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DE69403823T2 - Substituierte Phenylsulfonamine als selektive B3-Agonisten zur Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit - Google Patents

Substituierte Phenylsulfonamine als selektive B3-Agonisten zur Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit

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DE69403823T2
DE69403823T2 DE69403823T DE69403823T DE69403823T2 DE 69403823 T2 DE69403823 T2 DE 69403823T2 DE 69403823 T DE69403823 T DE 69403823T DE 69403823 T DE69403823 T DE 69403823T DE 69403823 T2 DE69403823 T2 DE 69403823T2
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Robert J. Jersey City Nj 07310 Mathvink
Hyun O. Edison Nj 08820 Ok
Emma R. Hoboken Nj 07030 Parmee
Ann E. Scotch Plains Nj 07076 Weber
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Merck and Co Inc
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Description

  • β-Adrenorezeptoren werden seit 1967 in β&sub1;- und β-Unterklassen unterteilt. Erhöhte Herzfrequenz ist die Hauptfolge von β&sub1;-Rezeptorstimulation, während Bronchodilation und Relaxation der glatten Muskulatur typischerweise von β-Stimulation hervorgerufen werden. Ursprünglich dachte man, daß die Adipozyt-Lipolyse ausschließlich ein β&sub1;-vermittelter Vorgang ist. Jedoch zeigen neuere Ergebnisse, daß die rezeptorvermittelte Lipolyse in der Natur atypisch ist. Diese atypischen Rezeptoren, später β&sub3;- Adrenorezeptoren genannt, finden sich auf der Zellenoberfläche von sowohl weißen als auch braunen Adipozyten, wo ihre Stimulation sowohl die Lipolyse (Abbau von Fett) als auch den Energieverbrauch fördert.
  • Frühe Entwicklungen auf diesem Gebiet ergaben Verbindungen mit größerer Agonistenwirkung auf die Lipolyse-Stimulation (β&sub3;-Wirkung) als auf die Stimulation von Vorhoffrequenz (β&sub1;) und Trachealrelaxation (β&sub2;). Diese frühen Entwicklungen, die von Ainsworth et al., US-Patente 4 478 849 und 4 396 627, offenbart wurden, waren Phenylethanolaminderivate.
  • Eine derartige Selektivität für β&sub3;-Adrenorezeptoren könnte Verbindungen dieses Typs als gegen Fettsucht wirksame Mittel potentiell geeignet machen. Zusätzlich ist angegeben worden, daß diese Verbindungen antihyperglykämische wirkungen bei Tiermodellen für nicht-Insulin-abhängigen Diabetes mellitus zeigen.
  • Eine starke Beeinträchtigung bei der Behandlung chronischer Erkrankungen mit β&sub3;-Agonisten sind die Möglichkeit der Stimulation anderer β-Rezeptoren und die daraus folgenden Nebenwirkungen. Die wahrscheinlichsten sind u.a. Muskelzittern (β&sub2;) und erhöhter Herzschlag (β&sub1;) Obwohl diese Phenylethanolamin-Derivate eine gewisse β&sub3;-Selektivität besitzen, sind bei freiwilligen Versuchspersonen Nebenwirkungen dieser Art beobachtet worden. Es gibt Grund anzunehmen, daß diese Nebenwirkungen durch teilweisen β&sub1;- und/oder β&sub2;- Agonismus verursacht wurden.
  • Neuere Entwicklungen auf diesem Gebiet sind bei Ainsworth et al., US- Patent 5 153 210, Gaulkett et al., US-Patent 4 999 377, Alig et al., US Patent 5 017 619, Lecount et al., Europäisches Patent 427480, und Bloom et al., Europäisches Patent 455006 offenbart.
  • Obwohl diese neueren Entwicklungen behaupten, Verbindungen mit höherer β&sub1;-Selektivität gegenüber β&sub2; und β&sub3;-Wirkungen zu beschreiben, wurde diese Selektivität durch Verwendung von Nagetieren, insbesondere Ratten, als Versuchstiere bestimmt. Da selbst die höchstselektiven Verbindungen, wie durch diese Untersuchungen bestimmt, noch immer Anzeichen von Nebenwirkungen aufgrund verbleibender β&sub1; und β&sub2;-Agonistenwirkung zeigen, wenn die Verbindungen an Menschen getestet werden, wurde ersichtlich, daß das Nagetier kein gutes Modell zur Vorhersage menschlicher β&sub3;-Selektivität ist.
  • Kürzlich sind Untersuchungen entwickelt worden, die die Wirkungen, die bei Menschen erwartet werden können, genauer vorhersagen. Diese Untersuchungen verwenden geklonte menschliche β&sub3;-Rezeptoren, die in Ovarzellen des chinesischen Hamsters exprimiert sind. Die Agonist- und Antagonist-Wirkungen der verschiedenen Komponenten auf die kultivierten Zellen liefern eine Indikation für die Antifettsucht- und antidiabetischen Wirkungen der Verbindungen bei Menschen.
  • Das J. Med. Chem. 1990, 33, 2883-2891 und die WO-A-9000548 offenbaren ähnliche Verbindungen, die als kardiovaskuläre Mittel eine antiarrythmische Wirkungen zeigen. Es gibt dort keinen Hinweis, daß diese Verbindungen als Antifettsucht- und antidiabetische Mittel geeignet wären.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Phenylsulfonamide, die als gegen Fettsucht wirksame und antidiabetische Verbindungen geeignet sind. Deshalb ist ein Ziel dieser Erfindung, solche Verbindungen zu beschreiben. Ein weiteres Ziel ist, die speziellen bevorzugten Stereoisomere der substituierten Phenylsulfonamide zu beschreiben. Noch ein weiteres Ziel ist, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindung zu beschreiben. Ein weiteres Ziel ist, Verfahren und Zusammensetzungen zu beschreiben, die die Verbindungen als deren Wirkstoff verwenden. Weitere Ziele werden durch Lesen der folgenden Beschreibung ersichtlich werden.
    • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden am besten durch die folgende Strukturformel dargestellt:
  • worin
  • n 0 bis 7 ist,
  • m 0 oder 1 ist,
  • r 0 bis 3 ist,
  • A Phenyl, Naphthyl, ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, ein Benzolring, der an einen C&sub3;-C&sub8;-cycloalkylring kondensiert ist, ein Benzolring, der an einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, kondensiert ist, oder ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, der an einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, kondensiert ist, ist,
  • R¹ Hydroxy, Oxo, Halogen, Cyano, Nitro, NR&sup8;R&sup8;, SR&sup8;, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl, SO&sub2;R&sup9;, NR&sup8;COR&sup9;, COR&sup9;, NR&sup8;SO&sub2;R&sup9;, NR&sup8;CO&sub2;R&sup8; oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, NR&sup8;R&sup8;, SR&sup8;, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl, NR&sup8;OR&sup9;, COR&sup9;, SO&sub2;R&sup9;, NR&sup8;SO&sub2;R&sup9;, NR&sup8;CO&sub2;R&sup8; ist, oder R&sup8; ein 5- oder 6gliedriger Heterocyclus mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, ist,
  • R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, das durch 1 bis 3 Hydroxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder Halogen-Reste substituiert ist, sind,
  • X -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH- oder -CH&sub2;O- ist,
  • R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen, NHR&sup8;, OR&sup8;, SO&sub2;R&sup9; oder NHSO&sub2;R&sup9; sind,
  • R&sup6; Wasserstoff oder C-C&sub6;-Alkyl ist,
  • R&sup7; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, c&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl oder B-(R')n ist,
  • B Phenyl, Naphthyl, ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, ein Benzolring, der an einen C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylring kondensiert ist, ein Benzolring, der an einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, kondensiert ist, oder ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, der an einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, kondensiert ist, ist,
  • R&sup8; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Halogen-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Reste, oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, substituiert durch 1 bis 3 Hydroxy-, Halogen-, CO&sub2;H-, CO&sub2;-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder Phenyl-Reste, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Halogen-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Reste, ist,
  • R&sup9; R&sup8;, NHR&sup8; oder NR&sup8;R&sup8; ist,
  • mit der Maßgabe, daß die Verbindung nicht
  • N-4-[[2-Hydroxy-3-(3-methylphenoxy)propyl]aminomethyl)phenyl]methansulfonamid,
  • N-[4-[[2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]propyl)aminomethyl]phenyl]methansulfonamid oder
  • N-[4-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)aminomethyl]phenyl)methansulfonamid ist.
  • In der obigen Strukturformel und überall in der vorliegenden Beschreibung haben die folgenden Ausdrucke die angegebenen Bedeutungen:
  • Die oben angegebenen Alkylgruppen sollen jene Alkylgruppen mit der angezeigten Länge entweder in einer geraden oder in einer verzweigten Konfiguration einschließen. Beispielhaft für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tertiär-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl und dergleichen.
  • Die oben angegebenen Alkoxygruppen sollen jene Alkoxygruppen mit der angezeigten Länge entweder in einer geraden oder in einer verzweigten Konfiguration einschließen. Beispielhaft für solche Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tertiär-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Halogen" soll die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Iod einschließen.
  • Bestimmte der oben definierten Ausdrücke können mehr als einmal in der obigen Formel auftreten, und bei einem solchen Auftreten soll jeder Ausdruck unabhängig von dem anderen definiert sein.
  • Die bevorzugten 5- und 6gliedrigen Heterocyclen und kondensierten Heterocyclen von A, B und R&sub1; sind jene Heterocyclen mit 1 bis 4 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Sauerstoff- oder Schwefelatom oder 1 bis 4 Stickstoffatomen.
  • Die bevorzugten Bedeutungen von A und B sind Phenyl, Naphthyl oder die obenstehenden bevorzugten 5- und 6gliedrigen Heterocyclen und kondensierten Heterocyclen.
  • Die besonders bevorzugten Bedeutungen von A sind Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl und Thiazolyl.
  • Die besonders bevorzugten Bedeutungen von B sind Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Thienyl, Benzimidazolyl, Thiadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Indolyl, Indolinyl, Benzodioxolyl, Benzodioxanyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Tetrahydronaphthyl, Dihydrobenzofuranyl und Tetrahydrochinolinyl Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden verwirklicht, wenn in der obigen Strukturformel
  • R² und R³ Wasserstoff oder Methyl sind,
  • X -CH&sub2;- ist,
  • m 1 ist,
  • r 0-2 ist, und
  • R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind.
  • Noch weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Verbindung werden verwirklicht, wenn in der obigen Strukturformel:
  • A Phenyl, Chinolinyl oder ein 6gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen ist,
  • B Phenyl oder Chinolinyl ist,
  • R&sup8; NH&sub2;, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl, NR&sup8;COR&sup9;, NR&sup8;CO&sub2;R&sup8;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, ist, und
  • r 0 oder 2 ist.
  • Repräsentative bevorzugte gegen Fettsucht wirksame und antidiabetische Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u.a. die folgenden:
  • N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]benzolsulfonamid,
  • N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-4-iodbenzolsulfonamid,
  • N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-2- naphthalinsulfonamid,
  • N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-4-(benzo- 2,1,3-thiadiazol)sulfonamid,
  • N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-2-phenylethansulfonamid,
  • N-[4-[2-[[3-(4-Fluorphenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]ethyl]phenyl]-4-benzolsulfonamid,
  • N-[4-[2-[[3-[(2-Amino-5-pyridinyl)oxy]-2-hydroxypropyl]amino]ethyl]phenyl]-2- naphthalinsulfonamid,
  • N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-3- chinolinsulfonamid,
  • N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-4-[(5- methoxycarbonyl)pentanoyl]amino]benzolsulfonamid,
  • N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino] ethyl]phenyl]-4-[(5- hydroxycarbonyl)pentanoyl]amino]benzolsulfonamid,
  • N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-4-(hexylaminocarbonylamino)benzolsulfonamid,
  • N-[4-[2-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethyl]phenyl]-4-chlorbenzolsulfonamid,
  • N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(3-cyanophenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-3-chinolinsulfonamid,
  • N-[4-[2-[[3-(4-Amino-3-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]ethyl]phenyl]-3- chinolinsulfonamid,
  • N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-[(3-hydroxymethyl)phenoxy]propyl]amino]ethyl]phenyl]-3- chinolinsulfonamid,
  • N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(3-pyridyloxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-3-chinolinsulfonamid,
  • N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(3-pyridyloxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-4-jodbenzolsulfonamid,
  • N-[4-[2-[[3-[(2-Amino-5-pyridinyl)oxy]-2-hydroxypropyl]amino]ethyl]phenyl]-4- isopropylbenzolsulfonamid
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben alle wenigstens ein asymmetrisches Zentrum, wie durch das Sternchen in den Strukturformeln I und Ia angezeigt. Zusätzliche asymmetrische Zentren können in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der verschiedenen Substituenten an dem Molekül, insbesondere R&sub2; und R&sub3;, vorhanden sein. Jedes solche asymmetrische Zentrum wird zwei optische Isomere erzeugen, und es ist beabsichtigt, daß alle solchen optischen Isomere als aufgetrennte, reine oder teilweise gereinigte optische Isomere oder racemische Mischungen davon im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sind. Im Falle des asymmetrischen Zentrums, das durch das Sternchen in Formel I dargestellt ist, wurde gefunden, daß die Verbindung, in der der Hydroxysubstituent oberhalb der Strukturebene liegt, wie in Formel Ia zu sehen ist, wirksamer und somit bevorzugter ist als die Verbindung, in der der Hydroxysubstituent unterhalb der Strukturebene liegt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können in diastereoisomere Enantiomerenpaare aufgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol oder Ethylacetat oder einer Mischung davon. Die so erhaltenen Enantiomerenpaare können durch herkömmliche Mittel, zum Beispiel durch die Verwendung einer optisch aktiven Säure als Auftrennmittel, in einzelne Stereoisomere aufgetrennt werden.
  • Alternativ kann jedes Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel I durch stereospezifische Synthese unter Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien von bekannter Konfiguration erhalten werden.
  • Die folgende stereospezifische Struktur stellt die bevorzugten Stereoisomere der vorliegenden Erfindung dar
  • wobei die verschiedenen Substituenten wie oben definiert sind.
  • Die vorliegenden Verbindungen können in Gestalt ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, wie z.B. die Salze, die von der Verwendung anorganischer und organischer Säuren stammen, isoliert werden. Beispiele solcher Säuren sind Salz-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Ameisen-, Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Malein-, Succin-, Malonsäure und dergleichen. Zusätzlich können bestimmte Verbindungen, die eine saure Funktion wie z.B. Carboxy oder Tetrazol enthalten, in Gestalt ihrer anorganischen Salze isoliert werden, wobei das Gegenion ausgewählt sein kann aus Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium und dergleichen sowie aus organischen Basen.
  • Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können aus den Epoxid- Zwischenprodukten, wie z.B. denen der Formel II, und Amin-Zwischenprodukten, wie z.B. denen der Formel III, hergestellt werden. Die Herstellung dieser Zwischenprodukte ist in den folgenden Schemata beschrieben
  • wobei n, m, r, A, R&sup8;, R², R³, R&sup4;, R&sup8;, R&sup6;, R&sup7; und X wie oben definiert sind.
  • Die Verbindungen II können zweckmäßigerweise durch eine Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Ein üblicher Weg ist in Schema 1 veranschaulicht. Alkohol 1 wird mit Base, wie z.B. Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid, in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. wasserfreiem Dimethylformamid, behandelt. Das resultierende Anion wird 0,5 bis 24 Stunden lang bei Temperaturen von 20-100ºC mit Epoxidderivat 2, worin "L" eine Abgangsgruppe wie z.B. ein Sulfonatester oder ein Halogenid ist, alkyliert, um Verbindung II zu ergeben. Das Epoxidderivat 2 ist zweckmäßigerweise das im Handel erhältliche, enantiomerenreine (2s)- oder (2R)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat oder (2R)- oder (2S)-Glycidyl-4-toluolsulfonat, so daß sowohl das (S)- als auch das (R)-Enantiomer von Epoxid II leicht erhältlich sind. SCHEMA 1 Base
  • Viele der Alkohole 1 sind im Handel erhältlich oder werden leicht durch in der Literatur beschriebene und den Fachmännern bekannte Verfahren hergestellt. Gegebenenfalls müssen die R&sup8;-Substituenten an dem Alkohol 1 während der Alkylierung und den nachfolgenden Verfahren geschützt werden. Eine Beschreibung solcher Schutzgruppen kann in: Protective Groups in Orpanic Synthesis, 2. Ausgabe, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991 gefunden werden. Ein geeignetes Verfahren zum Schutz des bevorzugten Alkohols 1, worin A-(R')n 4-Hydroxyphenyl ist, als sein tert.- Butyldimethylsilyl(TBS)-Derivat ist in Schema 2 veranschaulicht. Das im Handel erhältliche Phenol 3 wird mit einem Silylierungsmittel, wie z.B. tert.-Butyldimethylsilylchlorid, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Imidazol, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, behandelt. Die Benzylgruppe wird dann durch katalytische Hydrierung entfernt, um den erwünschten Alkohol 5 zu ergeben. SCHEMA 2 Imidazol Pd-Katalysator
  • Die Verbindungen III können zweckmäßigerweise durch eine Vielzahl von Verfahren, die den Fachmännern bekannt sind, hergestellt werden. Ein zweckmäßiger Weg zu deren Herstellung, wenn R&sup6; Wasserstoff ist, ist in Schema 3 veranschaulicht. Die Verbindung 6 wird zum Beispiel mit Di-tert.- butyldicarbonat oder Carbobenzyloxychlorid als ein geeignetes Carbamatderivat 6a geschützt. Die Verbindung wird dann mit einem Sulfonylhalogenid, vorzugsweise dem Sulfonylchlorid 7, und einer Base, wie z.B. Pyridin, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan oder Chloroform, 0,5 bis 24 Stunden lang bei Temperaturen von -20ºC bis 50ºC, vorzugsweise 0ºC, behandelt, um das Sulfonamid 8 zu ergeben. Die Schutzgruppe wird dann entfernt, zum Beispiel durch Trifluoressigsäure im Falle von Boc oder durch katalytische Hydrierung im Falle von Cbz, um das erwünschte Amin 9 zu ergeben. SCHEMA 3 Base pyridin Pd-Katalysator
  • Die Verbindungen III, worin R&sup6; nicht Wasserstoff ist, können zweckmäßigerweise wie in Schema 4 veranschaulicht hergestellt werden. Das wie oben hergestellte Sulfonamid 8 wird mit einem geeigneten Alkylierungsmittel 10 in Gegenwart von Base alkyliert, um Sulfonamid 11 zu ergeben. Die Entfernung der Schutzgruppe wie oben ergibt die erwünschte Verbindung III. SCHEMA 4 Base Pd-Katalysator
  • Die Sulfonylchloride 7, von denen viele im Handel erhältlich sind, können auch leicht durch eine Anzahl von Verfahren, die den Fachmännern bekannt sind, hergestellt werden. Ein geeignetes Verfahren umfaßt die Zugabe eines Organolithiumreagenzes oder eines Grignard-Reagenzes zu Sulfurylchlorid nach dem Verfahren von S. N. Bhattacharya et al., J. Chem. Soc. (C), 1265- 1267 (1968). Ein anderes zweckmäßiges Verfahren umfaßt die Behandlung eines Thiols mit Sulfurylchlorid und einem Metallnitrat gemäß dem Verfahren von Y. J. Park et al., Chemistry Letters, 1483-1486 (1992). Sulfonsäuren werden auch durch Behandlung mit PCl&sub5;, PCl&sub3; oder SOCl&sub2; (J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. Ausgabe, John Wiley and Sons, New York: 1992, S. 1297 und darin zitierte Literaturstellen) zweckmäßigerweise in das entsprechende Sulfonylchlorid umgewandelt. Alternativ können aromatische Verbindungen mit Chlorsulfonsäure gemäß dem Verfahren von Albert et al., J. Het. Chem., 15, 529 (1978) behandelt werden, um die Sulfonylchlorid zu ergeben.
  • Die Diamine 6 sind im Handel erhältlich oder können leicht durch in der Literatur beschriebene oder den Fachmännern bekannte Verfahren hergestellt werden. Verbindung 6, worin R² oder R³ Methyl ist, kann aus der entsprechenden Aminosäure nach dem Verfahren von J. D. Bloom et al., J. Med. Chem., 35, 3081-3084 (1992) hergestellt werden. Wie in Schema 5 für R³ = Methyl veranschaulicht, wird die passende (R)-Aminosäure 12 zweckmäßigerweise durch Behandlung mit methanolischem Chlorwasserstoff verestert und anschließend mit Di-tert.-butyldicarbonat behandelt, um Verbindung 13 zu ergeben. Die Estergruppe wird mit einer Hydridquelle, wie z.B. Lithiumborhydrid, reduziert und der resultierende Alkohol in eine Abgangsgruppe, wie z.B. ein Mesylat, umgewandelt. Entfernen der Boc-Schutzgruppen ergibt das Diamin 14. Diese Verbindung wird katalytischer Hydrierung in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumacetat, unterworfen, um das erwünschte α-Methylamin 15 zu ergeben. Das andere Enantiomer ist durch eine analoge Sequenz erhältlich, wobei von der entsprechenden (S)-Aminosäure ausgegangen wird. SCHEMA 5 Pd-Katalysator
  • Die Diamine 6 oder die Sulfonamidamine 9, worin X -CH&sub2;O- ist, und m 1 ist, werden ebenso leicht durch Verfahren, die in der Literatur beschrieben oder den Fachmännern bekannt sind, hergestellt. Zum Beispiel wird, wie in Schema 6 gezeigt, das Natriumsalz von 4-Nitrophenol 16 mit 1-Brom-2- chlorethan zweckmäßigerweise in refluxierendem 2-Butanon mit einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, alkyliert, um Chlorderivat 17 zu ergeben. Das Chlorid wird durch Behandlung mit Lithiumazid, gefolgt durch Reduktion, beispielsweise mit Triphenylphosphin in wäßrigem Tetrahydrofuran, in das entsprechende Amin umgewandelt. Schützen des entstandenen Amins, zweckmäßigerweise als sein t-Butylcarbamat durch Behandlung mit Ditert.-butyldicarbonat, ergibt Derivat 18. Die Nitrogruppe wird dann reduziert, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, um Amin 19 zu ergeben. Die Acylierung von Zwischenprodukt 19 mit Sulfonylchlorid 7, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe mit Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure, ergibt das erwünschte Zwischenprodukt 20. SCHEMA 6 2-Butanon Rückfluß BOC-Anhydrid
  • Alternativ ist das Diamin 6, worin X -CH&sub2;O- ist, und m 1 ist, aus dem Zwischenprodukt 19 durch Behandlung mit Trifluoressigsäure erhältlich. Dieses Diamin kann dann wie in Schema 3 veranschaulicht modifiziert werden.
  • Die Diamine 6 und Sulfonamidamine 9, worin X -CH&sub2;CH&sub2;- ist, und m 1 ist, können auch leicht durch Verfahren, die in der Literatur beschrieben oder den Fachmännern bekannt sind, hergestellt werden. Zum Beispiel wird, wie in Schema 7 gezeigt, das Bromderivat 21 mit Natriumcyanid behandelt, um Nitril 22 zu ergeben. Die Nitrogruppe wird durch Behandlung mit Wasserstoff und katalytischem Palladium selektiv reduziert, um das Amin 23 zu ergeben. Das Amin 23 wird mit Sulfonylchlorid 7 acyliert, um das entsprechende Sulfonamid 24 zu ergeben. Die Reduktion von Verbindung 24 mit Cobaltchlorid und Natriumborhydrid ergibt das erwünschte Amin 25. SCHEMA 7 Pyridin
  • Alternativ ist das Diamin 6, worin X -CH&sub2;CH&sub2; ist, und m 1 ist, aus Zwischenverbindung 23 durch Reduktion der Nitrilgruppe beispielweise mit Cobaltchlorid und Natriumborhydrid erhältlich. Dieses Diamin kann dann wie in Schema 3 veranschaulicht modifiziert werden.
  • Die Zwischenprodukte II und III werden verknüpft, indem sie unverdünnt oder als eine Lösung in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon, 1 bis 24 Stunden lang bei Temperaturen von 30 bis 150ºC erwärmt werden, um Verbindungen I wie in Schema 8 gezeigt zu ergeben. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in refluxierendem Methanol durchgeführt. Alternativ kann ein Salz von Amin III, wie z.B. das Trifluoracetat- oder Hydrochloridsalz, verwendet werden. In diesen Fällen wird eine Base, wie z.B. Natriumhydrogencarbonat oder Diisopropylethylamin, zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Das Produkt wird durch Umkristallisation, Verreiben, praparative Dünnschichtchromatographie, Flashchromatographie auf Kieselgel wie von W. C. Still et al., J. Org. Chem. 43, 2923 (1978) beschrieben, Mitteldruck- Flüssigkeitschromatographie oder HPLC von unerwünschten Nebenprodukten gereinigt. Verbindungen, die durch HPLC gereinigt sind, können als die entsprechenden Salze isoliert werden. Die Reinigung von Zwischenprodukten wird in derselben Weise erreicht. SCHEMA 8
  • In manchen Fällen kann das Verknüpfungsprodukt I aus der in Schema 8 beschriebenen Reaktion weiter modifiziert werden, zum Beispiel durch das Entfernen von Schutzgruppen oder die Manipulation von Substituenten, insbesondere an R&sup8; und R&sup7;. Diese Manipulationen können Reduktions-, Oxidations-, Alkylierungs-, Acylierungs- und Hydrolysereaktionen umfassen, die den Fachmännern üblicherweise bekannt sind. Ein solches Beispiel ist in Schema 9 veranschaulicht. Verbindung 26, die wie in dem Schema 8 skizziert aus dem entsprechenden Epoxid hergestellt wird, wird der katalytischen Hydrierung in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. 1:1 Essigsäure/Methanol, ausgesetzt, um Verbindung 27 zu ergeben. Andere Beispiele von Substituenten an Verbindung I, die durch katalytische Hydrierung und den Fachmännern ublicherweise bekannte Verfahren zu dem entsprechenden Amin reduziert werden können, sind u.a. Nitrogruppen, Nitrile und Azide. SCHEMA 9 Katalysator
  • Schema 10 veranschaulicht ein Beispiel für eine weitere solche Modifikation des Verknüpfungsprodukts 1. Ein Acetamidoderivat 28, das wie in Schema 8 skizziert aus dem entsprechenden Epoxid hergestellt wird, wird der Hydrolyse in einem protischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol/Wasser, mit zugesetzter Säure oder Base, wie z.B. Salzsäure oder Natriumhydroxid, ausgesetzt, um das entsprechende Anilinderivat 29 zu ergeben. SCHEMA 10
  • Ein alternatives Verfahren zur Synthese von Verbindung I ist in Schema 11 veranschaulicht. Epoxid II wird mit Amin 6 wie oben für die Verknüpfung der Zwischenprodukte II und II (Schema 8) beschrieben verknüpft, um das Anilinderivat 31a zu ergeben. Das sekundäre Amin wird z.B. als ein Carbamat durch Behandlung mit Di-tert.-butyldicarbonat selektiv geschützt, um Carbamat 32 zu ergeben. Alternativ wird das Nitroamin 30 in der Kupplungsreaktion verwendet, um 31b zu ergeben. Im Anschluß an das wie oben beschriebene Schützen wird die Nitrogruppe reduziert, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, um Zwischenprodukt 32 zu ergeben. Die Behandlung mit einem Sulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie z.B. Pyridin, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe mit, im Falle eines tert.-Butylcarbamats, Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure oder methanolischem Chlorwasserstoff, ergibt das Sulfonamid I. SCHEMA 11 Base
  • In einigen Fällen kann das Sulfonamid I aus der in Schema 11 veranschaulichten Reaktionssequenz weiter modifiziert werden, zum Beispiel durch das Entfernen von Schutzgruppen oder die Manipulation von Substituenten, insbesondere an R¹ und R&sup7;, wie oben beschrieben. Zusätzlich kann eine Manipulation von Substituenten an irgendeinem der Zwischenprodukte in der in Schema 11 veranschaulichten Reaktionssequenz stattfinden. Ein Beispiel dafur ist in Schema 12 veranschaulicht. N-Boc-4-Nitrobenzolsulfonamid 33, das aus Zwischenprodukt 32 und 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid hergestellt ist, wird der katalytischen Hydrierung ausgesetzt und das resultierende Anilin acyliert, zum Beispiel mit einem Säurechlorid in Gegenwart von Base, um N Boc-Zwischenprodukt 34 zu ergeben. Das Entfernen der Schutzgruppe mit Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure oder methanolischem Chlorwasserstoff, ergibt das erwünschte Sulfonamid 35. SCHEMA 12 katalytisches Pyridin
  • Wie zuvor angedeutet haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als eine wirksame therapeutische Substanz zur Verfugung.
  • In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Fettsucht bei Menschen oder nichtmenschlichen Tieren zur Verfügung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt darüber hinaus eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Hyperglykämie (Diabetes) bei Menschen oder nichtmenschlichen Tieren zur Verfügung.
  • Die Krankheit Diabetes mellitus ist gekennzeichnet durch metabolische Defekte bei der Erzeugung und Verwertung von Glukose, was dazu führt, daß richtige Blutzuckerspiegel nicht mehr aufrechterhalten werden können. Das Ergebnis dieser Defekte ist erhöhte Blutglukose oder Hyperglykämie. Die Forschung über die Behandlung von Diabetes hat sich auf Versuche konzentriert, Blutglukosespiegel, die im nüchternen Zustand und nach dem Essen auftreten, zu normalisieren. Die Behandlungen haben parenterale Verabreichung von exogenem Insulin, orale Verabreichung von Arzneistoffen und Diättherapien umfaßt.
  • Heute kennt man zwei Hauptformen von Diabetes mellitus. Der Typ-I- Diabetes mellitus, oder insulinpflichtiger Diabetes, ist die Folge eines absoluten Mangels an Insulin, des Hormons, das die Glukoseverwertung reguliert. Der Typ-II-Diabetes, oder nicht-insulinpflichter Diabetes, tritt oft trotz normaler oder sogar erhöhter Insulinspiegel auf und scheint die Folge der Unfähigkeit von Geweben, auf Insulin richtig anzusprechen, zu sein. Die meisten der Typ-II-Diabetiker sind auch fettleibig.
  • Zusätzlich erniedrigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Triglyceridspiegel und Cholesterinspiegel und erhöhen die Spiegel von Lipoproteinen hoher Dichte und sind somit von Nutzen bei der Bekämpfung medizinischer Zustände, bei denen angenommen wird, daß eine solche Erniedrigung (und Erhöhung) nützlich ist. Deshalb können sie zur Behandlung von Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie und Zuständen niedriger Spiegel von Lipoproteinen hoher Dichte zusätzlich zur Behandlung von Arterioskleroseerkrankung; wie z.B. von koronaren, zerebrovaskulären und peripheren Arterien, kardiovaskulärer Erkrankung und verwandten Zuständen verwendet werden.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Erniedrigung von Triglycerid- und/oder Cholesterinspiegeln und/oder zur Erhöhung von Spiegeln von Lipoproteinen hoher Dichte zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an ein Tier, das diese benötigt. In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Arteriosklerose zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch wirksamen Salzes davon an ein Tier, das diese benötigt. Die Zusammensetzungen werden in derselben allgemeinen Weise, wie nachstehend zur Behandlung von Diabetes und Fettsucht beschrieben, formuliert und verabreicht. Sie können auch andere Wirkstoffe enthalten, die zur Verwendung bei der Behandlung von Arteriosklerose und verwandten Zuständen bekannt sind, zum Beispiel Fibrate, wie z.B. dofibrat, Bezafibrat und Gemfibrozil; Cholesterinbiosynthese-Inhibitoren, wie z.B. HMG-CoA-Reduktase-Inhititoren, beispielsweise Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin; Cholesterinabsorptions-Inhibitoren, beispielsweise beta-Sitosterol und (Acyl-COA-Cholesterin-Acyltransferase)- Inhibitoren, beispielsweise Melinamid; Anionenaustauscherharze, beispielsweise Cholestyramin, Colestipol oder ein Dialkylaminoalkyl-Derivat von vernetztem Dextran; Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder ein Salz davon; Vitamin E; und Thyromimetika.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben auch Darm-Motilitätverringernde Wirkung und finden somit Nutzen als Hilfsmittel bei der Behandlung von verschiedenen gastromtestinalen Störungen, wie z.B. Reizkolon-Syndrom. Es ist vorgeschlagen worden, daß die nicht-sphinkterische Kontraktion der glatten Muskulatur durch Wirkung auf β&sub3;-Adrenorezeptoren vermittelt wird. Die Verfügbarkeit eines β&sub3;-spezifischen Agonisten mit wenig Wirkung auf β&sub1;- und β&sub2;-Rezeptoren wird die pharmakologische Steuerung von Darm-Motilität ohne gleichzeitige kardiovaskuläre Wirkungen unterstützen. Die vorliegenden Verbindungen werden im allgemeinen wie nachstehend beschrieben in Dosen, ähnlich den zur Behandlung von Diabetes und Fettsucht verwendeten, verabreicht.
  • Ebenso ist unerwartet gefunden worden, daß die Verbindungen, die als Agonisten auf β&sub3;-Adrenorezeptoren wirken, zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, insbesondere peptischen Ulzerationen, ösophagitis, Gastritis und Duodenitis (einschließlich der, die durch H. pylori hervorgerufen wird), intestinalen Ulzerationen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Proktitis) und gastrointestinalen Ulzerationen, geeignet sein können.
  • Zusätzlich ist indiziert worden, daß β&sub3;-Rezeptoren eine Wirkung auf die Inhibierung der Freisetzung von Neuropeptiden in bestimmten Sinnesfasern in der Lunge haben. Da Sinnesnerven eine wichtige Rolle bei der neurogenen Entzündung von Atemwegen, einschließlich Husten, spielen können, können die vorliegenden spezifischen β&sub3;-Agonisten bei der Behandlung von neurogener Entzündung, wie z.B. Asthma, mit minimalen Wirkungen auf das kardiopulmonäre System geeignet sein.
  • β&sub3;-Adrenorezeptoren können durch Stimulation des β&sub3;-Rezeptors im Hirn auch selektive Antidepressivum-Wirkungen erzeugen, und deshalb ist eine zusätzliche beabsichtigte Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung als Antidepressiva.
  • Die wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren eßbaren Träger oral verabreicht oder in Hart- oder Weichschalenkapseln eingeschlossen oder zu Tabletten komprimiert oder direkt in die Diät-Nahrung aufgenommen werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung, die sublinguale Verabreichung umfaßt, können diese wirksamen Verbindungen mit Hilfsstoffen vermischt und in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Ampullen, Riechkissen, Elixieren, Suspensionen, Sirupen und dergleichen verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Präparate sollten wenigstens 0,1 Prozent wirksame Verbindung enthalten. Die Prozentmenge von wirksamer Verbindung in diesen Zusammensetzungen kann natürlich variiert werden und kann zweckmäßigerweise zwischen etwa 2 Gew.-% und 60 Gew.-% der Einheit liegen. Die Menge an wirksamer Verbindung in solchen therapeutisch geeigneten Zusammensetzungen ist so, daß eine wirksame Dosis erreicht werden wird. Die wirksamen Verbindungen können auch durch die Nase verabreicht werden, zum Beispiel als Flussigtropfen oder als Spray.
  • Die verwendete wirksame Wirkstoffdosis kann in Abhängigkeit von der speziellen eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, dem behandelten Zustand und der Schwere des behandelten Zustands variieren.
  • Bei der Behandlung von Diabetes mellitus und/oder Hyperglykämie werden im allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Tagesdosis von etwa 0,1 Milligramm bis etwa 1 Milligramm pro Kilogramm Tierkörpergewicht verabreicht werden, wobei sie vorzugsweise in Teildosen zwei- bis sechsmal am Tag oder in einer Form mit verzögerter Freisetzung verabreicht werden. Für die meisten großen Säugetiere beträgt die Tagesgesamtdosis etwa 3,5 Milligramm bis etwa 140 Milligramm, vorzugsweise etwa 3,5 Milligramm bis etwa 5 Milligramm. Im Falle eines 70 kg schweren erwachsenen Menschens wird die Tagesgesamtdosis im allgemeinen etwa 7 Milligramm bis etwa 70 Milligramm betragen. Diese Dosierweise kann reguliert werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu ergeben.
  • Bei der Behandlung von Fettsucht, in Verbindung mit Diabetes und/oder Hyperglykämie oder alleine, werden im allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Tagesdosis von 1 Milligramm bis etwa 10 Milligramm pro Kilogramm Tierkörpergewicht verabreicht werden, wobei sie vorzugsweise in Teildosen zwei- bis sechsmal am Tag oder in einer Form mit verzögerter Freisetzung verabreicht werden. Für die meisten großen Säugetiere beträgt die Tagesgesamtdosis etwa 35 Milligramm bis etwa 1400 Milligramm, vorzugsweise etwa 35 Milligramm bis etwa 50 Milligramm. Im Falle eines 70 kg schweren erwachsenen Menschens wird die Tagesgesamtdosis im allgemeinen etwa 70 Milligramm bis etwa 700 Milligramm betragen. Diese Dosierweise kann reguliert werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu ergeben.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch ein Bindemittel, wie z.B. Tragant-, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Hilfsstoffe, wie z.B. Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure; ein Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat; und einen Süßstoff, wie z.B. Saccharose, Lactose oder Saccharin, enthalten. Wenn eine Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie, zusätzliche zu Materialien des obengenannten Typs, einen flüssigen Träger, wie z.B. ein Fettöl, enthalten.
  • Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Zum Beispiel können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder ein Elixier kann, zusätzlich zu dem Wirkstoff, Saccharose als einen Süßstoff, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie z.B. Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.
  • Diese wirksamen Verbindungen können auch parenteral verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser wirksamen Verbindungen können in Wasser, das geeigneterweise mit einem oberflächenaktiven Stoff, wie z.B. Hydroxypropylcellulose, vermischt ist, hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Lager- und Anwendungsbedingungen enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die zum Injektionsgebrauch geeigneten pharmazeutischen Formen sind u.a. sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver zur extemporierten Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allenfällen muß die Form steril und derart fluid sein, daß sie leicht durch eine Spitze verabreicht werden kann. Sie muß unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen stabil sein und gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen, wie z.B. Bakterien und Pilzen, geschützt werden. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmedium sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Mischungen davon und Pflanzenöle enthält.
  • Die folgenden Beispiele werden angegeben, damit die Erfindung vollständiger verstanden werden kann. Sie sollen nicht als die Erfindung in irgendeiner Weise einschränkend aufgefaßt werden. BEISPIEL 1
    • (S)-2-[[(4-Phenylmethoxy)phenoxy]methyl]oxiran
  • Eine Lösung von 1,54 g (7,72 mmol) 4-Benzyloxyphenol in 10 ml Dimethylformamid (DMF) wurde tropfenweise durch eine Kanüle zu einer Mischung aus 310 mg (7,72 mmol) Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Nachdem man die Mischung 1 Stunde lang rühren gelassen hatte, wurde eine Lösung von 2,00 g (7,72 mmol) (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat in 10 ml DMF durch eine Kanüle zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung 4,5 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Sie wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit drei Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 20% Ethylacetat/Hexan) ergab 1,84 g (93%) der Titelverbindung: ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,41-7,28 (m, 5H), 6,90-6,80 (sym. m, 4H), 4,99 (s, 2H), 4,14 (dd, 1H, J = 3,2, 11 Hz), 3,89 (dd, 1H, J = 5,6, 11 Hz), 3,29 (m, 1H), 2,86 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 2,71 (dd, 1H, J = 2,6, 5,1 Hz); EI-MS m/Z 256 (M), 165, 91. BEISPIEL 2
    • (S)-2-[[4-[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]phenoxy]methyl]oxiran
  • Man ließ eine Lösung von 10,0 g (50,0 mmol) 4-Benzyloxyphenol, 9,04 g (60,0 mmol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 4,42 g (65,0 mmol) Imidazol in Dimethylformamid (DMF) über Nacht bei Umgebungstemperatur rühren. Die Mischung wurde anschließend mit Ethylacetat verdünnt, der Reihe nach mit Wasser, 1M wäßriger Natriumhydrogensulfatlösung, 1M wäßriger Natriumhydroxidlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Die ungereinigte Verbindung wurde in 40 ml Ethylacetat gelöst, und man ließ sie über 20% Palladiumhydroxid auf Kohle unter einer Wasserstoffatmosphäre über Nacht rühren. Die Reaktionsmischung wurde dann durch ein Celitekissen filtriert und eingeengt. Das resultierende Phenol wurde in 40 ml DMF gelöst und tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten durch eine Kanüle zu einer Mischung aus 2,60 g (65,0 mmol) Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) bei 0ºC zugegeben. Eine 10-ml-Portion DMF wurde hinzugegeben. Nachdem man die Mischung bei 000 30 Minuten lang rühren gelassen hatte, wurde eine Lösung von 14,3 g (55,0 mmol) (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat in 40 ml DMF tropfenweise über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben. Nachdem die Reaktion durch DSC-Analyse als beendet eingeschätzt wurde, wurde sie mit Wasser gequencht, mit Ethylacetat verdünnt, der Reihe nach mit Wasser, 1M wäßriger Natriumhydroxidlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 10% Ethylacetat/Hexan) ergab 5,04 g (36% Gesamtausbeute) der Titelverbindung: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 6,82 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 2,6, 11,2 Hz), 3,97 (dd, 1H, J = 6,2, 11,2 Hz), 3,30 (m, 1H), 2,84 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 2,71 (dd, 1H, J = 2,7, 5,0 Hz), 0,97 (s, 9H), 0,15 (s, 6H). BEISPIEL 3
    • 2-4-(Aminophenyl)ethylcarbaminsäurephenylmethylester
  • Eine Lösung von 5,00 g (36,7 mmol) 2-(4-Aminophenyl)ethylamin in 100 ml Chloroform wurde auf 0ºC abgekühlt und mit 3,72 g (5,20 ml, 36,8 mmol) Triethylamin versetzt. Eine Lösung von 6,26 g (5,2 ml, 36,8 mmol) Benzylchlorformiat in 40 ml Chloroform wurden anschließend tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Man ließ die Reaktion bei 000 2 Stunden lang rühren. Sie wurde mit 100 ml Chloroform verdünnt, mit 100-ml- Portionen Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 50% Ethylacetat/Hexan gelöst und mit 30 g Kieselgel gerührt, filtriert und eingeengt. Die weitere Reinigung durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexanen ergab 4,82 g (49%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) 7,33 (s, 5H), 6,94 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,60 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,84 (breites s, 1H), 3,55 (breites s, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 6,9 Hz). FAB-MS m/z 271 (M+1). BEISPIEL 4
    • 2-(4-Aminophenylethylcarbaminsaure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von 817 mg (6,00 mmol) 2-(4-Aminophenyl)ethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1310 mg (6,00 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat behandelt. Nachdem die Reaktionsmischung 0,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde sie eingeengt. Verreiben mit einer Lösung aus 5 ml Ether und 20 ml Hexan ergab 1,04 g (73%) der Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) 6,94 (d, 2H, J 8,2 Hz), 6,59 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 4,51 (breites s, 1H), 3,58 (breites s, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,63 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,38 (s, 9H). FAB-MS m/z 237 (M+1). BEISPIEL 5
    • N-[4-[2-[(Phenylmethoxycarbonyl)amino]ethyl]phenyl]benzolsulfonamid
  • Eine Lösung von 868 mg (3,22 mmol) Cbz-Amin aus Beispiel 3 in 15 ml Dichlormethan wurde auf 0ºC abgekuhlt und mit 0,286 ml (3,54 mmol) Pyridin behandelt, gefolgt von 569 mg (0,41 ml, 3,22 mmol) Benzolsulfonylchlorid. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang geru brt und dann zwischen Chloroform und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde der Reihe nach mit 5%iger wäßriger Salzsäure und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab 630 mg (48%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) 7,72 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,48 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,02 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,55 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,68 (breites s, 1H), 3,37 (m, 2H), 2,72 (t, 2H, J = 6,9 Hz). FAB-MS m/z 411 (M+1). BEISPIEL 6
    • N-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]benzolsulfonamid
  • Eine Lösung von 600 mg (1,46 mmol) Cbz-Amin aus Beispiel 5 in 18 ml Methanol wurde über 20% Palladiumhydroxid auf Kohle unter einer Wasserstoffatmosphäre 2,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celite-Kissen filtriert und eingeengt, um 360 mg (89%) eines weißen Feststoffes zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) 8 7,73 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,44 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 7,3 Hz). BEISPIEL 7
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-[(4-phenylmethoxy)phenoxy]propyl]amino]ethyl]phenyl]benzolsulfonamid
  • Eine Lösung von 406 mg (1,47 mmol) Amin aus Beispiel 6 in 8 ml wasserfreiem Methanol wurde mit 280 mg (1,10 mmol) Epoxid aus Beispiel 1 behandelt. Die Lösung wurde unter Stickstoff über Nacht am Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 5:4:1 Ethylacetat:Hexan:10%iges methanolisches Ammoniumhydroxid) ergab 282 mg (48%) der Titelverbindung: NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,71 (d, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,1-7,4 (7H), 7,06 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,82 (d, 2H), 2,6-2,9 (m, 6H). BEISPIEL 8
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amine]ethyl]phenyl]benzolsulfonamid
  • Eine Lösung von 282 mg (0,529 mmol) Benzylether aus Beispiel 7 in 5 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 100 mg 20% Palladiumhydroxid auf Kohle unter einer Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden lang behandelt. Sie wurde dann filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 5:4:2 Ethylacetat:Hexan:10%iges methanolisches Ammoniumhydroxid) ergab 141 mg (60%) der Titelverbindung als einen Schaum: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) 7,71 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,52 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,07 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 3,98 (m, 1H), 3,82 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,6-2,9 (m, 6H). FAB-MS m/z 443 (M+1). BEISPIEL 9
    • N-[4-[2-[1-(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl]phenyl]-4-iodbenzolsulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 5 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Boc-Amin in Beispiel 2 und 4-Iodbenzolsulfonylchlorid hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CO&sub3;OD) δ 7,86 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 1,38 (s, 9H). BEISPIEL 10
    • N-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]4-iodbenzolsulfonamid
  • Man ließ eine Lösung von 1,80 g Boc-Amin aus Beispiel 9 in 1:1 Trifluoressigsäure:Dichlormethan 15 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen, wonach eine DSC-Analyse anzeigte, daß die Reaktion beendet war. Anschließend wurde die Lösung eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 15% von 10:1 Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid in Dichlormethan) ergab die Titelverbindung als einen kristallinen Feststoff ¹H-NMR (200 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,80 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,65 (t, 2H). BEISPIEL 11
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-[[4-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxylphenoxy]propylamino]ethyl]phenyl]-4-iodbenzolsulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 7 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Epoxid aus Beispiel 2 und dem Amin aus Beispiel 10 hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,43 (d, 2H, 8,6 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,79 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,91-2,69 (m, 6H), 0,96 (s, 9H), 0,15 (s, 6H). BEISPIEL 12
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-4- iodbenzolsulfonamid
  • Eine 182-mg(0,266 mmol)-Probe Silylether aus Beispiel 11 wurde mit 3%igem methanolischem Chlorwasserstoff (hergestellt durch Zugabe von 1 ml Acetylchlorid zu 19 ml Methanol bei 0ºC) behandelt. Nachdem man die Lösung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur rühren gelassen hatte, wurde sie eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 10% von 10:1 Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid in Dichlormethan) ergab 106 mg (70%) der Titelverbindung: ¹H-NMR (400 MHz) δ 7,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,43 (d, 2H, 8,6 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,00 (m, 1H), 3,83 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,34-2,67 (m, 6H); FAB-MS m/z 569 (M+1), 309, 154. BEISPIEL 13
    • N-[4-[2-[(Phenylmethoxycarbonyl)amino]ethyl]phenyl]-2-naphthalinsulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 5 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Cbz-Amin aus Beispiel 3 und 2-Naphthalinsulfonylchlorid hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,32 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,61-7,52 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 5H), 6,99 (s, 4H), 6,77 (br. s, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,65 (br. s, 1H), 3,33 (br. q, 2H, J = 5,9 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,0 Hz); FAB-MS m/z 461 (M+1), 270. BEISPIEL 14
    • (S)-N-[4-[2-[2-Hydroxy-3-[(4-phenylmethoxy)phenoxy]propyl]amino]ethyl]phenyl]-2-naphthalinsulfonamid
  • Von dem Cbz-Amin aus Beispiel 13 wurde wie in Beispiel 6 beschrieben die Schutzgruppe entfernt. Auf eine Weise, die der des Beispiels 7 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem entstandenen Amin und dem Epoxid aus Beiepiel 1 hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,93-7,87 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H, J = 1,9, 8,7 Hz), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,39 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,34 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,99 (s, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,82 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 2,80-2,63 (m, 6H); FAB-MS m/z 583 (M+1). BEISPIEL 15 BEISPIEL 15
    • (S)-N-[4-[2-[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl)amino]ethyl)phenyl)-2- naphthalinsulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 8 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Benzylether aus Beispiel 14 hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 8,28 (s, 1H), 7,95-7,89 (m, 3H), 7,72 (dd, 1H, J = 1,9, 8,7 Hz), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,07-7,01 (m, 4H), 6,73 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,97 (m, 1H), 3,81 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 2,85-2,68 (m, 6H); FAB-MS m/z 493 (M+1). BEISPIEL 16
    • N-[4-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy]carbonyl]amino]ethyl]phenyl]-β-styrolsulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 5 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Boc-Amin aus Beispiel 4 und β-Styrolsulfonylchlorid hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,47 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,42-7,33 (m, 5H), 7,11 (s, 4H), 6,77 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,56 (br. s, 1H), 4,48 (br. s, 1H), 4,10 (br. m, 2H), 2,72 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 1,39 (s, 9H). BEISPIEL 17
    • N-[4-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl]phenyl]-2-phenylethansulfonamid
  • Eine Lösung von 204 mg (0,507 mmol) Boc-Amin aus Beispiel 16 in Methanol wurde über 20%igem Palladiumhydroxid unter einer Wasserstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchrotnatographie (Kieselgel, 30% Ethylacetat/Hexan) ergab 168 mg (82%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,39-7,21 (m, 3H), 7,15-7,06 (m, 4H), 6,96 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,25 (s, 1H), 4,49 (br. s, 1H), 3,35-3,24 (m, 4H), 3,18-3,05 (m, 2H), 2,72 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 1,40 (s, 9H). BEISPIEL 18
    • N-[4-(2-Aminoethyl)phenyl-2-phenylethansulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 10 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Boc-Amin aus Beispiel 17 hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,25-7,12 (m, 7H), 7,11 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 3,26 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,68 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,72 (t, 2H, J = 7,4 Hz). BEISPIEL 19
    • (S)-N-[4-(2-[[2-Hydroxy-3-[(4-phenylmethoxy)phenoxy]propyl]amino]ethyl]phenyl]-2-phenylethansulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 7 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Amin aus Beispiel 18 und dem Epoxid aus Beispiel 1 hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,40-7,09 (m, 14H), 6,88 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,00 (m, 1H), 3,85 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 3,25 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,91-2,78 (m, 5H), 2,72 (dd, 1H, J = 8,1, 12,2 Hz); FAB-MS m/z 561 (M+1). BEISPIEL 20
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amin]ethyl)phenyl]-2- phenylethansulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 8 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Benzylether aus Beispiel 19 hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,25-7,15 (m, 7H), 7,11 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,05 (m, 1H), 3,89-3,83 (überlappende dd, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 4H), 2,88-2,82 (m, 3H); FAB-MS m/z 471 (M+1). BEISPIEL 21
    • N-[4-[2-[(Phenylmethoxycarhonyl)amino]ethyl]phenyl]-8-chinolinsulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 5 analog ist; wurde die Titelverbindung aus dem Cbz-Amin aus Beispiel 3 und 8-Chinolinsulfonylchlorid hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, d&sub6;-DMSO) 9,94 (s, 1H), 9,12 (m, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,48 (t, 2H). FAB-MS m/z 462 (M+1). BEISPIEL 22
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-[(4-phenylmethoxy)phenoxy]propyl]amino]ethyl]phenyl]-8-chinolinsulfonamid
  • Von dem Cbz-Amin aus Beispiel 21 wurde wie in Beispiel 6 beschrieben die Schutzgruppe entfernt. Auf eine Weise, die der des Beispiels 7 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem entstandenen Amin und dem Epoxid aus Beispiel 1 hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) 9,12 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,3-7,5 (m, 7H), 7,07 (d, 2H, J = B,5 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 9,1), 6,68 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 5,04 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,82 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,5-2,9 (m, 6H). FAB-MS m/z 584 (M+1). BEISPIEL 23
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-8- chinolinsulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 8 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Benzylether aus Beispiel 22 hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) 9,95 (s, 1H), 9,12 (m, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,24 (d, 1H), J = 7,0 Hz), 7,52 (m, 2H), 7,07 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 3,98 (m, 1H), 3,82 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 3,34 (s, 1H), 2,6-2,9 (m, 6H). FAB-MS m/z 494 (M+1). BEISPIEL 24
    • N-[4-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl]phenyl]-5-(pyridin-2-yl)- 2-thophensulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 5 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Boc-Amin aus Beispiel 4 und 5-(Pyridin-2-yl)-2- thiophensulfonylchlorid hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) 8,48 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,81 (m, 2H), 7,54 (d, 1H, J 4,1 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,11 (s, 4H), 3,18 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,67 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 1,38 (s, 9H). FAB-MS m/z 460 (M+1). BEISPIEL 25
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-[4-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]phenoxy]propyl]aminol ethyl]ohenyl]-5-(pyridin-2-yl)-2-thiophen]sulfonamid
  • Von dem Boc-Amin aus Beispiel 24 wurde wie in Beispiel 10 beschrieben die Schutzgruppe entfernt. Auf eine Weise, die der des Beispiels 7 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem entstandenen Amin und dem Epoxid aus Beispiel 2 hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) 8,48 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,80 (m, 2H), 7,54 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,39 (d, 1H), J = 4,1 Hz), 7,30 (m, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,10 (d, 2H), J = 8,8 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 9, Hz), 6,67 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,99 (m, 1H), 3,82 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,7- 2,9 (m, 6H), 1,01 (s, 9H), 0,15 (s, 6H). BEISPIEL 26
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-5-[2- (pyridin-2-yl]thiophen]sulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 12 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Silylether aus Beispiel 25 hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) 8,48 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,54 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,29 (m, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 3,99 (m, 1H), 3,83 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,7-2,9 (m, 6H). FAB-MS m/z 526 (M+1). BEISPIEL 27
    • N-[4-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl)phenyl]-4-(benzo-2,1,3- thiadiazo]sulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 5 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Boc-Amin aus Beispiel 4 und Benzo-2,1,3-thiadiazol-4- sulfonylchlorid hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) 8,23 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H, J = 7,1, 8,7 Hz), 7,04 (m, 4H), 3,16 (m, 2H), 2,65 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,37 (s, 9H). FAB-MS m/z 435 (M+1). BEISPIEL 28
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-[[4-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]phenoxy]propyl]amino]ethyl]phenyl]-4-(benzo-2,1,3-thiadiazol)sulfonamid
  • Von dem Boc-Amin aus Beispiel 27 wurde wie in Beispiel 10 beschrieben die Schutzgruppe entfernt. Auf eine Weise, die der des Beispiels 7 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem entstandenen Amin und dem Epoxid aus Beispiel 2 hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) 8,15 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H, J = 7,2, 8,7 Hz), 6,97 (s, 4H), 6,73 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,69 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,88 (m, 1H), 3,80 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 2,6-2,85 (m, 6H), 0,99 (s, 9H), 0,14 (s, 6H). BEISPIEL 29
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-4- (benzo-2,1,3-thiadiazolsulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 12 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Silylether aus Beispiel 28 hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD), 8,18 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H, J = 7,1, 8,7 Hz), 6,97 (s, 4H), 6,73 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,89 (m, 1H), 3,80 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 2,6-2,8 (m, 6H). FAB-MS m/z 501 (M+1), 309. BEISPIEL 30
    • N-[4-[2-[(Phenylmethoxycarbonyl)amino]ethyl]phenyl]cyclopentansulfonamid
  • Cyclopentansulfonylchlorid wurde gemäß dem Verfahren von S. N. Bhattacharya et al., J. Chem. Soc. (C), 1265-1267 wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung von 2,7 g (1,6 ml, 20 mmol) Sulfurylchlorid in 5 ml Hexan bei 0ºC wurde eine Lösung von 5 ml (10 mmol) 2M Cyclopentylmagnesiumchlorid in Ether über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Die Mischung wurde erneut auf 0ºC abgekühlt und mit einer 5-ml-Portion Ether versetzt, gefolgt von einer 10-ml-Portion Wasser. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 1,12 g (70%) Cyclopentansulfonylchlorid zu ergeben. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet, um die Titelverbindung aus dem Cbz-Amin aus Beispiel 3 in einer Weise, die der des Beispiels 5 analog ist, herzustellen: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,34-7,30 (m, 5H), 7,13 (s, 4H), 6,44 (br. s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,74 (br. s, 1H), 3,50- 3,39 (m, 3H), 2,76 (br. t, 2H), 2,09-1,91 (m, 4H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,64- 1,54 (m, 2H); FAB-MS m/z 403 (M+1). BEISPIEL 31
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]cyclopentansulfonamid
  • Gemäß den Verfahren, die in den Beispielen 6, 7 und 8 skizziert sind, wurde die Titelverbindung aus dem Cbz-Amin aus Beispiel 30 hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,19 (s, 4H), 6,75 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,02 (m, 1H), 3,85 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 3,49 (m, 1H), 2,95-2,73 (m, 6H), 2,03-1,86 (m, 4H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,64-1,53 (m, 2H); FAB-MS m/z 435 (M+1). BEISPIEL 32
    • (S)-N-2-[4-(Aminophenyl)]ethyl]-2-hydroxy-3-[4-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]phenoxy]propylamin
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 7 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Epoxid aus Beispiel 2 und 2-(4-Aminophenyl)ethylamin hergestellt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 10% Methanol:Dichlormethan) ergab die Titelverbindung: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 6,97 (d, 2H), 6,72 (s, 4H), 6,61 (d, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,55 (br. s, 1H), 2,91-2,66 (m, 6H), 2,00 (br. s, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,14 (s, 6H). BEISPIEL 33
    • (S)-N-[4-(Aminophenyl)]ethyl]-2-hydroxy-3-[4-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]phenoxy]propylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Zu einer Lösung von 2,14 g (1,12 mmol) Amin aus Beispiel 32 in 50 ml THF 0ºC wurde eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat in 10 ml THF zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 4,5 Stunden lang gerührt, dann eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 40% Ethylacetat:Hexane) ergab 2,23 g (84%) der Titelverbindung als ein Öl: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,00-6,90 (br. m, 2H), 6,73 (s, 4H), 6,61 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,06 (br. m, 1H), 4,90-4,75 (br. m, 2H), 3,44-3,28 (br. m, 4H), 2,69 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,95 (s, 9H), 0,14 (s, 6H). BEISPIEL 34
    • 3-Chinolinsulfonylchlorid
  • Eine Lösung von n-Butyllithium (20 ml von 2,5M in Hexanen, 50 mmol) in 250 ml wasserfreiem Ether wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad abgekühlt und über einen Zeitraum von 10 Minuten mit einer Lösung von 3-Bromchinolin (5, g, 24 mmol) in 50 ml Ether behandelt. Die resultierende Aufschlämmung wurde 15 Minuten lang bei -78ºC gerührt und wurde dann rasch mit einer Kanüle in eine Lösung von Sulfurylchlorid (7 ml, 100 mmol) in 500 ml wasserfreiem Ether, die auf -78ºC gekühlt war, gegeben. Die resultierende orange Aufschlämmung wurde bei -78ºC 30 Minuten lang gerührt und dann über 30 Minuten auf 0ºC erwärmt und unter vermindertem Druck zu einer dicken halbfesten gelben Masse eingeengt, die zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt wurde. Nach der Zugabe von Natriumhydrogencarbonat wurde die wäßrige Schicht entfernt und mit zusätzlichen 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt. Flashchromatographie (5%-, dann 25%-EtOAc- Hexane-Elutionsmittel) ergab ca. 2 g eines gelben Öls, das beim Stehen kristallisierte. Verreiben mit Hexanen ergab 250 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff NMR (400 MHz, d-6-DMSO) 9,42 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 9,32 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,11 (scheinbares t, 1H), 7,94 (scheinbares t, 1H). BEISPIEL 35
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-3- chinolinsulfonamid
  • Zu einer Lösung des TBS-geschützten Anilins aus Beispiel 33 (260 mg, 0,50 mmol) und Pyridin (50 µl, 0,60 mmol) in 4 ml Methylenchlorid wurde 3- Chinolinsulfonylchlorid (118 mg, 0,52 mmol) zugegeben. Die rote Lösung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml Methanol gelöst und mit etwa 5 ml einer 3%igen Lösung aus Hoi in Methanol versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingeengt und der Rückstand in 5 ml 10%igem methanolischem Ammoniumhydroxid gelöst. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand direkt auf eine Kieselgelsäule aufgetragen.
  • Elution mit 5:4:1 EtOAc:Hexanen:10%igem methanolischem NH&sub4;OH ergab 186 mg (0,38 mmol, 76% Ausbeute) der Titelverbindung als einen nicht ganz weißen Feststoff NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) 9,02 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,67 (d, J = 2,1 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,86 (scheinbares t, 1H), 7,66 (scheinbares t, 1H), 7,04 (zwei überlappende d, 4H), 6,72 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 3,98 (m, 1H), 3,81 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,84 (m, 3H), 2,72 (m, 3H). FAB-MS m/z 494 (M+1). BEISPIEL 36
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-4-[(5- methoxycarbonylpentanoyl]amino]benzolsulfonamid
  • 0,314 ml (3,88 mmol) Pyridin und 454,3 mg (2,05 mmol) 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid wurden zu einer Lösung von BOC-geschütztem Amin aus Beispiel 33 (1 g, 1,94 mmol) in Dichlormethan bei 0ºC zugegeben. Das Rühren wurde 2 Stunden lang fortgesetzt, bevor mit EtOAc (40 ml) verdünnt und mit 3M Salzsäure (2 x 10 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 10 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen wurde. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt, in Methanol (20 ml) gelöst und mit 20% Palladiumhydroxid auf Kohle, 350 mg, unter einer Wasserstoffatmosphäre 16 Stunden lang behandelt. Die Reaktion wurde mit Methanol (60 ml) verdünnt, filtriert, eingeengt und durch Flashchromatographie (Kieselgel 2% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um 888 mg des Amins (68%) zu ergeben.
  • Zu 60,5 mg (0,09 mmol) Amin, das wie oben hergestellt wurde, und 0,016 ml (0,2 mmol) Pyridin in Dichlormethan (0,5 ml) bei 0ºC wurde eine Lösung aus Monomethyladipylchlorid (0,1 mmol, hergestellt aus 0,015 ml (0,1 mmol) Monomethyladipat, 0,050 ml (2M Lösung in Dichlormethan, 0,1 mmol) Oxalylchlorid und DMF (1 Tropfen) in Dichlormethan bei 0ºC über 30 Minuten) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt, die Aufarbeitung wie oben und die Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung desselben Lösungsmittelsystems wie oben ergaben 67 mg des erwünschten Amids. Das Material wurde in THF (1 ml) aufgelöst und mit 0,088 ml (1M in THF, 0,088 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid behandelt. Nach 2stündigem Rühren wurde die Lösung mit EtOAc (10 ml) verdünnt, mit Wasser (10 ml) gewaschen, mit EtOAc (2 x 5 ml) zurückextrahiert, mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und durch Flashchromatographie (Kieselgel, 5% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um 50 mg des Phenols (70%) zu ergeben.
  • Ein Teil, 11 mg (0,0157 mmol), wurde 20 Minuten lang mit 1M Chlorwasserstoff in Methanol (4,5 ml) bei Umgebungstemperatur behandelt, bevor eingeengt und durch präparative DSC (Kieselgel, 10% Methanol(1% Ammonimhydroxid)/Dichlormethan) gereinigt wurde, um 5 mg (53%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD) 7,66-7,62 (m, 4H), 7,08 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 4,03-3,97 (m, 1H), 3,84-3,82 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,90-2,70 (m, 6H), 2,38-2,33 (m, 4H) und 1,72-1,60 (m, 4H). BEISPIEL 37
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-4-[(5- hydroxycarbonylpentanoyl]amino]benzolsulfonamid
  • Zu dem BOC-geschützten phenolischen Methylester aus Beispiel 36, 90 mg (0,129 mmol), in THF/Wasser (2 ml, 1/1) wurden 27 mg (0,645 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat zugegeben, das Rühren wurde 16 Stunden lang fortgesetzt, bevor die Mischung mit 3M Salzsäure neutralisiert, eingeengt und durch MPLC (35 Wasser (0,1% TFE)/65 Methanol) gereinigt wurde, um 86 mg der Säure zu ergeben. Ein Teil, 22 mg (0,032 mmol), wurde 30 Minuten lang mit Trifluoressigsäure/Dichlormethan (1/1, 2 ml) bei Umgebungstemperatur behandelt, bevor eingeengt und durch MPLC (60 Wasser (0,1% TFE)/40 Methanol) gereinigt wurde, um 17 mg (90%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD) 7,67 (m, 4H), 7,18-7,05 (m, 4H), 6,80-6,68 (m, 4H), 4,21-4,14 (m, 1H), 3,98- 3,85 (m, 2H), 3,27-3,10 (m, 4H), 2,95-2,89 (m, 2H), 2,42-2,28 (m, 4H) und 1,73-1,60 (m, 4H). BEISPIEL 38
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-4- (hexylaminocarbonylamino)benzolsulfonamid
  • Zu einer Suspension von 50 mg (0,23 mmol) 4-Chlorsulfonylbenzolisocyanat bei -40ºC in Chloroform (0,5 ml) wurden 0,23 ml (1M Lösung in Chloroform, 0,23 mmol) Hexylamin zugegeben. Das Rühren wurde 16 Stunden lang unter Erwärmen auf Umgebungstemperatur fortgesetzt, dann wurde die Mischung auf 0ºC abgekühlt und mit einer Lösung von BOC-geschütztem Amin aus Beispiel 33 (100 mg, 0,193 mmol) in Dichlormethan (1 ml), die 0,032 ml (0,4 mmol) Pyridin enthielt, versetzt. Nach 3 Stunden wurde die Lösung mit EtOAc (10 ml) verdünnt, mit Wasser (10 ml) gewaschen, mit EtOAc (2 x 5 ml) zurückextrahiert, mit salzlösung (10 ml) gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und durch präparative DSC (Kieselgel, 2% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um 80 mg des Hamstoffes zu ergeben. Dieser wurde mit 1M Chlorwasserstoff in Methanol (4,5 ml) bei Umgebungstemperatur 20 Minuten lang behandelt, bevor eingeengt und durch präparative DSC (Kieselgel, 15% Methanol (1% Ammoniumhydroxid)/Dichlormethan) gereinigt wurde, um 53,6 mg (47%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD) 7,58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,78-6,65 (m, 4H), 4,06-4,00 (m, 1H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,15 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,87-2,65 (m, 6H), 1,53-1,46 (m, 2H), 1,40-1,27 (m, 6H), 0,92-0,88 (m, 3H).
  • Die Verbindungen, die in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt sind, wurden gemäß den Verfahren, die fur die Beispiele 1-38 skizziert sind, hergestellt. TABELLE 1 TABELLE 2 BEISPIEL 127
    • (S)-N-[4-[2-[(Phenylmethoxycarbonyl)amino]propyl]phenyl]benzolsulfonamid
  • Eine Aufschlämmung von 3,00 g (16,6 mmol) 4-Amino-D-phenylalaninhydrat in 100 ml Methanol wurde am Rückfluß erhitzt, während gasförmiger Chlorwasserstoff in den Kolben geleitet wurde. Nach einem Zeitraum von 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Stickstoff gespült und eingeengt. Der Rückstand wurde in 120 ml einer Mischung aus 140 ml Tetrahydrofuran (THF) und 50 ml Wasser gelöst und über einen Zeitraum von 20 Minuten portionsweise mit 9,15 g (49,8 mmol) Natriumhydrogencarbonat behandelt. Eine Lösung aus 18 g Di-tert.- butyldicarbonat in den restlichen 70 ml der THF-Wasser-Mischung wurde hinzugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur rühren, und anschließend wurde sie filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie ergab 5,17 g (79%) des entsprechenden N-Boc-Methylesters.
  • Ein 4,28-g(10,9mmol)-Teil der obigen Verbindung wurde in 50 ml THF gelöst und mit 11 ml (22 mmol) einer 2M Lithiumborhydridlösung in THF behandelt. Nachdem man die Reaktionsmischung über Nacht rühren gelassen hatte, wurde sie durch Zugabe von 5 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gequencht und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das resultierende Material wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst, auf 0ºC abgekühlt und mit 1,8 ml Triethylamin und 0,90 ml Methansulfonylchlorid behandelt. Nachdem man die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei 0ºC rühren gelassen hatte, wurde sie der Reihe nach mit 5%iger wäßriger Salzsäure und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der resultierende halbfeste Stoff wurde sofort in 150 ml Dichlormethan gelöst und mit 30 ml Trifluoressigsäure behandelt. Nach 1,5 Stunden wurde die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in 70 ml Ethanol gelöst und mit 5,0 g (49 mmol) Natriumacetat versetzt. Die Mischung wurde über 1 g 20% Palladiumhydroxid auf Kohle unter Wasserstoff bei 30 psi 24 Stunden lang gerührt. Sie wurde durch Celite filtriert und eingeengt. Flashchromatographie (4:1 Dichlormethan:10%iges konzentriertes Ammoniumhydroxid in Methanol) ergab 2,01 g (2S)- 1-(4-Aminophenyl)propyl-2-amin.
  • Ein 451-mg(3,0-mmol)-Teil der obigen Verbindung wurde in 20 ml Chloroform und 2 ml DMF gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Triethylamin (304 mg, 0,420 ml, 3,0 mmol) wurde zugegeben, gefolgt tropfenweise von 512 mg (0,428 ml, 3,0 mmol) Benzylchlorformiat. Man ließ die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei 0ºC rühren und dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Sie wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 50% Ethylacetat/Hexane) ergab 138 mg des entsprechenden N-Cbz-Derivats. Diese Verbindung wurde mit Benzolsulfonylchlorid gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) 7,70 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,2-7,5 (m, 8H), 7,00 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,48 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,51 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,60 (dd, 1H, J = 6,8, 13,5 Hz), 1,55 (s, 1H), 1,04 (d, 3H, J = 6,7 Hz). FAB-MS m/z 425 (M+1). BEISPIEL 128
    • (S,S)-N-[4-[2-[2-Hydroxy-3-[(4-phenylmethoxy)phenoxy]propyl]amino]propyl]phenyl]benzolsulfonamid
  • Von dem Cbz-Amin aus Beispiel 127 wurde wie in Beispiel 6 beschrieben die Schutzgruppe entfernt. Auf eine Weise, die der des Beispiels 7 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem entstandenen Amin und dem Epoxid aus Beispiel 1 hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) 7,70 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,52 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 7H), 7,06 (2H, J = 8,6 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 9,0), 6,68 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,02 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,83 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 2,85 (m, 2H), 2,67 (dd, 1H, J = 6,8, 13,2 Hz), 2,56 (m, 2H), 1,03 (d, 3H, J = 6,3 Hz). FAB-MS m/z 547 (M+1). BEISPIEL 129
    • (S,S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]propyl]phenyl]benzolsulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 8 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Benzylether aus Beispiel 128 hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) 7,71 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,52 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,06 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 9,0), 6,68 (d, 2H, J - 9,0 Hz), 3,93 (m, 1H), 3,82 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 2,88 (m, 2H), 2,66 (dd, 1H, J = 6,6, 13,2 Hz), 2,57 (m, 2H), 1,04 (d, 3H, J = 6,3 Hz). FAB-MS m/z 457 (M+1). BEISPIEL 130
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-4]aminobenzolsulfonamid
  • Eine Lösung von 67 mg (0,14 mmol) Nitro-Derivat aus Beispiel 54 in 5 ml Methanol wurde 30 Minuten lang über 20% Palladiumhydroxid auf Kohle unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und eingeengt, um 36 mg (59%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,39 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,04 (m, 1H), 3,89-3,82 (überlappende dd, 2H), 2,97-2,77 (m, 6H). BEISPIEL 131
    • (S)-2-Phenoxymethyloxiran
  • Die Titelverbindung wurde aus Phenol auf eine Weise, die der des Beispiels 1 analog ist, hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,28 (t, 2H), 6,96 (t, 1H), 6,91 (d, 2H), 4,20 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 2,73 (dd, 1H). BEISPIEL 132
    • (S)-N-[2-[4-(Aminophenyl))ethyl]-2-hydroxy-3-phenoxypropylamin
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 7 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Epoxid aus Beispiel 131 und 2-(4-Aminophenyl)ethylamin hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,25 (t, 2H, J = 8,0Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 6,61 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,00 (m, 1H), 3,93 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 3,57 (br. s, 1H), 2,90-2,71 (m, 6H), 1,85 (br. s, 3H). BEISPIEL 133
    • (S)-N-[2-[4-(Aminophenyl)]ethyl]-2-hydroxy-3-phenoxypropylcarbaminsäure-1,1- dimethylethylester
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 33 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Amin aus Beispiel 132 und Di-tert.-butyldicarbonat hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,26 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 6,96-6,87 (m, 5H), 6,59 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,10 (br. m, 1H), 3,94 (br. m, 1H), 3,84 (br. m, 1H), 3,56 (br. s, 1H), 3,45-3,20 (m, 4H), 2,78 (br. m, 2H), 1,55 (br. s, 3H), 1,43 (s, 9H). BEISPIEL 134
    • (S)-N-[4-[2-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)amin]ethyl]phenyl]-4-chlorbenzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung des BOC-geschützten Anilins aus Beispiel 133 (96 mg, 0,25 mmol) und Pyridin (50 µl, 0,6 mmol) in 5 ml Methylenchlorid wurde 4- Chlorbenzolsulfonylchlorid (57 mg, 0,27 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Die rote Lösung wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel 2:3 Ethylacetat/- Hexane) gereinigt, um 133 mg (98%) eines nicht ganz weißen Feststoffes zu ergeben. Dieses N-BOC-Sulfonamid (130 mg, 0,227 mmol) wurde in 3 ml Methylenchlorid gelöst und mit 1 ml Trifluaressigsäure versetzt. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel 10:90:1 Methanol/Methylenchlorid/30%iges Ammoniumhydroxid) gereinigt, um 130 mg (99%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,71 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 9 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,94 (dd, 3H), 4,22 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,21 (m, 3H), 2,94 (m, 2H).
  • Die Verbindungen, die in Tabelle 3 aufgefuhrt sind, wurden gemäß den Verfahren, die fur die Beispiele 131-134 skizziert sind, hergestellt TABELLE 3 BEISPIEL 141
    • (S)-2-[(4-Fluorphenoxy)methyl]oxiran
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Fluorphenol auf eine Weise, die der des Beispiels 1 analog ist, hergestellt: NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) 6,95 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 4,17 (dd, 1H, J = 3,0, 11,0 Hz), 3,88 (dd, 1H, J = 5,7, 11,0 Hz), 3,33 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,73 (dd, 1H, J = 2,6, 5,0 Hz). BEISPIEL 142
    • (S)-N-[4-[2-[[3-(4-Fluorphenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]ethyl]phenyl]benzolsulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 7 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Amin aus Beispiel 6 und dem Epoxid aus Beispiel 141 hergestellt: ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD): 2,93 (m, 2H), 3,1-3,28 (m, 4H), 3,96 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 6,9-7,16 (m, 8H), 7,5 (m, 3H), 7,74 (d, J = 7 Hz, 1H); FAB- MS m/Z 445 (M+1).
  • Die Verbindungen, die in Tabelle 4 aufgeführt sind, wurden gemäß den Verfahren, die für die Beispiele 141-142 skizziert sind, hergestellt. TABELLE 4 BEISPIEL 150
    • (S)-2-[[3-Cyanophenoxy]methyl]oxiran
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-cyanophenol auf eine Weise, die der des Beispiels 1 analog ist, hergestellt: NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,35 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,13 (m, 2H), 4,27 (dd, 1H, J = 2,7, 11,1 Hz), 3,89 (dd, 1H, J = 6,0 Hz), 3,33 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 2,75 (dd, 1H, J = 2,6, 4,8 Hz). BEISPIEL 151
    • (S)-N-[4-[2-[[3-Hydroxy-3-(3-cyanophenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]amin
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 7 analog ist, wurde die Titelverbindung aus 2-(4-Aminophenyl)ethylamin und dem Epoxid aus Beispiel 150 hergestellt: NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,44 (t, 1H), 7,27 (m, 3H), 6,97 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,04 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 2,81 (m, 3H), 2,71 (m, 3H). BEISPIEL 152
    • (S)-N-[2-[4-(Aminophenyl)]ethyl)-2-hydroxy-3-(3-cyanophenoxy)propylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 33 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Amin in dem vorhergehenden Beispiel 151 und Di-tert.- butyldicarbonat hergestellt: NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,44 (t, 1H), 7,27 (m, 3H), 6,99 (d, 2H), 6,65 (d, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,43 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,70 (t, 2H), 1,42 (s, 9H). BEISPIEL 153
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(3-cyanophenoxy)propyl]amino]ethyl)phenyl]-3- chinolinsulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 134 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Amin aus Beispiel 152 und 3-Chinolinsulfonylchlorid aus Beispiel 34 hergestellt. Das Rohprodukt wurde mit Trifluoressigsäure behandelt, um die BOC-Gruppe zu entfernen: NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 9,01 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,69 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,05 (dd, 2H), 7,90 (t, 2H), 7,70 25 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,06 (dd, 4H, J = 8,6, 21,6 Hz), 4,03 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 2,82 (m, 3H), 2,73 (m, 3H). FAB-MS m/z 503 (M+1). BEISPIEL 154
    • 3-Cyano-4-nitrophenol
  • Zu einer 0ºC-Lösung von 578 mg (2,28 mmol) 5-Phenylmethoxy-2- nitrobenzonitril, hergestellt gemäß dem Verfahren von E. Elsiager et al., J. Heterocyclic Chem. 1972, 9, 759-773, in 5 ml Dichlormethan bei 0ºC wurden 2,6 ml (2,62 mmol, 1,15 Äquiv.) einer 1,0M Lssung von Bortribromid in Dichlormethan zugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung 3 Stunden lang gerührt wurde, wurde sie mit Ethylacetat verdünnt, der Reihe nach mit 1N wäßriger Natriumhydrogensulfatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 357 mg (96%) der Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde: ¹H- NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 8,17 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 2,7, 9,3 Hz). BEISPIEL 155
    • (S)-2-[(3-Cyano-4-nitrophenyl)methyl]oxiran
  • Zu einer Lösung von 357 mg (2,18 mmol) 3-cyano-4-nitrophenol aus Beispiel 154 in 5 ml DMF bei 0ºC wurden 91,0 mg (2,28 mmol) Natriumhydroxid als eine 60%ige Dispersion in Öl zugegeben. Nachdem man die Mischung 30 Minuten lang rühren gelassen hatte, wurde eine Lösung von 513 mg (1,98 mmol) (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat in 10 ml DMF durch eine Kanüle zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und erwärmte dann über Nacht auf 55ºC. Die Reaktion wurde abgekühlt, durch Zugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gequencht und in Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wurde der Reihe nach mit zwei Portionen Wasser und einer Portion gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Silica, 40% Ethylacetat/Hexane) ergab 287 mg (66%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,29 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 2,8, 9,2 Hz), 4,47 (dd, 1H, J = 2,3, 11,3), 4,00 (dd, 1H, J = 6,2, 11,4 Hz), 3,37 (m, 1H), 2,95 (t, 1H, J = 4,3 Hz), 2,77 (dd, 1H, J = 2,6, 4,7 Hz). BEISPIEL 156
    • (S)-N-[4-[2-[[3-(4-Amino-3-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]ethyl)- phenyl]benzolsulfonamid
  • Eine Lösung von 75 mg (0,341 mmol) des Epoxids aus Beispiel 155 und 122 mg (0,443 mmol, 1,3 Äquiv.) Amin aus Beispiel 6 wurde uber Nacht in Methanol am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Silica, 5% Methanol:Dichlormethan) ergab 48 mg (28%) des resultierenden Aminoalkohols. Dieser wurde in Ethanol gelöst und mit 10% Palladium auf Kohle unter einer Wasserstoffatmosphäre 6 Stunden lang behandelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Silica, 5% 10:1 Methanol:konzentriertes wäßriges Ammoniumhydroxid in Dichlormethan) ergab 15 mg der Titelverbindung: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,71 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,44 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,01-6,98 (m, 3H), 6,90 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz). BEISPIEL 157
    • (S)-N-[4-[2-[[3-(4-Amino-3-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]ethyl]phenyl]- 3-chinolinsulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 156 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Epoxid aus Beispiel 155 und N-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-3-chinolinsulfonamid hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 9,01 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,69 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,90 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,98 (m, 1H), 3,82 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 2,91-2,71 (m, 6H). BEISPIEL 158
    • (S)-2-[[3-(Hydroxymethyl)phenoxy]methyl]oxiran
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Hydroxybenzylalkohol auf eine Weise, die der des Beispiels 1 analog ist, hergestellt: NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,26 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,22 (dd, 1H, J 3,2, 11, Hz), 3,95 (dd, 1H, J = 5,6, 10,7 Hz), 3,33 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 2,75 (m, 1H). BEISPIEL 159
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-[(3-hydroxymethyl)phenoxy]propyl]amino]ethyl]phenyl]amin
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 7 analog ist, wurde die Titelverbindung aus 2-(4-Aminophenyl)ethylamin und dem Epoxid aus dem obigen Beispiel 158 hergestellt: NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,22 (t, 1H), 6,98 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 6,96 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,67 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 4,56 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,92 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,90 (m, 3H), 2,71 (m, 3H). BEISPIEL 160
    • (S)-N-[2-[4-(Aminophenyl)]ethyl]-2-hydroxy-3-[(3-hydroxymethyl)phenoxy]- propylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 33 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Amin aus Beispiel 159 und Di-tert.-butyldicarbonat hergestellt: NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,21 (t, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,92 (m, 3H), 6,81 (m, 1H), 6,66 (d, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,40 (s, 9H). BEISPIEL 161
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-[(3-hydroxymethyl)phenoxy]propyl]amino]ethyl]phenyl)-3-chinolinsulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 134 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Amin aus Beispiel 160 und 3-Chinolinsulfonylchlorid aus Beispiel 34 hergestellt. Das Rohprodukt wurde mit Trifluoressigsäure behandelt, um die Boc-Gruppe zu entfernen: NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 9,01 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,68 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,04 (dd, 2H), 7,91 (t, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,06 (q, 4H), 6,91 (mn, 2H), 6,79 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,91 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,87 (m, 3H), 2,78 (m, 3H). FAB- MS m/z 508 (M+1). BEISPIEL 162
    • (S)-2-(3-Pyridyloxymethyl)oxiran
  • Zu einer Lösung von 11,9 g (0,125 Mol) 3-Hydroxypyridin in 50 ml DMSO bei 15ºC wurden 120 ml (0,12 Mol) einer 1,0M Lösung von Natriumhexamethyldisilylazid in THF zugegeben. Nachdem man die Reaktionsmischung 5 Minuten lang rühren gelassen hatte, wurden 25 g (0,10 Mol) (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat in einer Portion zugegeben. Die Mischung wurde mit einem Wasserbad bei Raumtemperatur 30 Minuten lang abgekühlt. Sie wurde dann durch Zugabe von 250 ml Wasser geguenaht und mit drei Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinten wäßrigen Extrakte wurden der Reihe nach mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit granulärer Holzkohle behandelt, filtriert und eingeengt, um 7,7 g (51%) eines Orangen Öls zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine analytische Probe wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 80% Ethylacetat/Hexan) hergestellt. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,31 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,20-7,22 (m, 2H), 4,29 (dd, 1H, J = 1,6 Hz), 3,95 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,90 (t, 1H, J = 3 Hz), 2,75 (m, 1H). BEISPIEL 163
    • (S)-N-[2-(4-(Nitrophenyl)]ethyl]-2-hydroxy-3-pyridinyloxypropylcarbaminsäure- 1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von 34,6 g (0,224 Mol) Epoxid aus Beispiel 162 in 300 ml wasserfreiem Methanol wurde mit 38 ml (0,275 Mol) Triethylamin und 55,7 g (0,275 mmol) 4-Nitrophenethylamin-Hydrochlorid behandelt. Die Lösung wurde 10 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt. Die resultierende Mischung wurde in 500 ml Dichlormethan suspendiert und mit 115 g Di-tert.-butyldicarbonat in drei Portionen (90 g, 15 g, 10 g) über 4 Stunden behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Verdünnte Salzlösung wurde zugegeben und die Mischung dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 50%, 75%, 100% Ethylacetat/Hexan) ergab 38,0 g der Titelverbindung: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 8,23 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 2,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 10 Hz), 3,95- 4,08 (m, 3H), 2,69-2,90 (m, 6H). BEISPIEL 164
    • (S)-N-[2-[4-(Aminophenyl)]ethyl]-2-hydroxy-3-[(pyridin-3-yl)oxy]propylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Ein 37,8-g(0,09-Mol)-Teil der Nitroverbindung aus Beispiel 163 wurde in 300 ml Ethylacetat gelöst und über Nacht uber 7,1 g 20% Palladiumhydroxid auf Kohle hydriert. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. BEISPIEL 165
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(3-pyridyloxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]benzolsulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 7 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Epoxid aus Beispiel 162 und N-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]benzolsulfonamid (Beispiel 6) hergestellt. Die Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel 90:10:2 Methylen chlorid/Methanol/30%iges Ammoniumhydroxid) ergab die Titelverbindung. ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 8,23 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 2,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 10 Hz), 3,95-4,08 (m, 3H), 2,69-2,90 (m, 6H). BEISPIEL 166
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(3-pyridyl)propyl]amino]ethyl]phenyl]-3- chinolinsulfonamid
  • Zu einer Lösung des Anilins (1,0 g, 2,60 mmol) aus Beispiel 164 und Pyridin (0,21 ml, 2,60 mmol) in 15 ml Methylenahlorid wurde 3-Chinolinsulfonylchlorid (590 mg, 2,60 mmol) aus Beispiel 34 zugegeben. Die rosafarbene Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Methanol gelöst und mit etwa 8 ml 6N HCl versetzt. Nach 18stündigem Erhitzen am Rückfluß wurde die abgekühlte Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 10 ml 10%igem methanolischem Ammoniumhydroxid gelöst. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand direkt auf eine Kieselgelsäule aufgetragen. Die Elution mit 9:1 CH&sub2;Cl&sub2;:10%igem methanolischem NH&sub4;OH ergab 0,84 g (1,78 mmol, 68% Ausbeute) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) 9,01 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,75 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 1,3, 4,7 Hz), 8,07 (d, 1H), J = 8,6 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,93 (scheinbares t, 1H), 7,72 (scheinbares t, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 4,7, 7,5 Hz). FAB-MS m/z 479 (M+1). BEISPIEL 167
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(3-pyridyloxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-4- benzamidobenzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von 1,00 g (2,58 mmol) Boc-Anilin-Derivat aus Beispiel 164 und 0,25 ml (3,10 mmol, 1,2 Äquiv.) Pyridin in Dichlormethan bei 0ºC wurde eine Lösung von 572 mg (2,58 mmol) 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid in 25 ml Dichlormethan durch eine Kanüle zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung bei 0ºC 1,5 Stunden lang rühren und engte sie dann ein. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat) ergab 1,22 g (84%) des resultierenden Nitrobenzolsulfonamjds. Ein 820-mg-Teil wurde in 15 ml Ethylacetat gelöst und über 20% Palladiumhydroxid auf Kohle unter einer Wasserstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Silica, Ethylacetat) ergab 636 mg (80%) des entsprechenden 4-Aminosulfonamids. Ein 203-mg(0,374-mmol)-Teil wurde in 4 ml Dichlormethan gelöst und mit 36 mg (0,036 ml, 0,45 mmol) Pyridin und 58 mg (0,048 ml, 0,41 mmol) Benzoylchlorid behandelt. Man ließ die Reaktionsmischung 45 Minuten lang bei 0ºC rühren und gab dann 4 ml Triflueressigsäure zu. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Silica, 7,5% 10:1 Methanol:konzentriertes wäßriges Ammoniumhydroxid in Dichlormethan) ergab 144 mg (70%) der Titelverbindung: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 8,21 (d, 18, J = 2,9 Hz), 8,11 (dd, 1H, J = 1,3, 4,6 Hz), 7790 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,82 (d, 28, J = 8,9 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,49 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,40 (ddd, 18, J = 1,3, 2,9, 8,5 Hz), 7,34 (dd, 18, J = 4,5, 8,9 Hz), 7,10 (d, 28, J = 8,5 Hz), 7,02 (d, 28, J = 8,5 Hz), 4,06-3,95 (m, 3H), 2,86-2,69 (m, 6H).
  • Die Verbindungen, die in den Tabelle 5 und 6 aufgeführt sind, wurden gemäß den Verfahren, die für die Beispiele 162-167 skizziert sind, hergestellt. TABELLE 5 TABELLE 6 BEISPIEL 185
    • (S)-2-[[[2-(4-Nitrobenzolazo)-5-pyridinyl]oxy]methyl]oxiran
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Hydroxy-2-(4-nitrobenzolazo)pyridin (J. A. Moore und F. J. Marascia, J. Amer. Chem. Soc., 81, 6049-6056 (1959)) auf eine Weise, die der des Beispiels 1 analog ist, hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,45 (s, 1H), 8,37 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,11 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 2,9, 8,8 Hz), 4,46 (dd, 1H, J = 2,5, 11 Hz), 4,06 (dd, 1H, J = 6,0, 11 Hz), 3,41 (m, 1H), 2,96 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 2,80 (dd, 1H, J = 2,6, 4,6 Hz). BEISPIEL 186
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-[[2-(4-nitrobenzolazo)-5-pyridinyl]oxy]propyl]amino]ethyl]phenyl]-2-naphthalinsulfonamid
  • Von dem Cbz-Amin aus Beispiel 13 wurde wie in Beispiel 6 beschrieben die Schutzgruppe entfernt. Auf eine Weise, die der des Beispiels 7 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem entstandenen Amin und dem Epoxid aus Beispiel 185 hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 8,43 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,93-7,88 (m, 3H), 7,72 (dd, 1H, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,63-7,54 (m, 3H), 7,07 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,16- 4,06 (m, 3H), 2,88-2,71 (m, 6H); FAB-MS m/z 627 (M+1). BEISPIEL 187
    • (S)-N-[4-[2-[[3-[(2-Amino-5-pyridinyl)oxy]-2-hydroxypropyl]amino]ethyl]phenyl]-2-naphthalinsulfonamid
  • Eine Lösung von 31,1 mg (0,0496 mmol) des Benzolazo-Derivats aus Beispiel 186 in 2 ml Essigsäure und 2 ml Methanol wurde über 20% Palladiumhydroxid auf Kohle unter einer Wasserstoffatmosphäre 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde sie filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 10% 10:1 Methanol:konzentriertes Ammoniumhydroxid in Dichlormethan) ergab 19,0 mg (78%) der Titelverbindung:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 8,27 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,93-7,87 (m, 3H), 7,72 (dd, 1H, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,62-7,54 (m, 3H), 7,17 (dd, 1H, J = 3,0, 9,0 Hz), 7,06-7,01 (überlappende d, 4H), 6,55 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,95 (m, 1H), 3,86- 3,79 (überlappende dd, 2H), 2,82-2,63 (m, 6H); FAB-MS m/z 493 (M+1). BEISPIEL 188
    • 2-Acetamido-5-hydroxypyridin
  • Eine Mischung aus 1,72 g (10,4 mmol) 2-Acetamido-5-methoxypyridin, hergestellt gemäß dem Verfahren von J. Lombardino, J. Med. Chem. 1981, 24, 39-42, und 2,54 g (51,8 mmol) Natriumcyanid in 10 ml DMSO wurde 48 Stunden lang bei 165ºC unter Stickstoff erhitzt. Die Mischung wurde unter Vakuum eingeengt, um das DMSO zu entfernen. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Silica, Rohprodukt in Methanol in die Säule überführt, dann mit Dichlormethan verdünnt und mit 10% 10:1 Methanol:konzentriertem wäßrigem Ammoniumhydroxid in Dichlormethan) ergab 0,881 g (56%) der Titelverbindung als einen braunen Feststoff ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,84-7,81 (überlappende d, 2H), 7,19 (dd, 1H, J = 2,9, 8,9 Hz), 2,12 (s, 3H). BEISPIEL 189
    • (S)-2-[(2-Acetamidopyridin-5-yl)methyl)oxiran
  • Zu einer Lösung von 842 mg (5,53 mmol) 2-Acetamido-5-hydroxypyridin aus Beispiel 188 in 15 ml DMF bei 0ºC wurden 221 mg (5,53 mmol) Natriumhydroxid als eine 60%ige Dispersion in Öl zugegeben. Nachdem man die Mischung 30 Minuten lang rühren gelassen hatte, wurden 1,58 g (6,09 mmol, 1,1 Äquiv.) (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, dann zwischen 400 ml Ethylacetat und 100 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Hochvakuum eingeengt, um DMF zu entfernen. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Silica, 80% Ethylacetat/Hexan) ergab 716 mg (62%) der Titelverbindung als einen kristallinen Feststoff ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,11 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,98 (br. s, 1H), 7,95 (d, 1H, J 2,9 Hz), 4,26 (dd, 1H, J 2,9, 11,0 Hz), 3,92 (d, 1H, J = 5,8, 11,0 Hz), 3,33 (m, 1H), 2,90 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 2,74 (dd, 1H, J = 2,6, 4,8 Hz), 2,16 (6, 3H). BEISPIEL 190
    • (S)-N-[2-[4-(Aminophenyl)]ethyl]-2-hydroxy-3-[(2-acetamidopyridin-5- yl)oxy]propylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Auf eine Weise, die der der Beispiele 163 und 164 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem Epoxid aus Beispiel 189 hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,93-8,02 (m, 2H), 7,38 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,89-6,98 (m, 2H), 6,66 (d, 2H, 10 Hz), 4,06 (m, 1H), 3,89-4,00 (m, 2H), 3,38-3,50 (m, 3H), 3,14 (m, 1H), 2,70 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,41 (s, 9H). BEISPIEL 191
    • (S)-N-[4-[2-[[3-[(2-Amino-5-pyridinyl)oxy]-2-hydroxypropyl]amino]ethyl]phenyl]-4-isopropylbenzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung des BOC-geschützten Anilins aus Beispiel 190 (1,16 g, 2,6 mmol) und Pyridin (300 µl, 3,64 mmol, 1,4 Äquiv.) in 45 ml Methylenchlorid wurde 4-Isopropylbenzolsulfonylchlorid (577 mg, 2,6 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die rosafarbene Lösung wurde in Salzlösung (20 ml) gegossen, und die organischen Bestandteile wurden mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und unter Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat) ergab 1,54 g (94,5%) des entsprechenden N-Acetylderivats; ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) 5 7,94-8,00 (m, 2H), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 10 Hz), 6,98-7,08 (m, 4H), 4,06 (m, 1H), 3,89-4,00 (m, 2H), 3,35-3,50 (m, 3H), 3,11 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,76 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,38 (d, 9H), 1,20 (d, 6H, J = 8 Hz).
  • Eine Lösung des N-Acetylderivats (1,54 g, 2,46 mmol) in 30 ml Methanol mit 20 ml 2N Salzsäure wurde 20 Stunden lang bei 90ºC refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen und der Rückstand durch Flash- Säulenchromatographie (Kieselgel, 90:10:1 Methylenchlorid/Methanol/30%iges Ammoniumhydroxid) gereinigt, um 970 mg (83%) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,64 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 2, 10 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,00 (d, 2H, J =8 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 10 Hz), 3,98 (m, 1H), 3,81-3,89 (m, 2H), 2,92 (hept, 1H, J = 8 Hz), 2,65-2,86 (m, 6H), 1,21 (d, 6H, J = 8 Hz). FAB-MS 15 m/e 485 (M+1).
  • Die Verbindungen, die in Tabelle 7 aufgeführt sind, wurden gemäß den Verfahren, die für die Beispiele 185-191 skizziert sind, hergestellt. TABELLE 7 BEISPIEL 207
    • (S)-2-[(4-Acetamido-3,4-dichlorphenoxy)methyl]oxiran
  • 4-Acetamido-3,5-dichlorbenzoldiazoniumtetrafluorborat wurde gemäß dem Verfahren von T. Cohen et al., J. Org. Chem., 42, 2053-2058 (1977) in das entsprechende Phenol umgewandelt. So wurden 22 g (94 mmol) Kupfer(II)-nitrat in 100 ml Wasser gelöst und mit 300 mg (0,94 mmol) 4-Acetamido-3,5- dichlorbenzoldiazoniumtetrafluorborat versetzt. Kupfer(I)-oxid (405 mg, 2,8 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 35 Minuten lang gerührt, dann durch Celite filtriert, mit 1N wäßrigem Natriumhydrogensulfat verdünnt und mit 4 Portionen Dichlormethan und 8 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Silica, 50% Ethylacetat/Hexane) ergab 72 mg (35%) 4-Acetamido-3,5-dichlorphenol. Diese Verbindung wurde auf eine Weise, die der des Beispiels 1 analog ist, in die Titelverbindung umgewandelt: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) 8 6,97 (s, 2H), 4,21 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,91 (t, 1H), 2,73 (dd, 1H), 2,20 (s, 3H).
    • BEISPIEL 208 (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-acetamido-3,5-dichlorphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-2-naphthalinsulfonamid
  • Von dem Cbz-Amin aus Beispiel 13 wurde wie in Beispiel 6 beschrieben die Schutzgruppe entfernt. Auf eine Weise, die der des Beispiels 7 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem entstandenen Amin und dem Epoxid aus Beispiel 207 hergestellt: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 8,28 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,95-7,90 (m, 3H), 7,72 (dd, 1H, J = 1,9, 8,7 Hz), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,09- 7,02 (m, 6H), 4,02 (m, 1H), 3,97-3,88 (überlappende dd, 2H), 2,89-2,72 (m, 6H), 2,15 (s, 3H). BEISPIEL 209
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-amino-3,5-dichlorphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-2-nanhthalinsulfonamid
  • Eine Lösung von 28 mg (0,016 mmol) des Acetamids aus Beispiel 208 in 5 ml Methanol und 0,24 ml 2N wäßriger Salzsäure wurde 3 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde sie abgekühlt und eingeengt. Die Reinigung durch HPLC (ODS-3, 1:1 Methanol:0,l%ige wäßrige Trifluoressigsäure) ergab 6,7 mg (13%) der Titelverbindung als ihr Trifluoracetatsalz: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) 8 8,31 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,96-7,90 (m, 3H), 7,75 (dd, 1H, J = 1,9, 8,7 Hz), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,11 (s, 4H), 6,89 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H, J = 5,0, 9,9 Hz), 3,85 (dd, 1H, J = 5,3, 9,9 Hz), 3,23-3,11 (m, 4H), 2,90-2,86 (m, 2H). BEISPIEL 210
    • N-[4-(3-Aminopropyl)phenyl]benzolsulfonamid
  • Eine Mischung aus 0,5 g (2,17 mmol) 4-Nitrophenethylbromid und 0,134 g (2,71 mmol) Natriumcyanid in trockenem DMSO wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (15% Ethylacetat/85% Hexane) isoliert, um 0,32 g (84%) des 4-Nitrophenethylnitrils zu ergeben.
  • Ein 0,3-g-Teil (1,7 mmol) der Nitroverbindung in Methanol wurde in Gegenwart von 300 mg 10% Pd/C hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel von dem Filtrat eingedampft. Das resultierende Amin (rein gemäß ¹H-NMR) wurde direkt ohne irgendeine Reinigung in dem nächsten Schritt verwendet.
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,23 g (1,57 mmol) des entstandenen Amins in Methylenchlorid (10 ml) bei Raumtemperatur wurden 0,417 g (2,35 mmol) Benzolsulfonylchlorid zugegeben, gefolgt von 0,25 g (3,14 mmol) Pyridin. Nach 6 Stunden wurde die Reaktionsmischung eingeengt und auf Silica (2% Methanol/98% Methylenchlorid) gereinigt, um 0,32 g des Sulfonamidnitrils zu ergeben.
  • Zu einer geruhrten Lösung von 0,318 g (1,1 mmol) Sulfonamidnitril und 0,53 g (2,22 mmol) Cobalt(II)-chlorid-Hexahydrat in Methanol (10 ml) wurden bei Raumtemperatur portionsweise 0,42 g (11 mmol) Natriumborhydrid zugegeben (exotherm). Die resultierende Reaktionsmischung (schwarz) wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und mit 3N Salzsäure angesäuert, bis die Lösung klar wurde. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und auf Silica gereinigt (5% Methanol/95% Methylenchlorid), um 0,2 g des Amins zu ergeben. ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) 7,73 (dd, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,06-7,00 (AA', BB', 4H). BEISPIEL 211
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]propyl]phenyl]benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wird gemäß den Verfahren, die in den Beispielen 7 und 12 skizziert sind, aus dem Amin aus Beispiel 210 und dem Epoxid aus Beispiel 2 hergestellt. BEISPIEL 212
    • 4-Nitrophenyl-2-chlorethylether
  • Eine Lösung von 1,611 g Natrium-4-nitrophenoxid (10 mmol), 2,15 g (1,25 ml, 15,0 mmol) 1-Brom-2-chlorethan und 4,15 g (30,0 mmol) Kaliumcarbonat in 60 ml Methylethylketon wurde in einem Ölbad über Nacht unter Stickstoffatmosphäre refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft und der Ruckstand durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel 2:1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, um 1,35 g (67%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,18 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,95 (d, J = 9 Hz), 4,29 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,82 (t, 2H, J = 6 Hz). BEISPIEL 213
    • 4-Nitrophenyl-2-azidoethylether
  • Eine Lösung von 1,12 g (5,55 mmol) 4-Nitro-2-chlorethylether (Beispiel 212) und Lithiumazid (544 mg, 11,1 mmol) in 3 ml DMF wurde in einem Ölbad über Nacht unter Stickstoffatmosphäre auf 60ºC erhitzt. Die Reaktion wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 1,12 g (97%) des Produkts zu ergeben. ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,18 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 9 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5 Hz). BEISPIEL 214
    • 4-Nitrophenyl-2-aminoethylether
  • Eine Lösung von 4-Nitro-2-aminoethylether (610 mg, 2,93 mmol) aus Beispiel 213 in 10 ml THF/Wasser (9:1) wurde mit Triphenylphosphin (768 mg, 3,0 mmol) bei Umgebungstemperatur behandelt. Nach 3stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash- Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel 1:9 Methanol/Methylenchlorid), um 480 mg (95%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (200 MHz, CD&sub3;OD) δ 8,18 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 9 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 5,5 Hz). BEISPIEL 215
    • 2-(4-Nitrophenoxy)ethylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von 480 mg (2,79 mmol) Amin aus Beispiel 214 in 20 ml Methylenchlorid wurde mit 610 mg (2,80 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat behandelt. Nach 40minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der resultierende gelbe Feststoff ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet: ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,15 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 9 Hz), 4,94 (br. s, 1H, N-H), 4,05 (br. t, 2H; J = 5,0 Hz), 3,50 (q, 2H, J = 5,0 Hz). BEISPIEL 216
    • 2-(4-Aminophenoxy)ethylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • In eine Lösung von 775 mg (2,75 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel 215 in 20 ml Methanol mit 10% Palladium auf Kohle (150 mg) wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang durch einen Ballon Wasserstoff eingebracht. Der Katalysator wurde durch Celite abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt, um 690 mg der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) 5 6,69 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,58 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,94 (br. s, 1H, N-H), 3,89 (br. t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,40 (q, 2H, J = 5,0 Hz), 1,40 (s, 9H). BEISPIEL 217
    • N-[4-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethoxy]phenyl]benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von 314 mg (1,246 mmol) t-BOC-Amin aus Beispiel 216 in 10 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur Pyridin (147 mg, 1,869 mmol, 1,5 Äquiv.) zugegeben, gefolgt von Benzolsulfonylchlorid (242 mg, 1,370 mmol, 1,1 Äquiv.). Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Wasser und Chloroform aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 1N Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert, eingeengt und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel 2:1 Hexane/Ethylacetat), um 248 mg (51%) des Produkts zu ergeben: ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,01 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,72 (s, 1H, N-H), 6,70 (d, 2H, J = 9 Hz), 4,90 (br. s, 1H, N-H), 3,89 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,40 (q, 2H, J = 5,0 Hz), 1,40 (s, 9H). BEISPIEL 218
    • (S)-N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-[[4-[[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]phenoxy]propyl]amino]ethyloxy]phenyl]benzolsulfonamid
  • Eine Lösung von 248 mg (0,632 mmol) t-BOC-Amin aus Beispiel 217 in 2 ml Methylenchlorid wurde 0,5 Stunden lang mit 1 ml Trifluoressigsäure behandelt und die Reaktionsmischung unter Vakuum eingeengt, um das resultierende Amin (256 mg, 100%) als ein Trifluoressigsäuresalz zu ergeben. Zu einer Lösung dieses Amins in 5 ml trockenem Methanol wurde Dusopropylethylamin (90 mg, 0,70 mmol) zugegeben, gefolgt von dem Epoxid aus Beispiel 2 (70 mg, 0,25 mmol, 0,4 Äquiv.). Die Reaktionsmischung wurde uber Nacht in einem Ölbad unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt. Die Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel 12:88 Methanol/Methylenchlorid) ergab 110 mg (77%) des erwünschten Produkts als einen weißen Feststoff ¹H- NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,65 (dd, 2H, J = 8,1 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,70 (s, 4H), 6,69 (d, 2H, J = 9 Hz), 4,20 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,20-3,0 (m, 4H), 0,95 (s, 9H), 0,11 (s, 6H). BEISPIEL 219
    • (S)-N-[4-[2-[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethoxy]phenyl]benzolsulfonamid
  • Auf eine Weise, die der des Beispiels 12 analog ist, wurde die Titelverbindung aus dem silylether aus Beispiel 218 hergestellt: ¹H-NMR (200 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,68 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,43 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,0 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,69 (d, J = 9 Hz), 4,21 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,40-3,20 (m, 4H), EI-MS: berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub6;S 458; gefunden 459 (M+1).

Claims (15)

1. Eine Verbindung mit der Formel:
worin
n 0 bis 7 ist,
m 0 oder 1 ist,
r 0 bis 3 ist,
A Phenyl, Naphthyl, ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, ein Benzolring, der an einen C&sub3;-C&sub8;-cycloalkylring kondensiert ist, ein Benzolring, der an einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, kondensiert ist, oder ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, der an einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, kondensiert ist, ist,
R¹ Hydroxy, Oxo, Halogen, Cyano, Nitro, NR&sup8;R&sup8;, SR&sup8;, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl, SO&sub2;R&sup9;, NR&sup8;COR&sup9;, COR&sup9;, NR&sup8;SO&sub2;R&sup9;, NR&sup8;CO&sub2;R&sup8; oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano, NR&sup8;R&sup8;, SR&sup8;, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl, NR&sup8;OR&sup9;, COR&sup9;, SO&sub2;R&sup9;, NR&sup8;SO&sub2;R&sup9;, NR&sup8;CO&sub2;R&sup8; ist, oder R&sup8; ein 5- oder 6gliedriger Heterocyclus mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, ist,
R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, das durch 1 bis 3 Hydroxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder Halogen-Reste substituiert ist, sind,
X -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH- oder -CH&sub2;O- ist,
R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen, NHR&sup8;, OR&sup8;, SO&sub2;R&sup9; oder NHSO&sub2;R&sup9; sind,
X -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH- oder -CH&sub2;O- ist,
R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen, NHR&sup8;, OR&sup8;, SO&sub2;R&sup9; oder NHSO&sub2;R&sup9; sind,
R&sup6; Wasserstoff oder C-C&sub6;-Alkyl ist,
R&sup7; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, c&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl oder B-(R')n ist,
B Phenyl, Naphthyl, ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, ein Benzolring, der an einen C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylring kondensiert ist, ein Benzolring, der an einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, kondensiert ist, oder ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, der an einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, kondensiert ist, ist,
R&sup8; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Halogen-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Reste, oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, substituiert durch 1 bis 3 Hydroxy-, Halogen-, CO&sub2;H-, CO&sub2;-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder Phenyl-Reste, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Halogen-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Reste, ist,
R&sup9; R&sup8;, NHR&sup8; oder NR&sup8;R&sup8; ist,
mit der Maßgabe, daß die Verbindung nicht
N-4-[[2-Hydroxy-3-(3-methylphenoxy)propyl]aminomethyl)phenyl]methansulfonamid,
N-[4-[[2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]propyl)aminomethyl]phenyl]methansulfonamid oder
N-[4-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)aminomethyl]phenyl)methansulfonamid ist.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin die 5- und 6gliedrigen Heterocyclen und kondensierten Heterocyclen von A, B und R¹ jene Heterocyclen mit 1 bis 4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Sauerstoff- oder Schwefelatom oder 1 bis 4 Stickstoffatomen, sind.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin A und B unabhängig voneinander Phenyl, Naphthyl oder ein 5- oder 6gliedriger Heterocyclus oder kondensierter Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Sauerstoff- oder Schwefelatom oder 1 bis 4 Stickstoffatomen, sind.
4. Eine Verbindung nach Anspruch 3, worin A Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl oder Thiazolyl ist.
5. Eine Verbindung nach Anspruch 3, worin B Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Thienyl, Benzimidazolyl, Thiadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Indolyl, Indolinyl, Benzodioxolyl, Benzodioxanyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Tetrahydronaphthyl, Dihydrobenzofuranyl und Tetrahydrochinolinyl ist.
6. Eine Verbindung nach Anspruch 3, worin R² und R³ Wasserstoff oder Methyl sind, x -CH&sub2;- ist, m 1 ist, r 0-2 ist, und R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind.
7. Eine Verbindung nach Anspruch 3, worin A Phenyl, Chinolinyl oder ein 6gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen ist,
B Phenyl oder Chinolinyl ist,
R&sup8; NH&sub2;, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl, NR&sup8;OR&sup9;, NR&sup8;CO&sub2;R&sup8;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, ist, und
r 0 oder 2 ist.
8. Eine Verbindung nach Anspruch 1, die
N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]benzolsulfonamid,
N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-4-iodbenzolsulfonamid,
N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-2- naphthalinsulfonamid,
N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-4-(benzo- 2,1,3-thiadiazol)sulfonamid,
N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-2-phenylethansulfonamid,
N-[4-[2-[[3-(4-Fluorphenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]ethyl]phenyl]-4-benzolsulfonamid,
N-[4-[2-[[3-[(2-Amino-5-pyridinyl)oxy]-2-hydroxypropyl]amino]ethyl]phenyl]-2- naphthalinsulfonamid,
N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-3- chinolinsulfonamid,
N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-4-[(5- methoxycarbonyl)pentanoyl]amino]benzolsulfonamid,
N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino] ethyl]phenyl]-4-[(5- hydroxycarbonyl)pentanoyl]amino]benzolsulfonamid,
N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-4-(hexylaminocarbonylamino)benzolsulfonamid,
N-[4-[2-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethyl]phenyl]-4-chlorbenzolsulfonamid,
N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(3-cyanophenoxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-3-chinolinsulfonamid,
N-[4-[2-[[3-(4-Amino-3-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]ethyl]phenyl]-3- chinolinsulfonamid,
N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-[(3-hydroxymethyl)phenoxy]propyl]amino]ethyl]phenyl]-3- chinolinsulfonamid,
N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(3-pyridyloxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-3-chinolinsulfonamid,
N-[4-[2-[[2-Hydroxy-3-(3-pyridyloxy)propyl]amino]ethyl]phenyl]-4-iodbenzolsulfonamid,
N-[4-[2-[[3-[(2-Amino-5-pyridinyl)oxy]-2-hydroxypropyl]amino]ethyl]phenyl]-4- isopropylbenzolsulfonamid ist.
9. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der Strukturformel
worin n, m, r, A, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und X wie in Anspruch 1 definiert sind.
10. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das die Behandlung einer Verbindung mit der Formel:
mit einer Verbindung mit der Formel:
umfaßt, wobei n, m, r, A, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und X wie in Anspruch 1 definiert sind.
11. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 beanspruchten Verbindung oder von N-[4-[[2-Hydroxy-3-(3-methylphenoxy)propyl]aminomethyl]phenyl]methansulfonamid, N-[4-[[2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]propyl]aminomethyl]phenyl]methansulfonamid oder N-[4-[(2- Hydroxy-3-phenoxypropyl)aminomethyl]phenyl]methansulfonamid zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes.
12. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 beanspruchten Verbindung oder von N-[4-[[2-Hydroxy-3-(3-methylphenoxy)propyl]aminomethyl]phenyl]methansulfonamid, N-[4-[[2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]propyl]aminomethyl]phenyl]methansulfonamid oder N-[4-[(2- Hydroxy-3-phenoxypropyl)aminomethyl]phenyl]methansulfonamid zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettsucht.
13. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 beanspruchten Verbindung oder von N-[4-[[2-Hydroxy-3-(3-methylphenoxy)propyl]aminomethyl]phenyl]methansulfonamid, N-[4-[[2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]propyl]aminomethyl]phenyl]methansulfonamid oder N-[4-[(2- Hydroxy-3-phenoxypropyl)aminomethyl]phenyl]methansulfonamid zur Herstellung eines Medikaments zur Erniedrigung von Triglyceridspiegeln und/oder Cholesterinspiegeln und/oder Erhöhung von Spiegeln von Lipoproteinen hoher Dichte.
14. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 beanspruchten Verbindung oder von N-[4-[2-Hydroxy-3-(3-methylphenoxy)propyl]aminomethyl]phenyl]methansulfonamid, N-[4-[[2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]propyl]aminomethyl]phenyl]methansulfonamid oder N-[4-[(2- Hydroxy-3-phenoxypropyl)aminomethyl]phenyl]methansulfonamid zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung von Darm-Motilität oder zur Verringerung von neurogener Entzündung oder zur Verringerung von Depression oder zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen.
15. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Träger und eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 beanspruchte Verbindung enthält.
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