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BRPI0312007B1 - Composição farmacêutica para administração transcutânea de testosterona ou fentanil e uso da dita composição - Google Patents

Composição farmacêutica para administração transcutânea de testosterona ou fentanil e uso da dita composição Download PDF

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BRPI0312007B1
BRPI0312007B1 BRPI0312007-4A BR0312007A BRPI0312007B1 BR PI0312007 B1 BRPI0312007 B1 BR PI0312007B1 BR 0312007 A BR0312007 A BR 0312007A BR PI0312007 B1 BRPI0312007 B1 BR PI0312007B1
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BR
Brazil
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skin
composition
physiologically active
amorphous
active agent
Prior art date
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BRPI0312007-4A
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BR0312007A (pt
Inventor
Timothy Matthias Morgan
Nina Frances Wilkins
Kathryn Traci-Jane Klose
Barrie Charles Finnin
Barry Leonared Reed
Original Assignee
Acrux Dds Pty Ltd
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Publication date
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Application filed by Acrux Dds Pty Ltd filed Critical Acrux Dds Pty Ltd
Publication of BR0312007A publication Critical patent/BR0312007A/pt
Publication of BRPI0312007B1 publication Critical patent/BRPI0312007B1/pt

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Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA ADMINISTRAÇÃO TRANSCUTÂNEA DE TESTOSTERONA OU FENTANIL E USO DA DITA COMPOSIÇÃO CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições para a administração transcutânea de agentes fisiologicamente ativos, a utilizações destas composições e a métodos para a administração transcutânea de agentes fisiologicamente ativos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Existe uma necessidade constante de métodos para a administração segura e eficaz de agentes fisiologicamente ativos. Para muitas medicações é importante que o regime de administração seja tão simples e não-invasivo quanto possível com a finalidade de manter um alto nível de complacência por um paciente. A administração oral é um regime de administração que é geralmente usado porque é um regime relativamente simples de seguir. Contudo, a via oral de administração é também complicada devido às complicações associadas à irritação gastrintestinal e ao metabolismo de medicamentos no fígado. A administração de agentes fisiologicamente ativos através da pele ("administração transcutânea de medicamentos") recebeu maior atenção porque não apenas propicia um regime de dosagem relativamente simples, mas também propicia uma via relativamente lenta e controlada para liberação de um agente fisiologicamente ativo na circulação sistêmica. Contudo, a administração transcutânea de medicamentos é complicada pelo fato de que a pele se comporta como uma barreira natural e, portanto, o transporte de agentes através da pele é um mecanismo complexo.
Estruturalmente, a pele consiste de duas partes principais, uma camada mais externa relativamente fina (a "epiderme") e uma região interna mais espessa (a "derme"). A camada mais externa da epiderme (a "camada córnea") consiste em células planas mortas que estão preenchidas com queratina. A região entre as células planas mortas da camada córnea é preenchida com lipídeos que formam fases lamelares que são responsáveis pelas propriedades de barreira natural da pele.
Para administração transcutânea eficaz de um agente fisiologicamente ativo que é aplicado à superfície da pele ("aplicação tópica"), o agente deve ser separado primeiramente do veículo para dentro da camada córnea, deve tipicamente em seguida ser difundido dentro da camada córnea antes de ser separado da camada córnea para a epiderme viável, derme e para dentro da corrente sanguínea.
Para superar alguns dos problemas com administração transcutânea que estão associados ao transporte através das camadas cutâneas ("absorção percutânea"), os agentes fisiologicamente ativos podem ser formulados com a incorporação de um ou mais intensificadores de penetração de medicamento. Por exemplo, pode ser usado etanol aquoso como um veículo em formulações para aplicação tópica. 0 etanol pode agir como um intensificador de penetração que pode aumentar o fluxo de um agente ativo através da pele devido a um efeito de arrasto de solvente (Berner e outros, 1989, J. Pharm. Sei, 78 (5), 402-406) . Padimate O, Octyl salicylate (Salicilato de octila) (Patente U.S. No. 6.299.900) e Azone™ são exemplos adicionais de intensificadores de penetração que foram mostrados para melhorar a absorção percutânea.
Composições que se formam no local têm encontrado uso como biodegradáveis em compressas de películas que se formam no local (Patente U.S. No. 5.792.469) para formação de superfícies de barreira para feridas abertas na pele.
Contudo, até o momento, o uso de composições amorfas para sistemas avançados de administração de medicamentos têm sido amplamente restrito a sistemas de administração de medicamentos de estado sólido tais como cápsulas orais, um exemplo das quais é uma composição amorfa de paroxetina revelada em WO 99/16440; ou adesivos transcutâneos com medicamento do tipo fundição por calor tais como aqueles revelados na Patente U.S. No. 5.662.923, Patente U.S. No. 4.409.206, Patente U.S. No. 6.264.980 e WO 95/18603. Estes sistemas amorfos de administração existentes sofrem do inconveniente específico de serem propensos a fraca estabilidade durante armazenamento ao longo da sua vida em prateleira, o que os torna especialmente difíceis de projetar e desenvolver e, em muitos casos, levou à variação na liberação de medicamento e/ou alterações dramáticas em aparência física (por exemplo, cristalização e supersaturação em sistemas de administração de adesivos transcutâneos com medicamento). Outros trabalhadores descreveram também o uso de uma composição de pulverização transcutânea que utiliza uma composição de formação de película para formar um reservatório de medicamento acima da pele (Patente U.S. No. 6.010.716) e tais sistemas são similares a adesivos com medicamento que se formam no local.
Conseqüentemente, existe a necessidade de desenvolver novos sistemas de administração de medicamentos amorfos com projeto e estabilidade melhorados, embora mantendo as vantagens de uma composição farmacêutica amorfa.
Embora seja viável que possa ocorrer a formação transitória de uma composição farmacêutica amorfa a partir de veículos existentes voláteis:não-voláteis à base de álcool tais como aqueles descritos em um sistema carreador de fase dupla que utiliza álcool benzílico como o intensificador de penetração cutânea (Patente U.S. No. 4.820.724), ou aqueles veículos voláteis:não-voláteis à base de acetona que utilizam DMSO, DMAC como intensificadores de penetração (Feldmann, R.J.; Maibach, H.I. Percutaneous penetration of 14C hydrocortisone in man. II. Effect of certain bases and pre-treatments (Penetração percutânea de hidrocortisona 14C no homem. II. Efeito de algumas bases e pré - tratamentos) . Arch. Derin. 1966, 94, 649-651). Estes sistemas de administração voláteis:não-voláteis existentes sofrem das limitações de usarem intensificadores de penetração cutânea solúveis em água que têm fraca substantividade para a pele e portanto não são confiáveis na manutenção de uma composição amorfa estável dentro da pele ao longo do período de administração devido à sua propensão para saírem da pele. Além disso, estes sistemas do estado da técnica são propensos a irritarem a pele devido à natureza do solvente dos intensificadores de penetração usados com tais sistemas do estado da técnica (os quais resultam em penetração significativa do intensificador dentro da epiderme viável).
Outros métodos de intensificação baseados na termodinâmica para melhorar a absorção percutânea basearam-se em: supersaturação (Coldman, M.F.; Poulsen, B.J.; Higuchi, T. Enhancement of percutaneous absorption by the use of volatile:nonvolatile Systems as vehicles (Aumento da absorção percutânea pelo uso de sistemas voláteis:não-voláteis como veículos). J. Pharm. Sei. 1969, 58, 1098- 1102); ou redução do ponto de fusão do dispersante usando seleção deliberada de enantiômeros específicos (Patente U.S. No. 5.114.946) ou - redução do ponto de fusão usando seleção deliberada de misturas eutéticas (Touitou E., Chow, D.D., Lawter, J.R. Chiral /3-blockers for transdermal delivery (Bloqueadores β quirais para administração transcutânea). Int. J. Pharm. 1994, 104, 19-28; Kaplun-Frischoff, Y; Touitou, E.
Testosterone skin permeation enhancement by menthol through formation of eutetic with drug and interaction with skin lipids (Intensificação de permeação de testosterona na pele por mentol através da formação de eutético com medicamento e interação com lipídeos da pele). J. Pharm. Sei. 1997, 86, 1394-1399.; Stott, P.W., Wikkiams, A.C., Barry, B.W. Mechanistic study into the enhanced transdermal permeation of a model /3-blocker, propanolol, by fatty acids: a melting point depression effect (Estudo mecanistico na permeação transcutânea melhorada de um modelo de bloquador β, propanolol, por ácidos graxos: um efeito da depressão do ponto de fusão). Int. J. Pharm. 2001, 219, 161-176.).
Embora estes métodos tenham todos pretendido melhorar a absorção percutânea, nenhum resolveu o problema da formação de uma composição amorfa estável capaz de controlar a extensão e/ou o perfil de liberação transcutânea de um agente fisiologicamente ativo de dentro da pele, enquanto evitando a irritação da pele observada com sistemas e composições do estado da técnica.
Além dos benefícios de uma composição farmacêutica amorfa estável que se forma no local para controlar a taxa de liberação dentro da pele não serem previstos por sistemas de administração existentes que se baseiam no controle da taxa de liberação através da modificação do reservatório de medicamento que existe acima da pele tal como aquele descrito para matrizes transcutâneas que permanecem acima da pele do hospedeiro e que são orientados para modificar deliberadamente o perfil da administração transcutânea do medicamento, tais exemplos sendo descritos na Patente U.S. No. 5.091.186 intitulada Biphasic transdermal drug delivery device (Dispositivo de administração transcutânea bifásica de medicamento), ou na Patente U.S. No. 5.613.958 intitulada Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs (Sistemas de administração transcutânea para a administração modulada de medicamentos) ou WO 93/00058, intitulada Solubility parameter based drug delivery system and methods for altering drug saturation concentration (Sistema e métodos para administração de medicamento à base de parâmetro de solubilidade para alterar a concentração da saturação do medicamento). Não se admite que qualquer referência, incluindo qualquer patente ou documento de patente citado nesta especificação, constitui estado da técnica. Em particular, será compreendido que, a não ser que especificado de outro modo, a referência a qualquer documento aqui não constitui uma admissão de que qualquer destes documentos faz parte do conhecimento comum geral na técnica na Austrália ou em qualquer outro país. A discussão das referências menciona que seus autores reivindicam, e o requerente reserva o direito de contestar a precisão e pertinência de qualquer dos documentos citados aqui.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção advém dos estudos dos inventores de intensificador de penetração e em particular da verificação de que, para formulações de doses finitas, qualquer intensificação na absorção percutânea de um agente fisiologicamente ativo provavelmente resulta de um ou mais de: (a) um aumento na separação do agente do veículo que contém o agente para a camada córnea; (b) um aumento em difusão do agente dentro da camada córnea e (c) um aumento na separação do agente da camada córnea para a epiderme viável.
Estudos prévios indicaram que a taxa e extensão da separação (a) é já bastante eficiente com ou sem intensificador de penetração adicionado (Morgan e outros, 1998, J. Pharm. Sei, 87(10), 1213-1218). Outros estudos pelos presentes inventores assim como outros mostraram que um aumento em difusividade na camada córnea (b) é dependente de dose para os intensificadores de penetração estudados e, portanto, logo que o efeito máximo para (b) é alcançado nenhuma intensificação de penetração adicional provavelmente ocorrerá. A presente invenção advém, pelo menos em parte, da verificação de que um aumento e/ou controle na camada córnea para o coeficiente de partição da epiderme viável (c) pode ser obtido pela formação deliberada de um medicamento amorfo no local de modo que o medicamento tenha maior solubilidade em água dentro da epiderme viável. Para colocar a invenção em prática, os presentes inventores verificaram que algumas combinações de agente fisiologicamente ativo e intensificador de penetração formam um sólido amorfo no local quando são aplicados topicamante e que estas combinações podem ser usadas para controlar a extensão e/ou perfil de liberação transcutânea de um agente fisiologicamente ativo.
Conseqüentemente em uma primeira forma a presente invenção fornece uma composição que inclui: • um ou mais agentes fisiologicamente ativos; • um ou mais intensificadores de penetração cutânea e • um carreador volátil que compreende um solvente farmaceuticamente aceitável onde o agente fisiologicamente ativo e o intensificador de penetração cutânea formam um depósito amorfo após evaporação do carreador volátil para a finalidade de controlar a extensão e/ou perfil de liberação transcutânea de um agente fisiologicamente ativo.
Depósitos amorfos que são formados usando composições da presente invenção podem ser distinguíveis de precipitado sólido (por exemplo, derivado de sal de um medicamento) ou polimorfo cristalino, uma vez que o depósito amorfo é formado no local na pele após evaporação do carreador volátil. Deste modo, o agente fisiologicamente ativo é capaz de separar-se rapidamente da camada córnea e ir para dentro da epiderme viável. Em contraste, verificamos que a formação de depósitos cristalinos na pele tipicamente leva a uma maior propensão para irritação da pele e a uma diminuição na eficiência percutânea de absorção (devido à necessidade de maior energia para dissolver o cristal antes do transporte por difusão). Este problema aumenta em significado para depósitos cristalinos de pontos de fusão mais elevados.
As composições da presente invenção podem também ser mais aceitáveis para os consumidores que outras composições tópicas, uma vez que depósitos amorfos têm boa percepção e toque da pele quando o depósito é esfregado na pele.
Além de propiciar melhor eficiência percutânea de absorção, a composição da invenção pode também fornecer menor irritação que alguns outros sistemas de administração tais como pulverização de álcool benzílico, uma vez que o volume relativamente baixo e tipo de excipientes voláteis e não-voláteis usados para administrar o agente ativo resultam em menores níveis de irritação da pele. A composição da presente invenção pode também evitar problemas com cristalização e/ou supersaturação que são encontrados em composições amorfas existentes tais como adesivos transcutâneos tipo amorfos. Isto é capaz de ser superado uma vez que, na presente invenção, o depósito amorfo é formado no local.
Conseqüentemente, em uma modalidade especialmente preferida, a invenção fornece ainda uma composição de aerossol para administração transcutânea de um agente fisiologicamente ativo que compreende: • um ou mais agentes fisiologicamente ativos; • um ou mais intensificadores de penetração cutânea e • um carreador volátil que compreende um solvente volátil farmaceuticamente aceitável onde a aplicação tópica da composição faz com que o agente fisiologicamente ativo e o intensificador de penetração cutânea formem um depósito amorfo após evaporação do carreador volátil para a finalidade de controlar a extensão e/ou perfil de liberação transcutânea de um agente fisiologicamente ativo.
Em uma modalidade adicional, a invenção fornece uma composição farmacêutica onde o carreador compreende um propelente de hidrofluorocarbono onde a aplicação tópica da composição como um aerossol fornece um depósito amorfo na evaporação do carreador volátil, onde o propelente de hidrofluorocarbono é HFC-134a.
Em uma outra modalidade, a invenção propicia um dispositivo aplicador de aerossol para administração transcutânea de agente fisiologicamente ativo, o aplicador de aerossol compreendendo uma câmera para conter uma composição de aerossol, uma válvula para administrar a composição de aerossol e meio para fornecer uma dose medida de pulverização a partir do bocal. O aplicador de aerossol pode ainda compreender meio de espaçamento para espaçar o bocal do aplicador de uma distância pré-determinada da pele de um indivíduo sobre o qual a pulverização irá ser administrada.
Além disso, o uso de composições da presente invenção pode evitar um inconveniente associado ao bloqueio do bocal de pulverização que ocorre com pulverizações ou aerossóis formadores de película existentes.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de administração de uma formulação de medicamento amorfo a um hospedeiro, o método incluindo as etapas de aplicar uma composição tópica de pulverização que contém um ou mais agentes fisiologicamente ativos, um ou mais intensificadores de penetração cutânea e um solvente volátil farmaceuticamente aceitável à pele do hospedeiro, de modo que o solvente volátil se evapore para formar um depósito amorfo que contém o agente ativo e o intensificador de penetração cutânea.
Como usado aqui, o termo "amorfo" significa substancialmente não-cristalino. Será entendido que, a não ser que especificado de outro modo, o termo amorfo inclui dentro do seu âmbito uma fase que não apresenta alguma cristalinidade. Amorfo, para a finalidade da presente invenção, inclui portanto uma fase na qual apenas parte do depósito está em uma fase amorfa. Contudo, desde que pelo menos parte do depósito esteja na fase amorfa, a composição propiciará os benefícios da presente invenção. Na prática, é preferível que pelo menos 10% do depósito esteja na forma amorfa. Os métodos que podem ser usados para acessar a formação de composições amorfas em potenciais composições são Calorimetria Diferencial de Varredura (DCS) e microscopia de Brightfield. Verificamos que estas técnicas, como descritas aqui nos exemplos, permitem que a propensão da composição para formar resíduos amorfos no local seja facilmente determinada. A combinação de agente fisiologicamente ativo e intensificador de penetração cutânea da presente invenção está limitada funcionalmente àqueles que juntos formam um depósito amorfo. Por esta razão é preferível que tanto o agente ativo como o intensificador da penetração cutânea sejam não-voláteis em relação ao solvente volátil de modo que, após a aplicação da composição à pele do hospedeiro, apenas o solvente volátil se evapore a temperaturas fisiológicas.
Na prática, verificou-se que o agente fisiologicamente ativo pode ser selecionado a partir de uma faixa de agentes liofílicos fisiologicamente ativos com um peso molecular menor que 600 Daltons e um ponto de fusão menor que 200 graus Celcius. Uma lista de agentes fisiologicamente ativos adequados inclui: apomorfina, butorfanol, oxibutinin, ropinirol, rivastigmina, buspirona, risatriptin, tolterodina, zolmitritan, lacidipina, tropizetron, olanzapina e metil fenidato ou um sal ou derivado farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos acima mencionados, mas não se limita a estes. Mais preferivelmente o agente fisiologicamente ativo tem um peso molecular menor que 400 Daltons e um ponto de fusão menor que 200 graus Celcius. Por esta razão, o intensificador de penetração cutânea pode ser selecionado a partir das classes de intensificadores que são líquidos lipofílicos não-voláteis cuja pressão de vapor está abaixo de 1,333 kPa à pressão atmosférica e a uma temperatura normal da pele de 32°C. De preferência, o intensificador de penetração cutânea tem um peso molecular dentro da faixa entre 200 a 400 Daltons.
Os intensificadores referidos para uso de acordo com a invenção podem ser identificados pelos seus equilíbrios entre propriedades orgânicas e inorgânicas. Os valores orgânicos e inorgânicos para cada intensificador de penetração para uso de acordo com a invenção podem ser determinados pelo método descrito por Fujita em "Production of organic compounds by a Cocceptional Diagram (Produção de compostos orgânicos por um Diagrama de Concepção)" Chem. Pharm. Bull (Tokyo) 2:163 (1954), pelo que a área 1 e a área 2 possuem propriedades físico-químicas diferentes, com a área 1 sendo intensif icadores à base de solvente. Os intensificadores de penetração preferidos são tirados da área 2 do diagrama de concepção proposto por Hori e outros J. Pharm. Pharmacol (1990) 42: 71-72. A área preferida abrange um valor inorgânico entre aproximadamente 0 e aproximadamente 200 e um valor orgânico entre aproximadamente 200 e aproximadamente 400.
Os intensificadores de penetração cutânea preferidos incluem: ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos, álcoois graxos, glicóis e ésteres de glicol, 1,3-dioxolanas e 1,3-dioxanas, cetonas macrocíclicas que contêm pelo menos 12 átomos de carbono, oxazolidinonas e derivados de oxazolidinonas, ésteres de alquil-2-(N,N-amino dissubsituído)-alcanoato, alcanoatos de (N,N-amino dissubsituído)-alcanol e suas misturas. Mais preferivelmente o intensificador de penetração cutânea é selecionado a partir da lista que inclui ácido oléico, álcool oléico, ciclopentadecanona (CPE-218™) , monooleato de sorbitan, monooleato de glicerol, monolaurato de propileno glicol, monolaurato de polietileno glicol, 2-n-nonil 1,3-dioxolano (SEPA™) , dodecil 2-(N,N-dimetilamino)-propionato (DDAIP) ou seus derivados de sais, 2-etilexil 2- etilexanoato, miristato de isopropila, isossorbeto de dimetila, 4-deciloxazolidinon-2-ona (SR-38™, TCPI, Inc.), 3-metil-4-deciloxa-zolidinon-2-ona e suas misturas.
De preferência o solvente volátil tem uma pressão de vapor acima de 4,66 kPa à pressão atmosférica e a uma temperatura normal da pele de 32°C. Em uma forma particularmente preferida da invenção o solvente é etanol ou isopropanol ou uma mistura destes. A razão molar de agente fisiologicamente ativo para intensificador de penetração cutânea pode estar entre 1:100 e 100:1. Mais preferivelmente a razão molar está entre 1:20 e 20:1. Ainda mais preferivelmente a razão molar é 1:1.
Convenientemente, a composição é uma composição tópica de pulverização que contém o agente fisiologicamente ativo, o intensificador de penetração de medicamento e o solvente volátil e o método inclui a etapa de pulverizar a composição sobre a pele do hospedeiro para formar o depósito amorfo que contém a substância fisiologicamente ativa.
Em cada um dos casos acima, o depósito amorfo é de preferência formado na epiderme do hospedeiro, ou tem um tempo de residência encurtado na epiderme viável ou derme do hospedeiro. Por "epiderme viável" pretende-se significar o tecido rico em água abaixo da camada córnea.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FUGURAS
Nas figuras anexas: Figura 1: Gráfico que mostra a "Área 2" da faixa preferida de valores inorgânicos e orgânicos de intensificadores para uso em composições da invenção;
Figura 2: Perfis de DSC de buspirona pura e de composições de buspirona de acordo com a invenção que contêm diversos intensificadores de penetração;
Figura 3: Diagrama de barras que mostra o ponto de fusão de diversas composições de buspirona;
Figura 4: Gráfico que mostra a quantidade cumulativa de buspirona difundida através da epiderme humana ao longo do tempo a partir de um controle que contém buspirona e composições que contêm diferentes composições de buspirona e intensificador de penetração de 2-n-nonil 1,3-dioxolano;
Figura 5: Gráfico que mostra a quantidade cumulativa de buspirona difundida através da epiderme humana ao longo do tempo a partir de um controle que contém buspirona e composições que contêm buspirona e intensificador de penetração de salicilato de octila;
Figura 6a: Gráfico que mostra a quantidade cumulativa de buspirona difundida através da pele;
Figura 6b: Gráfico que mostra a concentração de plasma de buspirona depois de administração transcutânea de acordo com os perfis de administração mostrados em 6a;
Figura 7: Gráfico que mostra a quantidade cumulativa de fentanila difundida através da epiderme humana ao longo do tempo a partir de um controle que contém fentanila e composições que contêm fentanila e intensificador de penetração de salicilato de octila;
Figura 8: Gráfico que mostra a quantidade cumulativa de fentanila difundida através da epiderme humana a seguir a aplicação de uma composição transcutânea de pulverização (95% de etanol) que contém fentanila (5%) e intensificador de penetração de salicilato de octila (5%, OS) e uma composição adicional que contém fentanila (5%) e intensificador de penetração de ciclopentadecanolida (5%, CPDL);
Figura 9: Gráfico que mostra a quantidade cumulativa de granizetron difundido através da epiderme humana ao longo do tempo a partir de um controle que contém granizetron e uma composição que contém granizetron e intensificador de penetração de salicilato de octila;
Figura 10: Gráfico que mostra a quantidade cumulativa de granizetron difundido através da epiderme humana ao longo do tempo a partir de um controle que contém granizetron e uma composição que contém granizetron e intensificador de penetração de padimato O;
Figura 11: Gráfico que mostra a quantidade cumulativa de testosterona administrada ao longo do tempo para composições da invenção que fornecem uma taxa de administração de ordem zero ou de primeira ordem usando dois diferentes intensificadores de penetração cutânea (padimato 0 ou salicilato de octila);
Figura 12: Gráfico que mostra as concentrações de plasma de testosterona livre em mulheres pós-menopausa em regime estacionário a partir de uma composição de pulverização transcutânea que contém salicilato de octila (ACROSS ) como o intensificador de penetração cutânea;
Figura 13: Gráfico que mostra as concentrações de plasma de buspirona em voluntários humanos saudáveis em regime estacionário e a partir de uma dose única usando uma composição transcutânea de pulverização que contém salicilato de octila (ACROSS*) como o intensificador de penetração cutânea; comparado com uma dose única de buspirona oral (Buspar) a uma dose oral de 15 mg nos mesmos indivíduos (projeto de estudo cruzado).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Um benefício da presente invenção é que a composição é estável, o que significa que não é propensa a supersaturação ou cristalização durante a sua vida farmacêutica em prateleira. Isto pode ser contrastado com adesivos transcutâneos nos quais cristalização do agente ativo apresentou um problema no passado. Portanto, a composição da presente invenção pode ser mantida em um recipiente principal durante a vida de prateleira sem encontrar problemas de vida em prateleira dos adesivos transcutâneos do estado da técnica. A composição da presente invenção pode conter entre aproximadamente 0,1% e aproximadamente 10% do agente fisiologicamente ativo, entre aproximadamente 0,1 e aproximadamente 10% do intensificador de penetração cutânea e entre aproximadamente 85% e aproximadamente 99,8% do solvente volátil em peso.
De preferência, o intensificador de penetração cutânea é não-irritante para a pele de um recipiente.
Portanto, terpenos, álcool benzílico e outros intensificadores à base de solvente podem não ser adequados para uso nas composições da presente invenção, uma vez que irritam a pele pela penetração nas regiões viáveis da pele em quantidades apreciáveis.
Opcionalmente, o veículo pode ter excipientes farmacêuticos adicionais, por exemplo agentes de gelação, tais como carbopol e derivados de celulose. 0 perfil da taxa de liberação do agente fisiologicamente ativo do depósito amorfo para dentro da circulação sistêmica pode ser deliberadamente modificado para ajustar o perfil de administração do agente fisiologicamente ativo dentro da circulação sistêmica para obter um efeito terapêutico desejado.
Um perfil de taxa de liberação de ordem zero é obtido pela formação de um depósito amorfo que tem uma maior proporção de intensificador de penetração cutânea em relação ao agente fisiologicamente ativo e/ou alternativamente selecionando um intensificador de penetração cutânea ou combinações de intensificador de penetração cutânea para os quais o agente fisiologicamente ativo tem uma maior solubilidade saturada. Deste modo, a tendência de sair do depósito amorfo do agente fisiologicamente ativo é modificada e a irrupção inicial do agente fisiologicamente ativo através da pele é limitada. A quantidade absoluta de agente fisiologicamente ativo pode também ser aumentada no reservatório da pele de modo a reduzir a extensão da zona plana no perfil de taxa de liberação na direção da última metade do intervalo de dosagem. A quantidade relativa de depósito cristalino para amorfo pode também ser modificada para obter o perfil desejado de taxa de liberação. 0 perfil de taxa de liberação do agente fisiologicamente ativo do depósito amorfo para dentro da circulação sistêmica aproxima-se de preferência da ordem zero em natureza de modo a reduzir a razão de concentração máxima (Cmax) para a concentração média (Cavg) para o agente fisiologicamente ativo ao longo do intervalo de dosagem. Deste modo é possível reduzir potenciais efeitos colaterais associados a razões elevadas Cmax para Cavg. Por exemplo, razões Cmax para Cavg menores que 2 e mais preferivelmente menores que 1,5.
Inversamente, um perfil de taxa de liberação de primeira ordem pode ser obtido pela seleção de um intensificador de penetração cutânea ou combinação de intensificadores de penetração cutânea nos quais o agente fisiologicamente ativo tem uma menor solubilidade saturada, aumentando portanto a tendência de deixar o depósito amorfo do agente fisiologicamente ativo, e aumentando a irrupção inicial do agente fisiologicamente ativo através da pele. A quantidade absoluta de agente fisiologicamente ativo por área unitária pode também ser reduzida no reservatório da pele de modo a aumentar a extensão da zona plana no perfil de taxa de liberação na direção da última metade do intervalo de dosagem. A quantidade relativa de depósito cristalino para amorfo pode também ser modificada para obter o perfil desejado de taxa de liberação.
De preferência, o perfil de taxa de liberação do agente fisiologicamente ativo a partir do depósito amorfo para dentro da circulação sistêmica é substancialmente de primeira ordem em natureza de modo a aumentar a razão de Cmax para Cavg.e diminuir o tempo para concentração sistêmica máxima (tmax) para o agente fisiologicamente ativo durante o intervalo de dosagem. É possível deste modo diminuir o tempo para o início da resposta terapêutica ou aumentar a resposta terapêutica depois de um único intervalo de dosagem por exemplo, razões Cmax para Cavg maiores que 1,5 e mais preferivelmente maiores que 2 e tmax menor que 4 a 6 horas e mais preferivelmente menor que 2 a 3 horas. A invenção será agora descrita com referência aos exemplos a seguir. Deve ser entendido que os exemplos são fornecidos como ilustração da invenção e que não limitam de qualquer modo o âmbito da invenção.
EXEMPLOS 0 método de difusão in vitro de diversos agentes fisiologicamente ativos através da pele humana foi usado de acordo com a invenção para acessar o efeito da adição de diversos intensificadores de penetração cutânea sobre a administração transcutânea de medicamento.
Foram usados os métodos de Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) e Microscopia de Brightfield de acordo com a invenção para acessar se uma composição é ou não amorfa depois de evaporação do líquido volátil e, quando necessário, a extensão de material amorfo presente.
ESTUDOS DE DIFUSÃO
Foram realizados experimentos de difusão in vitro usando células de difusão de aço inoxidável de passagem de fluxo, usandç epiderme humana mantida a 32°C. A solução receptora consistiu em 10% de Etanol em 0,002% de Azeto de Sódio. A composição não-oclusiva foi adicionada a cada uma de quatro células a uma dose finita de 5 μΐ por célula. As amostras foram coletadas em instantes adequados e analisadas por cromatografia líquida de alto desempenho de fase inversa (RP-HPLC) .
Tabela 1. Condições HPLC para análise de solução receptora Parâmetros Método Buspirona Granisetron Fentanila Coluna Simetria C18 (3,9* Simetria C18 (3,9* Simetria C18 (3,9* 150mm) 5μτη 150mm) 5μπι 150mm) 5μπι Fase Móvel Linha A: 20% AcN 25% de Linha A: 5nM TEA CALORIMETRIA DIFERENCIAL DE VARREDURA (DSC) DSC é usado para determinar alterações em propriedades físico-químicas de compostos em combinação com intensificador de penetração cutânea depois de evaporação de líquido volátil. Isto permite a determinação da razão ótima de medicamento para intensificador, que resulta em uma forma amorfa alterada para intensificar absorção percutânea (isto é, intensificar a administração transcutânea de medicamento). A natureza amorfa de uma mistura de compostos é evidente em um menor ponto de fusão da mistura de compostos em relação ao ponto de fusão de qualquer dos componentes individuais da mistura. Além disso, uma diminuição na altura máxima e calor de entalpia combinada com um ampliação da temperatura de transição de fusão são também características inerentes de compostos amorfos.
Primeiramente, misturas de razão molar do agente fisiologicamente ativo e intensificador de penetração cutânea mostrados foram preparadas em 95% de etanol assim como as composições mostradas. Uma micro-vasilha DSC de alumínio de 10 μΐ foi colocada em uma vasilha DSC de alumínio de 50 μΐ, e alíquotas de 5 μΐ de cada formulação foram pipetadas dentro da vasilha DSC de 10 μΐ. Deixou-se o líquido volátil (95% de etanol) evaporar e alíquotas adicionais foram reaplicadas até que permaneceu um resíduo quantificado suficiente de agente fisiologicamente ativo e de intensificador de penetração cutânea. As vasilhas foram mantidas à temperatura ambiente e umidade relativa de 33% durante 24 horas (o que simulou um intervalo de dosagem típico diário em uso) , após o que as vasilhas forma cobertas e hermeticamente vedadas. DSC foi então realizada sob uma corrente de nitrogênio, a 10 °C por minuto, dentro da faixa de temperaturas que era dependente do medicamento. MICROSCOPIA DE BRIGHTFIELD
Foi usada a microscopia de Brightfield para determinar o potencial de cristalização/sólido amorfo de diversos agentes fisiologicamente ativos em combinação com intensificador de penetração cutânea após evaporação do líquido volátil (95% de etanol) . Isto permite uma determinação da razão ótima de medicamento para intensificador em conjunto com DSC.
Alíquotas de 5 μΐ de cada formulação foram pipetadas para uma lâmina limpa de vidro a 32°C/umidade relativa ambiente. Após evaporação do veículo líquido volátil (95% de etanol em volume) a lâmina foi vista sob um microscópio Leica Wild, ligada a câmera de diagnóstico SPOT, em 1 e 24 horas. A natureza da mistura remanescente após 24 horas é verificada e a proporção em volume do material amorfo pode ser visualmente estimada.
Exemplo 1 A Figura 1 mostra os valores orgânicos e inorgânicos para intensificadores de penetração típicos que podem ser usados de acordo com a invenção (determinado pelo método descrito por Fujita em "Production of organic compounds by a Cocceptional Diagram (Produção de compostos orgânicos por um Diagrama de Concepção)" Chem. Pharm. Bull, Tokyo, 1954 2:163). A área 1 sendo intensificadores de penetração cutânea à base de solventes que são propensos a irritar a pele ou evaporar-se quando se usam sistemas percutâneos ou transcutâneos não-oclusivos de administração de medicamento. Os intensificadores de penetração preferidos são tirados da área 2 do diagrama de concepção (como proposto originalmente por Hori e outros J. Pharm.
Pharmacol 1990 42: 71-72.). A área preferida abrange um valor inorgânico entre aproximadamente 0 e aproximadamente 200 e um valor orgânico entre aproximadamente 200 e aproximadamente 400.
Exemplo 2 Este exemplo examina composições da invenção formadas pela combinação de buspirona com uma gama de intensificadores de penetração que têm uma faixa de características orgânicas e inorgânicas.
As propriedades físico-químicas de buspirona são mostradas na tabela a seguir: Os intensificadores de penetração examinados neste exemplo foram 2-n-nonil, 1,3-dioxolano (SEPA), dodecil 2-(N,N-dimetilamino)-propionato (DDAIP) e ciclopentadecanona (CPL).
Com referência à Figura 1 é mostrado um gráfico de índice inorgânico em função de índice orgânico para potenciais intensificadores de penetração. Os valores orgânicos e inorgânicos são determinados de acordo com o procedimento de Fujita Chem. Pharm. Bull (Tokyo) 2:163 (1954). Os compostos 2-n-nonil, 1,3-dioxolano, dodecil 2-(N,N-dimetilamino)-propionato (DDAIP) e ciclopentadecanona demonstram uma faixa de índice orgânico, inorgânico na Área 2 que define geralmente um índice inorgânico ente 0 e 200 e um índice orgânico entre 200 e 400.
Todas as formulações foram preparadas por pesagem precisa da quantidade adequada de ativo fisiológico e intensificador de penetração em um frasco volumétrico e completado o volume com etanol (95% em volume).
Formulações de controle Base de buspirona; e Formulações de teste Todos os intensificadores contendo formulações (teste) foram preparados como razões molares de 1:1 e 4:1 de medicamento: intensif icador, a não ser que mencionado de outro modo.
Buspirona:miristato de isopropila (IPM) Buspirona:dodecil 2-(N,N-dimetilamino)-propionato (DDAIP) Buspirona:2-n-nonil, 1,3-dioxolano (SEPA) Buspirona:laurocapram (Azone™, AZ) Buspirona:ácido mirístico (MA) Buspirona:2-etil acetato (EA) 2-etil acetato (EA) que tem um peso molecular de 88,1 Da e ponto de ebulição de 77,1°C é incluído como um exemplo de um intensificador de penetração cutânea à base de solvente que não é preferido para uso nesta invenção porque é propenso a irritar a pele ou evaporar-se quando se usam sistemas percutâneos ou transcutâneos não-oclusivos de administração de medicamento.
Os perfis DSC foram determinados para o controle e formulações de teste de buspirona pura e buspirona com diversos intensificadores específicos com uma razão molar de 1:1. A evaporação do solvente, para cada formulação, resultou em uma redução do ponto de fusão. A Figura 2 demonstra as características inerentes de compostos amorfos, por exemplo, a diminuição no ponto de fusão, ΔΗ e altura máxima, e a ampliação da temperatura de transição de fusão. A análise DSC de buspirona com cada intensificador, com razões molares de 1:1 e 4:1, mostrou uma redução no ponto de fusão, com a razão buspirona:azona de 1:1 permanecendo como um óleo, não apresentando portanto ponto de fusão (Figura 3). A Figura 3 mostra também a incapacidade do intensificador à base de solvente (2-etil acetato) para reduzir de modo confiável o ponto de fusão de buspirona. Este inconveniente combinado com a sua propensão a irritar a pele é a razão pela qual intensif icadores à base de solventes não são preferidos para o sistema de administração transcutânea não-oclusivo desta invenção. A microscopia de cada mistura binária confirmou o estado parcialmente amorfo de buspirona. Em muitos casos foi observada uma película oleosa dispersa não-uniformemente, com poucos pequenos cristais ocasionais presentes ou algumas composições com alguns cristais salientes em forma de agulhas.
Foram realizados experimentos de difusão (Tabela 2) em várias formulações de 95% de etanol contendo buspirona e 2-n-nonil( 1,3-dioxolano. A difusão de buspirona através da pele humana (epiderme) confirma um aumento na permeabilidade da buspirona na razão molar de 1:1 com 2-n-nonil, 1,3-dioxolano de 2,6. Contudo, a razão 4:1 não demonstrou melhoria significativa (Tabela 2, Figura 4).
Tabela 2. Sumário da Quantidade Cumulativa Média penetrada através da epiderme humana em 24 horas (Q24h) (/xg/cm2) para diversas formulações Exemplo 3 A Figura 5 mostra a quantidade cumulativa de buspirona difundida através da epiderme humana ao longo do tempo a partir de um controle que contém buspirona em líquido volátil (95% de etanol) e uma composição que contém buspirona e intensificador de penetração de salicilato de octila no mesmo líquido volátil. A adição do salicilato de octila à formulação transcutânea de pulverização provocou um aumento acentuado significativo na quantidade de buspirona que se difundiu através da pele durante 24 horas (p<0,05) .
Exemplo 4 0 depósito amorfo formado no local pelas composições dos Exemplos 2 e 3 resultou em uma administração intensificada de buspirona através da pele. O perfil de administração através da pele para estas composições amorfas intensificadas pode ser tanto um perfil de administração de ordem zero como um perfil de administração de primeira ordem, qualquer que seja destas situações a desejada para a terapia farmacológica específica. A composição sem o intensificador apresenta fraca intensificação de penetração de buspirona através da pele e conseqüentes baixas quantidades de penetração de medicamento através da pele. A Figura 6a representa o perfil de difusão que pode ser obtido por administração transcutânea de ordem zero e de primeira ordem de buspirona de acordo com a invenção e a Figura 6b mostra o perfil aproximado da concentração de plasma que correspondería a cada perfil de taxa de administração mostrado na Figura 6a. os perfis de difusão de depósitos amorfos investigados confirmam um aumento na administração do ativo através da pele. A taxa de’ administração pode ser modificada para adequar-se à terapia farmacológica desejada tanto pele alteração do intensificador de penetração cutânea usado na composição como pela alteração da razão de medicamento para intensificador na composição.
Exemplo 5 As Figuras 7 e 8 demonstram a capacidade para modificar a taxa de administração de fentanila pele alteração do intensificador de penetração. Portanto, a tendência de sair pode ser modificada para se adequar à taxa de administração desejada. Uma taxa de administração estável de ordem zero no caso de fentanila seria desejável para o tratamento de dor crônica.
Exemplo 6 As Figuras 9 e 10 demonstram a capacidade para modificar a taxa de administração de granizetron pela alteração do intensificador de penetração e/ou a razão de medicamento para intensificador na composição.
Exemplo 7 0 medicamento para intensificar a razão foi alterado para modular a taxa de administração de testosterona in vitro usando veículos transcutâneos de pulverização. Diversas concentrações de testosterona (TES) e dos intensificadores de penetração cutânea salicilato de octila (Osal) ou padimato O(PadO) foram aplicadas para mudar pele de cobra in vitro a partir de um volume finito de veículo (5 μΐ/cm2) projetado para dosagem mímica in vivo. A taxa e extensão da permeação de medicamento foram modeladas para um modelo de compartimento único com uma constante de taxa de primeira ordem (Kubota, K.J\ Pharm. Sei. 1991, 80, 502- 504) . 0 modelo de difusão in vitro permitiu caracterização precisa e rápida dos perfis de difusão usando apenas três parâmetros, absorvido total em % (A, unidades μg) , taxa constante (a, unidades h'1) e tempo de retardo (1, unidades h) . A variação da razão Tes para Osal alterou A e 1 significativamente (p<0,001) e o aumento da carga de Tes em uma formulação de PadO resultou em uma administração de ordem zero in vitro durante 4 8 horas como mostrado na Figura 11 (sugerindo que a solubilidade do medicamento no intensificador tem um papel importante na liberação do medicamento). Para fins práticos de desenvolvimento da formulação, pode ser usado um modelo de difusão de compartimento único para otimizar a razão medicamento para intensificador com a finalidade de modular a permeação do medicamento através da pele.
Exemplo 8 As concentrações de plasma de testosterona livre foram determinadas em mulheres pós-menopausa em regime estacionário a partir de uma composição transcutânea de pulverização que contém 5% de testosterona em peso/volume (p/V) e 8% de salicilato de octila em peso/volume em 95% de etanol. Foi obtido um perfil de administração de ordem zero que é mostrado na Figura 12.
Exemplo 9 A Figura 13 mostra os resultados para um estudo fármaco-cinético em 6 voluntários homens saudáveis normais que estudaram uma dose única transcutânea de pulverização seguido por período de lavagem; em seguida foi dada uma única dose oral de 15 mg de buspirona (3 x comprimidos de 5 mg; BuSpar) seguido por período de lavagem após o que os voluntários receberam múltiplas doses transcutâneas uma vez por dia até que foi atingido o regime estacionário. A dosagem transcutânea diária aplicada foi 4 x pulverizações de 91 μΐ da pulverização transcutânea de buspirona de dose medida (MDTS contendo 4% de buspirona em p/v e 5% de salicilato de octila em p/v aplicada no ante-braço.
Para uma dose única do comprimido oral de buspirona (15 mg) a meia-vida média foi de 2 horas e o tmax médio foi de 0,9 hora. 0 Cavg médio foi 0,15 ng/ml e o Cmax médio foi 1,3 ng/ml, com a razão calculada de Cmax para Cavg tendo um valor de 8,7. Em contraste a seguir â dosagem única diária da pulverização transcutânea de buspirona da invenção, o Cavg médio foi 0,32 ng/ml e o Cmax meio foi 0,4 9 ng/ml, com a razão calculada de Cmax para Cavg tendo um valor de 1,5 e um Tmax médio de 9,3 horas. Poder-se-ia esperar que a composição de buspirona deste exemplo tivesse vantagens específicas para o uso em humanos ou animais para o tratamento de distúrbios gerais de ansiedade e distúrbios de hiper-atividade de falta de atenção, onde a administração transcutânea estável de ordem zero do medicamento e o fato de se evitar uma alta concentração de Cmax propiciada pela invenção, resultariam beneficamente em uma redução em efeitos colaterais tais como distúrbios gastrintestinais, sonolência, capacidade prejudicada para dirigir e/ou função cognitiva prejudicada.

Claims (7)

1. Composição farmacêutica para administração transcutânea de testosterona ou fentanil, caracterizada por compreender (a) de 0,1% a 10% em peso do agente fisiológico que é testosterona ou fentanil; (b) de 0,1% a 10% em peso de um ou mais intensificadores de penetração cutânea selecionados do grupo que consiste em salicilato de octila e padimato O; e (c) de 85% a 99,8% em peso de um solvente volátil selecionado do grupo que consiste em etanol, isopropanol ou uma mistura destes.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a razão molar do agente fisiologicamente ativo testosterona ou fentanil para o intensificador de penetração cutânea ser de 1:20 a 20:1.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o intensificador de penetração cutânea ser salicilato de octila.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o agente fisiologicamente ativo ser testosterona.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o agente fisiologicamente ativo ser fentanil.
6. Uso de testosterona, caracterizado pelo fato de ser para preparar uma composição, como definida na reivindicação 1, para o tratamento de um individuo em necessidade da mesma.
7. Uso de fentanil, caracterizado pelo fato de ser para preparar uma composição, como definida na reivindicação 1, para o tratamento de dor crônica.
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