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DE69620186T2 - Neue medizinische verwendung - Google Patents

Neue medizinische verwendung

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DE69620186T2 DE69620186T DE69620186T DE69620186T2 DE 69620186 T2 DE69620186 T2 DE 69620186T2 DE 69620186 T DE69620186 T DE 69620186T DE 69620186 T DE69620186 T DE 69620186T DE 69620186 T2 DE69620186 T2 DE 69620186T2
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Description

    Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptorantagonisten zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit Wirkung auf dyspeptische Symptome.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptorantagonisten, für die in der vorliegenden Erfindung eine neue medizinische Verwendung gefunden wurde, sind aus dem Stand der Technik bekannt. Über die pharmazeutischen und/oder therapeutischen Eigenschaften dieser Verbindungen hinsichtlich der Wirkung auf dyspeptische Symptome ist jedoch noch nichts dokumentiert oder allgemein bekannt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird ein Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptorantagonist der allgemeinen Formel I eingesetzt:
  • worin A für
  • steht.
  • Die oben aufgeführten Verbindungen können in racemischer Form oder in Form eines weitgehend reinen Enantiomers und in neutraler Form oder in Form eines Salzes, vorzugsweise eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes, wie z. B. eines Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium- oder Magnesiumsalzes, eingesetzt werden. Sofern möglich, können die oben aufgeführten Verbindungen in Form eines hydrolysierbaren Esters verwendet werden.
  • Die Verbindung der Formel I, in der A für die Gruppierung I:1 steht, hat den Freinamen Losartan und ist aus der europäischen Patentschrift 253 310 bekannt.
  • Die Verbindung der Formel I, in der A für die Gruppierung I:5 steht, hat den Freinamen Candesartancilexetil, Code-Nr. TCV-116, und ist aus der EP-459 136 bekannt.
  • Die Verbindung der Formel I, in der A für die Gruppierung I:9 steht, ist unter dem Freinamen Irbesartan bekannt.
  • Die Verbindung der Formel I, in der A für die Gruppierung I:13 steht, hat den Freinamen Candesartan und ist aus der EP-459 136 bekannt.
  • Funktionsstörungen des Magen-Darm-Trakts sind weit verbreitet und für eine sehr große Zahl ärztlicher Konsulationen verantwortlich. Im Lauf eines Jahres treten derartige dyspeptische Symptome von leichter Verdauungsstörung bis starken Schmerzen bei 30% einer westlichen Bevölkerung auf. Die Symptomatik kann auf eine organische Erkrankung (beispielsweise Ulkuskrankheit) zurückzuführen sein oder häufiger keinen bekannten Ursprung haben (d. h. Abwesenheit von organischer Pathologie im oberen Darm gemäß verschiedenen diagnostischen Verfahrensweisen). Im klinischen Alltag wird der letztgenannte Symptomenkomplex als Reizmagen, "Non-Ulcer Dyspepsia", "funktionelle Dyspepsie", "Non-Organic Dyspepsia" usw. bezeichnet. Bei der Behandlung von Dyspepsie unbekannten Ursprungs spielen verschiedene pharmakologische Wirkstoffe (d. h. die Neutralisation der Magenazidität, Arzneistoffe, die die Motilität der Darmwand beeinflussen, usw.) eine Rolle, von denen einige von zweifelhafter Wirksamkeit sind und zuweilen mit schweren Nebenwirkungen verbunden sind.
  • Auf Ulcus pepticum zurückzuführende Dyspepsie kann durch Einnahme von Antacida und Inhibitoren der Magensäuresekretion geheilt werden. Ulcusartige dyspeptische Symptome ohne mukosale Pathologie sprechen in der Regel auf eine ähnliche Behandlung an. Diese Untergruppe dyspeptischer Symptome (säurebedingte Dyspepsie) ist somit definiert durch die Symptomlinderung in Verbindung mit der Einnahme von Neutralisationsmitteln oder Inhibierung der Magensäureproduktion durch Verwendung von Protonenpumpeninhibitoren oder Histamin-Typ-2- Rezeptorantagonisten. Da der erstgenannte Wirkstoff jedoch nur kurzwirkend ist, müssen neutralisierend wirkende Arzneistoffe im Lauf des Tages wiederholt verabreicht werden. Die letztgenannten Arzneistoffe sind mit den Nachteilen behaftet, daß sie teuer sind und einen großen Einfluß auf die Darmphysiologie haben, da durch die antaciden gastrischen Bedingungen das Risiko von Darminfektionen und/oder systemischen Infektionen erhöht wird. Prokinetisch wirkende Arzneistoffe (wie z. B. Cisaprid a.o.) oder anticholinerge Verbindungen sind weitere pharmazeutische Wirkstoffe, die für dyspeptische Symptome verwendet werden, in der Regel mit variabler Wirkung und hoher Nebenwirkungshäufigkeit. Daraus folgt, daß die verfügbaren Arzneistoffbehandlungsschemata zur Behandlung von dyspeptischen Symptomen mit schwerwiegenden Nachteilen behaftet sind.
  • Verbindungen, die mit dem Renin-Angiotensin-System (RAS) interferieren, sind in der Technik gut bekannt und werden zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere Bluthochdruck und Herzversagen, verwendet. Im Prinzip kann die Interferenz mit dem RAS durch Inhibierung der Angiotensine synthetisierenden Enzyme oder durch Blockierung von Rezeptoren an den Effektorzentren erfolgen. Gegenwärtig erhältlich sind Renin- Antagonisten, ACE-Inhibitoren (ACE = Angiotensin Converting Enzyme) und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AII-Rezeptorantagonisten). Neben ihrer kardiovaskulären Wirkung sollen einige dieser Verbindungen auch Wirkung auf nicht näher spezifizierte "Magen-Darm-Erkrankungen" ausüben.
    • Kurze Darstellung der Erfindung
  • Die genauen Mechanismen hinter säurebedingten Beschwerden des oberen Magen-Darm-Trakts sind derzeit noch unbekannt. Eine Voraussetzung ist allerdings, daß luminale Säure Zugang zu den oberflächlichen Schleimhautzellen bekommt. Dies ist unter normalen Bedingungen nicht der Fall, da durch kontinuierlichen Transport von Fluid und Hydrogencarbonat an der Schleimhautoberfläche ein neutrales Kompartiment gebildet wird. Dieser wichtige Säureneutralisationsprozeß wird durch ein komplexes Netzwerk verschiedener Regelungsmechanismen gesteuert.
  • Die Erfindung beschreibt ein neues Verfahren zur Behandlung von dyspeptischen Symptomen durch Modulierung des Neutralisationsvermögens der Oberfläche der gastroduodenalen Schleimhaut durch pharmakologische Interferenz mit dem RAS.
    • Renin-Angiotensin-System (RAS)
  • Bekanntlich verringert das RAS im Verein mit dem sympathischen Nervensystem das gastroduodenale Säureneutralisationsvermögen. Wie aus den obigen Ausführungen klar hervorgeht, kommen zur Interferenz mit dem RAS einige verschiedene Methoden in Betracht. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die pharmakologische Blockade von spezifischen AII-Typ-1- Rezeptoren mit Rezeptorantagonisten des Angiotensin-II- Typs die inhibitorische Wirkung von AII umkehrten und das gastroduodenale Säureneutralisationsvermögen erhöhten. Somit wird durch erhöhte AII- Plasmakonzentrationen in Gegenwart von Angiotensin-II- Typ-1-Rezeptorblockade das Oberflächenneutralisationsvermögen verstärkt, wodurch wiederum eine Voraussetzung für die Verursachung von Symptomen durch luminale Säure beseitigt wird.
  • Gemäß der vorliegenden Beschreibung eignet sich die Verabreichung von spezifischen AII-Typ-1-Rezeptorblockern über ein verbessertes Neutralisationsvermögen der gastroduodenalen Schleimhaut zur Verwendung bei der Behandlung von dyspeptischen Symptomen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein neues Verfahren zur Behandlung von Dyspepsie durch pharmakologische Interferenz mit dem Renin-Angiotensin- System unter Verwendung bekannter Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I.
  • Somit wurde unerwarteterweise gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
  • worin A für
  • steht, oder ein physiologisch unbedenkliches Salz und/oder ein Stereoisomer davon bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von dyspeptischen Symptomen wirksam sind.
  • Während die Wirkung auf das gastroduodenale Säureneutralisationsvermögen bei Tieren auf intravenösem Wege nachgewiesen worden ist, wird angenommen, daß es sich bei der Wirkung um einen systemischen Effekt handelt, der nicht vom verwendeten Verabreichungemodus abhängt und demgemäß auch bei anderen Verabreichungswegen, wie z. B. rektaler oder oraler Verabreichung, zu erkennen sein wird.
  • Die bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von dyspeptischen Symptomen zu verabreichende Dosis einer Verbindung der Formel I variiert in Abhängigkeit von Faktoren wie der Schwere der Erkrankung und dem Zustand des Patienten. Der Dosierungsbereich bei oraler, rektaler und intravenöser Verabreichung liegt im Bereich von 1 bis 500 mg pro Tag.
  • Die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht in der Verwendung einer Verbindung der Formel I, in der A für I:1 (Losartan) oder I:5 (T CV-116) steht.
    • Wissenschaftliche Tests
  • Zur Untersuchung des gastroduodenalen Säureneutralisationsvermögens wurden an anästhesierten Ratten die folgenden Versuche durchgeführt. Die intravenöse Verabreichung von AII an die unbehandelten Tiere hatte ein leicht verringertes Säureneutralisationsvermögen zur Folge. Bei Tieren, die mit dem AII-Rezeptorblocker Losartan vorbehandelt worden waren, wurde als Reaktion auf die gleiche AII- Dosis ein erhöhtes Säureneutralisationsvermögen festgestellt. Tabelle 1 Duodenales Säureneutralisationsvermögen bei anästhesierten Ratten vor und während der intravenösen Verabreichung von AII.
  • Die Werte sind als Mittelwerte ± Standardfehler angegeben, n = 6 + 6. Eine signifikante Differenz zwischen den Gruppen (t-Test nach Student, ungepaarte Stichproben) wird durch einen Stern angezeigt. Die intravenöse Verabreichung von AII führt bei unbehandelten Tieren zu einem beeinträchtigten Säureneutralisationsvermögen. Bei Tieren, die mit dem Angiotensin-II-Rezeptorblocker Losartan vorbehandelt worden waren, führte die gleiche AII-Dosis zu einer signifikanten Erhöhung des Säureneutralisationsvermögens der Duodenalschleimhaut.
    • Pharmazeutische Zubereitungen
  • Es können herkömmliche pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Form von Injektionslösungen vor, jedoch kann man auch andere Zubereitungsarten verwenden, wie z. B. Lösungen, Suspensionen, Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung. Alternative Verabreichungswege sind Sublingualtabletten oder -lösungen und Lösungen, Suspensionen oder Rektiole zur rektalen Verabreichung.
  • Die pharmazeutische Zubereitung enthält zwischen 1 mg und 500 mg Wirkstoff, vorzugsweise 10 bis 250 mg.

Claims (3)

1. Die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
worin A für
steht, oder ein physiologisch verwendbares Salz und/oder Stereoisomer einer solchen Verbindung, zur Herstellung eines Medikamentes mit der Wirkung auf dyspeptische Symptome.
2. Die Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin A für I:1 steht.
3. Die Verwendung einer Verbindung der Formel I, worin A für I:5 steht.
steht, oder ein physiologisch verwendbares Salz und/oder Stereoisomer einer solchen Verbindung, zur Herstellung eines Medikamentes mit der Wirkung auf dyspeptische Symptome.
2. Die Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin A für I:1 steht.
3. Die Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin A für I:5 steht.
DE69620186T 1995-06-19 1996-06-10 Neue medizinische verwendung Expired - Fee Related DE69620186T2 (de)

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