz der täglichen Reinigungsprozeduren mit handelsüblichen Lösungen oder herkömmlichen Zahnpastapräparaten.
Beide Testpersonen begannen damit, einmal täglich Mund und Zahnprothese mit der zweiteiligen Zahnpasta aus Beispiel XIV zu reinigen. Mit dieser Vorgehensweise konnten sie ihre Zahnprothese während eines gesamten 24-Stunden-Zeitraums tragen.
Nach einwöchigem Gebrauch von C31G zeigten klinische Untersuchungen, daß kein Ödem und kein Erythem vorhanden waren. Die Testpersonen berichteten auch über ein angenehmeres Tragegefühl und das Ausbleiben von Mundgeruch. Als sie dann wieder wie gewohnt die handelsüblichen Reinigungslösungen verwendeten, kam es dann innerhalb von 2-3 Tagen wieder zu einem Ödem und Erythem. Weitere Untersuchungen zeigten, daß das Bürsten mit der flüssigen Phase von Beispiel XIV ohne Poliermittel nicht wirksam war. Die Testpersonen setzten den Gebrauch der Zahnpasta von Beispiel XIV weitere 90 Tage fort. Eine Überprüfung der Zahnprothesen während dieses Zeitraums ergab, daß Verfärbung und Ablagerung von Teer stark zurückgegangen waren, und die klinische Untersuchung bestätigte, daß keine Entzündung vorlag. Die Verwendung der Flüssigkeit allein ohne Poliermittel führte jedoch in Verbindung mit einem starken Ultraschallfeld zu befriedigenden Ergebnissen, wenn die Zahnprothese anschließend in Gegenwart der C31G-Flüssigkeit in die Mundhöhle eingesetzt wurde.

BEISPIEL XVIII

In weiter fortgeschrittenen Fällen von Gingivitis und Periodontitis ist die empfohlene Therapie oft ein chirurgischer Eingriff. Es wurden Untersuchungen durchgeführt, um die Auswirkungen des Spülens mit C31G-Lösungen festzustellen, um dann sagen zu können, ob die Bekämpfung der unter dem Zahnfleisch befindlichen Erreger die Notwendigkeit einer radikalen Periodontitisbehandlung verringert.
Es wurde die folgende Zusammensetzung von C31G hergestellt:
Zusammensetzung der Mundspülung HC12
Gereinigtes Wasser 532,9 Gramm
Sorbitol 70% USP 128,5 Gramm
Saccharin USP 3,6 Gramm
C31G, 30% AI [Beispiel I] 333,4 Gramm
Geschmacksstoff Nr. 6483 [Flavor Key] 1,6 Gramm
Ergibt etwa 1 Liter
Bei einer Konzentration von 10% AI; pH = 4,85, @ 1% AI
Drei freiwillige Testpersonen mit fortgeschrittener Gingivitis und Periodontitis unterzogen sich einer Munduntersuchung und routinemäßigen Reinigung der Zähne. Dabei wurde auf dem und unter dem Zahnfleisch liegender Zahnstein entfernt. Die Patienten wurden dann angewiesen, eine Zahn- und Zahnfleischspülung in Verbindung mit ihrer normalen Mundhygiene durchzuführen, wozu die Verwendung einer Zahnpasta, der Gebrauch von Zahnseide und eine Zahnfleischmassage gehörten. (Während der Studie wurde kein chirurgischer Eingriff veranlaßt). Beim Spülen wurde folgendermaßen vorgegangen.

VORGEHENSWEISE BEIM SPÜLEN

Wenn nicht anders angegeben, wurden zwei Teelöffel (10 Gramm) der Spüllösung HC12 mit 12 oz. Wasser (0,25% AI) zur Verwendung in einem Water Pik® gemischt, der wie empfohlen auf Stufe 5 eingestellt war (bei einem zur Verfügung stehenden Bereich von 1-10), und ein pulsierender Strahl der Lösung wurde für einen Zeitraum von 90-120 Sekunden abgegeben. Die Testpersonen waren angewiesen, den Strahl in einem Winkel senkrecht zur Ebene der Zahnoberfläche auf die Grenze zwischen Zahnfleisch und Zähnen zu richten.
Im folgenden sind die Krankengeschichten der drei Testpersonen angegeben.

TESTPERSON NR. 1

Tag 0 - Zahnfleischindex: 3 (Loe & Silness, 1963) Ibid.
Zu Beginn hatte dieser Patient starke, spontane Blutungen an den Zahnfleischtaschen im Bereich der drei unteren Schneidezähne. Die Tiefe der Zahnfleischtaschen lag im Bereich von 7-10 mm., Zwei Schneidezähne hatten unter der Zahnfleischkante aussickernde Fisteln, die zunächst damit behandelt wurden, daß die Zahnfleischtaschen mit Hilfe einer 1 ml-Tuberkulinspritze, die die mit gereinigtem Wasser auf 1% AI verdünnte Lösung HC12 enthielt, gespült wurden. Die Nadel der Spritze wurde vorsichtig in die Zahnfleischtasche entlang der Dentinfläche eingeführt, so daß sie nicht in das weiche Gewebe eindrang. Der Orthodont spülte dann die Taschen und Fisteln mit 1 ml der verdünnten HC12-Lösung in jeder der beiden Taschen. Im Anschluß daran wurde der Patient angewiesen, mit dem täglichen Spülen nach der oben beschriebenen Vorgehensweise zu beginnen.

Tag 1 - Zahnfleischindex: 2,0

Der Zustand des Zahnfleischs hatte sich offensichtlich verbessert, und es wurde weniger Schwellung und Rötung festgestellt. Die Fisteln sickerten nicht mehr aus.

Tag 4 - Zahnfleischindex: 1,5

Etwas Exsudat bei Druck auf das Zahnfleisch. Es wurde keine Eiterung oder Schwellung festgestellt.

Tag 21 - Zahnfleischindex: 0,5

Beachtliche klinische Besserung. Keine sichtbaren Fisteln oder Schwellungen. Farbe und Tüpfelung normal.

Tag 90 - Zahnfleischindex: 0

Immer noch Besserung. Farbe der Zahnfleischgewebe gut. Taschen bleiben, sondern aber kein Exsudat ab, wenn mit einem stumpfen Gegenstand darauf gedrückt wird. Zahnfleisch fest; Zahnfleischränder normal. Taschen vorhanden, aber keine Anzeichen von Zahnfleischbluten.

TESTPERSON NR. 2

Tag 0 - Zahnfleischindex: 2,5

Etwas spontane Blutung. Alle betroffenen Zähne zeigen Zahnfleischbluten bei Untersuchung mit der Sonde. Zahnfleisch entzündet. Beginn des Spülens.

Tag 14 - Zahnfleischindex: 1,3

Beachtliche klinische Besserung. Einige Taschen bluten bei Untersuchung mit der Sonde. Zahnfleisch sondert ein farbloses Exsudat ab; leicht gerötet am Rand.

Tag 90 - Zahnfleischindex: 0

Zahnfleisch fest; hellrosa gefärbt mit normaler Tüpfelung. Zahnfleischrand abgerundet, aber bis zur Zahnoberfläche geschlossen. Taschen nur bei Untersuchung mit der Sonde sichtbar. Kein Exsudat.

TESTPERSON NR. 3

Tag 0 - Zahnfleischindex: 2,2

Zahnfleisch in den betroffenen Bereichen mäßig entzündet und geschwollen. Leichte Blutung in einigen Taschen bei Untersuchung mit der Sonde. Beginn des Spülens.

Tag 14 - Zahnfleischindex: 1,2

Beachtliche klinische Besserung. Erythem und Ödem auf Zahnfleischränder beschränkt. Auf Druck mit einem stumpfen Gegenstand kein Bluten erkennbar. Leichtes, farbloses Exsudat.

Tag 60 - Zahnfleischindex: 0

Zahnfleisch erscheint normal: rosa und fest ohne erkennbares Exsudat. Zahnfleischrand abgerundet und bis zur Zahnoberfläche geschlossen. Eine Zahnfleischtasche ist vorhanden, zeigt aber keine Anzeichen einer Infektion.

Claims

1. Verfahren zur Verhinderung des Verfärbens von Zahnschmelz, umfassend den folgenden Schritt: die Mundhöhle wird mit einer wirksamen Menge einer das Verfärben verhindernden Zusammensetzung in Kontakt gebracht, die folgendes enthält:

a) 0,1 bis 40 Gewichtsteile eines höheren Alkyl-N-betains, eines höheren Alkyl-N-sulfo-betains, eines Acyl-N-betains, einer Alkyl-N-2-aminopropionsäure oder von Alkylimidazoliniumbetainen mit den jeweiligen Strukturformeln:

wobei R eine höhere Alkylgruppe mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine Mischung solcher Verbindungen ist;

b) 0,1 bis 40 Gewichtsteile eines höheren Alkyl-N,N-dimethylaminoxids, eines höheren Alkyl-N, N-dihydroxyethylaminoxids oder eines Acylamino-t-aminoxids mit den jeweiligen Strukturformeln:

wobei R eine höhere Alkylgruppe mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, oder Mischungen solcher Verbindungen; und

c) Säure in einer Menge, die ausreicht, um den pH-Wert der Zusammensetzung auf den Bereich von 4,5 bis 7,5 einzustellen, wenn er in einer wäßrigen Lösung der Bestandteile (a) und (b) in einem pharmazeutisch verwendbaren Träger gemessen wird.

2. Verfahren nach Anspruch I, bei dem der Bestandteil a) folgendes umfaßt:

a) 0,1 bis 40 Gewichtsteile eines höheren Alkyl-N-betains mit der Strukturformel:

wobei R eine höhere Alkylgruppe mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, oder Mischungen solcher Verbindungen.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem der Bestandteil b) folgendes umfaßt:

b) 0,1 bis 40 Gewichtsteile eines höheren Alkyl-N,N-dimethylaminoxids der Formel:

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem der Bestandteil a) Cocos-N-betain enthält, und der Bestandteil b) Cocos-Aminoxid enthält.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, des weiteren umfassend ein Poliermittel aus Siliciumdioxid, calciniertem Aluminiumoxid, Zeolithen, Dicalciumphosphat, Aluminiumsilicat, Kaolin oder Calciumpyrophosphat.

6. Zahnputzzusammensetzung, umfassend:

c) Säure in einer Menge, die ausreicht, um den pH-Wert der Zusammensetzung auf den Bereich von 4,5 bis 7,5 einzustellen, wenn er in einer Lösung der Bestandteile (a) und (b) in einem oralen Träger gemessen wird, und

d) ein Poliermittel.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, bei der das Poliermittel Siliciumdioxid, calciniertes Aluminiumoxid, ein synthetischer Zeolith, ein Dicalciumphosphat, Aluminiumsilicat, unlösliches Natriummetaphosphat oder Calciumpyrophosphat ist.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 7, bei der der Bestandteil a) ein höheres Alkyl-N-betain der Formel:

enthält.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, bei der der Bestandteil b) ein höheres Alkyl-N,N-dimethylaminoxid der Formel:

enthält.

10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, bei der das Zahnputzmittel folgendes enthält: Sorbitol, Propylenglycol, Geliermittel (Carragheenmoos) und Natriumcarboxymethylcellulose, Konservierungsmittel, Silicone, Chlorophyllverbindungen, Geschmacksstoffe und Süßungsmittel, Natriumfluorid und Natriummonofluorphosphat.

11. Mundwasserzusammensetzung, umfassend:

b) 0,1 bis 40 Gewichtsteile eines höheren Alkyl-N,N-dimethylaminoxids, eines höheren Alkyl-N,N-dihydroxyethylaminoxids oder eines Acylamino-t-aminoxids mit den jeweiligen Strukturformeln:

c) Säure in einer Menge, die ausreicht, um den pH-Wert der Zusammensetzung auf den Bereich von 4,5 bis 7,5 einzustellen, wenn er in einer Lösung der Bestandteile (a) und (b) in einem Mundwasser als Träger gemessen wird, welches Wasser, einen wäßrigen niederen Alkylalkohol, Geschmacksstoffe und Farbstoffe enthält.