DE3878560T2

DE3878560T2 - Verfahren zur herstellung von estern n-substituierter aminosaeuren.

Info

Publication number: DE3878560T2
Application number: DE19883878560
Authority: DE
Inventors: Yukihisa Goto; Kazuo Sato; Ichirou Takase; Noritsugu Yamasaki
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd; Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp; Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1987-01-13
Filing date: 1988-07-13
Publication date: 1993-06-03
Anticipated expiration: 2008-07-14
Also published as: EP0353350A1; JPS63174955A; JP2535001B2; HK185295A; EP0353350B1; DE3878560D1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N- substituierten Aminosäureestern. Sie betrifft insbesondere eine asymmetrische Synthesemethode zur Herstellung von N-substituierten α-Aminosäureestern aus α-Aminosäureestern und α- substituierten Carbonsäureestern.
Einige N-substituierte Aminosäureester sind als Zwischenprodukte für die Synthese von verschiedenen Aminosäurederivaten geeignet, die eine Hemmwirkung auf das Angiotensions-Transformationsenzym zeigen. Die genannten Derivate können daher als antidepressive Mittel verwendet werden, und sie sind als verschiedene physiologisch aktive Substanzen, wie Amavadin, Histopin und Octopin natürlicher Herkunft, einsetzbar.
(S,S)-N-substituierte Aminosäureester sind z.B. dadurch hergestellt worden, daß man einen (S)-α-Aminosäureester mit einer äquimolaren Menge eines α-Halogencarbonsäureesters in Gegenwart von Natriumcarbonat und einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, umsetzt. Die Ausbeuten waren jedoch nicht zufriedenstellend und lagen in der Gegend von 46%, bezogen auf die theoretische Ausbeute des (S,S)-Diastereoisomeren (vergleiche U.S. 4,542,234). Ähnliche Methoden, die in organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden, sind auch aus den U.S. 4,344,949, U.S. 4,596,791 und der JP-OS Nr. Sho 60(1985)- 13715 bekannt.
N-substituierte Aminosäureester sind auch durch Umsetzung von Aminosäureestern mit Trifluormethylsulfonyloxy-substituierten Carbonsäureestern in Gegenwart von Triethylamin und einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, mit hoher Ausbeute hergestellt worden (vergleiche DE 3,303,344, JP-OS Nr. Sho 59(1984)-172442).
Es ist auch schon berichtet worden, daß bei der Herstellung von N-substituierten Aminosäureestern aus Aminosäureestern und α-Halogencarbonsäureestern, α-Tosyloxycarbonsäureestern oder α-Mesyloxycarbonsäureesstern ein Silberionenkatalysator erforderlich war, um eine hohe Ausbeute zu erhalten (vergleiche U.S. 4,350,704).
Bei solchen bekannten Methoden werden alle Reaktionen im homogenen System durchgeführt, wobei organische Lösungsmittel verwendet werden. Sie ergeben keine zufriedenstellende Ausbeute, es sei denn ein Carbonsäureester mit einer sehr aktiven Trifluorsulfonyloxygruppe oder ein Silberionenkatalysator wird verwendet. Carbonsäureester mit Trifluorsulfonyloxygruppen müssen jedoch mit Sorgfalt gehandhabt werden, da sie instabil sind und tränenreizend wirken. Demgemäß wurde es angestrebt, eine Methode zur Herstellung von N-substituierten Aminosäureestern mit hoher Ausbeute zu entwickeln, die leicht durchgeführt werden kann, ohne daß auf scharfe Reaktionsbedingungen zurückgegriffen werden muß.
Somit haben die Erfinder nun eine wirksame asymmetrische synthetische Methode zur Herstellung von N-substituierten Aminosäureestern gefunden, die in Abwesenheit von Lösungsmittel durchgeführt wird und die eine gute Ausbeute ergibt.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines N-substituierten Aminosäureesters der Formel (I):
worin R&sub1; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppe stehen, und R&sub2; und R&sub3; gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Heterocycloalkyl-, Aminoalkyl- oder Guanidylalkylgruppe stehen, durch Erhitzen und Umsetzen eines α-Aminosäureesters der Formel (II):
worin R&sub1; und R&sub2; die gleiche Bedeutung, wie im Zusammenhang mit Formel (I) angegeben, haben, mit einem α-substituierten Carbonsäureester der Formel (III):
worin X eine Austrittsgruppe ist, und R&sub3; und R&sub4; die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben, in Abwesenheit von Lösungsmittel und durch anschließendes Isolieren des resultierenden N-substituierten Aminosäureesters der Formel (I).
Gegebenenfalls kann die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Die genannten Alkylgruppen sind vorzugsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl. Beispiele der genannten Aralklygruppen sind Benzyl, α-Phenethyl, β-Phenethyl, 4-Hydroxybenzyl oder 3,4-Dihydroxybenzyl. Beispiele der genannten Cycloalkylgruppen sind Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Beispiele der genannten Arylgruppen sind Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Alkyl, Halogen, Nitro oder Hydroxy.
Die Heterocyclo-substituierte Alkylgruppe kann Imidazolylmethyl, die Aminoalkylgruppe kann 4-Aminobutylbutyl und das Guanidylalkyl kann Guanidylmethyl oder Guanidylethyl sein.
Die Austrittsgruppe X der Formel (III) kann ein Halogenatom, Chlor, Brom oder Iod, eine aliphatische Sulfonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy oder Butansulfonyloxy, eine aromatische Sulfonyloxygruppe, wie Benzolsulfonyloxy, p- Toluolsulfonyloxy, p-Brombenzolsulfonyloxy oder p-Nitrobenzolsulfonyloxy oder Halogensulfonyloxy, wie Chlorsulfonyloxy, sein.
Der N-substituierte Aminosäureester der Formel (I) schließt (S,S)- und (R,R)-Konfigurationen als absolute Struktur davon ein. Die Ausgangsmaterialien, d.h die Verbindung der Formel (II) sowie die Verbindung der Formel (III) werden aus denjenigen mit (S)- oder (R)-Konfiguration ausgewählt, um ein Produkt mit der gewünschten Struktur zu ergeben. Insbesondere kann gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren eine (S,S)-Verbindung der Formel (I) in guter Ausbeute erhalten werden, wenn eine (S)- Verbindung der Formel (II) und eine (R)-Verbindung der Formel (III) verwendet werden. Gleichermaßen kann eine (R,S)-Verbindung, eine (S,R)-Verbindung oder eine (R,R)-Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung einer (R)-Verbindung (II) mit einer (R)-Verbindung (III), einer (S)-Verbindung (II) mit einer (S)- Verbindung (III) bzw. eine (R)-Verbindung (II) mit einer (S)- Verbindung (III) erhalten werden.
Die Ausgangsmaterialien, d.h. die Verbindung der Formel (II) oder (III) sind teilweise bekannt und sie können auch einfach aus bekannten Verbindungen nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. So kann z.B. die Verbindung (II) in der Weise hergestellt werden, daß man eine Aminosäure, wie Alanin, Phenylalanin, Tyrosin, Homophenylalanin, Valin, Lysin, Arginin, Histidin, Phenylglycin, 4-Hydroxyphenylglycin oder Dopa-(3- (3,4-Dihydroxyphenyl)alanin) mit einem geeigneten Alkohol verestert. Die Verbindung (III) kann auch dadurch hergestellt werden, daß man z.B. eine Aminosäure diazotiert und anschliessend halogeniert, hydriert oder sulfoniert oder in der Weise, daß man eine a-Ketosäure asymmetrisch reduziert und anschließend halogeniert oder sulfoniert.
Die oben genannten Aminosäuren werden vorzugsweise in optisch aktiven Formen mit (R)- oder (S)-Konfiguration eingesetzt. Jedoch können bei Verwendung von Racematen die Produkte hierauf aufgelöst werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Verbindung (II) mit der Verbindung (III) in Abwesenheit von Lösungsmittel umgesetzt.
Die Floskel "in Abwesenheit von Lösungsmittel" bedeutet, daß keinerlei Lösungsmittel positiv oder absichtlich zugesetzt oder verwendet wird. Jedoch kann das Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel, das in einem Ausgangsmaterial eingeschlossen ist, enthalten. Dieses Lösungsmittel rührt von dem Herstellungsverfahren des Ausgangsmaterials her und macht etwa 5 oder ähnliche % des Ausgangsmaterials aus.
Es wurde gefunden, daß die Ausbeute der erfindungsgemäßen Reaktion, die in Abwesenheit von Lösungsmittel durchgeführt wird, im Vergleich zu einer Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels signifikant verbessert ist, obgleich die Ausbeute von der Natur und den Verhältnismengen der Ausgangsmaterialien und dergleichen beeinflußt sein kann.
Es wird bevorzugt, entweder eine der Verbindung (II) oder der Verbindung (III) in überschüssiger Menge, z.B. 1,1 oder mehr mol der einen Verbindung, mit einem mol der anderen Verbindung einzusetzen. Es wird besonders bevorzugt, zwei oder mehr molare Mengen der Verbindung (II) zu 1 mol der Verbindung (III) einzusetzen. In einem solchen Fall kann die Reaktion ohne Zugabe einer Base durchgeführt werden, um irgendeine saure Substanz, die durch die Reaktion gebildet wird, zu neutralisieren, da der Überschuß der Verbindung (II) als Base wirkt. Wenn die Verbindung (II) im Überschuß verwendet wird, dann wird sie nach der Reaktion leicht wiedergewonnen, und sie kann in einem weiteren Ansatz der Reaktion eingesetzt werden. Vom technischen Gesichtspunkt aus wird es jedoch nicht im allgemeinen empfohlen, vier oder mehr molare Mengen der Verbindung (III) einzusetzen, da diese ziemlich teuer ist.
Die erfindungsgemäße Reaktion kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Die Base wird gewöhnlich in einer Menge verwendet, die der Menge entweder der Verbindung (II) oder (III), je nachdem welche die kleinere ist, nahezugleich ist. Wenn jedoch die Base Kalium- oder Natriumcarbonat ist, die das Reaktionssystem zu einem heterogenen System machen, dann wird sie zweckmäßig in einer Menge zwischen der 1,0- und 2,0fachen Menge, entweder der Verbindung (II) oder (III), je nachdem welche in der Minderzahl vorliegt eingesetzt.
Beispiele für geeignete Basen sind organische Basen, wie Triethylamin, Trioctylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin und Diazabicycloundecen oder anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat und Magnesiumcarbonat sowie ihre entsprechenden Hydrogencarbonate. Es wird bevorzugt, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat zu verwenden, obgleich diese in den Verbindungen der Formeln (II) und (III) unlöslich sind, da sie eine höhere Ausbeute der angestrebten Verbindung (I) ergeben als die organischen Basen.
Die Reaktion wird im allgemeinen zwischen einer Temperatur, die geringfügig oberhalb Raumtemperatur liegt und einer Temperatur gerade unterhalb derjenigen, die eine Zersetzung der Rohmaterialien bewirken würde, vorzugsweise bei 50ºC bis 130ºC, mehr bevorzugt bei 70ºC bis 110ºC, durchgeführt. Die Reaktion ist in allgemeinen in einem Zeitpunkt von zwischen mehreren Stunden und einem Tag beendet. Weiterhin wird das Reaktionsgemisch, während die Reaktion sich im Fortschreiten befindet, vorzugsweise gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion kann der N-substituierte Aminosäureester der Formel (I) isoliert werden und zwar beispielsweise durch Zugabe von Wasser und Ethylether zu dem Reaktionsgemisch, Sammeln der Etherschicht, Entfernen des Lösungsmittels, Auflösen des öligen Rückstandes in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Ethylacetat (20 : 1) und Unterwerfen der Lösung einer Silicagelchromatographie. Alternative herkömmliche Methoden können gleichfalls zur Isolierung der angestrebten Verbindung angewendet werden.
Die Erfindung wird weiterhin in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von Benzyl-N-((1S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanat (1-a)

Ethyl-(S)-homophenylalanat (0,415 g, 2,00 mmol), Benzyl-(R)-λ- toluolsulfonyloxypropionat (0,661 g, 2,00 mmol) und Kaliumcarbonat (0,207 g, 1,50 mmol) wurden in einen Zweihalskolben gegeben, der mit einem Kühler und einem Thermometer ausgestattet war. Es wurde 6 Stunden lang bei 70ºC gerührt. Nach beendigter Reaktion wurde das Gemisch allmählich auf 60ºC abgekühlt und Toluol (10 ml) wurde zugegeben, um ein Erhärten zu verhindern. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Wasser wurde zu dem Gemisch gegeben, um irgendwelche löslichen Salze aufzulösen. Sodann wurde das Gemisch zweimal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene hellgelbe Öl wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei mit Methylenchlorid-Ethylacetat (20 : 1 (V/V)) eluiert wurde. Auf diese Weise wurden 0,608 g (1,65 mmol, 82,3 %) der Titelverbindung (1-a) erhalten. Ihre physikalischen Eigenschaften sind wie folgt.
[α]25D = -18,4º (c=1, CHCl&sub3;)
¹H-NMR(δ,ppm) : 1,23(t,J=7Hz,3H), 1,31(d,J=7Hz,3H), 1,80(br,1H), 1,70-2,19(m,2H), 2,55- 2,82(m,2H), 3,20-3,46(m,2H), 4,12 (q,J=7Hz,2H), 5,08(s,2H), 7,12 (s,5H), 7.26(s,5H)
IR(cm&supmin;¹) : 1740 (C=0)
MS (m/z) : 369 (M&spplus;), 296 (M&spplus;-CO&sub2;Et) , 234 (M&spplus;-CO&sub2;CH&sub2;Ph)
(S,S)-Verbindung : (R,R)-Verbindung : Diastereoisomeres
(S,R+R,S) = 98,4 : 0 : 1,6 (durch HPLC unter Verwendung einer Säule zur optischen Auflösung)

Beispiele 2 bis 15

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 wurden Ethyl (S)-homophenylalanat [II; R&sub1;=Et; R&sub2;=Ph(CH&sub2;)&sub2;] und Benzyl-(R)-α-toluolsulfonyloxypropionat [III, R&sub3;=Me, R&sub4;=Ph(CH&sub2;)&sub2;] in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, bei den in Tabelle 1 angegebenen Bedingungen, miteinander umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wodurch N- [(1S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanat (I-a) erhalten wurde. Tabelle 1 Molverhältnis der Rohmaterialien Isomerenverhältnis Beispiel Nr. Base Reaktionstemperatur (ºC) Reaktionszeit (Stunden) Ausbeute (%) bezogen auf das (S,S)-Isomere (S,S):(R,R):Diastereromeres optische Drehung (º) * [α]25D (C=1, CHCl&sub3;)

Beispiele 16 bis 25

Anstelle von Ethyl-(S)-homophenylalanat und Benzyl-(R)- -toluolsulfonyloxypropionat, wie in Beispiel 1 verwendet, wurden andere (S)-Aminosäureester (II) und (R)-Carbonsäureester (III), wie in Beispiel 1, umgesetzt und der Nachbehandlung unterworfen. Die Reaktanten und die Reaktionsbedingungen sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Molverhältnis Beispiel Nr. Base Ausbeute (%) Optische Drehung [α]D (º)
Die physikalischen Eigenschaften der in den Beispielen 16 bis 25 erhaltenen Verbindung sind wie folgt:

[I-b] Methyl-N-[(1S)-1-ethoxycarbonylethyl]-L-alanat

C&sub9;H&sub1;&sub7;NO&sub4; = 203,24
[α]28D = -42,4º (CHCl&sub3;, c=0,86)
¹H-NMR(δ,ppm) : 1,28(t,J=7Hz,3H), 1,33(d,J=7Hz,3H), 1,34(d,J=7Hz,3H), 2,23(s,1H), 3,40(q,J=7Hz,1H), 3,42(q,J=7Hz,1H), 3,73(s,3H), 4,18(q,J=7Hz,2H)

[I-c] Methyl-N-[(1S)-1-ethoxycarbonyl-2-phenylethyl]-L-alanat

C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO&sub4; = 279,34
¹H-NMR(δ,ppm) : 1,17(t,J=7Hz,3H), 1,27(d,J=7Hz,3H), 1,93(s,1H), 2,87-2,95(m,2H), 3,20- 3,47(m,2H), 3,60(s,3H), 4,10 (q,J=7Hz,2H), 7,17(s,5H)

[I-d] Methyl-N-[(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanat

C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;NO&sub4; = 293,36
[α]31D = -14,9º (c=1,0, CHCl&sub3;)
¹H-NMR(δ,ppm) : 1,27(t,7Hz,3H), 1,32(d,J=7Hz,3H), 1,83(s,1H), 1,70-2,13(m,2H), 2,58-2.83(m,2H), 3,30(t,J=7Hz,1H), 3,35(q,J=7Hz,1H), 3,67(s,3H), 4,12(q,J=7Hz,2H), 7,15(s,5H)

[I-e] Ethyl-N-[(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanat

C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;NO&sub4; = 307,39
[α]31D = -12,7º (c=1,2, CHCl&sub3;)
¹H-NMR(δ,ppm) : 1,27(t,J=7Hz,3H), 1,30(t,J=7Hz,3H), 1,35(d,J=7Hz,3H), 1,83(s,1H), 1,75-2.10(m,2H), 2,60-2,85(m,2H), 3,30(t,J=7Hz,1H), 3,33(q,J=7Hz,1H), 4,13(q,J=7Hz,2H), 4,17(q,J=7Hz,2H), 7,20(s,5H)

[I-f] Benzyl-N-[(1S)-1-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanat

C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;NO&sub4; = 431,53
¹H-NMR(δ,ppm) : 1,30(d,J=7Hz,3H), 1,77(S,1H), 1,67-2,00 (m,2H), 2,50-2,77 (m,2H), 3,37(t,J=7Hz,1H), 3,40(q,J=7Hz,1H), 5,05(s,4H), 7,07(S,5H), 7,23(s,10H)

[I-g] Methyl-N-[(1S)-1-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanat

C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;NO&sub4; = 355,43
¹H-NMR(δ,ppm) : 1,32(d,J=7Hz,3H), 1,87(s,1H), 1,73-2.10(m,2H), 2,53-2,80(m,2H), 3,36(q,J=7Hz,1H). 3,37(t,J=7Hz,1H), 3,67(s,3H), 5,13(s,2H), 7,15(s,5H), 7,30 (s,5H)

(I-h) Ethyl-N-[(1S)-1-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanat

C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;NO&sub4; = 369,46
[α]24D = -22,24º (c=1,0, CHCl&sub3;)
¹N-NMR(δ,ppm) : 1,23(t,J=7Hz,3H), 1,28(d,J=7Hz,3H), 1,80(s,1H), 1,73-2,10 (m,2H), 2,53- 2,79(m,2H), 3,33 (q,J=7Hz,1H), 3,39 (t,J=7Hz,1H), 4,10(q,J=7Hz,2H), 5,07(s,2H), 7,07(s,5H), 7,23(s,5H)

Vergleichsbeispiele 1 bis 3 (U.S. 4,542,234)

Ethyl-(S)-homophenylalanin (I') und Benzyl-(R)-α-toluolsulfonyloxypropionat (II') wurden in Gegenwart oder Abwesenheit von Kaliumcarbonat zu Acetonitril (15 ml, Kp. 82ºC) gegeben und unter Rühren über einen vorgewählten Zeitraum am Rückfluß gekocht. Nach beendigter Reaktion wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, und Wasser (10 ml) wurde zu dem öligen Rückstand gegeben. Hierauf wurde das Gemisch mit Toluol (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um Toluol zu entfernen. Der ölige Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wodurch die Verbindung N-[(1S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanin erhalten wurde. Die Reaktionsbedingungen sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Molverhältnis Referenzbeispiel Nr. Reaktionszeit (Stunden) Ausbeute des (S,S)-Isomeren Verhältnis der optischen Isomeren (S:S) : (R:R) : Diastereomeres

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines N-substituierten Aminosäureesters mit der Formel (I):

worin R&sub1; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppe stehen, und R&sub2; und R&sub3; gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Heterocycloalkyl-, Aminoalkyl- oder Guanidylalkylgruppe stehen, durch Erhitzen und Umsetzen eines -Aminosäureesters der Formel (II):

worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen, wie im Zusammenhang mit Formel (I) angegeben, haben, mit einem α-substituierten Carbonsäureester der Formel (III):

worin X eine Austrittsgruppe ist und R&sub3; und R&sub4; die gleichen Bedeutungen, wie im Zusammenhang mit Formel (I) angegeben, haben, und anschließendes Isolieren der resultierenden N-substituierten Aminosäure der Formel (I) , dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion zwischen dem α-Aminosäureester der Formel (II) und dem α-substituierten Carbonsäureester der Formel (III) in Abwesenheit von Lösungsmittel durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Base durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur im Bereich von 50ºC bis 130ºC liegt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur im Bereich von 70ºC bis 110ºC liegt.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Base in einer äquimolaren oder größeren Menge als entweder die Verbindung der Formel (II) oder die Verbindung der Formel (III) einsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung (II) in der zwei- bis vierfachen molaren Menge, bezogen auf 1 mol der Verbindung (III), einsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Base in einer gleichen oder größeren Menge als die Verbindung, ausgewählt aus der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III), die in einer kleineren Menge eingesetzt wird, verwendet.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Kaliumcarbonat ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es so ausgestaltet ist, daß die (S,S)- Verbindung (I) aus der (S)-Verbindung (II) und der (R)-Verbindung (III) hergestellt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es so ausgestalten ist, daß die (R,R)- Verbindung (I) aus der (R)-Verbindung (II) und der (S)-Verbindung (III) hergestellt wird.

11. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß jedes von R&sub1; und R&sub4; eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, -Phenethyl-, β-Phenethyl-, 4-Hydroxybenzyl-, 3,4-Dihydroxybenzyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Phenyl-, oder eine Alkyl-, Halogen-, Nitro- oder hydroxysubstituierte Phenylgruppe ist und daß jedes von R&sub2; und R&sub3; eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, α-Phenethyl, β-Phenethyl, 4-Hydroxybenzyl, 3,4-Dihydroxybenzyl-, Phenyl-, eine Alkyl-, Halogen-, Nitro- oder hydroxysubstituierte Phenyl-, Imidazolylmethyl-, 4-Aminobutylbutyl-, Guanidylmethyl- oder Guanidylethylgruppe ist.