DE69613463T2

DE69613463T2 - Filmbildende pharmazeutische zusammensetzungen zur transdermalen verabreichung

Info

Publication number: DE69613463T2
Application number: DE69613463T
Authority: DE
Inventors: Brigitte Illel; Henry Saunal
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1995-03-30
Filing date: 1996-03-29
Publication date: 2002-06-06
Anticipated expiration: 2016-03-30
Also published as: PL322502A1; CZ291914B6; JPH11502828A; EP0817621A1; NO974507D0; KR100260237B1; HUP9904174A2; KR19980703624A; RU2161957C2; HU227957B1; DK0817621T3; CA2214845C; IL117728A; SI0817621T2; CN1108790C; TR199701083T1; SK130697A3; IL117728A0; CN1182365A; SK282634B6

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ganz allgemein eine neue pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung auf transdermalem Wege.
Die Erfindung betrifft insbesondere eine pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung auf transdermalem Wege, die dazu in der Lage ist, nach dem Trocknen einen weichen Film auf der Haut auszubilden, sowie eine Matrix, die in einer solchen pharmazeutischen Zubereitung benutzt werden kann.
Die transdermale Verabreichung von Arzneimittelwirkstoffen stellt eine verführerische, weil nicht invasive, Technik dar, welche bestimmte Vorteile besitzt, wie die Abwesenheit von Magen-Darm-Nebenwirkungen oder Veränderungen der aktiven Substanz durch Leberenzyme.
Um wirksam zu sein, muß diese Technik eine Penetration des Arzneimittels durch die Haut während einer längeren Zeitdauer und in zufriedenstellender Weise ermöglichen, um die mit einer therapeutischen Behandlung verträglichen Plasmaspiegel zu erreichen.
Östradiol sowie andere Hormone sind Substanzen, die mittels einer geeigneten Formulierung über die Haut resorbiert werden können.
Wegen der geringen Dosierungen im Bereich von 50 bis 120 pg/ml Plasma, die für eine klinische Wirksamkeit beispielsweise zur Behandlung von Östrogenmangelerscheinungen erforderlich sind, stellt Östradiol einen Wirkstoff der Wahl für eine transdermale Verabreichung dar.
Bis zum heutigen Tage wurden verschiedene Systeme oder Vorrichtungen für diese Art von Verabreichung vorgeschlagen, welche es ermöglichen, gesteuerte Dosierungen von Arzneimittelsubstanzen, im allgemeinen insbesondere Östradiol, in den Blutstrom einzuführen.
Man kennt beispielsweise die ganz allgemein als "Patch" bezeichnete Vorrichtung für die transdermale Verabreichung, die aus einem Reservoir besteht, das aus synthetischen Materialien gebildet ist, welche den Wirkstoff enthalten. Dieses Reservoir kann auf seiner Kontaktfläche mit der Haut mit einer mikroporösen Membran bedeckt sein, deren Permeabilität für den Wirkstoff dessen Diffusion und demzufolge dessen Dosierung steuert.
Trotz reeller Möglichkeiten, die durch diese Vorrichtung eröffnet werden, insbesondere bei der Verabreichung von Östradiol, kann man ihr gegenüber andere Systeme vorziehen. Insbesondere ist es bekannt, daß der Patch sich von der Haut ablösen kann und andererseits einen häufig unästhetischen Anblick bilden kann.
Es wurden auch Östradiol enthaltende Gele vorgeschlagen. Diese pharmazeutische Form kann bestimmte Anwendungsnachteile aufweisen, im allgemeinen einen klebrigen unangenehmen Griff für den Patienten ebenso wie eine schwierige Steuerung der verabreichten Dosis des Wirkprinzips und eine schwierige Steuerung der Abdeckoberfläche.
Es wurden auch andere Systeme vorgeschlagen, welche die transdermale Verabreichung von Arzneimittelwirkstoffen unterstützen.
Hierzu kann man Sprühzubereitungen nennen, welche insbesondere Polymere enthalten, die im Kontakt mit der Haut einen Film zu bilden vermögen und den Wirkstoff für die transkutane Verabreichung freisetzen. Zubereitungen dieser Art, die beispielsweise in dem Patent EP 0319555 beschrieben sind, umfassen einen Wirkstoff, eine polymere Matrix, die nach dem Trocknen einen weichen Film bildet, ein Lösungsmittel, welches die Freisetzung der Wirksubstanz steuert, das heißt ein Makrogollaurat-sorbitan, ein Paraffin, ein Diglycerid oder Triglycerid einer Fettsäure mit mittlerer Kettenlänge oder Propylencarbonat sowie ein Lösungsmittel für die Matrix, welches auf der Haut verdampft, und schließlich ein Treibmittel, welches das Versprühen dieser in einem geeigneten Behälter eingeschlossenen Zubereitung ermöglicht.
Von einer aus Ethylcellulose gebildeten Matrix wird allerdings abgeraten aufgrund ihrer Neigung, das Sprühsystem zu verstopfen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat man mit einer sprühbaren Zubereitung gemäß dem oben genannten EP Patent gearbeitet, welches 2% Östradiol als Wirkstoff enthält.
Im Verlaufe von an der Haut von nackten Ratten durchgeführten Untersuchungen hat sich jedoch im Gleichgewicht ein Östradiolfluß im Bereich von 0,03 ug/h·cm² gezeigt, welcher stark eingeschränkte Leistungen und Wirksamkeit erwarten läßt, wenn diese Zubereitungen auf einer eingeschränkten Hautoberfläche aufgebracht werden sollen, um eine therapeutische Behandlung zu ermöglichen.
Andererseits sind Zubereitungen, wie sie durch das genannte Patent vorgeschlagen werden, die durch die Gegenwart eines Treibmittelgases, beispielsweise eines Halogenkohlenwasserstoffs, gekennzeichnet sind, mehr und mehr kontrovers aufgrund der potentiellen Risiken, die sie für die Umgebung darstellen können.
Darüber hinaus setzen die Zubereitungen des Patents EP 0319555 aufgrund der Anwesenheit von Polymethacrylderivaten einen charakteristischen Geruch frei, der für den Patienten oder seine Umgebung sehr unangenehm ist.
Es sind auch andere pharmazeutische Zubereitungen für die topische Verabreichung bekannt, die einen Wirkstoff, ein Lösungsmittel und verschiedene andere Bestandteile enthalten.
Beispielsweise kann man hierzu das Patent EP 55396 nennen, welches antimykotische Zubereitungen beschreibt, die gebildet sind aus:
- einem Celluloseether
- 2 bis 10% eines Spreitmittels, wie Isopropylmyristat oder Isopropylpalmitat
- 1 bis 8% eines Lösungsvermittlers
- 0,05 bis 1% eines Wirkstoffs
- und einem Lösungsmittel, wie Isopropanol.
Diese Zubereitungen, wenngleich sie für dermatologische topische Anwendungen eingesetzt werden können, haben sich als völlig ungeeignet für den Auftrag durch Versprühen erwiesen, selbst wenn man die empfohlenen 10 bis 40% eines Treibmittelgases zusetzt, da sie zu viskos erscheinen und zu verschiedenen Nachteilen Anlaß geben, wie das Verstopfen der Sprühvorrichtung.
Man kann auch das Patent EP 319964 nennen, welches antifungistische Zubereitungen beschreibt, die in der Lage sind, einen Film zu bilden und folgende Bestandteile enthalten:
- 0,1 bis 1,5% Tolnaphthalat
- 10 bis 20% eines Dimethylaminoethylmethacrylat/Methacrylat-Copolymeren
- 0,5 bis 10% eines Fettsäureesters
- ein Lösungsmittel vom Typ eines Alkohols und gegebenenfalls 0,1 bis 5% eines Cellulosederivats.
Diese Zubereitung scheint ebenfalls nicht für das Versprühen geeignet. Weiterhin verleiht ihnen, wie es oben bereits angesprochen worden ist, die Anwesenheit von Methacrylderivaten einen abweisenden Geruch.
Die WO 94/ 13257 beschreibt dermatologische Behandlungslotionen vom Typ einer Wasser-in-Öl-Emulsion, die Wasser, einen Weichmacher, ein Polyol, ein Polymer und ein therapeutisches Mittel enthalten. In diesem Dokument werden Cellulose-Polymere kaum erwähnt.
Schließlich sei auf das Patent EP 289900 verwiesen, welches antibakterielle Zubereitungen für die topische Anwendung beschreibt, welche folgendes enthalten:
- 0,5 bis 10% eines antibakteriellen Wirkstoffs
- 1 bis 30% eines nicht wasserlöslichen Polymers, insbesondere Ethylcellulose oder ein Polyvinylpyrrolidon-Copolymer
- 0,5 bis 40% eines Weichmachers, im allgemeinen ein essentielles Öl, welches ebenfalls die Rolle eines Promotors für die transkutane Absorption spielt
- 50 bis 95% eines Lösungsmittels, wie Ethanol.
Es ist bekannt, daß die essentiellen Öle in ihrer großen Mehrzahl aus Terpenderivaten gebildet sind.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde mit einer Zubereitung experimentiert, die analog der in diesem Patent beschriebenen ist und die insbesondere Östradiol als Wirkstoff und Limonen, welches ein Terpen ist, als Promotor für die transdermale Absorption enthält. Diese Zubereitung hat jedoch nur sehr geringe transkutane Diffusionsflüsse dieses Wirkstoffs ermöglicht.
Die Suche nach einer Zubereitung, welche die transdermale Diffusion von Arzneimittelwirkstoffen, insbesondere Östradiol, ausgehend von einer kleinen Oberflächenbedeckung und mit Spiegeln, die mit einer therapeutischen Behandlung verträglich sind und die dennoch frei ist von den oben angesprochenen Nachteilen besitzt daher ein starkes Interesse.
Es wurde erfindungsgemäß überraschenderweise gebunden, daß es möglich ist, pharmazeutische Zubereitungen für die transdermale Verabreichung von Östradiol oder anderen Arzneimittelsubstanzen zu schaffen ausgehend von einem Film, der im Bereich der Haut gebildet wird, welche Zubereitungen frei sind von den oben angesprochenen Nachteilen, welche jedoch in der Lage sind, ausgehend von einem verringerten und steuerbaren Bedeckungsbereich den Wirkstoff mit einem regelmäßigen und kontinuierlichen Blutfluß abzugeben, und dies bei Plasmaspiegeln, welche ohne weiteres die therapeutischen Schwellen erreichen.
Somit ist der Hauptgegenstand der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung auf transdermalem Wege, welche:
1) gegebenenfalls eine polymere Freisetzungsmatrix, welche in der Lage ist, nach dem Trocknen einen weichen Film zu bilden,
2) einen Wirkstoff,
3) einen Promotor für die transkutane Absorption des Wirkstoffs und
4) ein nicht wäßriges, physiologisch verträgliches Lösungsmittel, welches in der Lage ist, die Freisetzungsmatrix, den Wirkstoff und den Promotor für die transkutane Absorption zu lösen und sich beim Kontakt mit der Haut schnell durch Verdampfen zu verflüchtigen, enthält.
In diesem Rahmen, und zwar sowohl im Hinblick auf die Beschreibung als auch die Ansprüche, versteht man unter dem "Wirkstoff" entweder eine Arzneimittelsubstanz, die nach der Verabreichung dazu bestimmt ist, eine vorbeugende oder therapeutische Antwort hervorzurufen, oder eine Kombination aus zwei oder mehreren Substanzen dieser Art.
Die polymere Matrix wird im allgemeinen aus polymeren oder copolymeren Substanzen ausgewählt, die gleichzeitig in der Lage sind, nach dem Verdampfen des Lösungsmittels einen weichen Film zu bilden und den Wirkstoff freizusetzen.
Im allgemeinen ist diese Matrix in einer Menge von 0% bis 6 Gew.-% der erfindungsgemäßen Zubereitung, beispielsweise in einer Menge von 4% bis 6%, beispielsweise 5%, vorhanden. Bevorzugt verwendet man 1 bis 5 Gew.-% der Matrix, insbesondere 5%.
Die Auswahl dieser Matrix erstreckt sich im wesentlichen auf polymere oder copolymere Substanzen, welche in dem physiologischen Lösungsmittel in der Weise löslich sind, daß sie eine homogene Lösung bilden.
Als Polymere oder Copolymere, welche die oben angesprochenen Kriterien erfüllen, verwendet man insbesondere Cellulose-Polymere oder -Copolymere, insbesondere aufgrund der Tatsache, daß sie nach dem Trocknen eine geeignete Abriebfestigkeit und mechanische Stabilität besitzen. Aus diesem Grund können die Cellulosematrices dieser Art mit Wasser gespült werden, ohne deren Beeinträchtigung oder eine Entfernung des Wirkstoffs befürchten zu müssen.
Als Beispiele für solche Cellulose-Polymere oder -Copolymere, die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendet werden können, kann man Ethylcellulose, Celluloseacetat-butyrat, Celluloseacetat-propionat oder eine gegebenenfalls gepfropfte Hydroxypropylmethylcellulose, wie Hydroxypropylmethylcelluloseacetat-succinat nennen.
Die Ethylcellulose stellt jeweils das bevorzugte Cellulose-Polymer dar und demzufolge die polymere Freisetzungsmatrix der Wahl für die Bildung eines weichen Films in Kontakt mit der Haut.
Weiterhin kann die Polymermatrix aus einem Vinylpyrrolidon/Vinylacetat- Copolymer, wie Polyvinylpyrrolidon/Vinylacetat, wie es nachfolgend als PVP VA bezeichnet wird, gebildet werden.
Denzufolge betrifft die Erfindung gemäß einer weiteren Ausführungsform eine pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung auf transdermalem Wege, welche:
1) eine polymere Freisetzungsmatrix, welche in der Lage ist, nach dem Trocknen einen weichen Film zu bilden, ausgewählt aus Cellulose-Polymeren oder -Copolymeren oder Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren,
2) einen Wirkstoff, insbesondere Östradiol,
3) einen Promotor für die transkutane Absorption des Wirkstoffs,
4) ein nicht wäßriges, physiologisch annehmbares Lösungsmittel, welches dazu in der Lage ist, die Freisetszungsmatrix, den Wirkstoff und den Promotor für die transkutane Absorption zu lösen und sich schnell durch Verdampfen im Kontakt mit der Haut zu verflüchtigen, enthält.
Der Wirkstoff seinerseits wird aus Arzneimittelsubstanzen ausgewählt, die in dem physiologisch verträglichen Lösungsmittel löslich sind und dazu in der Lage sind, in kontinuierlicher Weise die Epidermis und die Haut mit einem ausreichenden Fluß zu durchdringen unter Erzielung einer therapeutisch wirksamen Blutkonzentration ausgehend von einem Bereich der Haut mit verringerten, jedoch ausreichenden Dimensionen.
Solche Substanzen werden aus den Wirkstoffen ausgewählt, welche eine relativ kurze biologische Halbwertszeit und eine starke physiologische Wirkung bei geringen Plasmaspiegeln besitzen.
Neben Östradiol, welches den bevorzugten Wirkstoff der Erfindung darstellt, kann man verschiedene Arzneimittelsubstanzen nennen, welche mit Vorteil in die erfindungsgemäßen Zubereitungen eingearbeitet werden können. Diese Substanzen können aus den folgenden Gruppen ausgewählt werden:
- Bronchodilatatoren, wie Natriumcromoglykat, Salbutamol oder Theophyllin
- Diuretika, wie Furosemid oder Hydrochlorothiazid
- antibakterielle Mittel, wie Penicillin, Cephalosporin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin oder Chloramphenicol
- Antiaknemittel, wie Erythromycin
- Sedativa oder Beruhigungsmittel, wie Pentobarbital oder dessen Natriumsalz, Secobarbital oder dessen Natriumsalz oder Codein
- Psychostimulantien, wie 3-(2-Aminopropyl)-indolacetat oder 3-(2-Aminobutyl)- indolacetat
- Anxiolytika, wie Diazepam, Chlordiazepoxid, Reserpin, Chlorpromazin oder Thiopropazat
- Hormone, wie ein Adrenocorticosteroid, beispielsweise 6-Methyl-prednisolon
- androgene Steroide, beispielsweise Testosteron oder Methyltestosteron
- östrogene Steroide, beispielweise Östron oder Ethinylöstradiol
- progestative Steroide, beispielsweise Progesteron, 17-α-Hydroxyprogesteron, Medroxyprogesteron oder dessen Acetat, 19-Norprogesteron, Norethindron, Norethindronacetat, Demegestron oder Nomegestrolacetat
- Thyroidhormone, wie Thyroxin
- Antipyretika, wie Acetylsalicylsäure, Salicylamid, Natriumsalicylat oder Methylsalicylat
- narkotische Analgetika, wie Morphin oder starke Analgetika
- hypoglykämische Mittel beispielsweise Sulfonylharnstoffe, wie Glypizid, Glyburik, Chlorpropamid oder Insulin
- Antispasmodika, wie Atropin oder Methscopolaminbromid
- Mittel gegen Tabakmißbrauch, wie Lobelin oder Nicotin
- Antimalariamittel, wie 4-Aminochinolin oder 9-Aminochinolin
- Betablocker, wie Metoprolol
- Antiarthritismittel, wie Sulindac
- nichtsteroidale antiphlogistische Mittel, wie Ibuprofen oder Naproxen
- gegen Osteoporose wirkende Mittel, wie Etidronat, Tiludronat oder deren Natriumsalze
- Hautbleichmittel, wie Ascorbinsäure
- Vasodilatatoren, wie Dipyridamol, Trinitrin oder Isosorbiddinitrat
- antihypertensive Mittel, wie Propanolol, Prazosin, Diltiazem oder Clonidin
- Antiparkinson-Mittel, wie Methyldopa oder Selegilin
- Antimigräne-Mittel, wie Dihydroergotamin
- Mittel gegen Geschwüre, wie Cimetidin
- Antikrebs-Mittel, wie Tamoxifen
- Nahrungsergänzungsmittel, wie Vitamine, essentielle Aminosäuren oder essentielle Fettsäuren.
Diese Arzneimittelwirkstoffe einschließlich Östradiol, werden in die erfindungsgemäßen Zubereitungen in Mengen von insbesondere 0,1% bis 20 Gew. -% dieser Zubereitungen eingearbeitet, wobei es sich versteht, daß jeder Wirkstoff in seiner geeigneten und aus dem Stand der Technik für eine transdermale Verabreichung bekannten oder für diesen Verabreichungsweg geeigneten Konzentration eingebracht wird.
Beispielsweise kann Östradiol in den erfindungsgemäßen Zubereitungen in einer Menge von 0,5% bis 6 Gew.-% dieser Zusammensetzung enthalten sein, insbesondere in einer Menge von 0,5% bis 4%, bevorzugter 1% bis 2%.
Wie oben erwähnt, können die erfindungsgemäßen Zubereitungen gegebenenfalls einen Wirkstoff enthalten, der aus einer Kombination mehrerer Arzneimittelsubstanzen besteht, die aus den oben aufgeführten Gruppen ausgewählt sind.
Beispielsweise kann man eine östro-progestative Wirkstoffkombination nennen für die Behandlung von Symptomen der Menopause, die aus einem östrogenen Steroid, wie Östradiol, und einem Progesteronsteroid, wie Norethindronacetat besteht, oder eine empfängnisverhütende Kombination, wie Levonorgestrel/Östradiol.
Um eine wirksame Blutkonzentration des Wirkstoffs zu erreichen, ohne eine zu große Bedeckung der Hautoberfläche erforderlich zu machen, kombiniert man die polymere Matrix und den Wirkstoff mit einem Promotor für die transkutane Absorption. Dieser ist in den erfindungsgemäßen Zubereitungen mit Vorteil in einer Menge von 15% bis 30 Gew.-% dieser Zubereitung, vorzugsweise in einer Menge von 15% bis 25%, beispielsweise 20%, enthalten.
Dieser Absorptionspromotor wird in der Weise ausgewählt, daß er starke transdermale Flüsse ermöglicht zur Erreichung der angestrebten Plasmakonzentration mittels einer annehmbaren Hautbedeckung, das heißt von weniger als 150 cm², die jedoch vorzugsweise zwischen 10 und 40 cm², beispielsweise bei 30 cm² liegt.
Der in Rede stehende Promotor für die transkutane Absorption muß, damit er wirksam ist, in der Lage sein, die Hautsperrschicht in vorübergehender Weise derart zu verändern, daß die Permeabilität der Haut erhöht wird, ohne sie zu reizen, unter Begünstigung der Diffusion des ausgewählten Wirkstoffs gemäß einer ausreichenden Kinetik und Konzentration, die während einer bestimmten Zeitdauer aufrechterhalten werden.
Dieser Promotor für die transkutane Absorption wird aus Substanzen ausgewählt, die in dem nicht wäßrigen physiologischen Lösungsmittel, welches schnell im Kontakt mit der Haut zu verdampfen vermag, löslich sind.
Vorzugsweise wählt man sie aus den folgenden Verbindungen aus, welche die erforderliche Löslichkeit in dem fraglichen physiologischen Lösungsmittel besitzen und welche die besseren nachfolgend aufgeführten Eigenschaften vereinigen, nämlich:
- Ester von aliphatischen Fettsäuren, wobei diese Ester im wesentlichen insgesamt 10 bis 30 Kohlenstoffatome aufweisen und gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen oder C&sub1;-C&sub4;-Acyloxygruppen, wie Acetoxygruppen, substituiert sind, oder gegebenenfalls durch eine oder zwei ethylenische Verbindungen oder durch ein oder zwei Ether-Sauerstoffatome unterbrochen sind
- aliphatische Fettalkohole, im wesentlichen C&sub1;&sub0;-C&sub3;&sub0;-Alkohole, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen oder C&sub1;-C&sub4;-Acyloxygruppen, wie Acetoxygruppen, substituiert oder gegebenenfalls durch eine oder zwei ethylenische Bindungen oder ein oder zwei Ether-Sauerstoffatome unterbrochen sind.
Besonders bevorzugte Absorptionspromotoren, die aus den oben erwähnten Estern von aliphatischen Fettsäuren und aliphatischen Fettalkoholen ausgewählt sind, sind nachfolgend aufgeführt, nämlich:
a) Ester von aliphatischen Fettsäuren der allgemeinen Formel:
in der R eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub1;&sub7;-Alkyl- oder Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe oder C&sub1;-C&sub4;- Acyloxygruppe substituiert ist, und R&sub1; eine geradkettige oder verzweigte C&sub3;- C&sub8;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxylgruppen substituiert ist, wie beispielsweise eine Isopropylgruppe, eine 2-Ethyl-hexylgruppe oder eine 1,2-Dihydroxy-ethylgruppe, oder R&sub1; eine Gruppe -CH&sub2;-CH&sub2;-O-(CH&sub2;)&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub3;, den Ester einer aliphatischen Fettsäure mit mindestens 10 Kohlenstoffatomen und maximal 2 Hydroxylgruppen bedeuten,
b) aliphatische Fettalkohole der allgemeinen Formel:
R&sub2;-OH II
in der R&sub2; eine C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub0;-Alkylgruppe bedeutet.
Als besondere Verbindungen, welche die besten Fähigkeiten zur Förderung der transkutanen Absorption von Wirkstoffen, insbesondere von Östradiol, gezeigt haben, kann man nennen:
2-Ethyl-hexyl-2-ethyl-hexanoat (Verbindung 1)
Isopropylmyristat (Verbindung 2)
Myristat des Monoethylesters von Diethylenglykol (Verbindung 3)
Isopropylpalmitat (Verbindung 4)
2-Octyldodecanol (Verbindung 5)
2-Ethyl-hexyl-undecylenat (Verbindung 6)
2-Ethyl-hexyl-succinat (Verbindung 7)
2-Ethyl-hexyl-12-hydroxy-stearat (Verbindung 8)
2-Ethyl-hexyl-12-acetoxy-stearat (Verbindung 9)
Glycerol-isostearat (Verbindung 10)
Hexyllaurat (Verbindung 11)
2-Ethyl-hexyl-2-ethyl-hexanoat stellt für die erfindungsgemäßen transdermalen Zubereitungen, die als Wirkstoff Östradiol enthalten, den bevorzugten Absorptionspromotor dar.
Das nichtwäßrige, physiologisch annehmbare Lösungsmittel, welches dazu in der Lage ist, die Freisetzungsmatrix, den Wirkstoff und den Promotor für die transkutane Absorption zu lösen, wird ausgewählt aus Verbindungen mit relativ niedrigem Siedepunkt, das heißt von weniger als 100ºC bei Atmosphärendruck, damit es beim Kontakt mit der Haut schnell verdampfen kann und gleichzeitig die Bildung eines Films durch Trocknen" unterstützt ohne lolkale Reizungen hervorzurufen.
Solche physiologisch annehmbaren Lösungsmittel werden im allgemeinen in Mengen von 44% bis 84,9% des Gewichts der fertigen Zubereitung verwendet und können ausgewählt werden aus flüchtigen Verbindungen, wie Dichlormethan, Ethanol, Isopropanol oder Ethylacetat.
Ethanol und Isopropanol sind die Lösungsmittel der Wahl. Ethanol stellt jedoch ein erfindungsgemäß bevorzugtes Lösungsmittel dar, da es zu der Wirksamkeit der Bildung von besonders homogenen Filmen beiträgt, indem es im Kontakt mit der Haut schnell verdampft.
Demzufolgen betrifft die Erfindung gemäß einer ihrer besonderen Ausführungsformen eine transdermale Zubereitung enthaltend:
1) 0% bis 6% einer polymeren Freisetzungsmatrix, die dazu in der Lage ist, nach dem Trocknen einen weichen Film zu bilden, ausgewählt insbesondere aus Cellulose-Polymeren und -Copolymeren, wie Ethylcellulose
2) 0,1% bis 20% eines Wirkstoffs, insbesondere 1% bis 2% Östradiol
3) 15% bis 30% eines Promotors für die transkutane Absorption des Wirkstoffs, insbesondere 15% bis 25% eines Fettsäureesters oder Fettsäurealkohols ausgewählt aus:
2-Ethyl-2-hexyl-ethyl-hexanoat
Isopropylmyristat
Myristat des Monoethylethers von Diethylenglykol
Isopropylpalmitat
2-Octyldodecanol
2-Ethyl-hexyl-undecylenat
2-Ethyl-hexyl-succinat
2-Ethyl-hexyl-12-hydroxy-stearat
2-Ethyl-hexyl-12-acetoxy-stearat
Glycerol-isostearat und
Hexyllaurat
4) 44% bis 84,9% eines nichtwäßrigen, physiologisch verträglichen Lösungsmittels, welches in der Lage ist, die Freisetzungsmatrix, den Wirkstoff und den Promotor für die transkutane Absorption zu lösen und sich beim Kontakt mit der Haut schnell durch Verdampfen zu verflüchtigen, insbesondere Ethanol oder Isopropanol.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen für die transdermale Verabreichung können in klassischer Weise hergestellt werden durch Vermischen der verschiedenen Bestandteile in den ausgewählten Verhältnissen.
Beispielsweise kann man den Promotor für die transkutane Absorption in dem Lösungsmittel unter Rühren lösen und dann den Wirkstoff und schließlich die Freisetzungsmatrix zugeben.
Die Gesamtheit der Substanzen, die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten sind, sind bekannte Produkte oder können mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden, wobei bestimmte Produkte dieser Art im Handel erhältlich sind.
Die in dieser Weise erhaltenen transdermalen Zubereitungen können mit Hilfe beliebiger Einrichtungen auf einem vorbestimmten Hautbereich aufgebracht werden, beispielsweise auf einem Bereich zwischen 10 und 40 cm², beispielsweise insbesondere 30 cm², und vorzugsweise durch direktes Aufsprühen mit Hilfe einer handelsüblichen Dosierpumpe bekannter Art ohne die Hilfe eines Treibmittels, wie eines verdichteten oder verflüssigten Gases.
Obwohl der Stand der Technik das Gegenteil bestätigt, wurde in überraschender Weise festgestellt, daß eine aus Ethylcellulose gebildete Freisetzungsmatrix nicht zu Verstopfungen führt durch Verkleben der Sprühöffnung des Sprühkopfs, so daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen ohne die Notwendigkeit von Treibmittelgasen und ohne eine Beeinträchtigung des Sprühbehälters versprüht werden können.
Gewünschtenfalls kann man die erfindungsgemäßen Zubereitungen durch Versprühen ausgehend von einem Behälter verabreichen, der mit einem Dosierventil ausgerüstet ist und zusätzlich ein verdichtetes Treibmittelgas, wie Stickstoff oder Stickstoffmonoxid, oder ein verflüssigtes Gas, wie Butan, enthält. Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Matrix für eine pharmazeutische Zubereitung, die auf transdermalem Wege verabreicht werden soll, welche:
a) eine polymere Freisetzungsmatrix, welche in der Lage ist, nach dem Trocknen einen weichen Film zu bilden,
b) einen Promotor für die transkutane Absorption des Wirkstoffs und
c) ein nichtwäßriges, physiologisch verträgliches Lösungsmittel, welches in der Lage ist, die Freisetzungsmatrix, den Wirkstoff und den Promotor für die transkutane Absorption zu lösen und sich beim Kontakt mit der Haut schnell durch Verdampfen zu verflüchtigen.
Die polymere Matrix wird ausgewählt aus polymeren oder copolymeren Substanzen, insbesondere aus Cellulose-Polymeren oder -Copolymeren, wie sie oben beschrieben worden sind, während der Promotor für die transkutane Absorption aus aliphatischen Fettsäureestern oder aliphatischen Fettalkoholen ausgewählt wird, wie sie oben beschrieben worden sind, insbesondere die Ester der Formel I oder die Alkohole der Formel II.
Bei dem nichtwäßrigen, physiologisch verträglichen Lösungsmittel handelt es sich um eine Verbindung mit einem Siedepunkt von weniger als 100ºC bei Atmosphärendruck, wie sie oben bereits erwähnt worden ist.
Diese verschiedenen Bestandteile der Matrix für die pharmazeutische Zubereitung, die auf transdermalem Wege verabreicht werden soll, werden derart eingesetzt, daß in der in Rede stehenden pharmazeutischen Zubereitung, die den Wirkstoff enthält, die Freisetzungsmatrix 0% bis 6%, der Promotor für die transkutane Absorption 15% bis 30% und das nichtwäßrige, physiologisch annehmbare Lösungsmittel 44% bis 84,9% ausmachen, wobei diese Prozentsätze auf das Gewicht der endgültigen pharmazeutischen Zubereitung bezogen sind.
Diese erfindungsgemäßen Matrices für die transdermalen Zubereitungen können in klassischer Weise hergestellt werden durch Vermischen der verschiedenen zu bildenden Bestandteile in den ausgewählten Verhältnissen.
Die erfindungsgemäßen filmbildenden Zubereitungen sowie die erfindungsgemäßen Matrices für die transdermalen Zubereitungen besitzen unbestreitbare Vorteile, da sie dazu geeignet sind, die transkutane Diffusion des Wirkstoffs, beispielsweise von Östradiol, in der Weise zu bewirken, daß sich während einer längeren Zeitdauer von mindestens 12 Stunden ausgehend von einem bedeckten Hautbereich von 10 bis 40 cm² konstante und gesteuerte Plasmaspiegel erzeugen.
Die in dieser Weise verursachten Blutspiegel des Wirkstoffs sind verträglich mit einer therapeutischen Behandlung im Gegensatz zu den Spiegeln, die mit Hilfe der bekannten Zubereitungen und Matrices für transdermale Zubereitungen erreicht werden, wie jenen, die beispielsweise in dem Patent EP 0319555 beschrieben sind.
Darüber hinaus ergeben die erfindungsgemäßen Zubereitungen und Matrices für die transdermalen Zubereitungen in Abwesenheit von jeglichem unangenehmem Geruch einen homogenen Film auf dem ausgewählten Hautbereich und benötigen hierzu keine für die Umgebung schädlichen Treibmittelgase.
Diese Filme sind ausreichend weich und abriebbeständig und vermeiden jegliche Beeinträchtigung der Haut eines Patienten und ergeben eine bessere Verträglichkeit als die bekannten transdermalen Vorrichtungen, insbesondere aufgrund ihrer geringen Dicke und der Abwesenheit jeglicher Abdeckung, so daß der Gas- und Feuchtigkeitsaustausch mit der Umgebung nicht stark beeinträchtigt wird.
Schließlich ergeben die erfindungsgemäßen Zubereitungen in Form eines weichen Films einen besseren Komfort für den Patienten als bei Anwendung eines transdermalen Patch und sie sind aufgrund ihrer Transparenz vollständig unsichtbar.
Es wurden verschiedene Untersuchungen in vitro und in vivo durchgeführt, um die Eigenschaften und Besonderheiten der erfindungsgemäßen Zubereitungen nachzuweisen.

I. in vitro-Untersuchungen

A. Matrix: 5% Ethylcellulose
Wirkstoff: Östradiol
Der Hautdurchtritt eines in einem die Absorption fördernden Trägermaterial eingearbeiteten Wirkstoffs kann quantitativ durch Messung des Flusses dieses Wirkstoffs durch die Haut bestimmt werden.
Die die erfindungsgemäßen Zubereitungen betreffenden Untersuchungen wurden in vitro in Diffusionszellen des Typs Frantz durchgeführt, welche es ermöglichen, sehr gut reproduzierbare Bedingungen einzuhalten, wodurch die vergleichenden Untersuchungen erleichtert werden.
Diese Diffusionszellen, die einen Aufnahmebehälter mit einem Volumen von 30 ml aufweisen, sind in spezieller Weise derart ausgebildet, daß man "Sprüh"- Formulierungen testen kann, die auf eine Hautfläche von 10 cm² aufgesprüht werden.
Bei diesem Praxistest, der nach der in Curr. Probl. Dermatol. 7 (1978), 58- 68 beschriebenen Methode durchgeführt wird, wurde die perkutane Absorption von Östradiol durch Biopsien von 10 cm² der haarfreien Rückenhaut von Ratten untersucht, welche auf den in Rede stehenden Diffusionszellen angeordnet worden ist.
Zu diesem Zweck wurde 50 ul einer Östradiol enthaltenden erfindungsgemäßen Zubereitung aufgesprüht und nach 8, 24 und 30 Stunden wurde dieser Wirkstoff in der Flüssigkeit des Behälters bestimmt, die mit der Hautoberfläche der Haut in Kontakt stand.
Da die Permeabilität der Haut für das Hindurchdringen des Wirkstoffs häufig von einer Gruppe von Tieren zur anderen stark variiert, sind die erhaltenen Ergebnisse im wesentlichen vergleichbar innerhalb ein und derselben Untersuchungsreihe.

a) Zubereitung enthaltend 2% Östradiol

Gew. -%

Ethylcellulose 5%
Östradiol 2%
Promotor für die transkutane Absorption 20%
Ethanol 73%
Bei einer ersten Untersuchungsreihe, die mit den Verbindungen 1, 2, 5, 6, 8, 9 und 11 durchgeführt wurde, wurde ein Östradiolfluß von 0,115 bis 0,330 ug/h·cm² festgestellt, bei einer zweiten Untersuchungsreihe mit den Verbindungen 1, 2, 7 und 10 Flüsse von 0,121 bis 0,290 ug/h·cm² und bei einer dritten Reihe mit den Verbindungen 1, 3 und 4 Flüsse zwischen 0,159 und 0,280 ug/ h·cm² gemessen.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die mit den Verbindungen 2 bis 11 erzielten Flüsse vergleichbar sind mit jenen, die mit der Verbindung 1 aufgezeichnet worden sind, ohne daß irgendein signifikanter reeller Unterschied festgestellt werden konnte.
Eine ergänzende Untersuchungsreihe wurde mit einer erfindungsgemäßen Zubereitung der folgenden Zusammensetzung durchgeführt:

Gew. -%

Ethylcellulose 5%
Östradiol 2%
Verbindung 1 W%
Ethanol (93-W) %
Hierbei wurden die nachfolgend aufgeführten Ergebnisse erzielt:

Verbindung 1 (W %) Fluß (ug/h·cm²)

0 0,198 ± 0,038
5 0,310 ± 0,032
10 0,460 ± 0,066
15 0, 501 ± 0,122
20 0,603 ± 0,136
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Diffusionsflüsse von Östradiol proportional mit der Konzentration des Promotors in der Zubereitung ansteigen.
Oberhalb von 20% ergibt sich jedoch keine charakteristische weitere Steigerung der transkutanen Östradiolflüsse, wenngleich diese dennoch erhöht sind, wie es die nachfolgenden Ergebnisse verdeutlichen:

Verbindung 1 (W %) Fluß (ug/h·cm²)

20 0,369 ± 0,058
30 0,197 ± 0,019
Zu Vergleichszwecken wurden Tests durchgeführt ausgehend von:
- entweder einer erfindungsgemäßen Zubereitung, die auf das Gewicht bezogen enthält:
Ethylcellulose 5%
Östradiol 2%
Verbindung 1 20%
Ethanol 73%
- oder Zubereitungen des Standes der Technik, wie er durch das Patent EP 0319555 repräsentiert wird (Verbindungen X und Y), die auf das Gewicht bezogen folgende Bestandteile enthalten:
Östradiol 2%
Polymethacrylsäure-n-butylester Polyvinylpyrrolidon VA (PVP VA*) 3,66%
(50%-ige Lösung in Ethanol) 6,66%
Ethanol 11,66%
Sorbitanmakrogollaurat 1,66%
Methylenchlorid 74,36%
* PVP VA: es wurden zwei Typen von PVP VA verwendet, eines mit 30% Polyvinylpyrrolidon (PVP VA 335 ISP) in der Zubereitung X und das andere 70% Polyvinylpyrrolidon (PVP VA 735 ISP) in der Zubereitung Y
Die erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden:

Verbindungen Fluß (ug/h·cm²)

erfindungsgemäß 0,295 ± 0,105
Zubereitung · 0,032 ± 0,01
Zubereitung Y 0,024 ± 0,007
Diese Ergebnisse zeigen die deutliche Überlegenheit der erfindungsgemäßen Zubereitungen gegenüber den Zubereitungen des Standes der Technik, da die aufgezeichneten Flüsse 8- bis 9-mal größer sind.
Ein zusätzlicher Test mit den Zubereitungen X und Y, die auf 10 cm² Aluminium aufgesprüht worden sind und dann nach dem Verdampfen des Lösungsmittels gemäß dem Stand der Technik, wie er in dem oben diskutierten Patent EP 0319555 beschrieben ist, führte zum Nachweis von Flüssen der transkutanen Diffusion von Östradiol von 0,009 ± 0,011 bzw. 0,002 ± 0,003 ug/h·cm².

b) Zubereitungen enthaltend 1% Östradiol

Bei einer weiteren Untersuchungsreihe wurden analoge Tests durchgeführt, um die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Zubereitungen gegenüber identischen transdermalen Zubereitungen nachzuweisen, bei denen der Promotor für die transkutane Absorption ersetzt worden ist, um die Eigenschaften der Verbindungen der Formel I zu bewerten.
Hierzu wurden Zubereitungen der folgenden Zusammensetzung verwendet:
Ethylcellulose 5 Gew. -%
Östradiol 1 Gew. -%
Verbindung z 20 Gew.-%
Ethanol 74 Gew. -%
wobei es sich bei der Verbindung Z um einen Promotor für die transkutane Absorption der oben genannten Formel I handelt, das heißt, eine Verbindung des Standes der Technik.
In gleicher Weise wurde ein Vergleichstest durchgeführt ausgehend von einem Östadiolgel (Östradiol: 0,06%*; Ethanol 95º: 40%*; CARBOPOL®: 1%*; Triethanolamin: 1%*; gereinigtes Wasser ad 100%), welches im Handel unter der Bezeichnung OESTROGEL® vertrieben wird. * Gew.-%
Hierbei wurden die folgenden Ergebnisse erzielt:

1) Sprühzubereitungen

Verbindung Z Fluß (ug/h·cm²)

Verbindung 1 0,116 ± 0,042
Diethylenglykolmonoethylether (TRANSCUTOL®) 0,032 ± 0,014
Dimethylisosorbid 0,028 ± 0,021

2) Gel

OESTROGEL® 0,014 ± 0,003
Diese Ergebnisse zeigen, daß die mit der erfindungsgemäßen Zubereitung, die die Verbindung 1 enthält, Flüsse der transkutanen Diffusion von Östradiol pro cm² erreicht worden sind, die deutlich größer sind als man sie mit Sprühpräparaten erhält, bei denen man die Verbindung der Formel I ersetzt hat, da sie nämlich um den Faktor 3 bis 4 größer sind.
Im Fall des Gels beobachtet man, daß die Flüsse der transkutanen Diffusion des Wirkstoffs 7- bis 8-mal geringer sind als man sie mit der erfindungsgemäßen Zubereitung erzielt.
Ausgedrückt als reelle Anwendungsfläche, das heißt 30 cm² für die erfindungsgemäße Zubereitung und 100 cm² für das Produkt OESTROGEL®, verdeutlichen, daß eine um den Faktor 2 größere Menge des Wirkstoffs ausgehend von der erfindungsgemäßen Zubereitung im Verlaufe von 24 Stunden im Vergleich zu dem Gel diffundiert, da man bei dem Gel über 40 ug und bei der erfindungsgemäßen Zubereitung andererseits 80 ug feststellt.
Andererseits haben die den erfindungsgemäßen Film bildenden Zubereitungen mit einem Gehalt von 1% Östadiol, die 8 Stunden nach dem Auftrag gewaschen worden sind, keinerlei Beeinträchtigung der Diffusion des Wirkstoffs selbst 30 Stunden nach seinem Auftrag auf die Haut gezeigt.
Aus der Gesamtheit der oben aufgeführten Ergebnisse kann man schließen, daß die erfindungsgemäßen transdermalen Zubereitungen gegenüber den anderen untersuchten Zubereitungen deutlich überlegen sind, insbesondere aufgrund der Anwesenheit eines Promotors für die transkutane Absorption des Wirkstoffs, welcher dazu in der Lage ist, in wirksamer Weise zu erheblichen Flüssen der transdermalen Diffusion dieses Wirkstoffs beizutragen.
Diese erheblichen transdermalen Flüsse lassen eine bessere Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitungen erwarten, beispielsweise dahingehend, ausgehend von dem gleichen Hautauftragsbereich besser an die Therapie angepaßte Plasmaspiegel der Arzneimittelwirkstoffe zu erzeugen.

c) Zubereitungen enthaltend 2%, 4% oder 6% Östradiol

Es wurden Tests analog zu den in dem obigen Abschnitt I.A. beschriebenen durchgeführt, um den Einfluß der Östradiolkonzentration auf die transkutanen Flüsse nachzuweisen.
Hierzu wurden Zubereitungen der folgenden Zusammensetzung verwendet:

Gew. -%

Ethylcellulose 5%
Östradiol Es%
Verbindung 1 20%
Lösungsmittel (75-Es) %
Es wurden dabei die foglenden Ergebnisse erzielt:
B. Matrix: 0%, 2%, 3%, 4%, 5% oder 6% Ethylcellulose
Wirkstoff: Östradiol
Es wurden analoge Tests zu den in dem Abschnitt I.A. beschriebenen in vitro in Diffusionszellen des Typs Frantz durchgeführt ausgehend von einer erfindungsgemäßen Zubereitung der folgenden Zusammensetzung:

Gew. -%

Ethylcellulose Et %
Östradiol 2%
Verbindung 1 20%
Ethanol (78-Et) %
Es wurden die nachfolgenden Ergebnisse aufgezeichnet:

Ethylcellulose (Et %) Fluß (ug/h·cm²)

0 0,214 ± 0,032
2 0,362 ± 0,079
3 0,445 ± 0,099
4 0,354 ± 0,092
5 0,347 ± 0,095
6 0,397 ± 0,034
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Konzentration an Ethylcellulose nur einen geringen Einfluß auf die Gleichgewichts-Östradiol-Flüsse ausübt.
C. Matrix: 5% Ethylcellulose
Wirkstoffe: Östradiol, Selegilin, Ibuprofen, Clonidin, Testosteron, Norethindronacetat, Acetylsalicylsäure
Hierzu wurde ein in vitro-Test unter Verwendung von Diffusionszellen des Typs Frantz durchgeführt, analog wie er oben für Östradiol beschrieben worden ist (Abschnitt I.A.).
Die Gesamtheit der durchgeführten quantitativen Untersuchungen erfolgte an den radioaktiv markierten Wirkstoffen.
Hierzu wurden 50 ul einer Zubereitung, die 10 u Ci des radioaktiv markierten Wirkstoffs enthält, auf 10 cm² der Haut aufgesprüht und 7, 24 und 30 Stunden später wurde die gesamte Radioaktivität durch Flüssigszintillationszählung aus aliquoten Anteilen von 1 ml der Behälterflüssigkeit in Gegenwart einer Szintillationsmischung gemessen.
Die Untersuchungen mit verschiedenen Wirkstoffen wurden im Vergleich zu Zubereitungen durchgeführt, die durch Isotopenverdünnung mit Tritium radioaktiv markiertes 17β-Östradiol (2, 4, 6, 7 - ³H-Östradiol) enthielten.

a) Wirkstoff: Selegilin

Die in dem durch Isotopenverdünnung mit Tritium markierten Molekül durchgeführten Untersuchungen ergaben die foglenden Ergebnisse: 1. Versuchsreihe

b) Wirkstoff: Ibuprofen

Die an dem durch Isotopenverdünnung mit Tritium radioaktiv markierten Molekül durchgeführten Untersuchungen haben zu folgenden Ergebnissen geführt: 1. Versuchsreihe
Eine ergänzende Vergleichsuntersuchung, die mit einer Zubereitung durchgeführt worden ist, die 5% Ethylcellulose, 2% Ibuprofen und 93% Ethanol enthielt, ergab transkutane Diffusionsflüsse von 0,780 ug/h·cm².
Dieses Ergebnis zeigt deutlich, daß die Verbindung 1 als Promotor für die transdermale Absorption von Ibuprofen wirkt. 2. Versuchsreihe

c) Wirkstoff: Clonidin

Die mit dem durch Isotopenverdünnung mit Tritium radioaktiv markierten Molekül (Phenyl-4-³H-clonidin-Hydrochlorid) durchgeführten Untersuchungen ergaben die folgenden Ergebnisse:
Ein ergänzender Vergleichsversuch, der mit einer Zubereitung durchgeführt worden ist, die 5% Ethylcellulose, 2% Clonidin und 93% Ethanol enthielt, ergab transkutane Diffusionsflüsse von 0,079 ± 0,118 ug/h·cm².
Dieses Ergebnis zeigt, daß die Verbindung 1 als Promotor für die transdermale Absorption von Clonidin wirkt.

d) Wirkstoff: Testosteron

Die an dem durch Isotopenverdünnung mit Tritium radioaktiv markierten Molekül (1, 2, 6, 7-³H-Testosteron) durchgeführten Untersuchungen ergaben die folgenden Ergebnisse: 1. Versuchsreihe 2. Versuchsreihe
Eine zusätzliche Untersuchung, die mit einer Zubereitung durchgeführt worden ist, die 5% Ethylcellulose, 2% Testosteron und 93% Ethanol enthielt, ergab transkutane Diffusionsflüsse von 0,443 ± 0,190 ug/h·cm².
Dieses Ergebnis zeigt, daß die Verbindung 1 auch als Promotor für die transdermale Absorption von Testosteron wirkt.

e) Wirkstoff: Norethindronacetat

Die mit dem durch Isotopenverdünnung mit Tritium markierten Molekül durchgeführten Untersuchungen ergaben die folgenden Ergebnisse: 1. Versuchsreihe 2. Versuchsreihe
Eine ergänzende Untersuchung, die mit einer Zubereitung durchgeführt worden ist, die 5% Ethylcellulose, 2% Norethindronacetat und 93% Ethanol enthielt, ergab transkutane Diffusionsflüsse von 0,066 ± 0,026 ug/h·cm², was zeigt, daß die Verbindung 1 als Promotor für die transdermale Absorption von Norethindronacetat wirkt.

f) Wirkstoff: Acetylsalicylsäure

Die mit dem durch Isotopenverdünnung mit ¹&sup4;C markiertem Molekül (¹&sup4;C- Acetylsalicylsäure) durchgeführten Untersuchungen haben die folgenden Ergebnisse gebracht:
D. Matrix: Polyvinylpyrrolidon/Vinylacetat
Wirkstoff: Östradiol
Es wurde eine Reihe von ergänzenden Untersuchungen analog zu den in dem Abschnitt I.A. beschriebenen durchgeführt, um die transkutanen Diffusionsflüsse von Östradiol ausgehend von erfindungsgemäßen Zubereitungen, die eine Polyvinylpyrrolidon/Vinylacetat-Matrix (PVP VA) enthielt, zu bestimmen.
Hierzu wurden Zubereitungen der folgenden Zusammensetzungen eingesetzt:

Gew. -%

PVP VA P
Östradiol 2%
Verbindung 1 20%
Ethanol (78-P) %
Im Vergleich dazu wurde eine erfindungsgemäße Zubereitung C durchgeführt, welche eine aus Ethylcellulose gebildete Matrix enthielt:

Gew. -%

Ethylcellulose 5%
Östradiol 2%
Verbindung 1 20%
Ethanol 73%
Hierbei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

PVP VA (P %) Fluß (pg/h·cm²)

2 0,165 ± 0,014
3 0,212 ± 0,026
4 0,209 ± 0,023
5 0,205 ± 0,037
Zubereitung C 0,321 ± 0,073
Zu Vergleichszwecken wurde versucht, eine transdermale Zubereitung die 2% Östradiol, eine Matrix, ein Lösungsmittel und ein Treibgas analog zu den Bestandteilen, die in dem Patent EP 0319555 beschrieben sind, herzustellen, d. h. 2,5% PVP VA, 2.5% Methacrylsäure-n-butylester, 15% Ethanol, 13% Dichlormethan und 61,5% Freon, dem 5% der Verbindung I zugesetzt worden ist, dem in der vorliegenden Erfindung verwendeten Promotor.
Es konnte jedoch diese Zubereitung mit einem Gehalt von 2% Östradiol nicht hergestellt werden, da dieser Wirkstoff sich in einer solchen Mischung nicht lösen ließ.
Schließlich hat eine Zubereitung der folgenden Zusammensetzung:

Gew. -%

PVP VA 3%
Östradiol 2%
Verbindung 1 25%
Ethanol 70%
transkutane Diffusionsflüsse von 0,232 ± 0,028 ug/h·cm² ergeben.

II. in vivo-Untersuchungen

Es wurden auch Untersuchungen in vivo am Yucatan-Kleinschwein mit einem Gewicht von etwa 13 kg durchgeführt, auf das man folgendes aufgetragen hat:
- entweder 100 ul einer 2% Östradiol enthaltenden erfindungsgemäßen Zubereitung durch Aufsprühen auf 30 cm² der Haut, was 1,5 mg Östradiol entspricht;
- oder 2,5 g OESTROGEL® durch Verteilen auf 100 cm² der Haut, was ebenfalls 1,5 mg entspricht.
Dann wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten die Östradiol-Plasmaspiegel gemessen.
Bei diesen Anwendungsbedingungen, die mit jenen vergleichbar sind, die bei der Frau angewandt werden können, betrugen die mit der erfindungsgemäßen Zubereitung bzw. dem Gel OESTROGEL® erhaltenen Plasmakonzentrationen etwa 390 pg/ml bzw. 170 pg/ml 8 Stunden nach der Anwendung und etwa 304 pg/ml bzw. 160 pg/ml 24 Stunden nach der Verabreichung.
Die erfindungsgemäße Zubereitung ist demzufolge etwa zweimal wirksamer als das Gel OESTROGEL® bezüglich der Östradiol-Blutspiegel während einer Zeitdauer von 24 Stunden.
Bei analogen Vergleichsuntersuchungen, die mit den Zubereitungen X und Y des Standes der Technik durchgeführt worden sind, konnte ebenfalls eine signifikante Überlegenheit der erfindungsgemäßen Zubereitungen im Hinblick auf hohe und dauerhafte Östradiol-Blutspiegel festgestellt werden.
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele verdeutlichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen sowie der erfindungsgemäßen Matrices für transdermale Zubereitungen.

BEISPIEL 1

Transdermale Zubereitung enthaltend Östradiol

Man bereitet 100 g einer transdermalen Zubereitung folgender Zusammensetzung:

Gew. -%

Ethylcellulose 6 mPas 5%
Östradiol 2%
2-Ethyl-hexyl-2-ethyl-hexanoat 20%
Ethanol 73%
durch Vermischen von 73 g Ethanol und 20 g 2-Ethyl-hexyl-2-ethyl-hexanoat mit Hilfe eines Magnetrührers während 30 Sekunden.
Dann gibt man in kleinen Portionen 2 g Östradiol zu der erhaltenen Mischung und nach vollständiger Auflösung (5 Minuten) gibt man 5 g Ethylcellulose 6 mPa·s unter heftigem Rühren zu, um die Bildung von Klumpen zu vermeiden. Die schließlich erhaltene Lösung ist homogen und leicht opaleszierend.
Zur Verabreichung durch Versprühen füllt man Aluminiumbehälter mit 5 ml der in der obigen Weise erhaltenen Lösung und versieht ihn mit einer einzubördelnden Sprühpumpe mit einem Betätigungsknopf.
Vor der ersten Benutzung betätigt man die Pumpe zweimal, um sie ansaugen zu lassen.

BEISPIELE 2 bis 38

Transdermale Zubereitungen enthaltend Östradiol

Unter Anwendung des in Beispiel I beschriebenen Verfahrens bereitet man die transdermalen Zubereitungen der folgenden Zusammensetzungen:

BEISPIEL 38

Matrix für transdermale Zubereitungen

Man bereitet 98 g einer Matrix für eine transdermale Zubereitung durch Vermischen von 73 g Ethanol und 20 g 2-Ethyl-hexan-2-ethyl-hexanoat während 30 Sekunden. Dann gibt man 5 g Ethylcellulose 6 mPas unter heftigem Rühren zu und zur Vermeidung von Klumpen.
Die in dieser Weise erhaltene Matrix kann durch Einarbeiten einen Wirkstoff aufnehmen unter Bildung einer pharmazeutischen Zubereitung, die 2 Gew.- % dieses Wirkstoffs enthält und die durch Versprühen angewandt werden kann.

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung auf transdermalem Wege, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt:

a) eine polymere Freisetzungsmatrix, welche in der Lage ist, nach dem Trocknen einen weichen Film zu bilden, ausgewählt aus Cellulose-Polymeren oder -Copolymeren;

b) einen Wirkstoff;

c) 15 bis 30%, bezogen auf das Gewicht der Zubereitung, eines Promotors für die transkutane Absorption des Wirkstoffs;

d) ein nichtwäßriges, physiologisch verträgliches Lösungsmittel, welches in der Lage ist, die Freisetzungsmatrix, den Wirkstoff und den Promotor für die transkutane Absorption zu lösen und sich beim Kontakt mit der Haut schnell durch Verdampfen zu verflüchtigen,

wobei der Promotor für die transkutane Absorption ausgewählt ist aus:

- in dem nichtwäßrigen, physiologisch annehmbaren Lösungsmittel lösliche Ester von aliphatischen Fettsäuren der allgemeinen Formel:

in der R eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub1;&sub7;-Alkyl- oder C&sub2;-C&sub1;&sub7;-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe oder C&sub1;-C&sub4;-Acyloxygruppe substituiert ist, und R&sub1; eine geradkettige oder verzweigte C&sub3;-C&sub8;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxylgruppen substituiert ist, oder R&sub1; eine Gruppe -GH&sub2;-CH&sub2;-O-(CH&sub2;)&sub2;- O-CH&sub2;-CH&sub3; bedeuten, wobei der Ester der aliphatischen Fettsäure mindestens 10 Kohlenstoffatome und maximal 2 Hydroxylgruppen aufweist,

- in dem nichtwäßrigen und physiologisch verträglichen Lösungsmittel lösliche aliphatische Fettalkohole der allgemeinen Formel:

R&sub2;-OH II

in der R&sub2; eine C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub0;-Alkylgruppe bedeutet.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die polymere Freisetzungsmatrix höchstens 6% des Gewichts der Zubereitung ausmacht.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die polymere Freisetzungsmatrix 1% bis 5% des Gewichts der Zubereitung ausmacht.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Menge von 0,1% bis 20% des Gewichts der Zubereitung vorhanden ist.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Promotor für die transkutane Absorption in einer Menge von 15% bis 25% des Gewichts der Zubereitung vorhanden ist.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtwäßrige, physiologisch verträgliche Lösungsmittel in einer Menge von 44% bis 84, 9% des Gewichts der Zubereitung vorhanden ist.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Cellulose-Polymer oder -Copolymer Methylcellulose, Celluloseacetat-butyrat, Celluloseacetat-propionat oder eine gegebenenfalls gepfropfte Hydroxypropylmethylcellulose ist.

8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Cellulose-Polymer oder -Copolymer Ethylcellulose ist.

9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine in dem nichtwäßrigen, physiologisch verträglichen Lösungsmittel lösliche Substanz ist ausgewählt aus den folgenden Gruppen:

Bronchodilatatoren, Diuretika, antibakterielle Mittel, Antiaknemittel, Sedativa oder Tranquilizer, psychostimulierende Mittel, anxiolytische Mittel, Hormone, androgene Steroide, östrogene Steroide, Progesteronsteroide, Schilddrüsenhormone, Antipyretika, narkotische Analgetika oder Allgemeinanalgetika, hypoglykämische Mittel, Antispasmodika, Mittel gegen Tabakmißbrauch, Antimalariamittel, Betablocker, Antiarthritismittel, nichtsteroidale antiinflammatorische Mittel, gegen Osteoporose wirkende Mittel, Hautbleichmittel, Vasodilatatoren, antihypertensive Mittel, Antiparkinsonmittel, Mittel gegen Migräne, Empfängsverhütungsmittel, Mittel gegen Geschwüre, Antikrebsmittel und Nahrungsergänzungsmittel.

10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus Östradiol, Selegilin, Ibuprofen, Clonidin, Norethindrone-acetat, Testosteron und Acetylsalicylsäure ausgewählt ist.

11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Östradiol in einer Menge von 0,5% bis 6% des Gewichts der Zubereitung vorhanden ist.

12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Östradiol in einer Menge von 1% bis 2% des Gewichts der Zubereitung vorhanden ist.

13. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Wirkstoffkombination enthält gebildet aus einem Progesteronsteroid und einem Östrogensteroid.

14. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; eine Isopropylgruppe, 2-Ethylhexylgruppe oder 1,2-Dihydroxy-ethylgruppe bedeutet.

15. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Promotor für die transkutane Absorption ausgewählt ist aus:

- 2-Ethyl-2-hexyl-ethyl-hexanoat,

- Isopropylmyristat,

- Myristat des Monoethylethers von Diethylenglykol,

- Isopropylpalmitat,

- 2-Octyldodecanol,

- 2-Ethyl-hexyl-undecylenat,

- 2-Ethyl-hexyl-succinat,

- 2-Ethyl-hexyl-12-hydroxy-stearat,

- 2-Ethyl-hexyl-12-acetoxy-stearat,

- Glycerol-isostearat und

- Hexyllaurat.

16. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Promotor für die transkutane Absorption 2-Ethyl-hexyl-2-ethylhexanoat ist.

17. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtwäßrige, phyiologisch annehmbare Lösungsmittel eine Verbindung mit einem Siedepunkt von unterhalb 100ºC bei Atmosphärendruck ist.

18. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit einem Siedepunkt von unterhalb 100ºC Dichlormethan, Ethanol, Isopropanol oder Ethylacetat ist.

19. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtwäßrige, physiologisch annehmbare Lösungsmittel Ethanol ist.

20. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet.

- das Cellulose-Polymer oder -Copolymer Ethylcellulose ist,

- der Wirkstoff Östradiol ist,

- der Promotor für die transkutane Absorption 2-Ethyl-hexyl-2-ethyl-hexanoat ist und

- das physiologisch annehmbare Lösungsmittel Ethanol ist.

21. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie:

- 3% Ethylcellulose,

- 2% Östradiol,

- 20% 2-Ethyl-hexyl-2-ethyl-hexanoat und

- 75% Ethanol umfaßt.

22. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie:

- 5% Ethylcellulose,

- 2% Östradiol,

- 20% 2-Ethyl-hexyl-2-ethyl-hexanoat und

- 73% Ethanol umfaßt.

23. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie:

- 5% Ethylcellulose,

- 1% Östradiol,

- 20% 2-Ethyl-hexyl-2-ethyl-hexanoat und

- 74% Ethanol umfaßt.

24. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie:

- 2% Ethylcellulose,

- 1% Östradiol,

- 20% 2-Ethyl-hexyl-2-ethyl-hexanoat und

- 77% Ethanol umfaßt.

25. Zubereitung nach einem der Ansprüche. 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß durch direktes Aufsprühen mit Hilfe eines verdichteten oder verflüssigten Treibgases verabreicht werden kann.

26. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie auf einen Hautbereich von 10 bis 40 cm² aufgebracht wird.

27. Matrix für eine pharmazeutische Zubereitung, die auf transdermalem Wege verabreicht werden soll, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt:

a) eine polymere Freisetzungsmatrix, welche in der Lage ist, nach dem Trocknen einen weichen Film zu bilden, ausgewählt aus Cellulose-Polymeren oder - Copolymeren;

b) 15 bis 30%, bezogen auf das Gewicht der Zubereitung, eines Promotors für die transkutane Absorption des Wirkstoffs;

c) ein nichtwäßriges, physiologisch verträgliches Lösungsmittel, welches in der Lage ist, die Freisetzungsmatrix, den Wirkstoff und den Promotor für die transkutane Absorption zu lösen und sich beim Kontakt mit der Haut schnell durch Verdampfen zu verflüchtigen, wobei der Promotor für die transkutane Absorption ausgewählt ist aus:

in der R eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub1;&sub7;-Alkyl- oder C&sub2;-C&sub1;&sub7;-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe oder C&sub1;-C&sub4;-Acyloxygruppe substituiert ist, und R&sub1; eine geradkettige oder verzweigte C&sub3;-C&sub8;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxylgruppen substituiert ist, oder R&sub1; eine Gruppe -CH&sub2;-CH&sub2;-O-(CH&sub2;)&sub2;- O-CH&sub2;-CH&sub3; bedeuten, wobei der Ester der aliphatischen Fettsäure mindestens 10 Kohlenstoffatome und maximal 2 Hydroxylgruppen aufweist,

R&sub2;-OH II

in der R&sub2; eine C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub0;-Alkylgruppe bedeutet.

28. Matrix für pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Cellulose-Polymer oder -Copolymer Ethylcellulose, Cellulose-acetat-butyrat, Celluloseacetat-propionat oder eine gegebenenfalls gepfropfte Hydroxypropylmethylcellulose ist.

29. Matrix für pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Cellulose-Polymer oder -Copolymer Ethylcellulose ist.

30. Matrix für pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 27 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß der Promotor für die transkutane Absorption ausgewählt ist aus:

- 2-Ethyl-hexyl-2-ethyl-hexanoat,

- Isopropylmyristat,

- Myristat des Monoethylethers von Diethylenglykol,

- Isopropylpalmitat,

- 2-Octyldodecanol,

- 2-Ethyl-hexyl-undecylenat,

- 2-Ethyl-hexyl-succinat,

- 2-Ethyl-hexyl-12-hydroxy-stearat,

- 2-Ethyl-hexyl-12-acetoxy-stearat,

- Glycerol-isostearat und

- Hexyllaurat.

31. Matrix für pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß der Promotor für die transkutane Absorption 2-Ethyl-hexyl-2- ethyl-hexanoat ist.

32. Matrix für pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 27 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtwäßrige, physiologisch annehmbare Lösungsmittel eine Verbindung mit einem Siedepunkt von unterhalb 100ºC bei Atmosphärendruck ist.

33. Matrix für pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit einem Siedepunkt von unterhalb 100ºC Dichlormethan, Ethanol, Isopropanol oder Ethylacetat ist.

34. Matrix für transdermale Zubereitung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit einem Siedepunkt von unterhalb 100ºC Ethanol ist.

35. Matrix für pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 27 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß in der den Wirkstoff enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung die Freisetzungsmatrix höchstens 6%, der Promotor für die transkutane Absorption 15% bis 30% und das nichtwäßrige, physiologisch annehmbare Lösungsmittel 44% bis 84, 9%, ausgedrückt als Prozentsatz des Gewichts der endgültigen pharmazeutischen Zubereitung, ausmachen.