DE602004003252T2

DE602004003252T2 - Verwendung von 2H-[1,3]-Oxazino[3,2]indol-Derivaten zur Behandlung von neuropathischem Schmerz

Info

Publication number: DE602004003252T2
Application number: DE602004003252T
Authority: DE
Inventors: Angelo Guglielmotti; Lorenzo Polenzani; Alessandra Alisi; Nicola Cazzolla
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 2003-07-18
Filing date: 2004-07-08
Publication date: 2007-05-03
Anticipated expiration: 2024-07-09
Also published as: AU2004262876A1; AU2004262876B2; KR20060033784A; HK1087027A1; JP2006528142A; CA2526852A1; AR045993A1; GEP20084307B; PL1646391T3; WO2005014001A1; EA200600270A1; ITMI20031467A1; ES2276317T3; EA008927B1; CN100409850C; IL172156A0; EP1646391A1; DK1646391T3; DE602004003252D1; ATE345137T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Indolverbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von neuropathischem Schmerz.
Die europäische Patentanmeldung EP-A-0 630 376 betrifft eine große Anzahl von Verbindungen der Formel I:
einschließlich solcher, worin
R H, eine lineare oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein Arylalkylradikal ist.
Gemäß dem vorgenannten Dokument ist die Verbindung der Formel (I) wirksam bei der Behandlung oder der Prophylaxe von gastrointestinalen Störungen, Herzkrankheiten und Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
Im Folgenden werden die Verbindungen der Formel (I), worin R die zuvor genannten Bedeutungen hat oder eine Cyclohexylgruppe ist, aus Einfachheitsgründen als „Verbindung (I)" bezeichnet.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Verbindung (I) besonders bei neuropathischem Schmerz wirksam ist.
Es ist bekannt, dass im Durchschnitt ca. 10 bis 20% der erwachsenen Bevölkerung an chronischen Schmerzen leiden. Der chronische Schmerz ist gewöhnlich mit klinischen Zuständen verbunden, die durch chronische und/oder degenerative Schäden gekennzeichnet sind.
Typische Beispiele von pathologischen Zuständen, die durch chronischen Schmerz gekennzeichnet sind, sind rheumatische Arthritis, Osteoarthiritis, Fibromyalgie und Neuropathie [Ashburn M.A., Staats P.S., Management of chronic pain, Lancet 1999; 353: 1865-69].
Chronischer Schmerz, insbesondere neuropathischer Schmerz, ist häufig hinderlich und ist ein Grund für den Verlust der Arbeitsfähigkeit und niedriger Lebensqualität. Es entstehen daraus folglich auch wirtschaftliche und soziale Verluste.
Die schmerzstillenden Arzneimittel, die gegenwärtig in der Behandlung von neuropathischem Schmerz verwendet werden, beinhalten nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs), Antidepressiva, Opioidanalgetika und Antispasmodika [Woolf C.J., Mannion R.J., Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanism, and management; lancet 1999; 353: 1959-1964].
Chronischer Schmerz und insbesondere neuropathischer Schmerz ist jedoch mit derzeit erhältlichen Arzneimitteln notorisch schwer zu behandeln. Daher war die Entwicklung von neuen Analgetika immer ein Hauptziel der pharmazeutischen Industrie. Darüber hinaus gibt es trotz des hohen Forschungsaufwandes, welcher beabsichtigt, eine geeignete schmerzstillende Verbindung zu identifizieren, immer noch eine signifikante Anzahl von Patienten, deren Schmerzen nicht zufriedenstellend behandelt werden können [Scholz J., Woolf C.J., Can we conquer pain? Nat. Neusci. 2002; 5:1062-76].
Houghton et al offenbaren in Aliment. Pharmacol. Ther. 1999, 13, 1437-1444, dass 5-HT₄-Rezeptorantagonisten die Nocizeptorantwort auf kolorektale Distension in Ratten unterdrücken. SB-207266A hat einen Effekt auf rektale Empfindlichkeit.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen:
1 zeigt den Effekt des Hydrochloridsalzes auf die Verbindung der Formel (I), worin R = n-Butyl, auf Allodynie, induziert durch eine Ligatur des Ischiasnervs in der Ratte.
2 zeigt den Effekt des Hydrochloridsalzes der Verbindung der Formel (I), worin R = n-Butyl, auf mechanische Hyperalgesie in Ratten mit Diabetes, induziert durch Streptozotocin.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wobei R H, eine lineare oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Arylalkylgrurppe ist, und von den Säureadditionssalzen davon mit pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säuren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von neuropathischem Schmerz.
In der Arylalkylgruppe besitzt der Alkylrest bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome und die Aryleinheit ist bevorzugt ein Phenyl- oder Naphthylring.
Typische Beispiele für pharmazeutisch annehmbare organische oder anorganische Säuren sind: Oxalsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Paratoluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Salzsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure.
Typische Beispiele für die Pathologie, gekennzeichnet durch neuropathischen Schmerz, sind Diabetes, Krebs, Immunschwäche, Traumata, Ischämie, Multiple Sklerose, Ischias, Trigeminusneuralgie und postherpetisches Syndrom.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden bevorzugt in Form geeigneter Verabreichungsformen hergestellt, enthaltend eine wirksame Dosis von mindestens einer Verbindung (I) oder von einem Säureadditionssalz davon mit einer pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen Säure und mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen inerten Bestandteil.
Beispiele für geeignete Verabreichungsformen sind Tabletten, Kapseln, beschichtete Tabletten, Granulate, Lösungen und Sirupe zur oralen Verabreichung; Arzneistoffe enthaltende Pflaster, Lösungen, Pasten, Cremes und Salben zur transdermalen Verabreichung; Zäpfchen zur rektalen Verabreichung und sterile Lösungen zur Verabreichung mittels Injektion oder Aerosole.
Andere geeignete Verabreichungsformen sind dauerhafte Abgabeverabreichungsformen und Verabreichungsformen basierend auf Liposomen zur oralen Verabreichung oder Injektionsverabreichung.
Die Verabreichungsformen können außerdem andere herkömmliche Bestandteile enthalten wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Tenside, Puffer, Salze zur Regulation des osmotischen Drucks, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbstoffe und Geschmacksstoffe.
Wenn erforderlich für bestimmte Therapien kann die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung andere pharmazeutisch aktive Bestandteile enthalten, deren gleichzeitige Verabreichung nützlich ist.
Die Menge an Verbindung (I) oder von einem Säureadditionssalz davon mit einer pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen Säure in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann über einen großen Bereich variieren, abhängig von bekannten Faktoren wie z.B. des pathologischen Typs, mit der der zu behandelnde neuropathische Schmerz assoziiert ist, der Schwere der Krankheit, des Gewichts des Patienten, der Verabreichungsform, der gewählten Verabreichungsroute, der Anzahl an Verabreichungen pro Tag und der Wirksamkeit der gewählten Verbindung der Formel (I). Die optimale Menge kann jedoch in einfacher und routinemäßiger Weise durch den Fachmann bestimmt werden.
Die Grundlage für eine typische Menge an Verbindung (I) oder einem Säureadditionssalz davon mit einer pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen Säure in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird eine solche sein, die eine Verabreichungskonzentration von 0,001 bis 100 mg/kg/Tag der Verbindung (I) sicherstellt. Die bevorzugte Verabreichungskonzentration wird 0,05 bis 50 mg/kg/Tag sein, und noch bevorzugter 0,1 bis 10 mg/kg/Tag.
Die Verabreichungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung können durch Techniken hergestellt werden, die dem pharmazeutischen Chemiker gut bekannt sind, und Mischen, Granulieren, Komprimieren, Lösen, Sterilisieren und dergleichen beinhalten.
Die schmerzstillende Wirkung der Verbindung (I) wurde anhand zweier experimenteller Modelle in der Ratte nachgewiesen: Allodynie induziert durch Ligatur des Ischiasnervs und mechanische Hyperalgesie in diabetischer Neuropathie, induziert durch Streptozotocin.
Wie dem Fachmann bekannt ist, können die vorgenannten experimentellen Modelle als Modelle betrachtet werden, die die Aktivität im Menschen vorhersagen.
Das experimentelle Modell der Ligatur des Ischiasnervs in der Ratte ist eine Neuropathie, die eine Reihe von Antworten reproduziert, die ähnlich zu denen sind, die beim Menschen unter zahlreichen traumatischen und pathologischen Bedingungen, die mit neuropathischem Schmerz verbunden sind, beobachtet wurden. Die Ligatur des Ischiasnervs ist in der Tat zur Induzierung eines Syndroms geeignet, welches mit der Aktivierung von spezifischen Kreisläufen verbunden ist, die für die Kontrolle des Schmerzempfindens verantwortlich sind und durch das Auftreten von Allodynie, Hyperalgesie und spontanem Schmerz gekennzeichnet sind. Wie wohlbekannt ist, ist dieses Modell ein wirksames Instrument zur Untersuchung von Arzneimitteln zur Verwendung in der Behandlung von neuropathischem Schmerz im Menschen und insbesondere zur Kontrolle von Bedingungen wie beispielsweise Allodynie und Hyperalgesie.
In diesem Zusammenhang ist die diabetische Neuropathie, induziert durch Streptozotocin in der Ratte ein insulinabhängiges Syndrom, gekennzeichnet durch einen gleichzeitigen Abfall in der Weiterleitungsgeschwindigkeit der motorischen und sensorischen Nerven und mit dem Auftreten einer Reihe von Anomalien in der Schmerzempfindlichkeit. Wie wohlbekannt ist, ist dieses Modell ein geeignetes Instrument, um Arzneimittel zur Behandlung von neuropathischem Schmerz im Menschen zu untersuchen. Das Modell ist insbesondere ein gültiges Beispiel für eine große Gruppe von neuropathischen Schmerztypen, gekennzeichnet durch Phänomene wie beispielsweise Hyperalgesie und Allodynie auf Grund primärer Schäden oder Dysfunktionen des Nervensystems.
Typische Beispiele für humane Pathologien, gekennzeichnet durch die Dysfunktion, die in den oben angegebenen experimentellen Modellen beschrieben sind, und gekennzeichnet durch das Vorhandensein von neuropathischem Schmerz sind Diabetes, Krebs, Immunschwäche, Traumata, Ischämie, Multiple Sklerose, Ischianeuralgie, trigeminale Neuralgie und postherpetische Syndrome.
Teste
1. Allodynie induziert durch Ligatur des Ischiasnervs in der Ratte
Es wurden männliche CD-Ratten mit einem Anfangsgewicht von 200 bis 250 g verwendet.
Die Allodynie wurde durch Ligatur unter Anästhesie des Ischiasnervs der linken hinteren Pfote induziert [Seltzer Z., Dubner R., Shir Y.; A novel behavioral model or neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43; 205-218; Bennett G.J., Xie Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1998; 33; 87-1079]. Nach mindestens zwei Wochen, die auf die Ligatur des Ischiasnervs folgten, wurden die Ratten ausgewählt, die eine Verringerung von mindestens 50% in der Antwort des Grenzwertes vor der Operation hatten. Der Schmerzgrenzwert wurde mit einem von Frey-Instrument gemessen, welches es bei Anlegen einer graduellen Zunahme an Druck auf den planaren Bereich der linken hinteren Pfote der Ratte möglich macht, die nocifensive Antwort aufzunehmen, ausgedrückt in Gramm, entsprechend dem Zeitpunkt, an dem das Tier die Pfote zurückzieht.
Bei 30 Minuten, 1, 2 und 4 Stunden nach der Behandlung wurde der Schmerzgrenzwert in Kontrolltieren mit dem von Tieren verglichen, die mit der zu testenden Verbindung behandelt wurden.
Die Kontrolltiere wurden mit dem gleichen Vehikel (Wasser) behandelt, wie das, welches für die Verabreichung der zu testenden Verbindung (Hydrochloridsalz der Verbindung der Formel (I), wobei R n-Butyl ist, hergestellt wie in Beispiel 3, Verfahren 2 in EP-A-0 630 376 offenbart) verwendet wurde.
Die Ergebnisse sind in 1 gezeigt.
Gleiche Ergebnisse wurden für das Hydrochloridsalz der Verbindung der Formel (I) erhalten, worin R Cyclohexyl ist, hergestellt gemäß den Beispiele 23 von EP-A-0 630 376.
2. Mechanische Hyperalgesie mit Ratten mit Diabetes, induziert durch Streptozotocin
Es wurden männliche CD-Ratten mit einem Anfangsgewicht von 240 bis 300 g verwendet.
Das diabetische Syndrom wurde durch eine einmalige intraperitoneale (i.p.) Injektion von 80 mg/kg an Streptozotocin, gelöst in einer sterilen physiologischen Lösung, induziert (Courteix C., Eschalier A., Lavarenne J.; Streptozotocin-induced diabetes rats: behavioural evidence for a model of chronic pain. Pain, 1993; 53: 81-88; Bannon A.W., Decker M.W., Kim Dj, Campbell J.E., Arneric S.P., ABT-594, A novel cholinergic channel modulator, is efficacious in nerve litigation and diabetic neuropathy models of neuropathic pain. Brain Res. 1998; 801: 158-63].
Nach mindestens drei Wochen, die auf die Injektion von Streptozotocin folgten, wurden die Ratten mit einem Glykämiegehalt ≥ 300 mg/dl und einer Grenzwertantwort von < 120 g zu einem mechanischen nocirezeptiven Reiz ausgewählt. Die Glykämiegehalte wurden mittels eines Reflektometers unter Verwendung von reaktiven Streifen, die mit Glykoseoxidase imprägniert waren, gemessen. Der Schmerzgrenzwert wurde mittels eines Analgesiemeters gemessen. Durch Anlegen einer graduellen Zunahme des Drucks auf den dorsalen Bereich der linken hinteren Pfote der Ratte macht es das Gerät möglich, die nocifensive Antwort aufzunehmen, ausgedrückt in Gramm, entsprechend dem Zeitpunkt, an dem das Tier die Pfote zurückzieht.
Bei 30 Minuten, 1, 2 und 4 Stunden nach der Behandlung wurde der Schmerzgrenzwert in Kontrolltieren mit dem verglichen, welcher in Tieren gemessen wurde, die mit der zu testenden Verbindung behandelt wurden.
Die Kontrolltiere wurden mit dem gleichen Vehikel (Wasser) behandelt wie das, welches für die Verabreichung der zu testenden Verbindung (Hydrochloridsalz der Verbindung der Formel (I), wobei R n-Butyl ist, hergestellt wie in Beispiel 3, Verfahren 2 von EP-A-0 630 376 offenbart) verwendet wurde.
Die Ergebnisse sind in 2 gezeigt.
Gleiche Ergebnisse wurden für das Hydrochloridsalz der Verbindung der Formel (I) erhalten, wobei R Cylochexyl ist, hergestellt gemäß den Beispiele 23 von EP-A-0 630 376, erhalten.
Beispiele
Beispiel 1

Eine Tablette, enthaltend als aktives Prinzip die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, hat die folgende Zusammensetzung:

Aktives Prinzip	50 mg
Lactosemonohydroat	161 mg
Dibasisches Calciumphosphatdihydrat	161 mg
Mikrokristalline Zellulose	95 mg
Maisstärke	30 mg
Natriumcarboxymethylstärke	24 mg
Povidon	11 mg
Magnesiumstearat	3 mg

Beispiel 2
Eine Ampulle, enthaltend als aktives Prinzip die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, hat die folgende Zusammensetzung:

Aktives Prinzip 25 mg

Sorbitol q.s. für die isoosmotische Lösung

Wasser q.s. auf 100 ml
Beispiel 3
Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Granulaten, enthaltend als aktives Prinzip eine Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, hat die folgende Zusammensetzung:

Aktives Prinzip 50 mg

Maltit 1300 mg

Mannitol 2700 mg

Saccharose 1000 mg

Zitronensäure 20 mg

Aspartam 20 mg

Geschmacksstoffe 200 mg

Claims

Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I:
worin R H, eine lineare oder verzweigte Alkylkette mit ein bis zwölf Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl- oder Arylalkylgruppe ist, und von den Säureadditionssalzen davon mit pharmazeutisch annehmbaren organischen oder inorganischen Säuren, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von neuropathischem Schmerz.
Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Arylalkylgruppe ist, worin die Alkyleinheit zwischen ein und vier Kohlenstoffatome hat.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Arylalkylgruppe ist, worin die Aryleinheit ein Phenyl- oder Naphthylring ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine n-Butylgruppe ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Cyclohexylgruppe ist.