DE69700477T2

DE69700477T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 4-Hydroxy-2-Pyrrolidon

Info

Publication number: DE69700477T2
Application number: DE69700477T
Authority: DE
Inventors: Hidenori Kumobayashi; Shigeru Mitsuhashi
Original assignee: Takasago International Corp; Takasago Perfumery Industry Co
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1996-02-02
Filing date: 1997-01-28
Publication date: 2000-04-06
Anticipated expiration: 2017-01-29
Also published as: DE69700477D1; JP3184758B2; EP0787718B1; JPH09208558A; EP0787718A1; US5837877A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von optisch aktivem 4- Hydroxy-2-pyrrolidon, das als Ausgangsstoff zum Synthetisieren von pharmazeutischen Substanzen nützlich ist.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Optisch aktives 4-Hydroxy-2-pyrrolidon ist als ein wichtiges Zwischenprodukt zum Synthetisieren von Carbapenem-Antibiotika bekannt (siehe auch JP-A-1-207266, die Bezeichnung "JP-A" steht hier für "nicht geprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung"), und ein wirtschaftliches Verfahren zum Herstellen dieser Verbindung wurde gewünscht.
In EP 0 369 691 ist ein Verfahren zum Herstellen von optisch aktiver 3- Hydroxybutansäure offenbart, beginnend mit einem 2-(N-Benzoylamino) methyl-3- oxobutansäureester, wobei eine ähnliche Art von Hydrierungsverfahren, und Ruthenium-Phosphin-Komplex-Katalysator wie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird.
In WO 9518784 und US 5286888 ist die asymmetrische Hydrierung insbesondere von β-Ketoestern und von 3-Phenyl- oder Alkyl-3-oxopropanal oder -3-oxopropanol mit Ruthenium-Phosphin-Komplexen beschrieben. EP 366390 (JP-B-757758) beschreibt Ruthenium-Phosphin-Komplex-Katalysatoren und deren Beitrag zur asymmetrischen Synthese, insbesondere der von Methylacetoacetat.
Zu herkömmlichen Verfahren zum Herstellen von optisch aktivem 4-Hydroxy-2- pyrrolidon gehören (1) ein Verfahren umfassend das Reduzieren eines γ-Amino-β- oxobutansäureesters, dessen Aminogruppe durch ein bekanntes Verfahren geschützt ist, mit Bäckerhefe (Synthesis, Seiten 403-408 (1992)), das Hydrolysieren des resultierenden optisch aktiven γ-Amino-3-hydroxybutansäureesters, dessen Aminogruppe ge schützt ist, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe, um γ-Amino-3- hydroxybutansäure (GABOB) zu erhalten, und das Cyclisieren der Säure mit Hexamethyldisilazan (Synthesis, Seiten 614-616 (1978)), und (2) ein Verfahren, das das Reduzieren von 4-Chlor-3-oxobutansäureester mit Bäckerhefe und das Cyclisieren des resultierenden optisch aktiven Alkohols durch Einwirkung von Ammoniak umfaßt (J. Chem. Res., Svnop., Nr. 4, Seiten 132-133 (1984)).
Zu bekannten Verfahren für das Herstellen von racemischem 4-Hydroxy-2-pyrrolidon gehören (3) ein Verfahren, umfassend das Synthetisieren von 4-Chlor-3- hydroxybutansäureester durch ein bekanntes Verfahren (JP-A-57-183749), das Hydrolysieren des Esters, um die entsprechende Carbonsäure zu erhalten und das Cyclisieren der Carbonsäure durch ein aus der Literatur bekanntes Verfahren (Tetrahedron Letters, Band 21, Seite 2443-2446 (1980)) und (4) ein Verfahren, das den Schutz der Hydroxylgruppe eines 4-Chlor-3-hydroxybutansäureesters durch Veresterung mit einer niederen Carbonsäure und das Cyclisieren des geschützten Esters mit Ammoniak (JP- A-57-183756 und JP-A-61-176564) umfaßt.
Das Verfahren (I), welches die Reduktion mit Hefe als Mittel verwendet, um eine optisch aktive Substanz zu erhalten, ist nachteilig für die Produktionseffektivität, weil hundertmal soviel Lösungsmittel wie Reaktionssubstrat und viermal soviel Hefe wie Substrat benötigt werden. Außerdem benötigt der Cyclisierungsschritt ein besonderes Reagenz.
Das Verfahren (2) verwendet die Reduktion mit Hefe, um eine optisch aktive Verbindung zu erhalten, und ist deshalb nachteilig für die Produktionseffektivität. Die Cyclisierung von 4-Chlor-3-oxobutansäureester muß mit einem großen Überschuß Ammoniak durchgeführt werden, benötigt einen Druckbehälter und ist von einer Anzahl von Nebenprodukten begleitet, welche die Aufreinigung und Isolierung von 4-Hydroxy-2- pyrrolidon erschweren.
Das Verfahren (3) verwendet Tonerde oder Kieselgel als Katalysator für die Cyclisierung, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Die erzielte Ausbeute ist niedrig.
Das Verfahren (4), in welchem ein 4-Chlor-3-hydroxybutansäureester mit geschützter Hydroxylgruppe mit Ammoniak umgesetzt wird, um ein cyclisiertes Produkt zu erhalten, beinhaltet komplizierte Schritte und benötigt einen Druckbehälter und ist deshalb ungünstig für die industrielle Verwendung.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

In Anbetracht der oben erläuterten gegenwärtigen Situation haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung weitreichende Untersuchungen zu einem effektiven und wirtschaftlichen Verfahren durchgeführt, um optisch aktives 4-Hydroxy-2-pyrrolidon herzustellen. Als Ergebnis haben sie ein kostengünstiges und praktisches Verfahren entwickelt und gelangten so zur Erfindung.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von optisch aktivem 4-Hydroxy-2- pyrrolidon, das durch die Formel (III) dargestellt ist:
umfassend das asymmetrische Hydrieren eines N-substituierten 4-Amino-3- oxobutansäureesters, der durch die Formel (I) dargestellt ist:
in welcher R¹ eine Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet, deren Benzolring substituiert sein kann, und R² eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart eines Ruthenium-optisch aktives Phosphin-Komplexes als Katalysator, wobei der Ruthenium-optisch aktives Phosphin-Komplex ausgewählt wird aus einer Verbindung, die durch die Formel (IV) dargestellt ist:
(IV) RuXHyClZ(BINAP)&sub2;(NEt&sub3;)p
in welcher BINAP für 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl steht; NEt&sub3; Triethylamin bedeutet; y 0 oder 1 bedeutet; wenn y gleich 0 ist, bedeutet x 2, bedeutet z 4, und bedeutet p 1; und wenn y gleich 1 ist, bedeutet x 1, bedeutet z 1 und bedeutet p 0, einer Verbindung, die durch die Formel (V) dargestellt ist:
(V) [RuHl(BINAP)v]Yw
in welcher BINAP wie oben definiert ist, Y bedeutet ClO&sub4;&supmin;, BF&sub4;&supmin; oder PF&sub6;&supmin;, l bedeutet 0 oder 1; wenn l gleich 0 ist, bedeutet v 1 und bedeutet w 2; wenn l gleich 1 ist, bedeutet v 2 und bedeutet w 1,
und einer Verbindung, die durch die Formel (VI) dargestellt ist:
(VI) [RuXl(S)m(BINAP)]Zn
in welcher BINAP wie oben definiert ist; S bedeutet unsubstituiertes Benzol, Benzol substituiert mit einer geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Carboalkoxygruppe, oder Acetonitril; X bedeutet ein Halogenatom; Z bedeutet ein Halogenatom, ClO&sub4;&supmin;, BF&sub4;&supmin;, PF&sub6;&supmin; oder BPh&sub4;&supmin;, wobei Ph für eine Phenylgruppe steht; wenn S substituiertes oder unsubstituiertes Benzol ist, bedeutet l 0 oder 1, wenn l gleich 1 ist, bedeutet m 1 und bedeutet n 1; wenn l gleich 0 ist, bedeutet m 4 und bedeutet n 2;
um einen optisch aktiven N-substituierten-4-Amino-3-hydroxybutansäureester zu erhalten, der durch die Formel (II) dargestellt ist:
in welcher Rund R² wie oben definiert sind; und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom markiert,
das Entfernen der Schutzgruppe und die Cyclisierung des Esters, wobei (R)-BINAP in dem Ruthenium-optisch aktives Phosphin-Komplex für die Herstellung einer Verbindung mit (S)-Konfiguration und (S)-BINAP in dem Ruthenium-optisch aktives Phosphin- Komplex für die Herstellung einer Verbindung mit (R)-Konfiguration verwendet wird.
Im besonderen stellt die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von optisch aktivem 4- Hydroxy-2-pyrrolidon der Formel (III) in hoher Ausbeute, ohne die optische Reinheit zu beeinträchtigen, zur Verfügung, welches das asymmetrische Hydrieren eines β- Ketoesters (N-substituierter-4-Amino-3-oxobutansäureester (I)) in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Ruthenium-optisch aktives Phosphin-Komplexes, um einen optisch aktiven (3R)-oder (3S)-N-substituierten 4-Amino-3-hydroxybutansäureester (II) mit einer hohen Selektivität für ein Enantiomer zu erhalten, die Entfernung der Schutzgruppe des optisch aktiven N-substituierten-Hydroxybutansäureesters (II) (eine Benzyloxycarbonylgruppe wird z. B. durch Hydrolyse in Gegenwart eines Palladium/Kohlekatalysators entfernt) und die Cyclisierung der ungeschützten Verbindung durch Erwärmen in einem Alkohol ohne vorherige Isolierung umfaßt.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Der als Ausgangsmaterial verwendete β-Ketoester (I) wird aus dem leicht erhältlichen N- geschützten Glycin durch ein bekanntes Verfahren synthetisiert, das z. B. in Nishi, et al., Journal of Antibiotics, Band 47, Seite 357 (1994) beschrieben ist.
Die durch R¹ dargestellte Schutzgruppe der Aminogruppe in dem β-Ketoester (I) ist eine Benzyloxycarbonylgruppe, deren Benzolring substituiert sein kann. Der Substituent am Benzolring umfaßt eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise eine Methylgruppe oder eine t-Butylgruppe), eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise eine Methoxygruppe), und ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chloratom). Beispiele für die substituierte Benzylgruppe sind p- Methoxybenzyl, 2, 4-Dimethoxybenzyl, p-Methylbenzyl, 3,5-Dimethylbenzyl, p- Chlorbenzyl, und p-t-Butylbenzyl.
R² im β-Ketoester (I) ist eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die asymmetrische Hydrierung des β-Ketoesters (I) kann in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Ruthenium-optisch aktives Phosphin-Komplexes in einem Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, unter einem Wasserstoffdruck von z. B. 5 bis 100 atm, bei einer Temperatur von z. B. 10 bis 100ºC, über einen Zeitraum von z. B. 5 bis 20 Stunden durchgeführt werden.
Die Schutzgruppe des resultierenden optisch aktiven geschützten N-substituierten 4- Amino-3-hydroxybutansäureesters wird anschließend durch die Zugabe eines Schutzgruppenentfernungskatalysators zu dem Hydrierungsreaktionsgemisch entfernt und das Reaktiongemisch wird dann einer Cyclisierung unterworfen, um das optisch aktive 4- Hydroxy-2-pyrrolidon zu erhalten.
In der vorliegenden Erfindung kann die asymmetrische Hydrierung des β-Ketoesters (I) und die anschließende Entfernung der Schutzgruppe und Cyclisierung in einer Stufe in demselben Lösungsmittel ohne Isolieren und Aufreinigen des Zwischenproduktes erfolgen. Deshalb kann die gewünschte Verbindung in hoher Ausbeute erhalten werden. Dieses Einstufensynthesesystem ist ein überaus fortschrittliches und praktisches Verfahren.
Zu dem Ruthenium-optisch aktives Phosphin-Komplex, der als Katalysator für die asymmetrische Hydrierung verwendet werden kann, gehört eine Verbindung, die durch die Formel (IV) dargestellt ist:
(IV) RuxHyClz(BINAP)&sub2;(NEt&sub3;)p
in welcher BINAP für 2,2-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl steht, NEt&sub3; Triethylamin bedeutet; y 0 oder 1 bedeutet; wenn y gleich 0 ist, bedeutet x 2, bedeutet z 4 und bedeutet p 1; und wenn y gleich 1 ist, bedeutet x 1, bedeutet z 1 und bedeutet p 0,
eine Verbindung, die durch die Formel (V) dargestellt ist:
(V) [RuHl(BINAP)v]Yw
in welcher BINAP wie oben definiert ist; Y bedeutet ClO&sub4;&supmin;, BF&sub4;&supmin; oder PF&sub5;&supmin;; l bedeutet 0 oder 1; wenn l gleich 0 ist, bedeutet v 1 und bedeutet w 2; und wenn l gleich 1 ist, bedeutet v 2 und bedeutet w 1,
und eine Verbindung, die durch die Formel (VI) dargestellt ist:
(VI) [RuXl(S)m(BINAP)]Zn
in welcher BINAP wie oben definiert ist; S bedeutet Benzol, das mit einer geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylgruppe oder einer Carboalkoxygruppe substituiert sein kann, oder Acetonitril; X bedeutet ein Halogenatom; Z bedeutet ein Halogenatom, ClO&sub4;&supmin;, BF&sub4;&supmin;, PF&sub6;&supmin; oder BPh&sub4;&supmin;, wobei Ph für eine Phenylgruppe steht; l bedeutet 0 oder 1; wenn l gleich 1 ist, bedeutet m 1, und bedeutet n 1; wenn l gleich 0 ist, bedeutet m 4, und bedeutet n 2.
Die Verbindungen der Formeln (IV) und (V) sind in JP-B-6-99367 (wobei der Ausdruck "JP-B" für "geprüfte japanische Patentveröffentlichung" steht) offenbart, und die Verbindungen von Formel (VI) sind in JP-B-7-57758 offenbart.
BINAP in diesen Ruthenium-optisch aktives Phosphin-Komplexen umschließt die optischen Isomere, das heißt, (R)-BINAP und (S)-BINAP. Die entsprechende Wahl des Isomers ist abhängig von der absoluten Konfiguration der gewünschten Verbindung. Das heißt, (R)-BINAP wird für die Herstellung einer (S)-Verbindung und (S)-BINAP für eine (R)-Verbindung benötigt.
Der Ruthenium-optisch aktives Phosphin-Komplex wird in einem Molverhältnis von 11100 bis 1/10000, vorzugsweise 1/500 bis 111000 gegenüber dem β-Ketoester (I) als Reaktionssubstrat verwendet.
Die Lösungsmittel für die Hydrierungsreaktion unterliegen keinen besonderen Beschränkungen, insoweit sie nicht die Reaktion behindern und spezielle Beispiele von Lösungsmitteln sind unter anderem: Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylen; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Dioxan und Tetrahydrofuran; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan; und Ester wie Ethylacetat. Die Lösungsmittel können allein oder in angemessenen Anteilen in Kombination verwendet werden. Von diesen sind die Alkohole besonders bevorzugt. Es ist bevorzugt ein alkoholisches Lösungsmittel zu verwenden, das den gleichen alkoholischen Rest besitzt wie das Hydrierungssubstrat. Das Lösungsmittel wird üblicherweise in der 2- bis 5-fachen Menge (Volumen/Gewicht) des Substrates verwendet.
Die Entfernung der Schutzgruppe des optisch aktiven N-substituierten 4-Amino-3- hydroxybutansäureesters (II) kann z. B. durch Hydrogenolyse des Esters (II) in Gegenwart eines Palladium/Kohlekatalysators bei einem Druck von 1 bis 30 atm und einer Temperatur von 15 bis 40ºC während 0,5 bis 8 Stunden erfolgen. Die Lösungsmittel für die Schutzgruppenentfernungsreaktion unterliegen keiner besonderen Beschränkung, insoweit sie nicht die Reaktion behindern und zu speziellen Beispielen von Lösungsmitteln gehören Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol. Es ist besonders bevorzugt das gleiche Lösungsmittel wie für die vorstehend beschriebene Hydrierungsreaktion zu verwenden. Das Lösungsmittel wird gewöhnlich in der 2- bis 3-fachen Menge (Volumen/Gewicht) gegenüber dem Substrat verwendet.
Die Cyclisierung der resultierenden ungeschützten Verbindung kann durch Erhitzen auf gewöhnlich 40 bis 70ºC, vorzugweise auf 50 bis 65ºC durchgeführt werden. Nach der Cyclisierung wird das resultierende Rohprodukt von optisch aktivem 4-Hydroxy-2- pyrrolidon durch Auflösung, Kristallisierung und Filtration aufgereinigt, um optisch aktives 4-Hydroxy-2-pyrrolidon in hoher Ausbeute und mit hoher optischer Reinheit zu ergeben.
Gemäß der Erfindung ist ein neues Verfahren zum Herstellen von optisch aktivem 4- Hydroxy-2-pyrrolidon offengelegt, das keine komplizierten Schritte beinhaltet. Das Verfahren, gemäß der Erfindung, erzeugt optisch aktives 4-Hydroxy-2-pyrrolidon in hoher Ausbeute und mit hoher optischer Reinheit.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf Beispiele ausführlicher erläutert werden, dabei sollte deutlich sein, daß die Erfindung nicht auf diese beschränkt ist.
Die Ausrüstung und Instrumente, die für die Messung der physikalischen Eigenschaften der hergestellten Produkte verwendet wurden, und die Meßbedingungen waren wie folgt, wenn nicht ausdrücklich anders angegeben.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (¹H-NMR):
Model AM-400 (400 Mhz), hergestellt von Bruker Inc.
Interner Standard: Tetramethylsilan
Schmelzpunkt: Model MP-S3 (Yanagimoto Syoji K.K.)
optische Reinheit:
Hitachi Flüssigchromatographie L-6000 (hergestellt von Hitachi, Ltd.)
Säule: Chiralpak-AD; 4,6 mm · 250 mm (hergestellt von Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Lösungsmittel: Hexan/Ethanol/Methanol = 95/5/3 (Volumen)
Flußrate: 0,8 ml/min
Detektierung: 215 nm

REFERENZBEISPIEL 1

Synthese von Ethyl-4-benzyloxycarbonylamino-3-oxobutanoat

In einen 1000 ml-Vierhalskolben wurden 50 g (0,239 mol) N-Benzyloxycarbonylglycin und 300 ml Acetonitril in einem Stickstoffstrom eingefüllt; und hierzu wurden über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten 39,54 g (0,2438 mol) 1,1-Carbonyldiimidazol zugegeben, woraufhin die Entwicklung von Kohlendioxid beobachtet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur (22 bis 24ºC) gerührt. Nach Abkühlung auf 7 ºC wurden 61,0 g (0,359 mol) Kaliumethylmalonat über einen Zeitraum von 5 Minuten und 22,98 g (0,241 mol) Magnesiumchlorid über einen Zeitraum von 30 Minuten hinzugegeben, woraufhin die Entwicklung von Kohlendioxid beobachtet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde erst für 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann für einen zusätzlichen Zeitraum von 2 Stunden bei 50ºC gerührt, um die Reaktion abzuschließen.
Acetonitril wurde zu ungefähr 80% bei reduziertem Druck verdampft und zu dem Rückstand wurden 550 ml einer 5%igen wässerigen Salzsäurelösung gegeben. Das Gemisch wurde mit 180 ml Butylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 100 ml einer 5%igen wässerigen Salzsäurelösung gewaschen, mit 100 ml einer 8%igen wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit 100 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft um 67,1 g der genannten Verbindung als Flüssigkeit zu ergeben.
Ein Aliquot des Produktes wurde isoliert und aufgereinigt, wobei sich zeigte, daß die Ausbeute 90,3%.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,46 (2H,s), 4,15 bis 4,2 (4H, m), 5,1 (2H,s), 5,63 (1H,s), 7,27- 7,34 (5H,m).

BEISPIEL 1

(I) Synthese von Ethyl-(3S)-4-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxybutanoat

40 g des Produktes, das in Referenzbeispiel 1 erhalten wurde (enthaltend 35,9 g (0,129 mol) Ethyl-4-benzyloxycarbonylamino-2-oxobutanoat), 120 ml Ethanol und 0,173 g (0,102 mmol) Ru&sub2;Cl&sub4;((R)-BINAP)&sub2;NEt&sub3;, wurden in einem Stickstoffstrom in einem 200 ml- Autoklaven zusammengegeben, und die asymmetrische Hydrierung wurde unter einem Wasserstoffdruck von 30 atm bei 50ºC für 17 Stunden durchgeführt (Konversion: 98,4%, optische Reinheit: 94,0% e.e.).
Ethanol wurde bei reduziertem Druck verdampft, übrig blieben 38,9 g der genannten Verbindung in flüssiger Form.
Ein Aliquot des Produktes wurde isoliert und durch Säulenchromatographie aufgereinigt um eine Ausbeute von 90,5% zu ergeben.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,41 -2,47 (2H, m), 3,14-3, 4 (2H, m), 4,09 bis 4,2 (4H, m), 5,09 (2H, s), 5,48 (1H, s), 7,27-7,34 (5H, m)
Die optische Reinheit wurde unter folgenden Bedingungen bestimmt:
Säule: Chiralcel OD-H; 4,6 mm · 250 mm
(hergestellt von Daicel Chemical Industries, Ltd)
Lösungsmittel: Hexan/Isopropylalkohol = 9/1 (Volumen)
Flußrate: 1,0 ml/min
Detektierung: 210 nm

(2) Synthese von (S)-4-Hydroxy-2-pyrrolidon

33,5 g des Reaktionsproduktes aus (1) (enthaltend 28,16 g (0,1 mol) Ethyl-(3S)-4- benzyloxycarbonylamino-3-hydroxybutanoat), 100 ml Methanol und 1,68 g feuchter 5%iger Palladium/Kohle-Katalysator wurden in einen 200 ml-Autoklaven gegeben, die Hydrogenolyse wurde bei 25ºC unter einem Wasserstoffdruck von 4 bis 6 atm für 3,5 Stunden durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Methanol bei reduziertem Druck verdampft, um 18,95 g flüssigen unreinen Aminohydroxyester zu erhalten. 17 g des Rohproduktes wurden ausgewogen und 85 ml Methanol hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei zuerst 60ºC für 8 Stunden und dann bei Raumtemperatur für 7 Stunden, um die Cyclisierung zu vollziehen. 1 g Aktivkohle wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt. Das Gemisch wurde bei 50ºC für eine Stunde gerührt, gefolgt von Filtration. 20 ml Methanol wurde für die Filtration verwendet. Das methanolische Filtrat wurde durch Rühren bei -15ºC für 1,5 Stunden kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat/Methanol (4/1) gewaschen, wobei 6,03 g erste Kristalle erhalten wurden. 17 ml Methanol wurden zu der ersten Mutterlauge (6,83 g) hinzugegeben, und die methanolische Lösung wurde wie oben beschrieben kristallisiert, um 2,07 g zweite Kristalle zu ergeben. Die Produkte aus beiden Kristallisierungen ergaben zusammen 8,1 g (89,3%) der genannten Verbindung.
Schmelzpunkt: 158-162ºC
optische Reinheit: 100% e.e.
¹H-NMR (400 MHz, D&sub2;0) δ ppm:
2,26 (1H, dd, J = 2 Hz, 18 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 6,4 Hz, 17,6 Hz), 3,32 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 11,6 Hz), 3,7 (1H, dd, J = 5,2 Hz, 11,6 Hz), 4,59-4,62 (1H,m)

BEISPIEL 2

Synthese von (S)-4-Hydroxy-2-pyrrolidon (Einstufenreaktion)

40 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes (enthaltend 35,9 g (0,129 mol) Ethyl 4- benzyloxycarbonylamino-3-oxobutanoat), 120 ml Ethanol und 0,179 g (0,204 mmol) [RuCl(benzol) ((R)-BINAP)]Cl unter Stickstoff wurden in einen 200 ml-Autoklaven gegeben; die asymmetrische Hydrierung wurde bei 50ºC und einem Wasserstoffdruck von 30 atm über 17 Stunden durchgeführt (Konversion: 98,2%; optische Reinheit: 93,8% e.e.). Danach wurden 1,68 g feuchten 5%igen Palladium/Kohlekatalysators hinzugefügt und die Hydrogenolyse wurde bei 25ºC und einem Wasserstoffdruck von 4-6 atm über 4,5 Stunden durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60ºC über 8 Stunden und bei Raumtemperatur über weitere 7 Stunden gerührt um die Cyclisierung durchzuführen. 0,5 g Aktivkohle wurden zum Reaktionsgemisch hinzugefügt, gefolgt von Rühren für eine Stunde bei 50ºC. 20 ml Ethanol wurden zu diesem Gemisch gegeben, danach wurde das Gemisch gefiltert. Das methanolische Filtrat wurde durch Rühren bei -10ºC über 1,5 Stunden kristallisiert. Bei der folgenden Filtration wurde 10,4 g der genannten Verbindung mit einer Ausbeute von 80,1% erhalten.
Schmelzpunkt: 158 bis 162ºC.
Optische Reinheit: 100% e.e.

BEISPIEL 3

Synthese von (S)-4-Hydroxy-2-pyrrolidon (Einstufenreaktion)

39,5 g Methyl 4-benzyloxycarbonylamino-3-oxobutanoat, das auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten wurde, mit dem Unterschied, daß Kaliumethylmalonat durch Kaliummethylmalonat ersetzt wurde (Reinheit: 34,4 g (0,129 mol)), 120 ml Methanol und 0,21 g (0,204 mmol) [Ru(R)-BINAP)](PF&sub6;)z unter Stickstoff wurden in einen 200 ml Autoklaven gegeben und die asymmetrische Hydrierung wurde bei 50ºC und einem Wasserstoffdruck von 30 atm für 17 Stunden durchgeführt (Konversion: 98,0%; optische Reinheit: 91,6%). Anschließend wurden 1,68 g feuchten 5%igen Palladium/Kohlekatalysators hinzugefügt und die Hydrogenolyse wurde bei 25ºC und einem Wasserstoffdruck von 4-6 atm über 4,5 Stunden durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60ºC über 8 Stunden und dann bei Raumtemperatur über 7 Stunden gerührt, um die Cyclisierung auszuführen. Zum Reaktionsgemisch wurden 0,5 g Aktivkohle hinzugegeben, gefolgt von Rühren für 1 Stunde bei 50ºC. 20 ml Ethanol wurden zu dem Gemisch gegeben und danach wurde es gefiltert. Das methanolische Filtrat wurde unter Rühren bei -15ºC über 1,5 Stunden kristallisiert. Bei der folgenden Filtration wurden 10,1 g der genannten Verbindung bei einer Ausbeute von 77,3% gewonnen.
Schmelzpunkt: 158 bis 162ºC.
Optische Reinheit: 100% e.e.

BEISPIEL 4

Synthese von (S)-4-Hydroxy-2-pyrrolidon (Einstufenreaktion)

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, mit dem Unterschied, daß N-Benzyloxycarbonylglycin durch N-p-Methoxybenzyloxycarbonylglycin und [RuCl(benzol)((R)-BINAP)]Cl durch Ru&sub2;Cl&sub4;(R)-BINAP)NEt&sub3; ersetzt wurde, wurden 10,5 g der genannten Verbindung mit einer Ausbeute von 80,3% erhalten.
Schmelzpunkt: 158 bis 162ºC;
Optische Reinheit: 100%e.e.
Obwohl die Erfindung ausführlich und mit Bezug auf spezielle Beispiele beschrieben wurde, ist es für einen Fachmann offensichtlich, daß verschiedene Veränderungen und Modifizierungen an derselben vorgenommen werden können, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen von optisch aktivem 4-Hydroxy-2-pyrrolidon, das durch die Formel (III) dargestellt ist:

umfassend das asymmetrische Hydrieren eines N-substituierten 4-Amino-3- oxobutansäureesters, der durch die Formel (I) dargestellt ist:

in welcher R¹ eine Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet, deren Benzolring substituiert sein kann; und R² eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

in Gegenwart eines Ruthenium-optisch aktives Phosphin-Komplexes als Katalysator, wobei der Ruthenium-optisch aktives Phosphin-Komplex ausgewählt wird aus einer Verbindung, die durch die Formel (IV) dargestellt ist;

(IV) RuxHyClz(BINAP)&sub2;(NEt&sub3;)p

in welcher BINAP für 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl steht; NEt&sub3; Triethylamin bedeutet; y 0 oder 1 bedeutet; wenn y gleich 0 ist, bedeutet x 2, bedeutet z 4, und bedeutet p 1; und wenn y gleich 1 ist, bedeutet x 1, bedeutet z 1 und bedeutet p 0,

einer Verbindung, die durch die Formel (V) dargestellt ist:

(V) [RuHl(BINAP)v]Yw

in welcher BINAP wie oben definiert ist; Y bedeutet ClO&sub4;&supmin;, BF&sub4;&supmin; oder PF&sub6;&supmin;; l bedeutet 0 oder 1; wenn l gleich 0 ist, bedeutet v 1 und bedeutet w 2; und wenn l gleich 1 ist, bedeutet v 2 und bedeutet w 1,

und einer Verbindung, die durch die Formel (VI) dargestellt ist:

(VI) [RuXl(S)m(BINAP)]Zn

in welcher BINAP wie oben definiert ist; S bedeutet unsubstituiertes Benzol, Benzol substituiert mit einer geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Carboalkoxygruppe, oder Acetonitril; X bedeutet ein Halogenatom; Z bedeutet ein Halogenatom, ClO&sub4;&supmin;, BF&sub4;&supmin;, PF&sub6;&supmin; oder BPh&sub4;&supmin;, wobei Ph für eine Phenylgruppe steht; wenn S substituiertes oder unsubstituiertes Benzol ist, bedeutet l 0 oder 1; wenn l gleich 1 ist, bedeutet m 1 und bedeutet n 1; wenn l gleich 0 ist, bedeutet m 4 und bedeutet n 2,

um einen optisch aktiven N-substituierten 4-Amino-3-hydroxybutansäureester zu erhalten, der durch die Formel (II) dargestellt ist;

in welcher R¹ und R² wie oben definiert sind; und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom markiert,

das Entfernen der Schutzgruppe und die Cyclisierung des Esters; wobei ein (R)-BINAP in dem Ruthenium-optisch aktives Phosphin-Komplex für die Herstellung einer Verbindung mit (S)-Konfiguration und ein (S)-BINAP in dem Ruthenium-optisch aktives Phosphin-Komplex für die Herstellung einer Verbindung mit (R)-Konfiguration verwendet wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, in welchem der Ruthenium-optisch aktives Phosphin- Komplex in einem Molverhältnis von 1/100 bis 1110000 gegenüber dem N-substituierten 4-Amino-3-oxobutansäureester, der durch die Formel (I) dargestellt ist, verwendet wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, in welchem der Ruthenium-optisch aktives Phosphin- Komplex in einem Molverhältnis von 1/500 bis 1/1000 gegenüber dem N-substituierten 4-Amino-3-oxobutansäureester, der durch die Formel (I) dargestellt ist, verwendet wird.