DE69614689T2

DE69614689T2 - Zusammensetzung, die ein in einem glasbildenden träger gelösten wirkstoff enthalt und ein verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE69614689T2
Application number: DE69614689T
Authority: DE
Inventors: Ake Lindahl
Original assignee: Bioglan AB
Current assignee: Jagotec AG
Priority date: 1995-06-20
Filing date: 1996-06-19
Publication date: 2002-06-27
Anticipated expiration: 2016-06-20
Also published as: AU695622B2; ES2118677T3; ATE204466T1; CA2225286C; DE833611T1; JP4020331B2; JPH11508250A; DK0833611T3; ZA965237B; HK1008774A1; US6083518A; WO1997000670A1; PT833611E; ES2118677T1; EP0833611A1; DE69614689D1; AU6247396A; SE9502244D0; CA2225286A1; EP0833611B1

Description

Technisches Fachgebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft das Fachgebiet biologisch aktiver Zusammensetzungen und insbesondere eine solche Zusammensetzung, die einen biologisch aktiven Bestandteil umfasst, der vorzugsweise ein therapeutisch aktives Mittel ist. Jedoch sind andere Anwendungen als im medizinischen Fachgebiet ebenfalls innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung möglich. Insbesondere betrifft die Erfindung eine neue Phase oder Formulierung, die insbesondere gut geeignet zum Formulieren von biologisch aktiven Mitteln ist, die im Allgemeinen schwach wasser- und fettlöslich sind. Die neue Formulierung ist potentiell von großem Wert, da man durch Variieren der Zusammensetzung davon die Auflösung und/oder Freisetzung des biologisch aktiven Mittels einstellen kann.
Die Erfindung betrifft auch die Zusammensetzung zur Verwendung als Medikament, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung und die Verwendung eines bestimmten glasbildenden Trägers für ein biologisch aktives Mittel in einer biologisch aktiven Zusammensetzung.

Hinterrund der Erfindung

Bei der Entwicklung von neuen Arzneimitteln wurde in letzter Zeit der Erzeugung von so hoher Aufnahme eines Wirkstoffs wie möglich große Bedeutung beigemessen. Allgemein müssen alle Arzneimittel, die nicht durch eine Injektion verabreicht werden, eine biologische Membran, z. B. die Haut oder Darmwand, durchdringen.
Auf dem medizinischen Fachgebiet der Entwicklung von Formulierungen für lokale oder dermale Anwendungen wurde für viele Jahre primär darauf abgezielt, die Eigenschaften der Haut zu ändern, um so eine schnellere Durchdringung davon zu erlangen. Die Untersuchung auf dem TDDS-Fachgebiet, d. h. transdermale Abgabesysteme, führte zur Entdeckung von mehreren sogenannten Verstärkern. Solche Substanzen werden zum Ändern der Eigenschaften der Haut verwendet, um so das Eindringen des Arzneistoffs darin zu erleichtern. Jedoch sind die Hauteigenschaften nicht die einzigen Parameter, die bestimmen, wie schnell der Körper einen lokal verabreichten Arzneistoff assimiliert. Mehrere andere Faktoren sind von großer Bedeutung, wie zum Beispiel der Kontakt zwischen der Haut und Formulierung, das Ausmaß, in dem die lokale Durchblutung durch die Formulierung bewirkt wird, und die Löslichkeit des Arzneistoffs in der Formulierung. Die Probleme sind ähnlich, ob die Präparate lokal oder systemisch verabreicht werden.
Spezielle Probleme werden in Verbindung mit Arzneistoffsubstanzen einbezogen, die in herkömmlichen wässrigen und fetthaltigen Trägern schwach löslich sind. So wird die Bioverfügbarkeit eines Arzneistoffs dieses Typs durch seine Auflösungsgeschwindigkeit bestimmt, die wiederum von der Teilchengröße der Substanz und speziellen Oberfläche oder des polymorphen Zustands abhängig ist. So wurde vorgeschlagen, das mit solchen Arzneistoffen verbundene Problem durch so weit wie möglich Verringern ihrer Teilchengröße zu lösen. Andere in diesem Zusammenhang zu erwähnende mehr oder weniger komplizierte Verfahren sind Gefriertrocknen, Lösungsmittelabscheidung, Solvatbildung und die Verwendung sogenannter Feststoffdispersionen.
Das Verfahren der Verwendung einer Feststoffdispersion ist zum Beispiel in WO93111749 offenbart. Das hier offenbarte Verfahren stellt jedoch keine zufriedenstellende Lösung für mit schwach wasser- und fettlöslichen Arzneistoffen verbundene Probleme bereit und ermöglicht keine wesentliche Abänderung der Auflösungs- oder Freisetzungsgeschwindigkeiten eines aktiven Mittels. Der Hauptgrund für diesen Nachteil ist, dass der Wirkstoff noch nicht in einem im Wesentlichen gelösten Zustand ist. Weiter ist, obwohl hier auf einen Weichmacher Bezug genommen wird, klar offenbart, dass der Weichmacher zur Erleichterung der Bildung einer Dispersion verwendet wird, wobei das hergestellte Produkt eine feste pulverförmige Masse ist.
Als Stand der Technik in Verbindung mit der Erfindung kann auch auf US-A- 4,151,273 und US-A-4,938,964 Bezug genommen werden. US-A-4,151,273 offenbart die Verwendung einer glasartigen Matrix als Träger für einen Arzneistoff, aber der Träger ist mehr oder weniger nicht variabel fest und wird in einem pulverisierten Produkt, z. B. einer Tablette, für orale Verabreichung verwendet. Außerdem schlägt es nicht die Verwendung irgendeines Weichmachers vor. US-A-4,938,964 offenbart einen Haftträger für Ketoprofen, der ein spezielles Acryl- oder Methacrylcopolymer umfasst. So weist auch der Träger eine mehr oder weniger festgelegte Zusammensetzung auf, die keine tatsächlichen Zusammensetzungsanpassungen nach dessen Herstellung ermöglicht, und ist auf einen festen Filmträger laminiert. Außerdem schließt auch US-A-4,938,964 keine Bezugnahme auf einen Weichmacher ein.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein vollständig neues Präparat oder eine Formulierung für biologisch aktive Mittel und insbesondere die vorstehend bezeichneten Arten, die ähnlich zu den vorstehend erwähnten Feststoffdispersionen zu sein scheinen, aber die eine vollständig unterschiedliche Struktur aufweisen und dadurch damit verglichen vollständig unterschiedliche Eigenschaften aufweisen. Obwohl die verwendeten Bestandteile in den zwei Fällen ähnlich ihren eigenen Rechten sind, muss die erfindungsgemäße Zusammensetzung auf vollständig unterschiedliche Weise zur vorher bekannten Zusammensetzung hergestellt werden und weist daher eine vollständig neue Struktur und unterschiedliche Eigenschaften auf. Insbesondere ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung ähnlich zu einer sogenannten festen Lösung, d. h. das biologisch aktive Mittel wurde gelöst und nicht dispergiert, wie im Stand der Technik. Durch diese neue Maßnahme wurde es möglich, die Löslichkeit oder Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs drastisch zu erhöhen oder verstärken, trotz der Tatsache, dass das biologisch aktive Mittel in Wasser und Fetten nur schwach löslich ist.
Zusätzlich dazu unterscheidet sich die erfindungsgemäße neue Zusammensetzung wesentlich von dem vorstehend erwähnten Stand der Technik, der die Verwendung von glasartigen Trägern offenbart, insofern als die physikalischen Eigenschaften sowie das Freisetzungsprofil davon in Bezug auf das aktive Mittel auf extrem einfache und effektive Weise nur durch Variieren der Zusammensetzung davon eingestellt werden kann. Wie leicht zu erkennen ist, ergibt das ein sehr vielseitiges Produkt, verglichen mit den festgelegten Trägern gemäß dem Stand der Technik.
So ist eine erste Aufgabe der Erfindung, eine Zusammensetzung bereitzustellen, die dazu fähig ist, ein aktives Mittel trotz der Tatsache zu lösen, dass die Verbindung schwach oder kaum in Wasser und Fetten löslich ist.
Eine andere Aufgabe der Erfindung ist, eine Zusammensetzung bereitzustellen, die erhöhte Auflösungs- und/oder Freisetzungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff besitzt. Noch eine andere Aufgabe der Erfindung ist, eine Zusammensetzung zur Verwendung als Arzneistoff oder Medizin bereitzustellen.
Eine andere Aufgabe der Erfindung ist, eine Zusammensetzung bereitzustellen, deren Konsistenz und Freisetzungsprofil leicht durch die Zusammensetzung davon, d. h. die Verhältnisse zwischen den darin vorhandenen Bestandteilen, eingestellt werden kann, insbesondere um eine Zusammensetzung zu erhalten, die über die Haut zu verabreichen ist.
Noch eine andere Aufgabe der Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung des vorstehend bezeichneten Typs bereitzustellen.
Noch andere Aufgaben der Erfindung sind für den Fachmann nach Lesen der folgenden Beschreibung der Erfindung leicht zu erkennen.
So wurde jetzt festgestellt, dass ein glasbildender Träger, der eine glasbildende Substanz und einen Weichmacher dafür umfasst, ausgezeichnet als Träger für ein biologisch aktives Mittel bei Bildung einer biologisch aktiven Zusammensetzung dienen kann, die außerordentliche Eigenschaften zeigt.
Insbesondere umfasst die erfindungsgemäße biologisch aktive Zusammensetzung eine Lösung eines biologisch aktiven Mittels, gelöst in einem glasbildenden Träger, wobei der Träger eine glasbildende Substanz (A) umfasst, die einen Weichmacher (B) enthält.
Genauer wurde gemäß der Erfindung festgestellt, dass der neue glasbildende Träger ein biologisch aktives Mittel in sehr großem Ausmaß lösen kann, wobei ein sehr vielseitiges Produkt gebildet wird, vorausgesetzt, dass spezielle Überlegungen in Verbindung mit dem glasbildenden Träger und der Herstellung der biologisch aktiven Zusammensetzung gemacht werden.
So können durch die Menge an Weichmacher die Konsistenz, sowie die Wirksamkeitseigenschaften der Zusammensetzung auf sehr einfache Weise im Gegensatz zu mehr oder weniger festgelegten Zusammensetzungen des Stands der Technik eingestellt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet das z. B., dass die Zusammensetzung ausreichend Weichmacher umfasst, um bei einer Temperatur unter der Glasübergangstemperatur (Tg) der glasbildenden Substanz allein nicht fest zu sein.
Vorzugsweise weist die Zusammensetzung nicht feste Konsistenz bei der gewünschten Verwendungstemperatur der Zusammensetzung und gegebenenfalls bei einer Temperatur unter 50ºC, vorzugsweise unter 40ºC, stärker bevorzugt im Bereich von -10ºC bis 50ºC oder -10ºC bis 40ºC und am stärksten bevorzugt im Bereich von 0ºC bis 40ºC, auf.
Der Begriff nicht fest sollte im breiten Sinn interpretiert werden und bedeutet im Allgemeinen flüssig oder gelartig, wobei flüssig typischerweise viskose, insbesondere stark viskose, Konsistenz bedeutet.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Glasübergangstemperatur (Tg) des Trägers so gewählt, dass sie eine Auflösung des biologisch aktiven Mittels bei einer Temperatur ermöglicht, bei der eine signifikante Zersetzung des Mittels vermieden wird.
Gemäß noch einer anderen Ausführungsform wird die Glasübergangstemperatur (Tg) der Lösung so gewählt, dass sie eine stabile Lösung bei Verwendung und/oder Lagerung ermöglicht.
Gemäß noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Glasübergangstemperatur (Tg) der Lösung so gewählt, dass sie die Herstellung einer stabilen Lösung ohne wesentliche Zersetzung des biologisch aktiven Mittels ermöglicht.
In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die signifikante thermisch induzierte Zersetzung des biologisch aktiven Mittels in einem Temperaturbereich vermieden, der sich bis zu einer Temperatur ausdehnt, die die Glasübergangstemperatur (Tg) der Lösung und/oder des Trägers übersteigt.
Einer der großen Vorteile der Erfindung ist, dass festgestellt wurde, dass durch geeignete Wahl des Weichmachers und des Prozentsatzes davon im Träger oder der Zusammensetzung, nicht nur die Konsistenz der Zusammensetzung eingestellt werden kann, wobei die Verwendung der Zusammensetzung für viele verschiedene Anwendungen und über viele verschiedene Verabreichungsverfahren, insbesondere von einer mehr oder weniger viskosen Flüssigkeit, insbesondere einer hochviskosen Flüssigkeit, bis zu einem gelartigen Produkt, ermöglicht, sondern auch das Freisetzungsprofil des biologisch aktiven Mittels eingestellt werden kann, um die Zusammensetzung für eine bestimmte Anwendung anzupassen. Außerdem kann das auf extrem einfache Weise erreicht werden, was einen großen Beitrag zur existierenden Technik mit einer steifen oder festgelegten Zusammensetzung bedeutet, die durch das Verfahren der Herstellung der Trägermatrix bestimmt wird.
Obwohl verschiedene Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nachstehend im Einzelnen beschrieben werden, kann so in diesem Stadium betont werden, dass die Erfindung auf einer Idee der Verwendung einer Kombination einer glasbildenden Substanz und eines Weichmachers als Träger für den biologisch aktiven Bestandteil basiert. In diesem Zusammenhang wird der Begriff Glas in der Bedeutung einer amorphen Masse mit einer einzelnen Phase verwendet, die aus einem oder mehreren Bestandteilen besteht, die ineinander gelöst sind.
Bei Raumtemperatur können solche Substanzen unterhalb ihren sogenannten Glasübergangstemperaturen (Tg) sein, aber das Lösen eines biologisch aktiven Mittels in einer reinen glasbildenden Substanz erfordert häufig, dass die Materialien auf eine solch hohe Temperatur erwärmt werden, dass das aktive Mittel sich zu zersetzen beginnt. Außerdem ist ein Glas nicht stabil, d. h. es kristallisiert eventuell. Jedoch wird bei Zugabe des Weichmachers zur Substanz ihre Tg verringert, was eine Verringerung der Viskosität ergibt, die die Zugabe und Auflösung des Wirkstoffs bei geringerer Temperatur ermöglicht, d. h. in der Praxis bei einer Temperatur, bei der eine Zersetzung nicht stattfindet. Gemäß der Erfindung wurde außerdem festgestellt, dass durch den Weichmacher die Auflösungsgeschwindigkeit/Freisetzungsgeschwindigkeit und die Konsistenz der Zusammensetzung variiert oder eingestellt werden kann.
Bei der Temperatur, bei der sie bevorzugt verwendet wird, ist eine erfindungsgemäße Zusammensetzung ähnlich zu einer festen Lösung, die allgemein als amorphe Masse mit fester Phase von zwei oder mehr Bestandteilen, die ineinander gelöst sind, definiert wird, da sie über ihrer Glasübergangstemperatur ist, sich davon aber dadurch unterscheidet, dass sie typischerweise eine mehr oder weniger viskose, häufig stark viskose, Flüssigkeit oder eine gelartige Substanz und kein Feststoff ist. Eine solche Lösung kann eine feste Lösung in Form eines Glases unterhalb ihrer Tg sein, ist aber über ihrer Tg kein Glas. Die Bestandteile der Zusammensetzung werden so gewählt, dass man jedoch bei normaler Verwendung kaum unter die Glasübergangstemperatur geht. Mit anderen Worten kann die Erfindung als feste Lösung betrachtet werden, die allgemein bei einer Temperatur über ihrer Glasübergangstemperatur Tg verwendet und vorzugsweise gelagert wird, bei der sie gegenwärtig eine mehr oder weniger viskose Flüssigkeit ist, wobei so jedes Risiko der Kristallisierung vermieden wird.
Wie vorstehend erwähnt, unterscheidet das die Erfindung von einer Feststoffdispersion, die aus einer teilchenförmigen Suspension von einer oder mehreren Substanzen in einer amorphen Masse besteht. In einem solchen Fall ist der Wirkstoff nicht in einem gelösten Zustand, sondern per Definition der Bestandteil in einem teilchenförmigen Zustand vorhanden.
Das biologisch aktive Mittel ist vorzugsweise eine biologisch aktive Verbindung und im Allgemeinen jede solche Verbindung, die gemäß der vorliegenden Erfindung zu einer Lösung gelöst werden kann. Jedoch schließt die erfindungsgemäße Zusammensetzung wahrscheinlicher eine aktive Verbindung ein, die schwach löslich in Wasser und Fetten (oder nicht polaren Lösungsmitteln) ist, da sie eine Lösung für spezielle Probleme in Bezug auf die Abgabe solcher Substanzen bietet. Vorzugsweise weist die aktive Verbindung gewisse Hydrophilie in dem Sinn auf, als ihre Molekülstruktur eine große Zahl an hydrophilen Gruppen enthält. Bezüglich des Begriffes "biologisch aktive Verbindung" sollte der Begriff im breiten herkömmlichen Sinn aufgefaßt werden, wobei er eine Verbindung bedeutet, die, wenn sie in effektiver Menge vorhanden ist, eine therapeutische Wirkung bei Aussetzen an lebende Organismen bietet.
Selbstverständlich gibt es eine große Zahl an Verbindungen, die innerhalb der vorstehend erwähnten Definitionen liegen und die dann auch gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbar sind. Jedoch sind einige spezielle Beispiele von interessanten Verbindungen die antiviralen Verbindungen, insbesondere Guanosidverbindungen, wie Aciclovir, Vidarabin und Idoxuridin, und Ester von antiviralen Substanzen, vorzugsweise Fettsäureester von antiviralen Guanosidderivaten; antimikrobielle Substanzen, wie z. B. Erythromycin und Metronidazol; antifungale Verbindungen, z. B. Griseofulvin und Imidazole; Corticosteroide; Vitamine; Provitamine; Hormone, wie z. B. Estradiol; entzündungshemmende Verbindungen, wie z. B. Piroxicam, Indomethacin, Clotrimazol oder Salicylsäure oder Derivate davon, z. B. Acetylsalicylsäure und 4,5-Aminosalicylsäure; Flavonoide, wie z. B. Catechin usw.; Antikrebsmittel, insbesondere Folsäureantagonisten, z. B. Metotrexat; und psychopharmazeutische Arzneistoffe, z. B. Busulphan.
Im Allgemeinen weisen diese Verbindungen geringe Wasserlöslichkeit auf, und in einigen Fällen, wie die Guanosidverbindungen, können sie trotz der geringen Wasserlöslichkeit polare Eigenschaften aufweisen. In Verbindung damit sollte festgestellt werden, dass der Begriff geringe Wasserlöslichkeit oder ähnlich durch die Art der Erfindung nicht auf spezielle Zahlen beschränkt sein kann und muß. Jedoch kann hinzugefügt werden, dass eine solche Verbindung, wie Ketoprofen oder ähnlich, aus dem Schutzbereich gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ausgeschlossen werden kann.
Die glasbildende Substanz wird im Allgemeinen aus herkömmlichen Substanzen mit Fähigkeit, ein Glas zu bilden, oder insbesondere einer festen Lösung des vorstehend definierten Typs, ausgewählt. Spezielle Überlegungen sollten bezüglich der Tatsache gemacht werden, dass Schmelztemperatur, Glasübergangstemperatur (Tg) und Viskosität für die gewählte biologisch aktive Verbindung und die für die Zusammensetzung in das Auge gefaßte Verwendung nach Zugabe des Weichmachers passen sollten. Mit anderen Worten würde eine Reihe von glasbildenden Substanzen gemäß der Erfindung funktionieren, mit der Maßgabe, dass die Tg-Anforderungen erfüllt sind, was allgemein eine Tg über 0ºC bedeutet. Einige allgemeine Arten von glasbildenden Substanzen sind Mono- und Oligosaccharide und Polymere, z. B. Polyvinylpyrrolidon, die die vorstehend erwähnten Anforderungen erfüllen. Polyalkylenglycole, wie Polyethylenglycol, sind andere Beispiele geeigneter Substanzen und eine insbesondere bevorzugte glasbildende Substanz ist Citronensäure, da sie von nicht komplexer Natur ist.
Es sollte kaum nötig zu erwähnen sein, dass die glasbildende Substanz, sowie der Weichmacher und andere gegebenenfalls weitere Bestandteile auch pharmazeutisch verträglich und nicht giftig bei der gewünschten Verwendung der Zusammensetzung sein sollten.
Der Weichmacher ist auch in Übereinstimmung mit bekannten Prinzipien gewählt, d. h. eine Substanz wird gewählt, die die Fähigkeit, als weichmachendes Mittel für die gewählte glasbildende Substanz zu dienen, die Fähigkeit, eine feste Lösung in Kombination damit zu bilden, und die Fähigkeit aufweist, die Zusammensetzung mit der erforderlichen Glastemperatur bereitzustellen. Einige Beispiele geeigneter Weichmacher schließen Alkohole, nämlich Mono-, Di-, Tri- und ternäre Alkohole, insbesondere mindestens zwei -OH-Gruppen umfassende Alkohole, sowie andere polare Lösungsmittel, wie Carbonate, und Polymere mit niedrigem Molekulargewicht ein. Organische Säuren können auch verwendet werden. Spezielle Beispiele der Alkohole sind Glycerin, Propylenglycol und Dipropylenglycol. Die zuletzt erwähnten zwei Alkohole können auch als Beispiele der Polymere aufgeführt werden. Ein bevorzugtes Carbonat ist Propylencarbonat, während ein bevorzugtes Beispiel einer organischen Säure Milchsäure ist.
Es sollte auch angemerkt werden, dass die Erfindung nicht auf die Verwendung der zugegebenen sogenannten externen Weichmacher beschränkt ist, obwohl das die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellt. So sollten die Prinzipien der Erfindung auch in Verbindung mit internen Weichmachern verwendbar sein, die mit der glasbildenden Substanz chemisch umgesetzt sind, um dieselbe weichzumachen.
Wie vorstehend erwähnt, ist in bevorzugten Ausführungsformen die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine medizinische Zusammensetzung oder ein Arzneimittel. In einem solchen Fall kann die Zusammensetzung selbstverständlich Zusätze der Arten enthalten, die herkömmlich in Arzneimitteln verwendet werden. Insbesondere kann, da die Zusammensetzung bei Verwendung als Medizin primär zur Verabreichung über die Haut gedacht ist, eine Substanz zur Steigerung der Hautdurchdringung darin enthalten sein. Der Hauptgrund der Verwendung einer solchen Substanz ist die Änderung der Eigenschaften der Haut oder die Verbesserung des Kontakts mit der Haut. Beispiele geeigneter Substanzen dieser Art sind Ölsäure, Oleylalkohol, Monoolein und/oder Salicylsäure. Ebenfalls können Mono-, Di- oder Triglyceride zu Produkten für orale Verwendung zur Verwendung der Fettabsorptionsmechanismen des Körpers selbst zur Steigerung der Aufnahme des Arzneistoffs aus dem Darm zugegeben werden. So kann die Zusammensetzung auch für andere Verabreichungswege als durch dermale Verabreichung, wie orale, buccale, vaginale, rektale, intranasale oder intravaginale Verabreichung verwendet werden, mit der Maßgabe, dass Vorkehrungen getroffen werden können, die flüssige oder gelartige Konsistenz an solche Verabreichungen anzupassen. Andere Zusätze können in die Zusammensetzung zur Änderung des pH-Werts, der Osmolarität und anderer allgemeiner Eigenschaften der Zusammensetzung in Kontakt mit biologischen Flüssigkeiten oder zur Auflösung zugegeben werden. Konservierungsmittel können ebenfalls zur Zusammensetzung gegeben werden, um die mikrobiologische Stabilität zu erhöhen.
Die Kombination der glasbildenden Substanz und des Weichmachers dafür sollte in Übereinstimmung mit den vorstehenden Prinzipien gewählt werden, so dass geeignete Glasübergangstemperatur, Konsistenz, Freisetzungsprofil usw. erhalten werden. Typischerweise bedeutet das, dass der Prozentsatz der glasbildenden Substanz im Bereich von 10-90 Gew.-%, vorzugsweise 20-80 Gew.-% und der Prozentsatz des Weichmachers im Bereich von 90-10 Gew.-%, vorzugsweise 80-20 Gew.-%, basierend auf dem kombinierten Gewicht der glasbildenden Substanz und des Weichmachers, liegt. Ein stärker bevorzugter Prozentsatz der glasbildenden Substanz liegt im Bereich von 30- 70 Gew.-% und ein stärker bevorzugter Prozentsatz des Weichmachers im Bereich von 70-30 Gew.-%, ausgedrückt auf der gleichen Basis.
In bevorzugten Ausführungsformen liegt die Glasübergangstemperatur Tg des glasbildenden Trägers oder der Lösung unter 0ºC, vorzugsweise unter -10ºC. Außerdem kann es in vielen Fällen bevorzugt sein, die Zusammensetzung derart zu wählen, dass die Tg unter -20ºC und noch stärker bevorzugt unter -30ºC liegt, um dabei die Geschwindigkeit der Kristallisation des Glases zu verringern, und so ein im Wesentlichen stabiles Produkt erhalten wird. Die Menge des Weichmachers wird so gewählt, dass die erforderliche Glasübergangstemperatur der Zusammensetzung erhalten wird.
Die Menge des biologisch aktiven Mittels ist selbstverständlich abhängig von der zu erreichenden Wirkung, was bedeutet, dass eine solche Menge nicht leicht in speziellen Zahlen ausgedrückt werden kann. Im Allgemeinen jedoch ist die Obergrenze die Löslichkeitsgrenze in der erfindungsgemäßen Lösung, die bis zu 10 Gew.-% und in einigen Fällen nur bis zu 5 Gew.-% betragen kann, in beiden Fällen bezogen auf das Gewicht des glasbildenden Trägers. Vorzugsweise kann der Bereich davon 0,01-10, insbesondere 1-10, oder 0,01-5, insbesondere 1-5, Gew.-% auf der gleichen Basis betragen. In speziellen Fällen beträgt die Menge davon vorzugsweise weniger als 5 Gew.- %, manchmal weniger als 2 Gew.-%, des Wirkstoffs, bezogen auf das Gewicht des glasbildenden Trägers. Die genaue Menge wird jedoch leicht durch den Fachmann in Bezug auf die optimale oder maximale Wirkung, die erwünscht ist, bestimmt.
Von den vorstehend bezeichneten Zusätzen ist der Einschluß einer Substanz zur Steigerung der Hautdurchdringung besonders bevorzugt. Wieder wird die Art und Menge einer solchen Substanz leicht vom Fachmann so gewählt, dass eine maximale oder optimale Wirkung erreicht wird. Typischerweise wird diese Substanz oder irgendein anderer Zusatz im Bereich von 0-10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des glasbildenden Trägers, verwendet.
Eine insbesondere bevorzugte Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist, wie vorstehend erwähnt, ein Arzneimittel. In diesem Fall ist das biologisch aktive Mittel selbstverständlich eine beliebige therapeutische oder prophylaktische Verbindung. Die anderen Bestandteile der Zusammensetzung werden gemäß den allgemeinen Prinzipien für Arzneimittel gewählt. Jedoch ist die Zusammensetzung selbstverständlich in allen Anwendungen verwendbar, in denen das Löslichmachen von Mitteln, insbesondere solchen Mitteln, die an sich schwach wasser- oder fettlöslich sind, erwünscht ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein Medikament zur Verabreichung an die Haut oder für dermale Verabreichung. In einem solchen Fall formuliert der Fachmann die Zusammensetzung so, dass ihre Viskosität für die derartige Verabreichung gegeignet ist, und dass die Freisetzung der aktiven Verbindung das gewünschte Profil aufweist. Durch Variieren der Zusammensetzung auf diese Weise kann man so leicht und wirksam die Freisetzung sowohl in Bezug auf das Zeitprofil als auch das Mengenprofil steuern, wobei so eine kontrollierte oder verzögerte Freisetzung erreicht wird, was selbstverständlich auch für andere Verabreichungen als dermale Verabreichung gilt.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist die beanspruchte Zusammensetzung für orale oder buccale Verabreichung geeignet. Die Zusammensetzung wird dann vorzugsweise so hergestellt, dass die Viskosität der Zusammensetzung ein Einfüllen in Hart- oder Weichgelatinekapseln ermöglicht. Auf diese Weise kann die Freisetzung des Wirkstoffs aus dem Präparat erhöht werden und werden die Voraussetzungen für eine höhere Bioverfügbarkeit erzeugt.
Gemäß einer noch anderen Ausführungsform der Erfindung ist die Zusammensetzung für vaginale oder rektale Verabreichung davon geeignet. In einem solchen Fall wird die Zusammensetzung vorzugsweise derart hergestellt, dass die Viskosität davon das Produkt wie es ist fertig zur Verabreichung macht. In einer anderen Ausführungsform kann jedoch das Endprodukt ein Tröpfchen der Zusammensetzung enthaltendes Produkt, dispergiert in einer wachsartigen, fettigen oder polymeren Masse, umfassen, die einen geeigneten Schmelzpunkt für diese spezielle Art der Verabreichung aufweist, der im Allgemeinen etwa 35ºC beträgt (sogenannte Suppositorienmasse).
In einer anderen Ausführungsform wird die Erfindung durch eine Zusammensetzung wiedergegeben, die für intranasale oder intravaginale Verabreichung geeignet ist. Dann wird das Produkt vorzugsweise als Schaum und derart hergestellt, dass Tröpfchen des Präparats homogen auf den Auftragungsoberflächen verteilt sind.
Gemäß einem anderen Gesichtspunkt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der biologisch aktiven Zusammensetzung bereitgestellt, die wie vorstehend definiert werden kann. Das Verfahren umfasst Schmelzen des glasbilderden Trägers, vorzugsweise zum Bilden einer amorphen Masse mit einer einzelnen Phase, und Lösen eines biologisch aktiven Mittels im geschmolzenen Träger bei ausreichend niedriger Temperatur, um eine wesentliche Zersetzung des biologisch aktiven Mittels zu verhindern.
Wie vorstehend erwähnt umfasst der glasbildende Träger eine glasbildende Substanz (A) und einen Weichmacher (B), und ein Gemisch der glasbildenden Substanz (A) und des Weichmachers (B) wird geschmolzen, um die Masse mit einzelner Phase zu bilden. Gegebenenfalls kann eine Substanz zur Steigerung der Hautdurchdringung (C) oder irgendein anderer Zusatz in der Masse mit einzelner Phase gelöst werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die glasbildende Substanz auf eine Temperatur über ihrem Schmelzpunkt erwärmt und der Weichmacher zur geschmolzenen Masse gegeben oder die glasbildende Substanz zusammen mit dem Weichmacher erwärmt, um eine amorphe Masse mit einer einzelnen Phase im geschmolzenen Zustand zu bilden. Typischerweise ist die Temperatur, auf die das Gemisch der glasbildenden Substanz mit dem Weichmacher vor der Auflösung erwärmt wird, zu hoch, um eine direkte Zugabe des biologisch aktiven Mittels zu ermöglichen, ohne eine Zersetzung zu bewirken. Vorzugsweise wird daher die geschmolzene Masse zuerst auf eine Temperatur abgekühlt, bei der das aktive Mittel noch zugegeben und gelöst werden kann. Das Vorhandensein des Weichmachers verringert die Viskosität, und dabei kann eine schnelle Auflösung des aktiven Mittels bei geringerer Temperatur erhalten werden, als wenn eine reine glasbildende Substanz verwendet wird.
Die erhaltene Lösung, die das biologisch aktive Mittel, gelöst, in der amorphen Masse, einschließt, wird dann vorzugsweise auf die gewünschte Lager- oder Verwendungstemperatur abgekühlt. Die Lager- oder Verwendungstemperatur ist, wie vorstehend erwähnt, über, noch über und vorzugsweise wesentlich über der Glasübergangstemperatur der Zusammensetzung, da das Risiko einer bewirkten Kristallisation so dabei vermieden oder wesentlich beseitigt wird. Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Zusammensetzungen weisen daher hohe Stabilität auf.
Wie aus der vorstehenden Beschreibung deutlich sein sollte, ist einer der Vorteile der Erfindung, dass sie die Verwendung von Wasser und/oder flüchtigem organischem Lösungsmittel im Herstellungsverfahren nicht einbezieht. Folglich ist die beanspruchte Zusammensetzung im Wesentlichen frei von Wasser und/oder flüchtigem organischem Lösungsmittel.
Im Allgemeinen liegt die Temperatur, bei der die Zusammensetzung zur Verwendung stabil ist, zwischen -10ºC und 50ºC, vorzugsweise über 10ºC, und stärker bevorzugt der Körpertemperatur eines Menschen oder Tieres als Empfänger. Diese Temperaturen stellen ebenfalls im Allgemeinen die "gewünschte Verwendungstemperatur" der Zusammensetzung dar, obwohl eine solche Temperatur durch die allgemeine Anwendbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nicht in exakten Zahlen angegeben werden kann. Jedoch sollte für einen Fachmann "Verwendungstemperatur" ein definitiver Begriff sein, da sie in jedem speziellen Fall bekannt oder leicht abschätzbar sein sollte.
Die Temperatur, bei der die Zusammensetzung für Lagerung stabil ist, liegt häufig zwischen -10ºC und 30ºC, vorzugsweise zwischen 5ºC und 20ºC.
Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das biologisch aktive Mittel als solches direkt in der geschmolzenen Masse gelöst. Bevorzugt ist das der Fall, wenn das biologisch aktive Mittel in Pulverform vorhanden ist.
In einer anderen Ausführungsform wird das biologisch aktive Mittel zuerst in einem Teil des Weichmachers gelöst oder suspendiert und die erhaltene Lösung oder Suspension dann zur geschmolzenen amorphen Masse gegeben.
Eine interessante Art der Formulierung der Zusammensetzung wird in Form von Tropfen beansprucht. Ein Beispiel des Präparats mit solcher Formulierung ist das im nachstehenden Beispiel 4 dargestellte Homogenisierungsverfahren, das eine emulgierte "feste" Lösung in einer kontinuierlichen Rohvaselinephase bereitstellt.
Die speziellen Temperaturen, die zum anfänglichen Schmelzen des glasbildenden Trägers oder während der Auflösung des biologisch aktiven Mittels im geschmolzenen Produkt verwendet werden, werden selbstverständlich leicht durch den Fachmann in jedem bestimmten Fall festgelegt, und allgemeine Anweisungen diesbezüglich werden nicht leicht gegeben. Typischerweise wird jedoch das anfängliche Schmelzverfahren bei einer Temperatur im Bereich von 90-170ºC, vorzugsweise 105-160ºC, durchgeführt, und der geschmolzene Träger wird dann auf eine Temperatur im Bereich von 60- 120ºC, vorzugsweise 80-110ºC, abgekühlt, bevor das biologisch aktive Mittel darin gelöst wird.
Schließlich ist noch ein anderer Gesichtspunkt der Erfindung die Verwendung des glasbildenden Trägers wie vorstehend definiert zum Lösen eines biologisch aktiven Mittels bei der Bildung einer biologisch aktiven Zusammensetzung.
Bevorzugte Ausführungsformen der Verwendung sind ähnlich zu den vorstehend in Verbindung mit der Zusammensetzung oder dem Verfahren beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen und müssen nicht noch einmal wiederholt werden.

Beispiele

Die Erfindung wird weiter durch die folgenden nicht einschränkenden Arbeitsbeispiele veranschaulicht, in denen das bezeichnete im Handel erhältliche Präparat Zovirax- Creme war (eine Creme, die 5% Aciclovir enthält).

Beispiel 1

4 g Citronensäure und 4 g Glycerin wurden auf 160ºC erwärmt und zu einer homogenen Masse gemischt. Das Gemisch ließ man auf 80ºC abkühlen. Inzwischen wurden 0,5 g Aciclovir in auf 80ºC erwärmtes Glycerin gerührt, um eine Suspension von Aciclovir in Glycerin zu bilden. Diese Suspension wurde wiederum in die erste Schmelze von Citronensäure und Glycerin gerührt, wobei die Temperatur noch 80ºC betrug. Das Rührverfahren wurde fortgesetzt, bis die Suspension klar wurde, woraufhin die erhaltene Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. So zeigt dieses Experiment als erstes, dass es möglich ist, 5 Gew.-% Aciclovir in einer viskosen flüssigen "festen" Lösung gemäß der Erfindung zu lösen.
Das erhaltene Präparat zeigte eine Auflösungsgeschwindigkeit in einer Franz- Zelle, die 50mal höher war als die des im Handel erhältlichen Präparats von Aciclovir.
Franz-Zellen sind in einem Artikel von Franz, T. J., Percutaneous absorbance. On the relevance of..., J. Invest., Dermatol 67, 190, 1975, offenbart. Die Durchdringungsexperimente in einer Franz-Zelle sind ein in vitro-Verfahren zur Bestimmung der Durchdringungsgeschwindigkeit eines Arzneistoffs durch eine polymere Membran oder durch ein Hautstück.

Beispiel 2

4 g Citronensäure wurden zusammen mit 5,5 g Propylenglycol bei 110ºC unter Rühren geschmolzen. Wenn die Citronensäure gelöst war, wurde die Temperatur auf +80ºC verringert und 0,5 g Aciclovir zugegeben. Nach wenigen Minuten, wenn das Aciclovir gelöst war, wurde die Temperatur auf Raumtemperatur verringert.
Bei den bei Menschen durchgeführten Tests wurde festgestellt, dass die Menge an Aciclovir im Urin nach 24 Std. nach dermalem Auftragen des Produkts etwa 10mal höher war als nach Auftragen eines im Handel erhältlichen Produkts.

Beispiel 3

5,1 g Citronensäure wurden mit 4,1 g Propylenglycol bei 105 W gemischt. Bei der gleichen Temperatur wurden 0,5 g Aciclovir, 0,19 g Oleylalkohol und 0,14 g Brij 98 gemischt. Die zwei Produkte wurden dann miteinander gemischt, wobei die Temperatur noch 105ºC betrug. Die erhaltene Formulierung ließ man dann auf Raumtemperatur abkühlen.
In Durchdringungsexperimenten bei gesunden menschlichen Freiwilligen zeigte die Formulierung wesentlich höhere Mengen an Aciclovir im Urin, nämlich 5-10mal höher als unter Verwendung des entsprechenden im Handel erhältlichen Aciclovir-Präparats.

Beispiel 4

4 g Citronensäure wurden bei 80ºC mit 4 g Propylenglycol gemischt. Inzwischen wurden 0,5 g Aciclovir mit 1,5 g Propylenglycol bei der gleichen Temperatur gemischt. Die zwei Produkte wurden dann miteinander gemischt, während die Temperatur noch auf 80ºC gehalten wurde.
20 g weiße Rohvaseline wurden auf 60ºC erwärmt, woraufhin die Lösung von Aciclovir in Citronensäure und Propylenglycol zur Rohvaseline gegeben wurde. Die interne Phase, die die Lösung von Aciclovir in Citronensäure und Propylenglycol umfasste, wurde auf geeignete Tropfengröße homogensiert und die Temperatur der erhaltenen Formulierung unter kontinuierlichem Rühren auf 25ºC verringert.

Beispiel 5

5,9 g Citronensäure und 3,7 g Propylenglycol wurden auf 110ºC erwärmt und zu einer homogenen Masse gemischt. Wenn das Gemisch klar war, wurden 0,2 g Oleylalkohol und Brij 98 zugegeben und nach Erhalt einer klaren Lösung diese Lösung auf 100ºC abgekühlt.
0,12 g Griseofulvin wurden dann zugegeben und nach Erhalt einer klaren Lösung wurde diese auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei eine viskose flüssige Lösung erhalten wurde, die 1,2% Griseofulvin enthielt.

Beispiel 6

Aciclovir 0,75 g
Citronensäure 4,0 g
Polyethylenglycol 5, 5 g
Das Präparat wird gemäß Beispiel 2 hergestellt, und nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das viskose Produkt in Hartgelatinekapseln gefüllt.

Beispiel 7

Metronidazol 1 g
Citronensäure 8 g
Polyethylenglycol 2 g
Die Herstellung von Beispiel 2 wird wiederholt und noch bei einer Temperatur von 40-50ºC die Masse auf Suppositorienformen gefüllt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die Suppositorien in geeignete Verpackungen, z. B. Aluminium/Kunststoff-Folie in zwei Schichten, verpackt.

Beispiel 8

Metronidazol 7% (Gew.-%)
Citronensäure 40%
Propylenglycol 26%
Glycerin 26%
Schäumungsmittel 0,25%
Schaumstabilisator 0,75%
Das Präparat wird gemäß Beispiel 7 mit der Ausnahme hergestellt, dass die zwei Weichmacher vor der Zugabe miteinander gemischt werden. Das Schäumungsmittel und der Schaumstabilisator werden vor Abkühlen auf Raumtemperatur zugegeben.

Beispiel 9

4 g Citronensäure und 4 g Glycerin wurden gemischt und auf 160ºC erwärmt. Man ließ das Gemisch auf 80ºC abkühlen und 2 g Triethanolamin wurden in die Struktur gemischt. Wenn das Gemisch klar, d. h. alles in Lösung, war, wurden 0,5 g Aciclovir zugegeben und vor Abkühlen auf Raumtemperatur vollständig gelöst.

Claims

1. Biologisch wirksame Zusammensetzung, umfassend eine Lösung eines biologisch aktiven Mittels, gelöst in einem glasbildenden Träger, wobei der glasbildende Träger eine glasbildende Substanz (A) umfaßt, die ausreichend Weichmacher (B) enthält, daß sie bei einer Temperatur unter 50ºC nicht fest, vorzugsweise flüssig oder gelartig ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ausreichend Weichmacher umfaßt, daß sie unter 40ºC nicht fest ist, stärker bevorzugt im Bereich von -10ºC bis 40ºC und am stärksten bevorzugt im Bereich von 0ºC bis 40ºC.

3. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der der Weichmacher in einer solchen Menge vorhanden ist, daß die Glasübergangstemperatur (Tg) des Trägers eine Auflösung des biologisch aktiven Wirkstoffs bei einer Temperatur ermöglicht, bei der eine wesentliche Zersetzung des Mittels vermieden wird.

4. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der der Weichmacher in einer solchen Menge vorhanden ist, daß die Glasübergangstemperatur (Tg) der Lösung die Herstellung einer stabilen Lösung ohne wesentliche Zersetzung des biologisch aktiven Mittels und eine stabile Lösung bei Verwendung und/oder Lagerung ermöglicht.

5. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der der Weichmacher in einer solchen Menge vorhanden ist, daß eine wesentliche thermisch bewirkte Zersetzung des biologisch aktiven Mittels in einem Temperaturbereich vermieden wird, der sich bis zu einer Temperatur ausdehnt, die die Glasübergangstemperatur (Tg) der Lösung und/oder des Trägers übersteigt.

6. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der das biologisch aktive Mittel eine biologisch aktive Verbindung ist, insbesondere eine Verbindung ist, die schwach wasser- und fettlöslich ist.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-6, in der das biologisch aktive Mittel aus antiviralen Verbindungen, antimikrobiellen Verbindungen, antifungalen Verbindungen, Corticosteroiden, Vitaminen, Provitaminen, Hormonen, entzündungshemmenden Verbindungen, Antikrebsmitteln und psychopharmazeutischen Verbindungen ausgewählt ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der das aktive Mittel eine Guanosidverbindung oder ein Fettsäureester davon, vorzugsweise Aciclovir, Vidarabin oder Idoxuridin, ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der das aktive Mittel aus Erythromycin, Metronidazol, Griseofulvin und Imidazolen ausgewählt ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der das aktive Mittel Estradiol ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der das aktive Mittel aus Piroxicam, Indomethacin und Clotrimazol ausgewählt ist.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der das aktive Mittel Salicylsäure oder ein Derivat davon, vorzugsweise Acetylsalicylsäure oder Aminosalicylsäure, insbesondere 4,5-Diaminosalicylsäure, umfaßt.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der das aktive Mittel ein Flavonoid, vorzugsweise Catechin, ist.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der das aktive Mittel ein Folsäureantagonist, vorzugsweise Metotrexat, ist.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der das aktive Mittel Busulphan ist.

16. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der die glasbildende Substanz aus Mono- und Oligosacchariden und Polymeren und Polyalkylenglycolen ausgewählt ist, die vorzugsweise eine Tg über 0ºC aufweisen.

17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-15, in der die glasbildende Substanz Citronensäure umfaßt.

18. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der der Weichmacher (B) aus Alkoholen, Carbonaten, Polymeren mit niedrigem Molekulargewicht und organischen Säuren ausgewählt ist.

19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, in der der Weichmacher aus Glycerin, Propylenglycol, Dipropylenglycol, Propylencarbonat und Milchsäure ausgewählt ist.

20. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, die weiter eine Substanz zur Steigerung der Hautdurchdringung (C) enthält.

21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, in der die Substanz zur Steigerung der Hautdurchdringung (C) aus Ölsäure, Ölalkohol, Monoolein und Salicylsäure ausgewählt ist.

22. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, die weiter ein Mono-, Di- oder Triglycerid enthält, das als Substanz zur Steigerung der Fettabsorption dient, um die Aufnahme des biologisch aktiven Mittels aus dem Darm zu erhöhen.

23. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, im der die Menge der glasbildenden Substanz (A) im Bereich von 10-90, vorzugsweise 20-80 und stärker bevorzugt 30-70, Gew.-% und die Menge des Weichmachers (B) im Bereich von 90-10, vorzugsweise 80-20 und stärker bevorzugt 70-30, Gew.- %, bezogen auf das kombinierte Gewicht von A und B, liegt.

24. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der die Glasübergangstemperatur (Tg) unter 0ºC, vorzugsweise unter -10ºC, stärker bevorzugt unter -20ºC und am stärksten bevorzugt unter -30ºC ist.

25. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der die Menge des biologisch aktiven Mittels bis zur Löslichkeitsgrenze davon beträgt.

26. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, umfassend bis zu 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,01-10 und stärker bevorzugt 1-10 Gew.-%, des biologisch aktiven Mittels, bezogen auf das Gewicht des glasbildenden Trägers.

27. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20-26, in der die Menge der Substanz zur Steigerung der Hautdurchdringung (C) 0-10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Trägers, beträgt.

28. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, die im wesentlichen frei von Wasser und/oder von vom Weichmacher verschiedenem flüchtigem organischem Lösungsmittel ist.

29. Biologisch aktive Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Verwendung als Medikament, wobei das biologisch aktive Mittel ein therapeutisch oder prophylaktisch aktives Mittel ist.

30. Zusammensetzung nach Anspruch 29 zum Auftragen auf die Haut eines Säugers, vorzugsweise Menschen, wobei ihr eine derartige Viskosität verliehen wurde, die sie zum Auftragen auf die Haut geeignet macht.

31. Verfahren zur Herstellung einer biologisch aktiven Zusammensetzung, umfassend eine Lösung eines biologisch aktiven Mittels in einem glasbildenden Träger, wobei der Träger eine glasbildende Substanz (A) umfaßt, die eitlen Weichmacher (B) enthält, umfassend das Schmelzen des glasbildenden Trägers und Lösen des biologisch aktiven Mittels im geschmolzenen Träger, wobei die Menge des Weichmachers (B) im glasbildenden Träger so gesteuert wird, daß das Lösen im geschmolzenen Träger bei einer ausreichend niedrigen Temperatur durchgeführt werden kann, um eine wesentliche Zersetzung des aktiven Mittels zu verhindern, und daß die Zusammensetzung bei einer Temperatur unter 50ºC nicht fest, vorzugsweise flüssig oder gelartig ist.

32. Verfahren nach Anspruch 31, wobei der geschmolzene Träger unter die Zersetzungstemperatur des aktiven Mittels abgekühlt wird, bevor das aktive Mittel darin gelöst wird.

33. Verfahren nach Anspruch 31 oder 32, wobei die biologisch aktive Zusammensetzung eine nach einem der Ansprüche 2-30 ist.

34. Verfahren nach einem der Ansprüche 31-33, wobei der geschmolzene Träger eine amorphe Masse mit einer einzelnen Phase ist.

35. Verfahren nach Anspruch 34, wobei ein Gemisch der glasbildenden Substanz (A) und des Weichmachers (B) geschmolzen wird, um die amorphe Masse zu bilden.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 31-35, wobei das biologisch aktive Mittel im geschmolzenen Träger durch Zugabe desselben in Pulverform direkt zum geschmolzenen Träger gelöst wird.

37. Verfahren nach einem der Ansprüche 34-35, wobei das Lösen des biologisch aktiven Mittels in der amorphen Masse zuerst durch Lösen oder Suspendieren desselben in einem Teil des Weichmachers (B) und dann durch Zugabe der dabei erhaltenen Lösung oder Suspension zur amorphen Masse bewirkt wird.

38. Verfahren nach einem der Ansprüche 31-37, wobei das anfängliche Schmelzverfahren bei einer Temperatur im Bereich von 90-170ºC, vorzugsweise 105- 160ºC, durchgeführt und der geschmolzene Träger dann auf eine Temperatur im Bereich von 60-120ºC, vorzugsweise 80-110ºC, abgekühlt wird, bevor das biologisch aktive Mittel darin gelöst wird.

39. Verfahren nach einem der Ansprüche 31-38, das den weiteren Schritt des Abkühlens der Zusammensetzung auf eine Lagerungs- und/oder Verwendungstemperatur umfaßt.

40. Verfahren nach Anspruch 39, wobei die Lagerungs- und/oder Verwendungstemperatur über der Glasübergangstemperatur (Tg) der Zusammensetzung liegt.

41. Verwendung eines glasbildenden Trägers zum Lösen eines biologisch aktiven Mittels zur Bildung einer biologisch aktiven Zusammensetzung, wobei der Träger eine glasbildende Substanz (A) und einen Weichmacher (B) in einer ausreichenden Menge umfaßt, um der Zusammensetzung eine nicht feste, vorzugsweise flüssige oder gelartige Konsistenz zu verleihen.

42. Verwendung nach Anspruch 41, wobei die biologisch aktive Zusammensetzung eine gemäß einem der Ansprüche 2-30 ist.