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DE69612949T2 - Neue benzimidazolderivate mit cgmp-phosphodiesterase inhibierender wirkung - Google Patents

Neue benzimidazolderivate mit cgmp-phosphodiesterase inhibierender wirkung

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Publication number
DE69612949T2
DE69612949T2 DE69612949T DE69612949T DE69612949T2 DE 69612949 T2 DE69612949 T2 DE 69612949T2 DE 69612949 T DE69612949 T DE 69612949T DE 69612949 T DE69612949 T DE 69612949T DE 69612949 T2 DE69612949 T2 DE 69612949T2
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DE
Germany
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salts
benzimidazole
compound
formula
Prior art date
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DE69612949T
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Nobuyuki Koga
Takeshi Nagatani
Takao Nishi
Masahiro Saito
Seiji Sato
Shinji Yoshinaga
Hirotaka Yukawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Description

    TECHNISCHES GEBIET:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazolderivate und Salze davon.
    • STAND DER TECHNIK:
  • Wucherung der glatten Muskelzellen des Blutgefässes induziert Hypertrophie der Gefässinnenhaut des Blutgefässes, und vom Langzeit-Gesichtspunkt her verursacht sie arteriosklerotische Erkrankungen, wie Myokardinfarkt, zerebralen Infarkt und dergleichen. Ausserdem induziert sie vom Kurzzeit-Gesichtspunkt her eine erneute Verstopfung des Blutgefässes nach Behandlungen durch perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA) Stent und/oder Aterektomie. Unter Berücksichtigung der vorliegenden Situation werden die therapeutischen Wirkungen der dafür verwendeten herkömmlichen Arzneimittel als innerhalb bestimmter Grenzen liegend angesehen, weil sie als indirekt wirksame Mittel zur Heilung der Krankheiten klassifiziert werden, die durch die fördernden Faktoren für Hypertrophie der Gefässinnenhaut induziert werden, z. B. Hyperlipidämie, Hypertonie und dergleichen. Daher wird die Entwicklung essentiell wirksamer Arzneimittel dafür sehr erwartet.
  • Es ist allgemein bekannt, dass die Wucherung der glatten Muskelzellen mit dem Einfluss von cyclischem Guanosin-3',5'-monophosphat (cGMP) verbunden ist. In diesem Zusammenhang aktivieren pharmazeutische Zubereitungen einer nitrogruppenhaltigen Verbindung, die als Koronarvasodilatatoren bekannt sind, die enzymatische Aktivität von Guanylatcyclase und steigern die Produktion von cGMP und hemmen ebenfalls die Zellproliferation. Jedoch werden die pharmazeutischen Zubereitungen einer nitrogruppenhaltigen Verbindung die für einen langen Zeitraum verabreicht werden müssen, kaum zur Behandlung von arteriosklerotischen Krankheiten verwendet, weil die Wirkung der pharmazeutischen Zubereitungen einer nitrogruppenhaltigen Verbindung nur für eine relativ kurze Zeit aufrecht erhalten werden kann, und wenn sie wiederholt verabreicht werden, dann kann eine Toleranz gegenüber den pharmazeutischen Zubereitungen auftreten. Andererseits wurde in den vergangenen Jahren von verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen berichtet, die die Konzentration von cGMP durch Hemmung der enzymatischen Aktivität des Enzyms [d. h. cGMP-PDE (cGMP-Phosphodiesterase)] zur Zersetzung von cGMP erhöhen können. Jedoch wurde nicht die Aktivität zur Hemmung der Wucherung der glatten Muskelzellen vermutet, die durch pharmazeutische Zubereitungen erfolgt. Das Guaninderivat, von dem kürzlich auf einer akademischen Konferenz berichtet wurde (IBC International Conference on Restenosis, 1994, USA), ist die einzige bekannte Verbindung mit sowohl Wirkungen zur Hemmung der enzymatischen Aktivität von cGMP-PDE als auch zur Hemmung der Wucherung der glatten Muskelzellen.
  • Unter Berücksichtigung des derzeitigen Status einer solchen Pharmakotherapie und bezugnehmend auf die Tatsache, dass cGMP die Wucherung der glatten Muskelzellen des Blutgefässes betrifft, haben die Autoren der vorliegenden Erfindung eine umfassende Forschungsarbeit hinsichtlich pharmazeutischer Zubereitungen mit Aktivität zur Hemmung der Wucherung der glatten Muskelzellen des Blutgefässes durchgeführt, die direkt auf die Zellen davon wirken, und als essentielles Mittel zur Behandlung von arteriosklerotischen Krankheiten verwendet werden können.
  • Als Ergebnis haben die Autoren der vorliegenden Erfindung die Tatsache gefunden, dass die gesuchten Verbindungen mit der Aktivität zur Hemmung der Wucherung der glatten Muskelzellen des Blutgefässes unter Benzimidazolderivaten mit der Eigenschaft zur Hemmung der enzymatischen Aktivität von cGMP-PDE existieren, wodurch die vorliegende Erfindung vollendet wurde.
  • Literaturverweise von verwandten Gebieten, die Verbindungen mit chemischen Strukturformeln offenbaren, die ähnlich den in der vorliegenden Erfindung offenbarten sind, sind JP-A-2-306916, die US-PSen 4 886 803 und 4 551 421, JP-A-62-246546, JP-A-4-346974, JP-A-61-167952, die US-PSen 4 994 477 und 5 098 924, EP-A1-0 560 407, EP-A1-0 407 217, JP-A-64-65551, JP-A-1-96645 und JP-A-7-133224, jedoch offenbaren jene Literaturstellen noch lehren sie die Benzimidazolderivate der vorliegenden Erfindung, und sie berühren auch überhaupt nicht die Hemmung der enzymatischen Aktivität von cGMP-PDE, die die erfindungsgemässen Benzimidazolderivate besitzen.
  • Ausserdem offenbaren die Literaturstellen JP-A-5-222000, WO-A-93-07124 und WO-A-94-22855 strukturell ähnliche Verbindungen mit einer Hemmung der enzymatischen Aktivität von cGMP-PDE, jedoch offenbaren jene Literaturstellen weder die erfindungsgemässen Benzimidazolderivate noch lehren sie sie.
    • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG:
  • Erfindungsgemässe Benzimidazolderivate sind neue Verbindungen, von denen in keiner Literaturstelle berichtet wurde, und werden durch die allgemeine Formel (1) wie folgt dargestellt:
  • worin
  • R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist;
  • R² eine Phenylniederalkylgruppe ist;
  • R³ eine heterocyclische Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer Indolylgruppe, Indolinylgruppe, 1H-Indazolylgruppe, 2(1H)-Chinolinonylgruppe, 3,4-Dihydro-2(1H)-chinolinonylgruppe und 3,4- Dihydro-1,4(2H)-benzoxazinylgruppe besteht, wobei die heterocyclische Gruppe 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus:
  • einer Gruppe der Formel -B-R&sup4; (B ist eine Niederalkylengruppe; R&sup4; ist eine 5- bis 11-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische Gruppe mit Einfachring oder binärem Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom besteht (die heterocyclische Gruppe kann 1 bis 3 Substituenten aufweisen, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Halogenatom, einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe und einer Oxogruppe besteht), oder eine Gruppe der Formel -NR&sup5;R&sup6; (R&sup5; und R&sup6; sind gleich oder verschieden, und jedes ist ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Pyridylcarbonylgruppe, eine Isoxazolylcarbonylgruppe, die 1 bis 3 Niederalkylgruppen als Substituenten aufweisen kann, eine Pyrrolylcarbonylgruppe oder eine Amino-substituierte Niederalkylgruppe, die eine Niederalkylgruppe als Substituenten aufweisen kann; ausserdem können R&sup5; und R&sup6; eine 5- bis 6-gliedrige, gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, indem sie miteinander zusammen mit dem angrenzenden, daran bindenden Stickstoffatom kombinieren, ausserdem mit oder ohne ein anderes Stickstoffatom oder Sauerstoffatom; die heterocyclische Gruppe kann 1 bis 3 Substituenten aufweisen, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Hydroxygruppe und einer Phenylgruppe besteht)); einer Niederalkenylgruppe; einer Niederalkoxycarbonylgruppe; einer Phenoxyniederalkylgruppe, die eine Cyanogruppe als Substituenten aufweisen kann; einer Halogen-substituierten Niederalkylgruppe; und einer Niederalkoxycarbonyl-substituierten Niederalkylgruppe;
  • A eine Niederalkylengruppe ist; und
  • n 0 oder 1 ist.
  • Die erfindungsgemässen Benzimidazolderivate besitzen eine schwache Aktivität zur Hemmung der enzymatischen Wirkung von cAMP-PDE, während sie eine starke Aktivität zur Hemmung der enzymatischen Wirkung selektiv gegen cGMP-PDE besitzen.
  • Die erfindungsgemässen Benzimidazolderivate besitzen Aktivität zur Hemmung der Wucherung der glatten Muskelzellen, speziell besitzen sie eine starke Aktivität zur Hemmung der Wucherung der Mesenchymzellen. Die Aktivität zur Hemmung der Wucherung der glatten Muskelzellen wurde bestimmt durch Messung der Aktivität zur Hemmung der Wucherung von A10-Zellen der Ratte (in vitro) und bestätigt. Die A10-Zelle der Ratte ist eine Zellinie, die aus dem glatten Muskel der Thoraxaorta des Rattenembryos stammt, und ihre biologische Eigenschaft wird beschrieben in Exptl. Cell Res., Bd. 98 (1976), Seiten 349 bis 365 (B. W. Kimes und B. L. Brandt). Die Aktivität zur Hemmung der Wucherung der Fibroblasten und Mesangialzellen wurde bestimmt durch Messung der Aktivität zur Hemmung der Wucherung von menschlichen Fibroblasten oder Mesangialzellen der Ratte anstelle von A10-Zellen der Ratte durch ein dem in der gleichen Literatur beschriebenes ähnliches Verfahren und bestätigte starke Aktivitäten zur Hemmung. Die Aktivität zur Hemmung der Wucherung von T-Zellen wurde bestimmt durch das Verfahren des Experiments, das in "Current Protocol in Immunology", Kapitel 3, Seite 12 [zusammengestellt von Coligan et al. (1991), (veröffentlicht von Wiley Interscience)] beschrieben wird, und betätigt. Wie oben erwähnt, besitzen die erfindungsgemässen Benzimidazolderivate ebenfalls eine immunsuppressive Aktivität, beruhend auf der Aktivität zur Hemmung der Wucherung von T- Zellen.
  • Die erfindungsgemässen Benzimidazolderivate besitzen eine Aktivität zur Hemmung der Synthese und Sekretion von Kollagen. Dabei wurde die Aktivität bestätigt durch Kultivieren von menschlichen Fibroblasten und durch das Verfahren, wie es beschrieben wird in Clin. Invest., Bd. 83 (1989), Seiten 1160 bis 1167 (K. Mackay et al.), und durch Anwendung des Testverfahrens, wie es beschrieben wird in Calcif. Tissue Int., Bd. 35 (1983), Seiten 552 bis 548 (M. Kumegawa et al.).
  • Ausserdem besitzen die erfindungsgemässen Benzimidazolderivate ebenfalls eine entzündungshemmende Aktivität. Für den Fall der Verwendung als Arzneistoff zur äusseren Anwendung wurde die entzündungshemmende Aktivität des Benzimidazolderivats durch die Verfahren des Experiments bestätigt, wie es in Agents Actions, Bd. 26 (1989), Seite 319 (Carlson et al.) beschrieben wird (Versuchstiere und Verabreichungsmethode wurden teilweise überarbeitet). Die entzündungshemmende Aktivität des erfindungsgemässen Benzimidazolderivats wurde im Detail bestätigt, wie es in (6) "Bestimmung der Aktivität zur Hemmung der TPA-induzierten Entzündung" beschrieben wird, wie es später in dieser Beschreibung beschrieben wird.
  • Die Wucherung der glatten Muskelzellen des Blutgefässes ist die Hauptursache für Arteriosklerose [Nature, Bd. 362 (1993), Seiten 801 bis 809 (Russell Ross)]. Ausserdem sind die Wucherung der Fibroblasten und Synthese und Sekretion von Kollagen ebenfalls Ursachen für Arteriosklerose [Am. J. Pathol., Bd. 125 (1986), Seiten 191 bis 207 (A. M. Gown et al.)]. Für den Fall von Diabetes mellitus zeigen die glatten Muskelzellen eine Tendenz abnormaler Wucherung [Eu. J. Clin. Invest., Bd. 23 (1993), Seiten 84 bis 90 (M. Kawano et al.)]. Die Wucherung von Fibroblasten sowie die Synthese und Sekretion von Kollagen induzieren eine Lungenfibrose [Am. Rev. Respir. Dis., Bd. 138 (1988), Seiten 703 bis 708 (G. Raghu et al.); und Chiryou-Gaku (Therapeutika), Bd. 28 (1994), Seiten 62 bis 66 (Toshihiko Sakai et al.). Die Hemmung der enzymatischen Aktivität von cGMP-PDE hemmt die Aggregation von Blutplättchen und ist ebenso wirksam zur Verhinderung und Behandlung von Allergie, Asthma, Psoriasis und Thrombusbildung [Trends Pharmacol. Sci., Bd. 12 (1991), Seiten 19 bis 27 (C. D. Nicholson et al.)] Die Zunahme der Menge von cGMP senkt den Blutdruck [Circ. Res., Bd. 74 (1994), Seiten 416 bis 421 (A. Koller et al.) und Dohmyaku Kouka No Bunshi Igaku (Molekularmedizin der Arteriosklerose) (zusammengestellt von Tohru Kita, 1994, veröffentlicht von Yohdo-Sha, Seiten 27 bis 28 und 147 bis 164)].
  • Wie oben erläutert, entsprechend den von den erfindungsgemässen Benzimidazolderivaten ausgeübten pharmakologischen Aktivitäten, können sie zur Vorbeugung und Behandlung verschiedener Krankheiten eingesetzt werden, z. B. von mit cGMP verbundenen Krankheiten, von Krankheiten, die durch Wucherung der glatten Muskelzellen und Fibroblasten induziert werden, von Krankheiten, die mit der Synthese und Sekretion von Kollagen verbunden sind, und sie können ausserdem zur Prävention und Behandlung von Hautkrankheiten eingesetzt werden, die mit dem Immunsystem und Entzündung verbunden sind. Bezüglich dieser Krankheiten können exemplarisch angegeben werden: erneute Blutgefässverstopfung, die nach Behandlungen mit PTCA, Angioplasie und Bypass-Operation auftreten, arteriosklerotische Krankheiten (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebraler Infarkt, zerebrovaskuläre Demenz, temporäre Ischämie (TIA), Dysfunktion des peripheren Kreislaufs, Komplikation bei Diabetes mellitus, Atherosklerose, Arteriolosklerose, fibröse Hypertrophie der Arterie und dergleichen), von arteriosklerotischen Krankheiten verschiedene Zellwucherungskrankheiten (z. B. Nierenerkrankung, Asthma, Bronchitis, proliferative Dermatitis, Keloidose, hyperplastische Narbe, Glaukom und dergleichen), Lungenfibrose, Kollagenkrankheit, Psoriasis, allergische Erkrankungen (speziell atopische Dermatitis und chronische Kontaktdermatitis), andere Dermatiten, Hypertonie, durch Hypertonie induziertes Organleiden, Herzversagen, Hyperklardie und dergleichen.
  • Die erfindungsgemässen Benzimidazolderivate können oral und nichtoral verabreicht werden, indem sie in Form von geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen hergestellt werden, und für den Fall der Anwendung für Hauterkrankungen kann eine zur äusseren Anwendung hergestellte pharmazeutische Zubereitung durch direktes Auftragen auf die erkrankte Fläche eingesetzt werden. Die Wirksamkeit der in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur äusseren Anwendung eingesetzten erfindungsgemässen Benzimidazolderivate wurde bestätigt durch Durchführung der Experimente, wie sie beschrieben werden in J. Dermatol. Sci., Bd. 8 (1994), Seite 54 (Kitagaki et al.) und Agents Actions, Bd. 26 (1989), Seite 319 (Carlsson et al.) [der Tierversuch und die Verabreichungsmethode wurden teilweise überarbeitet]. Eine ausführliche Erläuterung bezüglich der Aktivität zur Hemmung von TPA-induziertem Ödem wird offenbart werden in "Pharmakologische Untersuchung (6)", wie sie später in dieser Beschreibung erwähnt wird. Models in Dermatology, Bd. 1, Seiten 50 bis 58 [(zusammengestellt von H. I. Maibach, N. J. Lowe) (veröffentlicht von Krager, Basel) 1985] beschreibt, dass das wie in der späteren Literatur beschriebene Experiment (Agents Actions von Carlson et al.) ein Psoriasis-Modell ist.
  • Wie aus dem Ergebnis des Experiments ersichtlich, das unter Verwendung des Paratripsis-Modells der Rattenhalsschlagader durchgeführt wurde [Am. J. Pathol., Bd. 141 (1992), Seiten 685 bis 690 (U. Zeymer et al.)], sind die erfindungsgemässen Benzimidazolderivate nicht nur im in-vitro- Test, sondern ebenfalls im in-vivo-Test wirksam.
  • Für den Fall der oralen Verabreichung können die erfindungsgemässen Benzimidazolderivate zum Aufrechterhalten einer Blutkonzentration eingesetzt werden, die ausreichend zur Ausübung der pharmakologischen Wirkung ist, und die Anzahl der oralen Verabreichungen pro Tag kann auf eine geringe Anzahl eingestellt werden, weil das Anhalten der Blutkonzentration und ihre Wirkungszeit für eine relativ lange Zeit aufrecht erhalten werden können.
  • Die erfindungsgemässen Benzimidazolderivate sind dadurch gekennzeichnet, dass sie eine relativ schwache Aktivität der akuten Blutdrucksenkung, der systolischen Potenzierung und der Erhöhung des Herzminutenvolumens bei der Dosierung aufweisen, die eine Hemmwirkung für cGMP-PDE zeigt, und bei der Dosierung, die eine Hemmwirkung für die Wucherung der glatten Muskelzellen zeigt.
  • Die erfindungsgemässen Benzimidazolderivate weisen keine starke Toxizität auf, selbst wenn sie kurzzeitig verabreicht oder kontinuierlich über einen langen Zeitraum verabreicht werden.
  • Bezüglich der erfindungsgemässen Benzimidazolderivate, die durch die allgemeine Formel (1) dargestellt werden, gibt es verschiedene Typen von Derivaten, die folgende einschliessen:
  • (1) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² wie in der oben angegebenen allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 0 ist und R³ eine Indolylgruppe ist (worin die Substituenten der Indolylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (2) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 0 ist und R³ eine Indolinylgruppe ist (worin die Substituenten der Indolinylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (3) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 0 ist und R³ eine 1H-Indazolylgruppe ist (worin die Substituenten der 1H-Indazolylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (4) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 0 ist und R³ eine 2(1H)- Chinolinonylgruppe ist (worin die Substituenten der 2(1H)-Chinolinonylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (5) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 0 ist und R³ eine 3,4- Dihydro-2(1H)-chinolinonylgruppe ist (worin die Substituenten der 3,4- Dihydro-2(1H)-chinolinonylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (6) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 0 ist und R³ eine 3,4- Dihydro-1,4(2H)-benzoxazinylgruppe ist (worin die Substituenten der 3,4- Dihydro-1,4(2H)-benzoxazinylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (7) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Halogenatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 0 ist und R³ eine Indolylgruppe ist (worin die Substituenten der Indolylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (8) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Halogenatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 0 ist und R³ eine Indolinylgruppe ist (worin die Substituenten der Indolinylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (I) definiert sind).
  • (9) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Halogenatom ist; R² wie in der oben genannten Formel (1) definiert ist; n 0 ist und R³ eine 1H-Indazolylgruppe ist (worin die Substituenten der 1H-Indazolylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (10) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Halogenatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 0 ist und R³ eine 2(1H)- Chinolinonylgruppe ist (worin die Substituenten der 2(1H)-Chinolinonylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (11) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Halogenatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 0 ist und R³ eine 3,4- Dihydro-2(1H)-chinolinonylgruppe ist (worin die Substituenten der 3,4- Dihydro-2(1H)-chinolinonylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (12) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Halogenatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 0 ist und R³ eine 3,4- Dihydro-1,4(2H)-benzoxazinylgruppe ist (worin die Substituenten der 3,4- Dihydro-1,4(2H)-benzoxazinylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (13) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 1 ist und R³ eine Indolylgruppe ist (worin die Substituenten der Indolylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (14) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 1 ist und R³ eine Indolinylgruppe ist (worin die Substituenten der Indolinylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (15) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 1 ist und R³ eine 1H- Indazolylgruppe ist (worin die Substituenten der 1H-Indazolylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (16) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 1 ist und R³ eine 2(1H)- Chinolinonylgruppe ist (worin die Substituenten der 2(1H)-Chinolinonylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (17) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 1 ist und R³ eine 3,4- Dihydro-2(1H)-chinolinonylgruppe ist (worin die Substituenten der 3,4- Dihydro-2(1H)-chinolinonylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (18) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 1 ist und R³ eine 3,4- Dihydro-1,4(2H)-benzoxazinylgruppe ist (worin die Substituenten der 3,4- Dihydro-1,4(2H)-benzoxazinylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (19) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Halogenatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 1 ist und R³ eine Indolylgruppe ist (worin die Substituenten der Indolylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (20) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Halogenatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 1 ist und R³ eine Indolinylgruppe ist (worin die Substituenten der Indolinylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (21) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Halogenatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 1 ist und R³ eine 1H- Indazolylgruppe ist (worin die Substituenten der 1H-Indazolylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (22) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Halogenatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 1 ist und R³ eine 2(1H)- Chinolinonylgruppe ist (worin die Substituenten der 2(1H)-Chinolinonylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (23) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Halogenatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 1 ist und R³ eine 3,4- Dihydro-2(1H)-chinolinonylgruppe ist (worin die Substituenten der 3,4- Dihydro-2(1H)-chinolinonylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • (24) Durch die allgemeine Formel (1) dargestellte Benzimidazolderivate oder Salze davon, worin R¹ ein Halogenatom ist; R² wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert ist; n 1 ist und R³ eine 3,4- Dihydro-1,4(2H)-benzoxazinylgruppe ist (worin die Substituenten der 3,4- Dihydro-1,4(2H)-benzoxazinylgruppe wie in der oben genannten allgemeinen Formel (1) definiert sind).
  • Die konkreten Beispiele für verschiedene Substituenten, wie sie in R¹, R², R³, A, B, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; definiert sind, wie in der allgemeinen Formel (1) gezeigt, sind wie folgt.
  • Bezüglich des Halogenatoms können ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom als Beispiel angegeben werden.
  • Bezüglich der Phenylniederalkylgruppe kann eine Phenylalkylgruppe, in der die Alkyl-Einheit eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und wobei die Alkylgruppe 1 bis 2 Phenylgruppen aufweist, als Beispiel angegeben werden, wie eine Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 5-Phenylpentyl-, 6-Phenylhexyl-, 1,1-Dimethyl-2-phenylethyl-, 2-Methyl-3-phenylpropyl-, Diphenylmethyl- und 2,2-Diphenylethylgruppe.
  • Bezüglich der Niederalkylengruppe kann eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Beispiel angegeben werden, wie eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, 2-Methyltrimethylen-, 2,2-Dimethyltrimethylen-, 1-Methyltrimethylen-, Methylmethylen-, Ethylmethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- und Hexamethylengruppe.
  • Bezüglich der 5- bis 11-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Gruppe mit einfachem Ring oder binärem Ring mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen oder Schwefelatomen als Heteroatome können eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyridyl-, Homopiperazinyl-, 1,2,5,6-Tetrahydropyridyl-, Thienyl-, Chinolinyl-, 1,4-Dihydrochinolinyl-, Benzothiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrrolyl-, Carbostyryl-, 3,4-Dihydrocarbostyryl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Indolinyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Imidazolidinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolidinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl-, 1,2-Dihydroisochinolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1,2,3,4-Tetrazolyl-, 1,2,4- Triazolyl-, Chromanyl-, Isoindolinyl-, Isochromanyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolidinyl-, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Benzofuryl-, 2,3- Dihydrobenzo(b)furyl-, Benzothienyl-, 1-Azabicycloheptyl-, 4H-Chromenyl-, 1H-Indazolyl-, 2-Imidazolinyl-, 2-Pyrrolinyl-, Furyl-, Oxazolyl-, Oxazolidinyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyranyl-, Pyrazolidinyl-, 2-Pyrazolinyl-, Chinuclidinyl-, 1,4-Benzoxazinyl-, 3,4-Dihydro- 2H-1,4-benzoxazinyl-, 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzothiazinyl-, 1,4-Benzothiazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl-, 1,3-Dithia-2,4-dihydronaphthalinyl-, Tetrahydro-1,3-oxazinyl-, Tetrahydroxazolyl- und 1,4-Dithianaphthalinylgruppe als Beispiel angegeben werden.
  • Bezüglich der heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Niederalkylgruppe, Niederalkoxygrup- pe, einem Halogenatom und einer Oxogruppe besteht, kann eine heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom und einer Oxogruppe besteht, als Beispiel angegeben werden, wie eine 1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl-, 2- Oxopiperidinyl-, 2-Oxo-1-azacycloheptyl-, 2-Oxopyrrolidinyl-, 1,3- Dioxoisoindolinyl-, 2,4-Dioxoimidazolidinyl-, 2-Oxooxazolidinyl-, 1- Methylimidazolyl-, 1-Propylimidazolyl-, 4-Methylimidazolyl-, 5,6-Dimethylbenzimidazolyl-, 1,4-Dimethylpyrrolyl-, 2-Isopropylimidazolyl-, 4-Methylpiperazinyl-, 4-Phenylpiperidinyl-, 4-Methylthiazolyl-, 2-Oxothiazolyl-, 5-Ethylthiazolyl-, 4-Phenylthiazolyl-, 4-Propylthiazolyl-, 5- Butylthiazolyl-, 4-Pentylthiazolyl-, 2-Hexylthiazolyl-, 3,5-Dimethylisooxazolyl-, 4,5-Dimethylthiazolyl-, 5-Methoxy-4-methylthiazolyl-, 1-Ethylimidazolyl-, 4-Propylimidazolyl-, 5-Butylimidazolyl-, 1-Pentylimidazolyl-, 1-Hexylimidazolyl-, 1,4-Dimethylimidazolyl-, 1,4,5-Trimethylimidazolyl-, 1- Methoxyimidazolyl-, 2-Ethoxyimidazolyl-, 5-Propoxyimidazolyl-, 1-Methyl-4- chlorimidazolyl-, 4,5-Dichlorimidazolyl-, 3-Methyl-1,2,4-triazolyl-, 5- Ethyl-1,2,4-triazolyl-, 3-Methyl-1,2,4-triazolyl-, 2-Oxo-1-methylimidazolyl-, 2-Oxoimidazolyl-, 2-Ethylpyrrolyl-, 3-Propylpyrrolyl-, 5-Butylpyrrolyl-, 4-Pentylpyrrolyl-, 2-Hexylpyrrolyl-, 2,4,5-Trimethylpyrrolyl-, 2-Brompyrrolyl-, 2,5-Dibrompyrrolyl-, 2-Methyl-5-methoxypyrrolyl-, 2-Oxopyrrolyl-, 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-, 1-Isopropyl-1,2,3,4-tetrazolyl-, 1-Ethyl-1,2,3,4-tetrazolyl-, 1-Propyl-1,2,3,4-tetrazolyl-, 1-Butyl-1,2,3,4- tetrazolyl-, 1-Pentyl-1,2,3,4-tetrazolyl-, 1-Hexyl-1,2,3,4-tetrazolyl-, 5- Methoxyindolyl-, 2-Methylpyridyl-, 3-Ethylpyridyl-, 4-Propylpyridyl-, 2- Butylpyridyl-, 3-Pentylpyridyl-, 4-Hexylpyridyl-, 2-Methoxypyridyl-, 3-Phenylpyridyl-, 4-Phenylpyridyl-, 2,4-Dimethylpyridyl-, 2,4,6-Trimethylpyridyl-, 2-Methyl-4-chlorpyridyl-, 2,4-Difluorpyridyl-, 2,4,6-Trichlorpyridyl-, 2-Oxopyridyl-, 4-Oxopyridyl-, 4-Methyl-2-oxopyridyl-, 2-Chlor-4-oxopyridyl-, 3-Methylimidazo-[1,2-a]pyridyl-, 4-Ethylimidazo[1,2-a]pyridyl-, 3-Methoxyimidazo[1,2-a]pyridyl-, 5-Chlorimidazo[1,2-a]pyridyl-, 3-Methyl- 1H-indazolyl-, 3-Iod-1H-indazolyl-, 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl-, 5-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl-, 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl-, 1-Oxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl-, 1-Oxo-7- methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl-, 3,4-Dimethylpiperazinyl-, 3- Ethylpyrrolidinyl-, 2-Propylpyrrolidinyl-, 1-Methylpyrrolidinyl-, 3,4,5- Trimethylpiperidinyl-, 4-Butylpiperidinyl-, 3-Pentylmorpholin-, 4-Hexylpiperazinyl-, 3-Methylthiomorpholin-, 3-Chlorpyrrolidinyl-, 2-Oxo-4-methyl- Methyl-1-azacycloheptyl-, 5-Methoxy-1-azacycloheptyl-, 6-Methyl-2-oxo-1- azacycloheptyl-, 1-Methyl-2-oxoimidazolidinyl-, 1-Isobutyl-2-oxoimidazolidinyl-, 1-Methyl-2-oxoimidazolidinyl-, 2-Oxotetrahydro-1,3-oxazinyl-, 3- Brom-2-oxo-1-azacycloheptyl-, 2-Oxo-tetrahydrooxazolyl-, 3-Chlorpyridyl-, 4-Methylpiperazinyl-, 4-Isobutylpiperazinyl-, 4-Methylhomopiperazinyl-, 3- Chlorpiperazinyl-, 4-Methoxypiperazinyl- und 4-Ethylhomopiperazinylgruppe.
  • Bezüglich der Niederalkoxygruppe kann eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Beispiel angegeben werden, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, tert- Butoxy-, Pentyloxy- und Hexyloxygruppe.
  • Bezüglich der Niederalkylgruppe kann eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Beispiel angegeben werden, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert- Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe.
  • Bezüglich der Cycloalkylgruppe kann eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen als Beispiel angegeben werden, wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe.
  • Bezüglich der Isooxazolylcarbonylgruppe, die 1 bis 3 Niederalkylgruppen als Substituenten aufweisen kann, kann eine Isooxazolylcarbonylgruppe als Beispiel angegeben werden, die 1 bis 3 gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen kann, wie eine Isooxazolylcarbonyl-, 3,5-Dimethylisooxazolylcarbonyl-, 3-Methylisooxazolylcarbonyl-, 4-Ethylisooxazolylcarbonyl-, 5-Propylisooxazolylcarbonyl-, 3-Butylisooxazolylcarbonyl-, 4-Pentylisooxazolylcarbonyl-, 5-Hexylisooxazolylcarbonyl- und 3,4,5-Trimethylisooxazolylcarbonylgruppe.
  • Bezüglich der Amino-substituierten Niederalkylgruppe, die Niederalkylgruppen als Substituenten aufweisen kann, kann eine Amino-substituierte, gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Beispiel angegeben werden, die 1 bis 2 gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen kann, wie eine Aminomethyl-, 2-Aminoethyl-, 1-Aminoethyl-, 3-Aminopropyl-, 4-Aminobutyl-, 5-Aminopentyl-, 6-Aminohexyl-, 1,1-Dimethyl-2-aminoethyl, 2-Methyl- 3-aminopropyl-, Methylaminomethyl-, 1-Ethylaminoethyl-, 2-Propylaminoethyl-, 3-Isopropylaminopropyl-, 4-Butylaminobutyl-, 5-Pentylaminopentyl-, 6-Hexylaminohexyl-, Dimethylaminomethyl-, 2-Diethylaminoethyl-, 2-Dimethylaminoethyl-, (N-Ethyl-N-propylamino)methyl und 2-(N-Methyl-N-hexylamino)- ethylgruppe.
  • Bezüglich der 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Gruppe, die durch Kombination von R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem daran gebundenen, benachbarten Stickstoffatom gebildet wird, ausserdem mit oder ohne ein anderes Stickstoffatom oder Sauerstoffatom, können eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinogruppe als Beispiel angegeben werden.
  • Bezüglich der heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Hydroxylgruppe und einer Phenylgruppe besteht, können eine 4-Phenyl-4-hydroxypiperidinyl-, 4-Phenylpiperazinyl-, 3-Phenylpiperazinyl-, 3-Hydroxypyrrolidinyl-, 4-Hydroxypiperazinyl-, 3- Phenylmorpholino-, 2,4-Diphenylpiperazinyl-, 3-Phenylpyrrolidinyl-, 2,3,4- Triphenylpiperazinyl-, 3-Hydroxymorpholino-, 2-Phenyl-2-hydroxymorpholino- und 3-Phenyl-3-hydroxypiperazinylgruppe als Beispiel angegeben werden.
  • Bezüglich der Niederalkenylgruppe kann eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen als Beispiel angegeben werden, wie eine Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Methylallyl-, 2- Pentenyl- und 2-Hexenylgruppe.
  • Bezüglich der Niederalkoxycarbonylgruppe kann eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Beispiel angegeben werden, wie eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl- und Hexyloxycarbonylgruppe.
  • Bezüglich der Phenoxyniederalkylgruppe, die Cyanogruppen als Substituenten am Phenylring aufweisen kann, kann eine Phenoxygruppen-substituierte gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 3 Cyanogruppen als Substituenten am Phenylring aufweisen kann, als Beispiel angegeben werden, wie eine Phenoxymethyl-, 2-Phenoxyethyl, 1- Phenoxyethyl-, 4-Phenoxybutyl-, 5-Phenoxypentyl-, 6-Phenoxyhexyl-, 1,1- Dimethyl-2-phenoxyethyl-, 2-Methyl-3-phenoxypropyl-, (2-Cyanophenoxy)- methyl-, 2-(2-Cyanophenoxy)ethyl-, 3-Phenoxypropyl-, 4-(3-Cyanophenoxy)- butyl-, 5-(2-Cyanophenoxy)pentyl-, 6-(3-Cyanophenoxy)hexyl-, (4-Cyanophenoxy)methyl-, 3-(2-Cyanophenoxy)propyl-, 3-(3-Cyanophenoxy)propyl-, 1- (3-Cyanophenoxy)ethyl-, 3-(3,4-Dicyanophenoxy)propyl- und 2-(3,4,5-Tricyanophenoxy)ethylgruppe.
  • Bezüglich der Halogenatom-substituierten Niederalkylgruppe kann eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 3 Halogenatome als Substituenten aufweist, als Beispiel angegeben werden, wie eine Trifluormethyl-, Trichlormethyl-, Chlormethyl-, Brommethyl-, Fluormethyl-, Iodmethyl-, Difluormethyl-, Dibrommethyl-, 2- Chlorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 3-Brompropyl-, 3- Chlorpropyl-, 2,3-Dichlorpropyl-, 4,4,4-Trichlorbutyl-, 4-Fluorbutyl-, 5- Chlorpentyl-, 3-Chlor-2-methylpropyl-, 5-Bromhexyl- und 5,6-Dichlorhexylgruppe.
  • Bezüglich der Niederalkoxycarbonylgruppen-substituierten Niederalkylgruppe kann eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe, worin die Alkylgruppe eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und die Alkoxycarbonyl-Einheit eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, als Beispiel angegeben werden, wie eine Methoxycarbonylmethyl-, 3-Methoxycarbonylpropyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, 3-Ethoxycarbonylpropyl-, 4-Ethoxycarbonylbutyl-, 5-Isopropoxycarbonylpentyl-, 6-Propoxycarbonylhexyl-, 1,1- Dimethyl-2-butoxycarbonylethyl-, 2-Methyl-3-tert-butoxycarbonylpropyl-, 2- Pentyloxycarbonylethyl- und Hexyloxycarbonylmethylgruppe.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN:
  • Die erfindungsgemässen Benzimidazolderivate können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, z. B. können sie durch die Verfahren von Reaktionsschema 1 bis Reaktionsschema 4 wie folgt hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA 1
  • [worin R¹, R², R³, A und n wie oben definiert sind].
  • Das in Reaktionsschema 1 gezeigte Verfahren ist die Reaktion einer Benzimidazolverbindung (eine Carbonsäure) der Formel (2) mit einem Amin der Formel (3) durch eine übliche Amidbindungsbildungsreaktion. Die Säureamidbindungsbildungsreaktion kann leicht durchgeführt werden durch die Reaktionsbedingungen für die Amidbindungsbildung, die auf diesem Gebiet bekannt sind. Zum Beispiel (a) ein Verfahren gemischter Säureanhydride, d. h. ein Verfahren durch Umsetzen einer Carbonsäure (2) mit einem Ester eines Alkylhalogencarboxylats zur Bildung eines gemischten Säureanhydrids, anschliessend durch dessen Umsetzung mit einem Amin der Formel (3); (b) ein Verfahren eines aktivierten Esters, d. h. ein Verfahren durch Umwandlung einer Carbonsäure (2) zu einer aktivierten Esterform, z. B. p-Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester, 1-Hydroxybenzotriazolester oder dergleichen, dann durch Umsetzen des aktivierten Esters mit einem Amin (3); (c) ein Carbodiimidverfahren, d. h. ein Verfahren durch Umsetzen einer Carbonsäure (2) mit einem Amin (3) in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder dergleichen; (d) ein anderes Verfahren, z. B. ein Verfahren durch Umwandlung einer Carbonsäure (2) mit einem Dehydratisierungsmittel, z. B. Essigsäureanhydrid, zur Bildung eines Carbonsäureanhydrids, dann durch Umsetzen des Säureanhydrids mit einem Amin (3); ein Verfahren durch Umsetzen eines Esters einer Carbonsäure (2) und eines niederen Alkohols mit einem Amin (3) bei einer erhöhten Temperatur; ein Verfahren durch Umsetzen eines Säurehalogenids einer Carbonsäure (2), z. B. eines Carbonsäurehalogenids, mit einem Amin (3), und dergleichen können als Beispiele angegeben werden.
  • Das gemischte Säureanhydrid, das in dem oben genannten Verfahren der gemischten Säureanhydride verwendet wird, kann durch ein ähnliches Verfahren hergestellt werden, das in der üblichen Schotten-Baumann-Reaktion eingesetzt wird, wobei das gemischte Säureanhydrid, ohne dass es aus dem Reaktionssystem isoliert wird, verwendet und mit einem Amin (3) zum Erhalt einer erfindungsgemässen Benzimidazolverbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird. Die oben genannte Schotten-Baumann-Reaktion wird in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Bezüglich der in der Reaktion zu verwendenden basischen Verbindung können gewöhnliche basische Verbindungen, die in der Schotten-Baumann-Reaktion verwendet werden, als Beispiel angegeben werden, z. B. organische Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, 1-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP), N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 (DBI), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und dergleichen, und anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen. Die Reaktion wird allgemein bei ca. -20 bis 100ºC durchgeführt, bevorzugt bei ca. 0 bis 50ºC, und die Reaktionsdauer beträgt ca. 5 Minuten bis 10 Stunden, bevorzugt ca. 5 Minuten bis 2 Stunden. Die Reaktion des so erhaltenen gemischten Anhydrids mit einem Amin (3) wird bei ca. -20 bis 150ºC durchgeführt, bevorzugt bei ca. 10 bis 50ºC, und die Reaktionsdauer beträgt ca. 5 Minuten bis 10 Stunden, bevorzugt ca. 5 Minuten bis 5 Stunden. Allgemein wird das Verfahren des gemischten Säureanhydrids in einem Lösungsmittel durchgeführt. Bezüglich des für die Reaktion zu verwendenden Lösungsmittels kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, das üblicherweise für das Verfahren des gemischten Säureanhydrids verwendet wird, spezifisch können als Beispiel angegeben werden: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, p-Chlorbenzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan und dergleichen; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen; aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergleichen; und gemischte Lösungsmittel daraus. Bezüglich des im Verfahren des gemischten Säureanhydrids verwendeten Alkylhalogenkohlensäureesters können Methylchlorformiat, Methylbromformiat, Ethylchlorformiat, Ethylbromformiat, Isobutylchlorformiat und dergleichen als Beispiel angegeben werden. Das Verhältnis der Mengen einer in dem Verfahren verwendeten Carbonsäure (2), eines Alkylhalogencarbonsäureesters und eines Amins (3) kann äquimolar sein, und innerhalb des Bereichs der ca. 1- bis 1,5-fachen molaren Menge der Alkylhalogencarbonsäureester bzw. der Carbonsäure (2) kann bis zur 1-molaren Menge des Amins (3) verwendet werden.
  • Unter den Verfahren (d) kann die Reaktion für den Fall der Verwendung des Verfahrens durch Umsetzung von Carbonsäurehalogenid mit einem Amin (3) in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Bezüglich der zu verwendenden basischen Verbindung kann eine aus einem weiten Bereich ausgewählte bekannte Verbindung verwendet werden, z. B. zusätzlich zu den in der Schotten-Baumann-Reaktion verwendeten basischen Verbindungen können Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen als Beispiele angegeben werden. Bezüglich des in der Reaktion zu verwendenden Lösungsmittels können z. B. zusätzlich zu den im oben genannten Verfahren des gemischten Säureanhydrids verwendeten Lösungsmitteln Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1-butanol, Ethylcellosolve, Methylcellosolve und dergleichen; Pyridin, Aceton und Wasser als Beispiele angegeben werden. Das Verhältnis der Menge des Amins (3) zur Menge des Carbonsäurehalogenids ist nicht speziell beschränkt und kann in geeigneter Weise aus einem weiten Bereich ausgewählt werden, allgemein kann wenigstens eine etwa äquimolare Menge, bevorzugt eine etwa äquimolare bis zur 5-fachen molaren Menge des letzteren zum ersteren verwendet werden. Allgemein wird die Reaktion bei ca. -20 bis 180ºC durchgeführt, bevorzugt bei ca. 0 bis 150ºC, und allgemein wird die Reaktion innerhalb von ca. 5 Minuten bis 30 Stunden beendet.
  • Ausserdem kann die im oben genannten Reaktionsschema 1 gezeigte Amidbindungsbildungsreaktion ebenfalls durchgeführt werden durch Umsetzen einer Carbonsäure (2) mit einem Amin (3) in Gegenwart einer Phosphorverbindung als Kondensationsmittel, wie Phenylphosphin-2,2'-dithiopyridin, Diphenylphosphinylchlorid, Phenyl-N-phenylphosphoramidchloridat, Diethylchlorphosphat, Diethylcyanophosphat, Diphenylphosphorsäureazid oder Bis(2-oxo-3- oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid als Kondensationsmittel.
  • Die Reaktion wird in Gegenwart des Lösungsmittels und der basischen Verbindung durchgeführt, die in der Reaktion des oben genannten Carbonsäurehalogenids mit einem Amin (3) verwendet werden, allgemein bei ca. -20 bis 150ºC, bevorzugt bei ca. 0 bis 100ºC, und die Reaktion wird innerhalb von ca. 5 Minuten bis 30 Stunden beendet. Die Mengen des Kondensationsmittels und der Carbonsäure (2) können etwa äquimolare Mengen sein, bevorzugt ca. äquimolar bis zur 2-fachen molaren Menge, bezogen auf die Menge des Amins (3).
  • Die in Reaktionsschema 1 gezeigte Reaktion kann ebenfalls durchgeführt werden durch Umsetzen eines Esters aus der Carbonsäure (2) und einem niederen Alkohol mit einem Amin (3) in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel und in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung. Allgemein wird die Reaktion bei ca. Raumtemperatur bis 200ºC durchgeführt, bevorzugt bei ca. Raumtemperatur bis 120ºC, und allgemein wird die Reaktion innerhalb von 30 Minuten bis 5 Stunden beendet. Das Amin (3) wird in einer Menge vom wenigstens 0,5-fachen der molaren Menge, bevorzugt 0,5- bis 3-fachen der molaren Menge zur äquimolaren Menge des Esters aus der Carbonsäure (2) und dem niederen Alkohol verwendet. Bezüglich des in dieser Reaktion zu verwendenden Lösungsmittels kann ebenfalls jedes Lösungsmittel verwendet werden, das in der oben genannten Reaktion eines Carbonsäurehalogenids mit einem Amin (3) verwendet wird. Bezüglich der in dieser Reaktion zu verwendenden basischen Verbindung kann zusätzlich zu den im oben genannten Verfahren zur Umsetzung eines Carbonsäurehalogenids mit einem Amin (3) verwendeten basischen Verbindungen z. B. ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat, Natriumethylat, Kaliummethylat, Kaliumethylat oder dergleichen, als Beispiel angegeben werden.
  • Die in Reaktionsschema 1 gezeigte Reaktion kann ebenfalls durchgeführt werden durch Umsetzen einer Aluminiumverbindung, wie Lithiumaluminiumhydrid, Trimethylaluminium und dergleichen, als Kondensationsmittel mit einem Amin (3) in einem geeigneten Lösungsmittel und anschliessendes Umsetzen des resultierenden Reaktionsprodukts mit einem Ester aus einer Carbonsäure (2) und einem niederen Alkohol. Bezüglich des in dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittels können Ether, wie Dioxan, Diethylether, Diglyme, Tetrahydrofuran und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Heptan, Hexan und dergleichen; und die Mischungen dieser Lösungsmittel als Beispiel angegeben werden. Das Amin (3) kann wenigstens in einer äquimolaren Menge verwendet werden, bevorzugt in einer äquimolaren bis 5-fachen molaren Menge des Esters aus der Carbonsäure (2) und dem niederen Alkohol. Das Kondensationsmittel kann wenigstens in einer äquimolaren Menge, bevorzugt in einer äquimolaren bis 1,5-fachen molaren Menge des Esters aus der Carbonsäure (2) und dem niederen Alkohol verwendet werden. Die Reaktion des Kondensationsmittels mit dem Amin (3) wird allgemein bei ca. -80 bis 100ºC durchgeführt, und die Reaktion ist allgemein innerhalb von ca. 30 Minuten bis 20 Stunden beendet. Die anschliessende Esterreaktion der Carbonsäure (2) mit dem niederen Alkohol wird allgemein bei Raumtemperatur bis 200ºC durchgeführt, bevorzugt bei ca. Raumtemperatur bis 150ºC, und die Reaktion ist allgemein innerhalb von 1 bis 10 Stunden beendet. REAKTIONSSCHEMA 2
  • [worin R¹, R², A und n wie oben definiert sind;
  • R3a ist eine heterocyclische Gruppe wie in R³ definiert, die 1 bis 2 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus folgenden Elementen besteht:
  • einer Gruppe der Formel -B-R&sup4; (B und R&sup4; sind wie oben definiert);
  • einer Niederalkenylgruppe; einer Niederalkoxycarbonylgruppe; einer Phenoxyniederalkylgruppe, die Cyanogruppen als Substituenten im Phenylring aufweisen kann; einer Halogen-substituierten Niederalkylgruppe; und einer Niederalkoxycarbonyl-substituierten Niederalkylgruppe;
  • ausserdem ist R3a eine heterocyclische Gruppe wie in R³ definiert mit einer Gruppe der Formel -NH- in der heterocyclischen Gruppe;
  • R3b ist eine heterocyclische Gruppe wie in R³ definiert, die 1 bis 2 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus folgenden Elementen besteht:
  • einer Gruppe der Formel -B-R&sup4; (B und R&sup4; sind wie oben definiert);
  • einer Niederalkenylgruppe; einer Niederalkoxycarbonylgruppe; einer Phenoxyniederalkylgruppe, die Cyanogruppen als Substituenten im Phenylring aufweisen kann; einer Halogen-substituierten Niederalkylgruppe; und einer Niederalkoxycarbonyl-substituierten Niederalkylgruppe;
  • ausserdem ist R3b eine heterocyclische Gruppe wie in R³ definiert mit einer Gruppe der Formel -N(R&sup7;)- (R&sup7; ist eine Gruppe der Formel -B-R&sup4; (worin B und R&sup4; wie oben definiert sind); eine Niederalkenylgruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe; eine Phenoxy-niederalkylgruppe, die Cyanogruppen als Substituenten im Phenylring aufweisen kann; eine Halogen-substituierte Niederalkylgruppe; oder eine Niederalkoxycarbonyl-substituierte Niederalkylgruppe) in der heterocyclischen Gruppe; X ist ein Halogenatom, eine Niederalkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe].
  • Bezüglich der Niederalkansulfonyloxygruppe können spezifisch Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Propansulfonyloxy-, Isopropansulfonyloxy-, Butansulfonyloxy-, tert-Butansulfonyloxy-, Pentansulfonyloxy- und Hexansulfonyloxygruppen als Beispiele angegeben werden.
  • Bezüglich der Arylsulfonyloxygruppe können spezifisch substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyloxygruppen als Beispiele angegeben werden, wie Phenylsulfononyloxy-, 4-Methylsulfonyloxy-, 2-Methylphenylsulfonyloxy-, 4-Nitrophenylsulfonyloxy-, 4-Methoxyphenylsulfonyloxy-, 3-Chlorphenylsulfonyloxy- und α-Naphthylsulfonyloxygruppen und dergleichen.
  • Bezüglich der Aralkylsulfonyloxygruppe können spezifisch substituierte oder unsubstituierte Aralkylsulfonyloxygrupen als Beispiel angegeben werden, wie Benzylsulfonyloxy-, 2-Phenylethylsulfonyloxy-, 4-Phenylbutylsulfonyloxy-, 4-Methylbenzylsulfonyloxy-, 2-Methylbenzylsulfonyloxy-, 4- Nitrobenzylsulfonyloxy-, 4-Methoxybenzylsulfonyloxy-, 3-Chlorbenzylsulfonyloxy- und α-Naphthylmethylsulfonyloxygruppen.
  • Die Reaktion einer Verbindung (1a) mit einer Verbindung (4) wird allgemein in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit von basischen Substanzen durchgeführt. Bezüglich des inerten Lösungsmittels können z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylenglykoldimethylether und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid und dergleichen; niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, tert-Butanol und dergleichen; Essigsäure, Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Mischungen dieser Lösungsmittel als Beispiele angegeben werden. Bezüglich der basischen Stoffe können Carbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen; Metallhydroxid wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen; Natriumhydrid, Kaliummetall, Natriummetall, Natriumamid; Metallalkoholate wie Natriummethylat, Natriumethylat und dergleichen; organische Basen wie Pyridin, N-Ethyldiisopropylamin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, 1, 5-Diazabicyclo[4.3.0]- nonen-5 (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 (DBU), 1,4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan (DABCO) und dergleichen als Beispiel angegeben werden. Das Verhältnis der Mengen der Verbindung (1a) und der Verbindung (4) ist nicht spezifisch beschränkt und kann aus einem weiten Bereich ausgewählt werden, allgemein kann wenigstens eine äquimolare Menge, bevorzugt eine ca. äquimolare bis 10-fache molare Menge der letzteren zur ersteren verwendet werden. Die Reaktion wird allgemein bei ca. 0 bis 200ºC, bevorzugt bei ca. 0 bis 170ºC durchgeführt, und allgemein ist die Reaktion innerhalb von 30 Minuten bis 75 Stunden beendet. Alkalimetallhalogenide wie Natriumiodid, Kaliumiodid; oder Kupfermetallpulver, können zum Reaktionssystem gegeben werden. REAKTIONSSCHEMA 3
  • [worin R¹, R², A und n wie oben definiert sind;
  • R3c ist eine heterocyclische Gruppe wie in R³ definiert, die 1 bis 2 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus folgenden Elementen besteht:
  • einer Gruppe der Formel -B-R&sup4; (B und R&sup4; sind wie oben definiert);
  • einer Niederalkylgruppe; einer Niederalkoxycarbonylgruppe; einer Phenoxyniederalkylgruppe, die Cyanogruppen als Substituenten im Phenylring aufweisen kann; einer Halogen-substituierten Niederalkylgruppe; und einer Niederalkoxycarbonyl-substituierten Niederalkylgruppe;
  • ausserdem ist R3c eine heterocyclische Gruppe wie in R³ definiert mit einer Gruppe der Formel -N(R&sup9;)- (R&sup9; ist eine Halogen-substituierte Niederalkylgruppe) in der heterocyclischen Gruppe;
  • R3d ist eine heterocyclische Gruppe wie in R³ definiert, die 1 bis 2 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus folgenden Elementen besteht:
  • einer Gruppe der Formel -B-R&sup4; (B und R&sup4; sind wie oben definiert);
  • einer Niederalkenylgruppe; einer Niederalkoxycarbonylgruppe; einer Phenoxyniederalkylgruppe, die Cyanogruppen als Substituenten im Phenylring aufweisen kann; einer Halogen-substituierten Niederalkylgruppe; und einer Niederalkoxycarbonyl-substituierten Niederalkylgruppe;
  • ausserdem ist R3d eine heterocyclische Gruppe wie in R³ definiert, mit einer Gruppe der Formel -N(R¹&sup0;)- (R¹&sup0; ist eine Gruppe der Formel -B-R&sup4; (B und R&sup4; sind wie oben definiert); oder eine Phenoxy-niederalkylgruppe, die Cyanogruppen als Substituenten im Phenylring aufweisen kann) in der heterocyclischen Gruppe;
  • R&sup8; ist eine Gruppe der Formel -R4a (R4a ist eine heterocyclische Gruppe wie in R&sup4; definiert mit wenigstens einer Gruppe der Formel -N< in der heterocyclischen Gruppe oder eine Gruppe der Formel -NR&sup5;R&sup6; (R&sup5; und R&sup6; sind wie oben definiert); oder eine Phenoxygruppe, die Cyanogruppen als Substituenten im Phenylring aufweisen kann].
  • Die Reaktion einer Verbindung (1c) mit einer Verbindung (5) wird unter der Reaktionsbedingung durchgeführt, die ähnlich der Reaktionsbedingung einer Verbindung (1a) mit einer Verbindung (4) im oben genannten Reaktionsschema 2 ist. REAKTIONSSCHEMA 4
  • [worin R¹, R², A und n wie oben definiert sind;
  • R3e ist eine heterocyclische Gruppe wie in R³ definiert, die 1 bis 2 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus folgenden Elementen besteht:
  • einer Gruppe der Formel -B-R&sup4; (B und R&sup4; sind wie oben definiert);
  • einer Niederalkenylgruppe; einer Niederalkoxycarbonylgruppe; einer Phenoxyniederalkylgruppe, die Cyanogruppen als Substituenten im Phenylring aufweisen kann; einer Halogen-substituierten Niederalkylgruppe; und einer Niederalkoxycarbonyl-substituierten Niederalkylgruppe;
  • ausserdem ist R3e eine heterocyclische Gruppe wie in R³ definiert mit einer Gruppe der Formel -N(R¹&sup5;)- (R¹&sup5; ist eine Phthalimid-substituierte Niederalkylgruppe) in der heterocyclischen Gruppe;
  • R3f ist eine heterocyclische Gruppe wie in R³ definiert, die 1 bis 2 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus folgenden Elementen besteht:
  • einer Gruppe der Formel -B-R&sup4; (B und R&sup4; sind wie oben definiert);
  • einer Niederalkenylgruppe; einer Niederalkoxycarbonylgruppe; einer Phenoxyniederalkylgruppe, die Cyanogruppen als Substituenten im Phenylring aufweisen kann; einer Halogen-substituierten Niederalkylgruppe; und einer Niederalkoxycarbonyl-substituierten Niederalkylgruppe;
  • ausserdem ist R3f eine heterocyclische Gruppe wie in R³ definiert mit einer Gruppe der Formel -N(R¹&sup6;)- (R¹&sup6; ist eine Aminogruppen-substituierte Niederalkylgruppe) im heterocyclischen Ring;
  • R3g ist eine heterocyclische Gruppe wie in R³ definiert, die 1 bis 2 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus folgenden Elementen besteht:
  • einer Gruppe der Formel -B-R&sup4; (worin B und R&sup4; wie oben definiert sind); einer Niederalkenylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe; einer Phenoxy-niederalkylgruppe, die Cyanogruppen als Substituenten im Phenylring aufweisen kann; einer Halogen-substituierten Niederalkylgruppe; und einer Niederalkoxycarbonyl-substituierten Niederalkylgruppe;
  • ausserdem ist R3g eine heterocyclische Gruppe wie in R³ definiert mit einer Gruppe der Formel -N(B-NR5aR¹¹)- (g ist wie oben definiert; R5a ist ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Pyridylcarbonylgruppe, eine Isoxazolylcarbonylgruppe, die 1 bis 3 Niederalkylgruppen als Substituenten aufweisen kann; eine Pyrrolylcarbonylgruppe oder eine Aminogruppen-substituierte Niederalkylgruppe, die Niederalkylgruppen als Substituenten aufweisen kann; R¹¹ ist eine Niederalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Aminogruppen-substituierte Niederalkylgruppe, die Niederalkylgruppen als Substituenten aufweisen kann) in der heterocyclischen Gruppe;
  • R3h ist eine heterocyclische Gruppe wie in R³ definiert, die 1 bis 2 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus folgenden Elementen besteht:
  • einer Gruppe der Formel -B-R&sup4; (B und R&sup4; sind wie oben definiert);
  • einer Niederalkenylgruppe; einer Niederalkoxycarbonylgruppe; einer Phenoxyniederalkylgruppe, die Cyanogruppen als Substituenten im Phenylring aufweisen kann; einer Halogen-substituierten Niederalkylgruppe; und einer Niederalkoxycarbonyl-substituierten Niederalkylgruppe;
  • ausserdem ist R3h eine heterocyclische Gruppe wie in R³ definiert mit einer Gruppe der Formel -N(B-NR5aR¹&sup4;)- (B und R5a sind wie oben definiert;
  • und R¹&sup5; ist eine Pyridylcarbonylgruppe, eine Isoxazolylcarbonylgruppe, die 1 bis 3 Niederalkylgruppen als Substituenten aufweisen kann, oder eine Pyrrolylcarbonylgruppe) in der heterocyclischen Gruppe;
  • R¹² und R¹³ sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe].
  • Die Reaktion zur Herstellung einer Verbindung (1f) aus einer Verbindung (1e) kann durchgeführt werden durch Umsetzen einer Verbindung (1e) mit Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Hydrolyse einer Verbindung (1e). Bezüglich des in der Reaktion einer Verbindung (1e) mit Hydrazin zu verwendenden Lösungsmittels können zusätzlich zu Wasser Lösungsmittel verwendet werden, die ähnlich jenen in der Reaktion einer Verbindung (1a) mit einer Verbindung (4) im oben genannten Reaktionsschema 2 sind. Diese Reaktion wird allgemein bei etwa Raumtemperatur bis 120ºC, bevorzugt bei ca. 0 bis 100ºC durchgeführt, und die Reaktion ist allgemein innerhalb von 0,5 bis 15 Stunden beendet. Die Hydrazinmenge ist wenigstens eine etwa äquimolare Menge, bevorzugt kann eine äquimolare bis 5-fache molare Menge zur Verbindung (1e) verwendet werden.
  • Die oben genannte Hydrolysereaktion einer Verbindung (1e) kann in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer sauren oder basischen Verbindung durchgeführt werden. Bezüglich des zu verwendenden Lösungsmittels können Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen; Ketone wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen; Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether und dergleichen; Fettsäuren wie Essigsäure, Ameisensäure und dergleichen; und Mischungen dieser Lösungsmittel als Beispiele angegeben werden. Bezüglich der zu verwendenden Säure können Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, aromatische Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure und dergleichen als Beispiele angegeben werden. Bezüglich der zu verwendenden basischen Verbindung können Metallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, Metallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Lithiumhydroxid und dergleichen als Beispiele angegeben werden. Allgemein wird die Reaktion in geeigneter Weise bei ca. Raumtemperatur bis 200ºC, bevorzugt bei ca. Raumtemperatur bis 150ºC durchgeführt, und allgemein ist die Reaktion innerhalb von ca. 10 Minuten bis 25 Stunden beendet.
  • Die Reaktion einer Verbindung (1f) mit einer Verbindung (8) wird unter einer Reaktionsbedingung durchgeführt, die ähnlich derjenigen ist, die in der Reaktion einer Verbindung (2) mit einer Verbindung (3) im oben genannten Reaktionsschema 1 eingesetzt wird.
  • Die Reaktion einer Verbindung (1f) mit einer Verbindung (6) wird allgemein in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Substanz durchgeführt. Bezüglich des in der Reaktion zu verwendenden inerten Lösungsmittels können aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylenglykoldimethylether und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid und dergleichen; niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, tert-Butanol und dergleichen; Essigsäure, Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid; oder Mischungen dieser Lösungsmittel als Beispiel an- I gegeben werden. Bezüglich der in dieser Reaktion zu verwendenden basischen Substanzen können Carbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat; Metallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; Natriumhydrid, Kaliummetall, Natriummetall, Natriumamid, Metallalkoholate wie Natriummethylat, Natriumethylat und dergleichen; organische Basen wie Pyridin, N-Ethyldiisopropylamin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und dergleichen als Beispiel angegeben werden. Das Verhältnis der Mengen einer Verbindung (1f) zu einer Verbindung (6) ist nicht spezifisch beschränkt und kann aus einem weiten Bereich ausgewählt werden, wenigstens etwa eine äquimolare Menge, bevorzugt eine äquimolare bis 10-fache molare Menge der letzteren zur ersteren kann verwendet werden. Die Reaktion wird allgemein bei ca. 0 bis 200ºC, bevorzugt bei ca. 0 bis 170ºC durchgeführt, und die Reaktion ist innerhalb von 30 Minuten bis 75 Stunden beendet. In das Reaktionssystem können Alkalimetallhalogenide wie Natriumiodid, Kaliumiodid oder dergleichen und Kupferpulver gegeben werden.
  • Die Reaktion einer Verbindung (1f) mit einer Verbindung (7) wird ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt. Bezüglich des in der Reaktion zu verwendenden Lösungsmittels können Wasser; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen; Acetonitril; Ameisensäure, Essigsäure; Ether wie Dioxan, Diethylether, Diglyme, Tetrahydrofuran und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; und Mischungen dieser Lösungsmittel als Beispiel angegeben werden. Bezüglich des Reduktionsmittels können Ameisensäure, Ammoniumformiat, Alkalimetallsalze einer Fettsäure wie Natriumformiat; Hydrid-Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen; katalytische Hydrierungsreduktionsmittel wie Palladium-Mohr, Palladium- Kohlenstoff, Platinoxid, Platin-Mohr, Raney-Nickel und dergleichen als Beispiel angegeben werden.
  • Für den Fall der Verwendung von Ameisensäure als Reduktionsmittel ist die Reaktionstemperatur allgemein bei ca. Raumtemperatur bis 200ºC, bevorzugt kann ca. 50 bis 150ºC geeignet sein, und die Reaktion ist innerhalb von ca. 1 bis 10 Stunden beendet. Ameisensäure kann in einem hohen Überschuss gegenüber einer Verbindung (1f) verwendet werden.
  • Für den Fall der Verwendung eines Hydrid-Reduktionsmittels ist die Reaktionstemperatur allgemein bei ca. -30 bis 100ºC, bevorzugt kann ca. 0 bis 70ºC geeignet sein, und die Reaktion ist innerhalb von ca. 30 Minuten bis 12 Stunden beendet. Das Reduktionsmittel kann allgemein in einer etwa äquimolaren bis 20-fachen molaren Menge, bevorzugt etwa 1- bis 6-fachen molaren Menge zur Verbindung (1f) verwendet werden. Insbesondere können im Fall der Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen verwendet werden.
  • Weiterhin wird die Reduktion im Falle der Verwendung eines katalytischen Hydrierungsreduktionsmittels in einer Wasserstoffatmosphäre unter etwa Normaldruck bis 20 Atmosphären Druck, bevorzugt ca. Normaldruck bis 10 Atmosphären Druck durchgeführt, andererseits kann die Reduktionsreaktion im Falle der Verwendung einer Reduktion in Gegenwart eines Wasserstoffdonators wie Ameisensäure, Ammoniumformiat, Cyclohexen, Hydrazinhydrat oder dergleichen bei ca. -30 bis 100ºC durchgeführt werden, bevorzugt bei ca. 0 bis 60ºC, und allgemein ist die Reaktion innerhalb von 1 bis 12 Stunden beendet. Das katalytische Hydrierungsreduktionsmittel kann allgemein in einer Menge von 0,1 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 20 Gew.% zur Verbindung (1f) verwendet werden. Der Wasserstoffdonator kann in einer Menge eines grossen Überschusses zur Verbindung (1f) verwendet werden.
  • Die Verbindung (7) kann allgemein in wenigstens einer äquimolaren Menge, bevorzugt einer äquimolaren bis zu einer grossen Überschussmenge zur Verbindung (1f) verwendet werden.
  • Die Reaktion der Verbindung (1f) mit der Verbindung (9) wird ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt. Bezüglich des geeigneten Lösungsmittels können z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie zuvor genannt; niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen; Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid und dergleichen; Aceton, Pyridin und dergleichen verwendet werden. Bezüglich der basischen Verbindung können z. B. organische Basen wie Triethylamin, Pyridin, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid und dergleichen als Beispiel angegeben werden. Die oben genannte Reaktion kann ebenfalls in einem Lösungsmittel wie Essigsäure in Gegenwart einer Mineralsäure wie Schwefelsäure durchgeführt werden. Das Verhältnis der Menge der Verbindung (9) kann in einer äquimolaren bis zu einer hohen Überschussmenge zum Ausgangsstoff verwendet werden, und die Reaktion wird allgemein bei ca. 0 bis 200ºC durchgeführt, bevorzugt bei ca. 0 bis 150ºC, und die Reaktion ist innerhalb von 0,5 bis 20 Stunden beendet.
  • Verbindung (2) und Verbindung (3), die als Ausgangsstoffe verwendet werden, werden leicht durch die Verfahren hergestellt, wie sie in Reaktionsschema 5 bis Reaktionsschema 9 wie folgt gezeigt sind. REAKTIONSSCHEMA 5
  • [worin R¹ und R² wie oben definiert sind; R¹&sup7; eine Niederalkoxygruppe ist; R¹&sup8; eine Niederalkoxygruppe ist; R¹&sup9; eine Niederalkylgruppe ist; X¹, X² und X³ jeweils ein Wasserstoffatom sind].
  • Die Reaktion einer Verbindung (9a) mit einer Verbindung (10) kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure durchgeführt werden. Bezüglich des in der Reaktion zu verendenden Lösungsmittels können z. B. Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen; Ketone wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen; Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether und dergleichen; Fettsäuren wie Essigsäure, Ameisensäure und dergleichen; und Mischungen dieser Lösungsmittel genannt werden. Bezüglich der in der Reaktion zu verwendenden Säure können Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, aromatische Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure als Beispiel genannt werden. Eine Verbindung (10) kann in wenigstens einer äquimolaren Menge, bevorzugt einer äquimolaren bis zweifachen molaren Menge zur Verbindung (9a) verwendet werden. Die Reaktion wird bevorzugt bei ca. Raumtemperatur bis 200ºC durchgeführt, wünschenswert bei ca. Raumtemperatur bis 150ºC, die Reaktion ist allgemein innerhalb von 0,5 bis 5 Stunden beendet.
  • Die Reaktion einer Verbindung (11) mit einer Verbindung (12) wird unter der Reaktionsbedingung durchgeführt, die ähnlich jener ist, die in der Reaktion einer Verbindung (1a) mit einer Verbindung (4) im oben genannten Reaktionsschema (2) eingesetzt wird. In diesem Fall kann eine Verbindung (12) als Lösungsmittel in einem grossen Überschuss verwendet werden.
  • Die Reaktion zur Überführung einer Verbindung (13) zu einer Verbindung (2a) und die Reaktion zur Überführung einer Verbindung (2a) zu einer Verbindung (2) werden unter der Reaktionsbedingung durchgeführt, die ähnlich jener ist, die in der Hydrolyse zur Überführung einer Verbindung (1e) zu einer Verbindung (1f) unter den im oben genannten Reaktionsschema 4 gezeigten Reaktionen eingesetzt wird. Die Reaktion einer Verbindung (9a) mit einer Verbindung (10a) wird unter der Reaktionsbedingung durchgeführt, die ähnlich jener ist, die in der oben genannten Reaktion einer Verbindung (9a) mit einer Verbindung (10) eingesetzt wird, oder wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure, in Gegenwart eines Oxidationsmittels, durchgeführt. Bezüglich des darin zu verwendenden Lösungsmittels können Wasser; ein niederer Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen; Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether und dergleichen; Fettsäuren wie Essigsäure, Ameisensäure und dergleichen; n-Hexan; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und dergleichen; und Mischungen dieser Lösungsmittel als Beispiel angegeben werden. Bezüglich des darin zu verwendenden Oxidationsmittels können Iod, Nitroverbindungen wie Nitrobenzol; Dehydrierungskatalysatoren wie Palladium-Kohlenstoff als Beispiel angegeben werden.
  • Eine Verbindung (10a) kann allgemein in wenigstens einer äquimolaren Menge, bevorzugt einer äquimolaren bis 3-fachen molaren Menge zu einer Verbindung (9a) verwendet werden. Ein Oxidationsmittel kann allgemein in einer 0,1-fachen molaren Menge oder mehr, bevorzugt einer 0,1- bis 2-fachen molaren Menge verwendet werden. Die Reaktion ist innerhalb von ca. 10 Minuten bis 5 Stunden beendet. Die Reaktionstemperatur und die zu verwendende Säure sind ähnlich den Reaktionsbedingungen, die in der oben genannten Reaktion einer Verbindung (9a) mit einer Verbindung (10) eingesetzt werden. In der Reaktion kann, wenn ein Oxidationsmittel hinzugegeben wird, die gewünschte Verbindung (2a) mit hoher Reinheit in hoher Ausbeute erhalten werden. REAKTIONSSCHEMA 6
  • [worin R3a, R3b, A, n, R&sup7; und X wie oben definiert sind; R²&sup0; eine Aminogruppe oder eine zu einer Aminogruppe konvertierbare Gruppe ist]
  • Bezüglich einer zu einer Aminogruppe konvertierbaren Gruppe R²&sup0; können Gruppen, die zu einer Aminogruppe durch ein herkömmliches Verfahren konvertiert werden können, z. B. durch Reduktion, Hydrolyse oder dergleichen, wie eine Nitrogruppe, Cyanogruppe, Azidgruppe, Phthalimidgruppe, als Beispiel angegeben werden.
  • Die Reaktion einer Verbindung (3a) mit einer Verbindung (4) wird unter der Reaktionsbedingung durchgeführt, die ähnlich jener ist, die in der Reaktion einer Verbindung (1a) mit einer Verbindung (4) im oben genannten Reaktionsschema 2 eingesetzt wird. REAKTIONSSCHEMA 7
  • [worin R3C, R3d, A, n, R²&sup0; und R&sup8; wie oben definiert sind].
  • Die Reaktion einer Verbindung (3c) mit einer Verbindung (5) wird unter der Reaktionsbedingung durchgeführt, die ähnlich jener ist, die in der Reaktion einer Verbindung (10) mit einer Verbindung (5) im oben genannten Reaktionsschema 3 eingesetzt wird. REAKTIONSSCHEMA 8
  • [worin R3e, A, n, R²&sup0;, R3f, R3f, R3g, R3h R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4; und X wie oben definiert sind].
  • Die Reaktion zur Überführung einer Verbindung (3e) zu einer Verbindung (3f) wird unter der Reaktionsbedingung durchgeführt, die ähnlich jener ist, die in der Reaktion einer Verbindung (1e) mit einer Verbindung (1f) im oben genannten Reaktionsschema 4 eingesetzt wird.
  • Die Reaktion einer Verbindung (3f) mit einer Verbindung (6) oder einer Verbindung (7) wird unter der Reaktionsbedingung durchgeführt, die ähnlich jener ist, die in der Reaktion einer Verbindung (1f) mit einer Verbindung (6) oder einer Verbindung (7) im oben genannten Reaktionsschema 4 eingesetzt wird.
  • Die Reaktion einer Verbindung (3f) mit einer Verbindung (8) oder einer Verbindung (9) wird unter der Reaktionsbedingung durchgeführt, die ähnlich jener ist, die in der Reaktion einer Verbindung (1f) mit einer Verbindung (8) oder einer Verbindung (9) im oben genannten Reaktionsschema 4 eingesetzt wird.
  • Jede der Verbindungen (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (3f) und (3h), (3g) und (3h), worin R²&sup0; eine Nitrogruppe ist, kann zu jeder der entsprechenden Verbindungen (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (3f), (3g) und (3h), worin R²&sup0; eine Aminogruppe ist, durch eine Reduktionsreaktion überführt werden. Die Reduktionsreaktion wird z. B. durchgeführt (i) durch Reduktion jeder der ersteren Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung eines Hydrierungskatalysators oder (ii) durch Reduktion jeder der ersteren Verbindungen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel unter Verwendung eines chemischen Reduktionsmittels wie einer Mischung aus einem Metall oder Metallsalz mit einer Säure; oder aus einem Metall oder Metallsalz mit einem Alkalimetallhydroxid, -sulfid, -ammoniumsalz; oder unter Verwendung eines Hydridreduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid.
  • Im Fall der Durchführung des oben genannten Verfahrens (i) unter Verwendung des Hydrierungskatalysators können als Lösungsmittel z. B. Wasser, Essigsäure, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen; Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan und dergleichen; Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether,
  • Diethylenglykoldimethylether und dergleichen; Ester wie Ethylacetat, Methylacetat und dergleichen; aprotische polare Lösungsmittel wie N,N- Dimethylformamid und dergleichen; und Mischungen dieser Lösungsmittel als Beispiel angegeben werden. Bezüglich des zur katalytischen Hydrierung zu verwendenden Katalysators können Palladium, Palladium-Mohr, Palladium- Kohlenstoff, Platin, Platinoxid, Kupferchromit, Raney-Nickel und dergleichen als Beispiel angegeben werden. Der Katalysator kann allgemein in einer Menge von der 0,02-fachen bis zur äquivalenten Menge zum Ausgangsstoff verwendet werden. Die Reaktion wird allgemein bei ca. -20 bis 150ºC durchgeführt, bevorzugt bei ca. 0 bis 100ºC, und unter 1 bis 10 Atmosphären Wasserstoffdruck, und die Reaktion ist allgemein innerhalb von 0,5 bis 10 Stunden beendet. Weiterhin kann eine Säure wie Chlorwasserstoffsäure zum Reaktionssystem gegeben werden.
  • Im Fall der Durchführung des Verfahrens (ii) wie oben kann eine Mischung aus Eisen, Zink, Zinn oder Zinn(II)-chlorid mit einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure; oder Eisen, Eisen(II)-sulfat, Zink oder Zinn mit einem Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, einem Sulfid wie Ammoniumsulfid, Ammoniakwasser, einem Ammoniumsalz wie Ammoniumchlorid; oder ein Hydridreduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet werden. Bezüglich des in der Reaktion zu verwendenden inerten Lösungsmittels können Wasser, Essigsäure, Methanol, Ethanol, Dioxan oder dergleichen als Beispiel angegeben werden. Für den Fall der Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel können Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme und dergleichen bevorzugt als Lösungsmittel verwendet werden. Die Bedingung der oben genannten Reduktionsreaktion kann in geeigneter Weise gemäss dem zu verwendenden Reduktionsmittel ausgewählt werden, z. B. kann die Reaktion im Fall der Verwendung einer Mischung aus Zinn(II)-chlorid mit Chlorwasserstoffsäure als Reduktionsmittel vorteilhaft bei ca. 0 bis 80ºC und für ca. 0,5 bis 10 Stunden durchgeführt werden. Das Reduktionsmittel wird wenigstens in einer äquimolaren Menge verwendet, allgemein in einer äquimolaren bis 5-fachen molaren Menge zur Ausgangsverbindung.
  • Jede der Verbindungen (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (3f), (3g) und (3h), worin R²&sup0; eine Nitrilgruppe ist, kann zu einer der entsprechenden Verbindungen (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (3f), (3g) und (3h), worin R²&sup0; eine Aminogruppe ist, durch eine Reduktionsreaktion überführt werden. Für diese Reduktionsreaktion wird bevorzugt ein Hydrid-Reduktionsmittel verwendet. Bezüglich des Hydrid-Reduktionsmittels können Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Diboran und dergleichen als Beispiel angegeben werden. Das Reduktionsmittel wird wenigstens in einer äquimolaren Menge verwendet, bevorzugt im Bereich einer äquimolaren bis 15- fachen molaren Menge zur Ausgangsverbindung. Die Reduktionsreaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, z. B. Wasser; niederen Alkoholen wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen; Ethern wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropylether, Diglyme und dergleichen; und Mischungen dieser Lösungsmittel, und allgemein bei ca. -60 bis 150ºC, bevorzugt -30 bis 100ºC, und für ca. 10 Minuten bis 15 Stunden. Im Fall der Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel können wasserfreie Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropylether, Diglyme und dergleichen als Lösungsmittel verwendet werden. Ausserdem wird die Reaktion im Fall der Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel vorteilhaft unter Zugabe eines Metallhalogenids wie Kobaltchlorid oder dergleichen zum Reaktionssystem durchgeführt.
  • Jede der Verbindungen (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (3f), (3g) und (3h), worin R²&sup0; eine Phthalimidogruppe ist, kann in eine der entsprechenden Verbindungen (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (3f), (3g) und (3h), worin R²&sup0; eine Aminogruppe ist, durch eine Behandlung unter der Reaktionsbedingung überführt werden, die ähnlich jener ist, die in der Reaktion zur Überführung der Verbindung (1e) zur Verbindung (1f) im oben genannten Reaktionsschema 4 eingesetzt wird.
  • Jede der Verbindungen (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (3f), (3g) und (3h), worin R²&sup0; eine Azidogruppe ist, kann zu jeder der entsprechenden Verbindungen (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (3f), (3g) und (3h), worin R²&sup0; eine Aminogruppe ist, durch eine Behandlung unter der Bedingung überführt werden, die ähnlich jener ist, die in der oben genannten Reduktion einer Nitrogruppe unter Verwendung einer katalytischen Hydrierung oder Reduktion einer Nitrilgruppe unter Verwendung eines Hydrid-Reduktionsmittels eingesetzt wird. REAKTIONSSCHEMA 9
  • [worin R¹, R² und X wie oben definiert sind; R²¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist].
  • Die Reaktion einer Verbindung (14) mit einer Verbindung (15) wird unter der Reaktionsbedingung durchgeführt, die ähnlich jener ist, die in der Reaktion einer Verbindung (1a) mit einer Verbindung (4) wie im oben genannten Reaktionsschema 2 eingesetzt wird.
  • Eine durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung, worin R³ eine substituierte oder unsubstituierte 2(1H)-Chinolinonylgruppe ist, kann zur entsprechenden Verbindung, worin R³ eine substituierte oder unsubstituierte 3,4-Dihydro-2(H)-chinolinonylgruppe ist, überführt werden, wenn erstere einer Reduktionsreaktion unterworfen wird.
  • Eine durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung, worin R³ eine substituierte oder unsubstituierte 3,4-Dihydro-2(1H)-chinolinonylgruppe ist, kann zur entsprechenden Verbindung überführt werden, worin R³ eine substituierte oder unsubstituierte 2(1H)-Chinolinonylgruppe ist, wenn erstere einer Dehydrierungsreaktion unterworfen wird.
  • Bei der Durchführung der oben genannten Reduktionsreaktion kann eine gewöhnliche katalytische Hydrierungsbedingung eingesetzt werden. Bezüglich des in der Reaktion zu verwendenden Katalysators können Metallkatalysatoren wie Palladium, Palladium-Kohlenstoff, Platin, Raney-Nickel und dergleichen als Beispiel angegeben werden, und ein solcher Katalysator wird in einer gewöhnlichen katalytischen Menge verwendet. Weiterhin können bezüglich des in der Reaktion zu verwendenden Lösungsmittels Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen; Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen; aliphatische Kohlenwasserstoff wie Hexan, Cyclohexan und dergleichen; Ester wie Ethylacetat; Fettsäuren wie Essigsäure als Beispiel angegeben werden. Die Reduktionsreaktion kann entweder unter Normaldruck oder unter einem Hochdruckzustand durchgeführt werden, und allgemein bei etwa Normaldruck bis 20 kg/cm², bevorzugt unter Normaldruck bis ca. 10 kg/cm². Die Reaktion kann allgemein bei ca. 0 bis 150ºC durchgeführt werden, bevorzugt bei ca. Raumtemperatur bis 100ºC.
  • Die oben genannte Dehydrierungsreaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung eines Oxidationsmittels durchgeführt. Bezüglich des Oxidationsmittels können z. B. Benzochinone wie 2,3-Dichlor- 5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil(2,3,5,6-tetrachlorbenzochinon) und dergleichen; N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, Halogenierungsmittel wie Brom und dergleichen; Dehydrierungskatalysatoren wie Selendioxid, Palladium-Kohlenstoff, Palladium-Mohr, Palladiumoxid, Raney-Nickel und dergleichen als Beispiel angegeben werden. Die Menge des Halogenierungsmittels ist nicht spezifisch beschränkt und kann aus einem weiten Bereich geeignet ausgewählt werden, allgemein können ca. 1- bis 5-fache, bevorzugt 1- bis 2-fache molare Mengen zur Ausgangsverbindung verwendet werden. Der Dehydrierungskatalysator kann in einer gewöhnlichen katalytischen Menge verwendet werden. Bezüglich des Lösungsmittel können Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxyethanol, Dimethoxyethanol und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cumol und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid und dergleichen; Alkohole wie Butanol, Amylalkohol, Hexanol und dergleichen; protische polare Lösungsmittel wie Essigsäure; aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergleichen als Beispiel angegeben werden. Die Reaktion wird allgemein bei ca. Raumtemperatur bis 300ºC, bevorzugt bei ca. Raumtemperatur bis 200ºC durchgeführt und ist allgemein innerhalb von ca. 1 bis 40 Stunden beendet.
  • Unter den durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Verbindungen kann eine Verbindung mit einer sauren Gruppe ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen basischen Verbindung bilden, Bezüglich einer solchen basischen Verbindung können z. B. Metallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen; Carbonate oder Bicarbonate von Alkalimetallen wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen; Alkalimetallalkoholate wie Natriummethylat, Kaliummethylat und dergleichen als Beispiel angegeben werden. Ausserdem kann unter den durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Verbindungen eine Verbindung mit einer basischen Gruppe ein Salz mit einer üblichen pharmazeutisch akzeptablen Säure bilden. Bezüglich einer solchen Säure können z. B. anorganische Säuren wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen; organische Säuren wie Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ethansulfonsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure und dergleichen als Beispiel angegeben werden. Diese Salze können ebenfalls, ähnlich den durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Verbindungen in freier Form, als Verbindungen für den Wirkbestandteil in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Ausserdem beinhalten die durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Verbindungen unvermeidlich ihre Stereoisomere und optischen Isomere, und diese Isomere können ebenfalls als Verbindungen für die Wirkbestandteile verwendet werden.
  • Die durch jede der Reaktionsschemata 1 bis 4 hergestellten Zielverbindungen können aus dem Reaktionssystem durch übliche Trennverfahren isoliert und können ausserdem gereinigt werden. Bezüglich der Verfahren zur Trennung und Reinigung können z. B. Destillation, Umkristallisation, Säulenchromatografie, Ionenaustauscherchromatografie, Gelchromatografie, Affinitätschromatografie, präparative Dünnschichtchromatografie, Lösungsmittelextraktion und andere eingesetzt werden.
    • MÖGLICHKEIT DER INDUSTRIELLEN ANWENDUNG:
  • Die durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Benzimidazolderivate werden als Pharmazeutika wie in der Form gewöhnlicher allgemeiner pharmazeutischer Zubereitungen verwendet. Die pharmazeutischen Zubereitungen werden formuliert unter Verwendung gewöhnlich verwendeter Verdünnungsstoffe wie Füllstoffe, Massefüllstoffe, Bindemittel, Benetzungsmittel, Tablettensprengmittel, Tenside, Gleitmittel; oder Arzneimittelzusatzstoffe. Die pharmazeutischen Zubereitungen können aus verschiedenen Verabreichungsformen gemäss den therapeutischen Zwecken ausgewählt werden. Bezüglich typischer Verabreichungsformen können Tabletten, Pillen, Pulver, Flüssigkeit, Suspensionen, Emulsionen, Granalien, Kapseln, Suppositorien, Injektionszubereitungen (Flüssigkeiten, Suspensionen etc.) und dergleichen als Beispiel angegeben werden. Für den Zweck des Formens der Verabreichungseinheitsform zu Tabletten können verschiedene Träger, die auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, weithin verwendet werden. Bezüglich der Beispiele für Träger können genannt werden: Arzneimittelzusatzstoffe wie Lactose, weisser Zucker, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure und dergleichen; Bindemittel wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen; Tablettensprengmittel wie trockene Stärke, Natriumalginat, Agar-Agar-Pulver, Laminaranpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Monoglycerid von Stearinsäure, Stärke, Lactose und dergleichen; Zersetzungsinhibitoren wie weisser Zucker, Stearin, Kakaobutter, hydrierte Öle und dergleichen; Absorptionsbeschleuniger wie quaternäre Ammoniumsalze, Natriumlaurylsulfat und dergleichen; Benetzungsmittel wie Glycerin, Stärke und dergleichen; Adsorptionsmittel wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselsäure und dergleichen; Gleitmittel wie raffiniertes Talkum, Stearate, Borsäurepulver, Polyethylenglykole und dergleichen. Die Tablettenzubereitungen können weiterhin zu Tabletten geformt werden, die mit einem gewöhnlichen Tablettenüberzug umhüllt sind, z. B. zuckerüberzogene Tabletten, Gelatinefilm-umhüllte Tabletten, mit einer magensaftresistenten Umhüllung überzogene Tabletten, mit einem Filmüberzug überzogene Tabletten oder Doppelschichttabletten und Mehrfachschichttabletten. Für den Zweck des Formens der Verabreichungseinheit zu Pillen können verschiedene Träger, die auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, weithin verwendet werden. Bezüglich der Beispiele für Träger können Arzneimittelzusatzstoffe wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, hydrierte Pflanzenöle, Kaolin, Talkum und dergleichen; Bindemittel wie gepulvertes Gummi arabicum, gepulvertes Tragacanthharz, Gelatine, Ethanol und dergleichen; Tablettensprengmittel wie Laminaran, Agar-Agar und dergleichen als Beispiel angegeben werden. Für den Zweck des Formens der Verabreichungseinheit zu Suppositorien können verschiedene Träger, die auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, weithin verwendet werden. Bezüglich der Beispiele für Träger können Polyethylenglykole, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine, halbsynthetische Glyceride und dergleichen genannt werden. Für den Zweck des Formens der Verabreichungseinheitsform zu Kapseln wird das Benzimidazolderivat als Wirkbestandteil mit den oben genannten verschiedenen Trägern vermischt, und die so erhaltene Mischung wird in feste Gelatinekapseln oder weiche Kapseln gegeben. Für den Zweck des Formens der Verabreichungseinheit zu Injektionszubereitungen werden flüssige Zubereitungen, Emulsionszubereitungen und Suspensionszubereitungen sterilisiert, ausserdem sind diese Zubereitungen bevorzugt isotonisch zum Blut, und all die Verdünnungsstoffe, die herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet werden, können ebenfalls verwendet werden, z. B. können Wasser, Ethylalkohol, Macrogole, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester verwendet werden. Zusätzlich kann für den Zweck der Herstellung isotonischer Injektionslösungen eine angemessene Menge Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin zu den Injektionszubereitungen gegeben werden, ausserdem können gewöhnliche auflösende Additive, Puffermittel, Lokalanästhetika und dergleichen hinzugegeben werden. Falls erforderlich, können ausserdem Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Aromen, Geschmacksstoffe, Süssstoffe und andere zu den pharmazeutischen Zubereitungen gegeben werden.
  • Die in der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitung enthaltene Menge des Benzimidazolderivats als Wirkbestandteil ist nicht spezifisch beschränkt und kann in geeigneter Weise aus einem weiten Bereich ausgewählt werden, und allgemein können ca. 1 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 50 Gew.-% des Wirkstoffs in den pharmazeutischen Zubereitungen enthalten sein.
  • Verfahren zur Verabreichung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitung sind nicht beschränkt, sie können gemäss den verschiedenen Formen der Zubereitungen, dem Alter des Patienten, dem Geschlecht und anderen Bedingungen, dem Ausmass des Symptoms und dergleichen verabreicht werden. Zum Beispiel werden Tabletten, Pillen, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granalien und Kapseln oral verabreicht. Während Injektionszubereitungen intravaskulär verabreicht werden, einzeln oder durch Vermischen mit üblichen Transfusionen, wie Glucose- oder Aminosäurelösungen, können sie einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden, falls erforderlich. Suppositorien werden in das Rektum verabreicht.
  • Die Dosis der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitung wird in geeigneter Weise in Abhängigkeit von der Verwendung, dem Alter des Patienten, dem Geschlecht und anderen Bedingungen und dem Ausmass des Symptoms ausgewählt, und allgemein kann die Menge der Wirkverbindung ca. 0,6 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag betragen. Die in der Verabreichungseinheitsform enthaltene Wirkverbindung kann bevorzugt im Bereich von ca. 10 bis 1.000 mg sein.
  • Die Menge der in der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitung zur äusseren Anwendung zu formulierenden Verbindung des Wirkbestandteils ist nicht spezifisch beschränkt und kann in geeigneter Weise aus einem weiten Bereich ausgewählt werden, allgemein können 0,01 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-% davon formuliert werden.
  • Bezüglich der für äussere pharmazeutische Zubereitungen der vorliegenden Erfindung verwendeten Grundzusatzstoffe können ölige Basen und wasserlösliche Basen, die auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, aus einem weiten Bereich ausgewählt werden, mit der Massgabe, dass sie nicht selbst eine pharmakologische Aktivität aufweisen. Bezüglich der öligen Basen können speziell als Beispiel angegeben werden: Öle und Fette wie Erdnussöl, Kautschuköl, Sojaöl, Maisöl, Rapsöl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl, KamillenÖl, Kokosöl, Olivenöl, Kakaobutter, Lanolin, Rindertallöl, Squalan und Wollfett und dergleichen; chemisch veränderte wie hydrierte reformierte Produkte dieser Fette und Öle; Mineralöle wie Vaselin, Paraffin, Siliconöl; höhere Fettsäureester wie Isopropylmyristat, n-Butylmyristat, Isopropyllinoleat, Cetylricinoleat, Stearylricinoleat, Diethylsebacat, Diisopropyladipat; höhere aliphatische Alkohole wie Cetylalkohol, Stearylalkohol; Wachse wie gebleichtes Bienenwachs, Walrat, Japanwachs und dergleichen; höhere aliphatische Säuren wie Stearinsäure, Oleinsäure, Palmitinsäure und dergleichen; Mischungen von Mono-, Di- und Triglyceriden natürlicher gesättigter Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen und dergleichen. Unter diesen Fetten und Ölen sind die verschiedenen pflanzlichen Öle und Mischungen von Mono-, Di- und Triglyceriden besonders bevorzugt. Ausserdem können bezüglich der wasserlöslichen Grundzusatzstoffe spezifisch Polyethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Glycerogelatine, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyvinylpolymer, Polyvinylalkohol und dergleichen als Beispiel angegeben werden. In der vorliegenden Erfindung können diese Grundzusatzstoffe einzeln verwendet werden, oder sie können durch Mischen aus zwei oder mehreren daraus verwendet werden.
  • Bei der Verwendung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitungen zur äusseren Anwendung können üblicherweise verwendete Additive wie Wasser, Tenside, Gelierungsmittel, Konservierungsstoffe, Oxidationsinhibitoren, Puffermittel, pE-Regulatoren, Benetzungsmittel, Antiseptika, Farbstoffe, Geruchsstoffe und dergleichen in geeignete Weise nach Bedarf hinzugegeben werden.
  • Die Form der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitungen zur äusseren Anwendung ist nicht spezifisch beschränkt, und die Formen einer Salbengrundlage, Creme, Lotion, Emulsion und Gel werden bevorzugt verwendet, wobei solche Formen gemäss gewöhnlichen Verfahren hergestellt werden können.
    • BEISPIELE
  • Zur deutlicheren Erläuterung wird die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen, Referenzbeispiele, Beispiele und pharmakologische Untersuchungen wie folgt illustriert.
    • BEISPIEL FÜR DIE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNG 1
  • 1-Benzyl-6-chlor-2-{1-[3-(1-pyrazolyl)propyl]indol-5- ylaminocarbonyl}benzimidazol 150 g
  • Avicel (Handelsmarke für mikrokristalline Cellulose, hergestellt von Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) 40 g
  • Maisstärke 30 g
  • Magnesiumstearat 2 g
  • Hydroxypropylmethylcellulose 10 g
  • Polyethylenglykol 6000 3 g
  • Rizinusöl 40 g
  • Ethanol 40 g
  • 1-Benzyl-6-chlor-2-{1-[3-(1-pyrazolyl)propyl]indol-5-ylaminocarbonyl}benzimidazol der vorliegenden Erfindung, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden zusammen vermischt und gemahlen, die so erhaltene Mischung wurde in die Form von Tabletten unter Verwendung eines herkömmlichen Mörsers (R 10 mm) für die Zuckerumhüllung geformt. Die so erhaltenen Tabletten wurden mit einem Filmüberzugsmittel umhüllt, das aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyoxyethylenglykol 6000, Rizinusöl und Ethanol bestand, um filmüberzogene Tabletten herzustellen.
    • BEISPIEL FÜR DIE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNG 2
  • 1-Benzyl-6-chlor-2-[1-isopropyltetrazol-5-yl)methyl- 3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon-6-ylaminocarbonyl]- benzimidazol 150,0 g
  • Zitronensäure 1,0 g
  • Lactose 33,5 g
  • Dicalciumphosphat 70,0 g
  • Pluronic F-68 30,0 g
  • Natriumlaurylsulfat 15,0 g
  • Polyvinylpyrrolidon 15,0 g
  • Polyethylenglykol (Carbowax 1500) 4,5 g
  • Polyethylenglykol (Carbowax 6000) 45,0 g
  • Maisstärke 30,0 g
  • getrocknetes Natriumstearat 3,0 g
  • getrocknetes Magnesiumstearat 3,0 g
  • Ethanol ausreichend
  • 1-Benzyl-6-chlor-2-[1-isopropyltetrazol-5-yl)methyl-3,4-dihydro- 2(1H)-chinolinon-6-ylaminocarbonyl]benzimidazol, Zitronensäure, Lactose, Dicalciumphosphat, Pluronic F-68 und Natriumlaurylsulfat wurden zusammen vermischt.
  • Die so erhaltene Mischung wurde durch ein Sieb Nr. 60 gesiebt, die erhaltene gesiebte Mischung wurde unter Nassbedingungen mit einer Alkohollösung, die Polyvinylpyrrolidon, Carbowax 1500 und 600 enthielt, granuliert. Das granulierte Produkt wurde zu pastösen Klumpen unter Zugabe von Ethanol nach Bedarf geformt. Als nächstes wurde Maisstärke zugegeben, und der Mischvorgang der Mischung wurde fortgesetzt, bis gleichförmige Granalien gebildet waren. Die Granalien wurden durch ein Sieb Nr. 10 gesiebt, dann wurden die gesiebten Granalien auf ein Tablett gegeben und bei 100ºC in einem Ofen für 12 bis 14 Stunden getrocknet. Die getrockneten Granalien wurden durch ein Sieb Nr. 16 gesiebt, dann wurden getrocknetes Natriumlaurylsulfat und getrocknetes Magnesiumstearylsulfat zu den getrockneten Granalien gegeben. Die gesamte Mischung der getrockneten Granalien wurde gut vermischt und unter Verwendung einer Tablettenmaschine zur gewünschten Form der als Kern für umhüllte Tabletten zu verwendenden Tabletten verpresst.
  • Die oben genannten Kernteile der Tabletten wurden mit einem Lack behandelt, und ihre Oberfläche wurde mit Talkumpulver zur Verhinderung der Absorption von Feuchtigkeit umhüllt. Die Oberfläche der behandelten Kernteile wurde weiterhin mit einer primären Überzugsschicht umhüllt, und sie wurden ausserdem mit einem Lack umhüllt, so dass sie eine ausreichende Anzahl von Schichten auf der Oberfläche zur Herstellung umhüllter Tabletten zur oralen Verabreichung aufwiesen. Um die umhüllten Kernteile der Tabletten in eine vollständige Kugelform zu überführen und die behandelte Oberfläche glatt zu machen, wurden die umhüllten Tabletten ausserdem mit primären Überzugsschichten und Glättungsüberzugsschichten umhüllt. Die umhüllten Tabletten wurden farbüberzogen, bis die gewünschte Farbe der Oberfläche erhalten war. Nachdem die umhüllten Tabletten getrocknet waren, wurde ihre Oberfläche poliert, um sie gleichförmig glänzend zu machen.
    • BEISPIEL FÜR DIE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNG 3
  • 1-Benzyl-6-chlor-2-{1-[3-(imidazol-1-yl)propyl]indol- 5-ylaminocarbonyl}benzimidazol 5,0 g
  • Polyethylenglykol (MG 4.000) 0,3 g
  • Natriumchlorid 0,9 g
  • Polyoxyethylensorbitanmonooleat 0,4 g
  • Natriummetabisulfit 0,1 g
  • Methylparaben 0,18 g
  • Propylparaben 0,02 g
  • destilliertes Wasser zur Injektion 10,0 ml
  • Die oben genannten Stoffe Methylparaben, Propylparaben, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid wurden im halben Volumen des oben genannten destillierten Wassers bei 80ºC unter Rühren gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde auf 40ºC abgekühlt, dann wurden 1-Benzyl-6-chlor-2-{1-[3-(imidazol-1- yl)propyl]indol-5-ylaminocarbonyl}benzimidazol der erfindungsgemässen Wirkverbindung, als nächstes Polyethylenglykol und
  • Polyoxyethylensorbitanmonooleat in dieser Reihenfolge in der oben genannten Lösung aufgelöst. Dann wurde zur so erhaltenen Lösung das restliche Volumen des destillierten Wassers zur Injektion hinzugegeben, um das Endvolumen der Injektionszusammensetzung auf das vorbestimmte Volumen einzustellen, dann wurde sie durch Sterilisationsfiltration unter Verwendung eines geeigneten Filterpapiers zur Herstellung einer Injektionszubereitung sterilisiert.
    • REFERENZBEISPIEL 1
  • zu 100 ml Essigsäurelösung, die 20 g 2-Benzylamino-4-chloranilin enthielt, wurden 15 ml O-Methyl-trichloracetoimidat bei 0 bis 25ºC gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser zur Reaktionsmischung gegeben, die abgetrennten Kristalle wurden durch Filtration unter Erhalt von 29,6 g 1-Benzyl-6-chlor-2-trichlormethylbenzimidazol in Form eines blassbraunen Pulvers aufgefangen.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; ppm: 5,94 (2 H, s), 7,04 (2H, d, J = 6,5 Hz), 7,25-7,5 (5H, m), 7,88 (1H, d, J = 9,0 Hz).
    • REFERENZBEISPIEL 2
  • 50 ml Methanolsuspension, die 5 g 1-Benzyl-6-chlor-2-trichlormethylbenzimidazol und 7,7 g Kaliumoarbonat enthielt, wurden für 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Filtration der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, der so erhaltene Rückstand wurde in Chloroform gelöst, dann wurde nach Entfernung der unlöslichen Stoffe durch Filtration das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, wodurch 4,7 g 1-Benzyl-6-chlor-2-trimethoxymethylbenzimidzaol in Form einer braunen öligen Substanz erhalten wurden. Die ölige Substanz wurde in 50 ml Aceton gelöst, und 1 g p-Toluolsulfonsäure wurde hinzugegeben, die Mischung wurde für 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde in Chloroform gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Diisopropylether-Ethylacetat unter Erhalt von 2,84 g Methyl-1-benzyl-6- chlorbenzimidazol-2-carboxylat in Form eines hellbraunen pulverförmigen Produkts kristallisiert. Schmelzpunkt: 184 bis 186ºC.
    • REFERENZBEISPIEL 3
  • Zu 4,4 g 5-Nitro-1-(3-phthalimidopropyl)indol wurden 200 ml Dimethylformamid gegeben, ausserdem wurde 0,15 g 10% Palladium-Kohlenstoff hinzugegeben und bei 65ºC unter einem Druck von 4 kg/cm² für 7 Stunden hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit einer Silicagel- Säulenchromatografie behandelt (Elutionsmittel: 3% Methanol/Dichlormethan), wodurch 3,4 g 5-Amino-1-(3-phthalimidopropyl)indol in Form von braunen nadelförmigen Kristallen erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,16-2,28 (2H, m), 3,73 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, t, J = 7 Hz), 6,28 (1H, d, J = 3 Hz), 6,64-6,69 (1H, m), 6,9 (1H, d, J = 2 Hz), 7,11-7,14 (2H, m), 7,7-7,73 (2H, m), 7,82-7,86 (2H, m).
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe und eines Verfahrens, das ähnlich dem in Referenzbeispiel 3 eingesetzten war, wurden die Verbindungen der Referenzbeispiele 15 bis 22, 26 bis 33, 47 und 49 erhalten.
    • REFERENZBEISPIEL 4
  • Zu 2,3 g Lithiumaluminiumhydrid wurden 100 ml Tetrahydrofuran unter Rühren gegeben, und 6 g 5-Cyano-1-[3-(2-isopropylimidazol-1-yl)propyl]indol wurden allmählich hinzugegeben. Die Mischung wurde für 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann wurden nach Bestätigung der Beendigung der Reaktion unter Kühlen bei 0ºC 2,3 ml Wasser, 2,3 ml 10%-ige wässrige Kaliumhydroxidlösung und 7 ml Wasser allmählich hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, dann mit Kieselgur filtriert, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wodurch 5,3 g 5-Aminomethyl-1-[3-(2-isopropylimidazol-1-yl)propyl]indol in Form eines gelben öligen Produkts erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,22 (6H, d, J = 7 Hz), 2,3-2,4 (2H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 3,81 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,95 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 7 Hz), 6,51 (1H, d, J = 3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,19 (2H, s), 7,57 (1H, s).
  • Unter Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials und eines Verfahrens, das dem in Referenzbeispiel 4 eingesetzten ähnlich war, wurde die in Tabelle 1 wie folgt gezeigte Verbindung des Referenzbeispiels 5 erhalten. TABELLE 1
    • REFERENZBEISPIEL 6
  • 1,5 g 5-Nitroindol wurden in 70 ml Dimethylformamid gelöst, dann wurden 370 mg Natriumhydrid (in Öl) hinzugegeben, die Mischung wurde unter einem Stickstoffstrom bei 60ºC für 1 Stunde gerührt. Unter Kühlen bei 0ºC wurden 1,63 g 5-Chlormethyl-1-isopropyl-1,2,3,4-tetrazol hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 4,5 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zur Reaktionsmischung gegeben, dann wurden die abgetrennten Kristalle durch Filtration aufgefangen und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden in Dichlormethan gelöst, die Lösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatografie unterworfen (Elutionsmittel: Dichlormethan-3% Methanol/Dichlormethan), wodurch 2,3 g 1-(1-Isopropyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylmethyl)-5-nitroindol in Form eines gelben Pulvers erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,35 (6H, d, J = 6,5 Hz), 4,37-4,47 (1H, m), 5,70 (2H, s), 6,79-6,81 (1H, m), 7,27-7,30 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 9 Hz), 8,12-8,17 (1H, m), 8,59 (1H, d, J = 2 Hz).
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe und eines Verfahrens, das dem in Referenzbeispiel 6 eingesetzten ähnlich war, wurden die wie in Tabellen 2 bis 8 wie folgt gezeigten Verbindungen der Referenzbeispiele 7 bis 49 erhalten. Tabelle 2 R³-(A)n-R²&sup0; Tabelle 3 R³-(A)n-R²&sup0; Tabelle 4 R²-(A)n-R²&sup0; Tabelle 5 R³(A)n-R²&sup0; Tabelle 6 R³-(A)n-R²&sup0; Tabelle 7 R³-(A)n-R²&sup0; R³-(A)n-R²&sup0;
  • Die NMR-Spektren der in den oben genannten Referenzbeispielen erhaltenen Verbindungen werden wie folgt gezeigt:
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 5
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,60 (2H, brs), 4,07 (2H, d, J = 1 Hz), 7,10-7,26 (3H, m), 7,36-7,39 (1H, m), 7,65-7,68 (1H, m), 8,12 (1h, brs).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 7
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; ppm: 2,2-2,4 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,20 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,29 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,44 (1H, d, J = 3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 3 Hz), 7,0-7,2 (2H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 7,5-7,75 (3H, m), 7,97-8,02 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 2 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 8
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,4-2,5 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,07- 4,13 (4H, m), 6,47 (1H, t, J = 2,5 Hz), 6,69 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,83-6,88 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 3 Hz), 7,07-7,18 (4H, m), 8,06 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 9 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,5 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 9
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; ppm: 2,2-2,3 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 6 Hz), 4,46 (2H, t, J = 7 Hz), 6,77 (1H, d, J = 3 Hz), 7,23-7,27 (1H, m), 7,37-7,51 (3H, m), 7,67-7,72 (2H, m),7,98 (1H, dd, J = 2 Hz, 9 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 10
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; ppm: 2,25-2,35 (2H, m), 4,07 (2H, t, J = 6 Hz), 4,48 (2H, t, J = 7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 3 Hz), 7,07-7,19 (2H, m), 7,61-7,78 (4H, m), 8,0 (1H, dd, J = 2 Hz, 9 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 11
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,57 (6H, d, J = 6,5 Hz), 2,2-2,3 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 7 Hz), 3,08 (2H, t, J = 9 Hz), 3,44 (2H, t, J = 7 Hz), 3,67 (2H, t, J = 9 Hz), 4,4-4,6 (1H, m), 6,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,85-7,9 (1H, m), 7,99-8,03 (1H, m),
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 12
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; ppm: 1,9-2,0 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,37 (2H, t, J = 9 Hz), 3,66 (4H, m), 6,51 (1H, d, J = 9 Hz), 7,78-7,96 (6H, m).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 13
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; ppm: 2,0-2,1 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,25 (2H, t, J = 7,5), 3,62 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,74 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 7 Hz), 6,30-6,35 (2H, m), 6,73-6,78 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,32 (1H, d, J = 3 Hz), 7,38 (1H, d, J = 9 Hz), 7,80 (1H, s), 7,90-7,95 (1H, m).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 14
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; ppm: 2,0-2,1 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,27 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,62 (2H, t, J = 9 Hz), 4,26 (2H, t, J = 7 Hz), 6,34 (1H, d, J = 9 Hz), 6,44-6,45 (1H, m), 6,98-7,15 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 3 Hz), 7,48-7,56 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 9 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 15
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,35-2,45 (2H, m), 4,00-4,11 (4H, m), 6,33-6,34 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 3 Hz), 6,64-6,68 (1H, m), 6,94-7,22 (7H, m), 7,64 (1H, d, J = 7,5 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 16
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm; 2,35-2,45 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,99- 4,07 (4H, m), 6,33 (1H, d, J = 3 Hz), 6,43 (1H, d, J = 3 Hz), 6,64-6,68 (1H, m), 6,83-6,88 (1H, m), 6,94-6,97 (2H, m), 7,01-7,04 (2H, m), 7,10-7,13 (2H, m).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 17
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,25-2,35 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, br), 3,85 (2H, t, J = 6 Hz), 4,30 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,28-6,30 (1H, m), 6,62- 6,66 (1H, m), 6,92-6,97 (2H, m), 7,0-7,15 (3H, m), 7,23-7,26 (1H, m), 7,33- 7,39 (1H, m).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 18
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,3-2,4 (2H, m), 3,3-3,7 (2H, br), 3,89 (2H, t, J = 8 Hz), 4,38 (2H, t, J = 8 Hz), 6,26 (1H, d, J = 3 Hz), 6,6-6,7 (1H, m), 6,75-6,81 (1H, m), 6,91 (1H, s), 7,0-7,1 (2H, m), 7,17- 7,20 (1H, m), 7,4-7,5 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 8 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 19
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,55 (6H, d, J = 6,5 Hz), 2,1-2,25 (2H, m), 2,8-3,4 (8H, m), 4,51-4,62 (1H, m), 6,2-6,6 (3H, m).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 20
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,92-2,04 (2H, m), 2,6-3,5 (8H, brm), 3,83 (2H, t, J = 7 Hz), 6,3-6,6 (3H, m), 7,67-7,86 (4H, m).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 21
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,0-2,2 (2H, m), 2,8-3,0 (4H, m), 3,19 (2H, t, J = 8 Hz), 3,86 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,2-6,3 (1H, m), 6,4-6,5 (2H, m), 6,57 (1H, s), 6,84-6,88 (1H, m), 7,08-7,11 (2H, m), 7,26 (1H, t, J = 5 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 22
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,1-2,2 (2H, m), 2,8-3,0 (4H, m), 3,20 (2H, t, J = 8 Hz), 4,29 (2H, t, J = 7 Hz), 6,2-6,3 (1H, m), 6,4-6, 6 (3H, m), 7,1-7,3 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,5 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 23
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,22 (6H, d, J = 7 Hz), 2,3-2,4 (2H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 3,81 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,95 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 7 Hz), 6,51 (1H, d, J = 3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,19 (2H, s), 7,57 (1H, s).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 24
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,23-2,33 (2H, m), 3,45 (2H, t, J = 6 Hz), 4,38 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,2 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 1 Hz), 7,98 (1H, t, J = 1 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 25
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,6-2,7 (2H, m), 2,8-2,9 (2H, m), 3,55 (2H, brs), 4,4-4,6 (2H, m), 5,1-5,3 (2H, m), 5,8-6,0 (1H, m), 6,5-6,6 (2H, m), 6,8-6,9 (1H, m).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 26
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,36-2,46 (2H, m), 3,3-3,7 (2H, br), 4,0-4,1 (4H, m), 6,2-6,4 (2H, m), 6,6-6,7 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 2 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,5 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 27
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,4-2,6 (2H, m), 3,1-3,8 (2H, br), 4,1-4,3 (4H, m), 6,33 (1H, d, J = 3 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2 Hz), 6,9-7,1 (3H, m), 7,97 (2H, d, J = 12 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 28
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,0-2,1 (2H, m), 2,85-2,9 (4H, m), 3,19 (2H, t, J = 9 Hz), 4,11 (2H, t, J = 7 Hz), 6,25 (1H, d) J = 8 Hz), 6,45-6,5 (1H, m), 6,5-6,6 (1H, m), 6,93 (1H, s), 7,08 (H, s), 7,49 (1H, s).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 29
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,7-2,0 (4H, m), 2,2-2,4 (2H, m), 2,5- 2,7 (4H, m), 2,9-3,0 (4H, m), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,24 (2H, t, J = 8 Hz), 6,37 (1H, d, J = 8 Hz), 6,4-6,5 (1H, m), 6,56 (1H, s), 7,3-7,4 (3H, m), 7,52 (2H, d, J = 7 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 30
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,43 (6H, d, J = 6,5 Hz), 2,4-2,5 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 8 Hz), 4,1-4,2 (1H, m), 4,29 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,3 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,62-6,66 (1H, m), 6,92-7,03 (3H, m).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 31
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,25 (6H, d, J = 6,5 Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 5,57 (2H, s), 6,4 (1H, d, J = 3 Hz), 6,64-6,69 (1H, m), 6,9 (1H, d, J = 2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 3 Hz), 7,1 (1H, d, J = 8,5 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 32
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,16-2,28 (2H, m), 3,73 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, t, J = 7 Hz), 6,28 (1H, d, J = 3 Hz), 6,64-6,69 (1H, m), 6,9 (1H, d, J = 2 Hz), 7,11-7,14 (2H, m), 7,7-7,73 (2H, m), 7,82-7,86 (2H, m).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 33
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,35-2,5 (8H, m), 4,0-4,1 (4H, m), 6,35 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,67-6,70 (1H, m), 6,96-7,06 (4H, m), 7,57 (1H, s), 7,70 (1H, s).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 34
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,5-1,7 (1H, br), 1,76-1,87 (4H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,43-2,5 (4H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 3,08 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,33 (2H, t, J = 7 Hz), 3,68 (2H, t, J = 8,5 Hz), 6,32 (1H, d, J = 9 Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 7,52 (2H, d, J = 7 Hz), 7,88 (1H, s), 8,02-8,06 (1H, m).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 35
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,1-2,18 (2H, m), 3,09 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,20 (2H, t, J = 7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 8,5 Hz), 4,07 (2H, t, J = 7 Hz), 6,17 (1H, d, J = 9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 1,5 Hz), 7,12 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,02-8,06 (1H, m).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 36
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; ppm: 2,1-2,2 (2H, m), 3,61 (2H, t, J = 7 Hz), 4,36 (2H, t, J = 7 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,71-7,76 (2H, m), 7,8-7,9 (4H, m), 7,99-8,04 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 37
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; ppm: 2,18-2,29 (2H, m), 3,57 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,40 (2H, t, J = 7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 3 Hz), 7,62-7,73 (2H, m), 8,02-8,06 (1H, m), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 38
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,40-2,51 (2H, m), 4,11 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,19 (2H, t, J = 7 Hz), 6,31 (1H, t, J = 2 Hz), 6,69-6,71 (1H, m), 7,24-7,34 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,08-8,13 (1H, m), 8,59 (1H, d, J = 2 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 39
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; ppm: 2,2-2,4 (2H, m), 4,19 (2H, t, J = 7 Hz), 4,32 (2H, t, J = 7 Hz), 6,77 (1H, d, J = 3 Hz), 7,65-7,68 (2H, m), 7,99-8,06 (2H, m), 8,50 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 2 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 40
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,0-2,1 (2H, m), 3,09 (2H, t, J = 8 Hz), 3,4-3,5 (2H, m), 3,6-3,7 (4H, m), 6,33-6,38 (1H, m), 7,89 (1H, s), 8,03-8,08 (1H, m).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 41
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,5 (6H, d, J = 6,5 Hz), 2,4-2,6 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 4,47 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 3 Hz), 7,2-7,3 (2H, m), 8,0-8,1 (1H, m), 8,59 (1H, d, J = 2 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 42
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,35 (6H, d, J = 6,5 Hz), 4,37-4,47 (1H, m), 5,70 (2H, s), 6,79-6,81 (1H, m), 7,27-7,30 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 9 Hz), 8,12-8,17 (1H, m), 8,59 (1H, d, J = 2 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 43
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,33 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,45-2,56 (2H, m), 4,09-4,20 (4H, m), 6,74 (1H, d, J = 3 Hz), 6,94 (1H, s), 7,15-7,21 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,05-8,09 (1H, m), 8,60 (1H, d, J = 2 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 44
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,22 (6H, d, J = 7 Hz), 2,3-2,4 (2H, m), 2,6-2,8 (1H, m), 3,84 (2H, t, J = 7 Hz), 4,19 (2H, t, J = 7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,16 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,4-7,5 (1H, m), 8,0 (1H, s).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 45
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,1-2,2 (2H, m), 3,5-3,7 (6H, m), 4,2- 4,3 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 9 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,78-7,87 (1H, m).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 46
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,1-2,2 (2H, m), 3,3-3,4 (4H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,23 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,42 (1H, d, J = 9 Hz), 6,95 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,5 Hz, 9 Hz).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 47
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,0-2,1 (2H, m), 3,1-3,2 (4H, m), 4,04 (2H, t, J = 7 Hz), 4,22 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,2-6,3 (2H, m), 6,35-6,45 (1H, m), 6,93 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,49 (1H, s)
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 48
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,0-2,1 (2H, m), 3,4-3,5 (4H, m), 3,78 (2H, t, J = 7 Hz), 4,25 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,73-7,88 (5H, m).
    • VERBINDUNG DES REFERENZBEISPIELS 49
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,95-2,04 (2H, m), 3,17-3,23 (4H, m), 3,77 (2H, t, J = 7 Hz), 4,22 (2H, t, J = 4,5 Hz), 6,2-6,24 (2H, m), 6,5- 6,55 (1H, m), 7,7-7,74 (2H, m), 7,83-8,02 (2H, m).
    • REFERENZBEISPIEL 50
  • Zu 926 mg 5-Methoxyindol wurden 30 ml Dimethylformamid und 230 mg Natriumhydrid (in Öl) zugegeben, diese Mischung wurde unter einem Stickstoffstrom bei 60ºC für 1 Stunde gerührt. Dann wurden 1,5 g 1-(3- Chlorpropyl)-5-nitroindol zur Reaktionsmischung gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 60ºC für weitere 5, 5 Stunden gerührt, dann wurde Wasser hinzugegeben, und die sich abtrennenden Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und mit Wasser gewaschen. Die gewaschenen Kristalle wurden einer Silicagel-Säulenchromatografie unterworfen (Elutionsmittel: Dichlormethan), wodurch 1,8 g 1-[3- (5-Methoxyindol-1-yl)propyl]-5-nitroindol in Form eines gelben pulverförmigen Produkts erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,4-2,5 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,07- 4,13 (4H, m), 6,47 (1H, t, J = 2,5 Hz), 6,69 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,83-6,88 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 3 Hz), 7,07-7,18 (4H, m), 8,06 (1H, dd, J = 2,5 Hz, J = 9 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,5 Hz).
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe und eines Verfahrens, das ähnlich dem in Referenzbeispiel 50 eingesetzten war, wurden die Verbindungen der oben genannten Referenzbeispiele 7, 9, 10, 12 bis 18, 20 bis 23, 26 bis 29, 32 bis 36, 38, 39, 43, 44 und 46 bis 49 erhalten.
    • REFERENZBEISPIEL 51
  • Zu 500 ml Ethanollösung, die 26 mg 2-Benzylamino-4-chloranilin enthielt, wurden 45,7 g Polymerform (45 bis 50%-ige Toluollösung) Ethylglyoxylat gegeben, ausserdem wurden 28,4 g lcd hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Dann wurden 27,8 g einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung hinzugegeben, die sich abtrennenden Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und mit Wasser und Ethanol gewaschen und dann getrocknet. Dadurch wurden 26,1 g Ethyl-1-benzyl-6-chlorbenzimidazol-2-carboxylat in Form eines blassbraunen pulverförmigen Produkts erhalten.
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,45 (3H, t, J = 7 Hz), 4,49 (2H, q, J = 7 Hz), 5,85 (2H, s), 7,1-7,5 (7H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,5 Hz).
  • Unter Verwendung eines geeigneten Ausgangsstoffs und eines Verfahrens, das ähnlich dem in Referenzbeispiel 51 eingesetzten war, wurde die Verbindung des oben genannten Referenzbeispiels 2 erhalten.
    • BEISPIEL 1A
  • Eine Mischung aus 2,2 g Methyl-1-benzyl-6-chlorbenzimidazol-2- carboxylat und 5,3 g 1-[3-(2-isopropylimidazol-1-yl)propyl]-5-aminomethylindol wurde bei 80ºC für 1,5 Stunden gerührt, nach Bestätigung, dass die Ausgangsstoffe verschwunden waren, wurde die Mischung in Chloroform aufgelöst, dann mit Wasser und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatografie unterworfen (Elutionsmittel: 3% Methanol/Dichlormethan), dann wurde Fumarsäure hinzugegeben und aus Diisopropylether-Ethanol umkristallisiert, wodurch 4 g 1-Benzyl-6-chlor-2-{1-[3-(2-isopropylimidazol-1-yl)propyl]- indol-5-ylmethylaminocarbonyl}benzimidazolfumarat in Form eines blassgelben pulverförmigen Produkts erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; ppm: 1,10 (6H, d, J = 7 Hz), 2,1-2,3 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,88 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,20 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,55 (2H, d, J = 6,5 Hz), 5,98 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 3 Hz), 6,62 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,15-7,38 (10H, m), 7,53 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,57 (1H, t, J = 4 Hz).
    • BEISPIEL 1B
  • 130 mg Lithiumaluminiumhydrid wurden in 70 ml Tetrahydrofuran suspendiert, dann wurden 2,2 g 6-Amino-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon allmählich hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde weiter für 2 Stunden im Rückfluss gerührt, dann wurde 1 g Methyl-1-benzyl-6-chlorbenzimidzaol-2-carboxylat hinzugegeben, und die Reaktion wurde durch Erhitzen zum Rückfluss für 3 Stunden fortgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden Wasser und 10%-ige wässrige Kaliumhydroxidlösung hinzugegeben, die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Kieselgur filtriert, das Filtrat wurde mit Chloroform gewaschen, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Zum so erhaltenen Rückstand wurde Ethanol gegeben und erwärmt, die unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration aufgefangen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wodurch 0,11 g 1-Benzyl-6-chlor-2- (3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon-6-ylaminocarbonyl)benzimidazol in Form eines gelben pulverförmigen Produkts erhalten wurden. Schmelzpunkt: > 290ºC
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; ppm: 2,44 (2H, t, J = 7 Hz), 2,87 (1H, t, J = 7 Hz), 5,99 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 9 Hz), 7,21-7,40 (6H, m), 7,57- 7,6 (1H, m), 7,72 (1H, s), 7,86-7,88 (2H, m), 10,08 (1H, s).
    • BEISPIEL 1C
  • Zu 2,2 g 5-Amino-1-[3-(1-isopropyl-5-tetrazolyl)propyl]indol wurden 40 ml Toluol gegeben, dann wurde diese Mischung unter einer Stickstoffatmosphäre unter Kühlen in einem Methanol-Eis-Bad gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurden 4 ml einer 2 M Trimethylaluminiumlösung in n-Hexan aus einer Spritze getropft, dann wurde die Reaktionsmischung für 20 Minuten gerührt und weiter bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. 2,18 g Methyl- 1-benzyl-6-chlorbenzimidazol-2-carboxylat wurden zur Reaktionsmischung gegeben und für 5 bis 6 Stunden im Rückfluss gerührt. Als nächstes wurde 10%-ige Salzsäure hinzugegeben und die sich abtrennenden Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen. Wasser-Chloroform wurde zu den Kristallen gegeben, diese Lösung wurde mit 10%-iger wässriger Kaliumhydroxidlösung alkalisch gemacht, dann wurde mit Kieselgur filtriert, die Chloroformschicht wurde mit Wasser und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatografie unterworfen (Elutionsmittel: 3% Methanol/Dichlormethan) und aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert, wodurch 2,27 g 1-Benzyl-6-chlor-2-{1- [3-(1-isopropyltetrazol-5-yl)propyl]indol-5-ylaminocarbonyl}benzimidazol in Form von gelben nadelförmigen Kristallen erhalten wurden. Schmelzpunkt: 190 bis 191ºC.
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe und von Verfahren, die ähnlich den in den Beispielen 1A bis 1C eingesetzten waren, wurden die Verbindungen der Beispiele 2 bis 50 wie in den Tabellen 9 bis 33 gezeigt wie folgt erhalten. TABELLE 9 BEISPIEL 2 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: braune Granalien
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat
  • Schmelzpunkt: 205 bis 207ºC
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 3 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: blassgelbe Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Methanol
  • Schmelzpunkt: 187 bis 188ºC
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 10 BEISPIEL 4 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: blassgelbe Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethanol
  • Schmelzpunkt: 129 bis 130ºC
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 5 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: farblose Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat-Ethanol
  • Schmelzpunkt: 154 bis 155ºC
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 11 BEISPIEL 6 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: blassgelbe Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Chloroform-Ethylacetat
  • Schmelzpunkt: 165 bis 166ºC
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 7 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: gelbe Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Methanol-Ethylacetat
  • Schmelzpunkt: 196 bis 197ºC
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 12 BEISPIEL 8 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: braune Granalien
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat-n-Hexan
  • Schmelzpunkt: 191 bis 192ºC
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 9 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: blassbraunes Pulver
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat-Diisopropylether
  • Schmelzpunkt: 194 bis 195ºC
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 13 BEISPIEL 10 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: gelbe Granalien
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat-n-Hexan
  • Schmelzpunkt: 106 bis 108ºC
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 11 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: gelbe Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Chloroform
  • Schmelzpunkt: 206 bis 207ºC
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 14 BEISPIEL 12 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: gelbe Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Dimethylformamid-Wasser
  • Schmelzpunkt: 217 bis 218ºC
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 13 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: blassgelbe Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Dichlormethan-n-Hexan
  • Schmelzpunkt: 146 bis 147ºC
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 15 BEISPIEL 14 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: farblose Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat-n-Hexan
  • Schmelzpunkt: 178 bis 179ºC
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 15 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: gelbe Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat-n-Hexan
  • Schmelzpunkt: 190 bis 191ºC
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 16 BEISPIEL 16 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: blassgelbe Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat
  • Schmelzpunkt: 229 bis 231ºC (Zersetzung)
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 17 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: blassgelbes Pulver
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat
  • Schmelzpunkt: 197 bis 198ºC
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 17 BEISPIEL 18 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: blassgelbes Pulver
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethanol-Diisopropylether
  • Form der Verbindung: BEISPIEL 19 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: gelbes Pulver
  • Umkristallisationslösungsmittel: Methanol-Diisopropylether
  • Schmelzpunkt: 189 bis 190ºC
  • Form der Verbindung: TABELLE 18 BEISPIEL 2P Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: gelbe Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Chloroform
  • Schmelzpunkt: 186 bis 187ºC
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 21 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: blassbraunes Pulver
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethanol-Ethylacetat
  • Schmelzpunkt: 277ºC
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 19 BEISPIEL 22 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: gelbe Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat-Ethano
  • Schmelzpunkt: 155 bis 156ºC
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 23 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: weisses Pulver
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat
  • Schmelzpunkt: 160 bis 161ºC
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 20 BEISPIEL 24 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: gelbes Pulver
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat-Dichlormethan
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 25 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat-n-Hexan
  • Schmelzpunkt: 166 bis 167ºC
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 21 BEISPIEL 26 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: blassbraune Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat-n-Hexan
  • Schmelzpunkt: 156ºC
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 27 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: hellgelbe Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat-n-Hexan
  • Schmelzpunkt: 157ºC
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 22 BEISPIEL 28 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: gelbe Granalien
  • Umkristallisationslösungsmittel: Dimethylformamid-Wasser
  • Schmelzpunkt: 213 bis 221ºC
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 29 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: hellgelbe Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat-n-Hexan
  • Schmelzpunkt: 136 bis 137ºC
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 23 BEISPIEL 30 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: farblose Granalien
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat
  • Schmelzpunkt: 187 bis 188ºC
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 31 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: weisses amorphes Produkt
  • Form der Verbindung: Hydrochlorid TABELLE 24 BEISPIEL 32 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: farblose Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat-n-Hexan
  • Schmelzpunkt: 173 bis 174ºC
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 33 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: gelbes Pulver
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethanol-n-Hexan
  • Schmelzpunkt: 153 bis 155ºC
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 25 BEISPIEL 34 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: gelbe Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat
  • Schmelzpunkt: 139 bis 140ºC
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 35 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 26 BEISPIEL 36 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: gelbe Nadeln
  • Form der Verbindung: freie Form
    • BEISPIEL 37 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 27 BEISPIEL 38 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: brauner Feststoff
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 39 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -(CH&sub2;)&sub2;-
  • Kristallform: blassgelbes öliges Produkt
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 28 BEISPIEL 40 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: gelbes Pulver
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 41 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: gelbes Pulver
  • Umkristallisationslösungsmittel: Dimethylformamid
  • Schmelzpunkt: > 290ºC
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 29 BEISPIEL 42 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: gelbes Pulver
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat-n-Hexan
  • Schmelzpunkt: 183 bis 184ºC
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 43 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: blassgelbes Pulver
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat
  • Schmelzpunkt: 195ºC
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 30 BEISPIEL 44 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: gelbes Pulver
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethanol
  • Schmelzpunkt: 200 bis 202ºC
  • Form der Verbindung: BEISPIEL 45 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: farblose Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat-Ethanol
  • Schmelzpunkt: 227 bis 228ºC
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 31 BEISPIEL 46 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: blassbraunes Pulver
  • Umkristallisationslösungsmittel: Chloroform-Isopropylalkohol
  • Schmelzpunkt: > 290ºC
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 47 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: hellgelbe Nadeln
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat-Diisopropylether
  • Schmelzpunkt: 146 bis 148ºC
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 32 BEISPIEL 48 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: gelbes Pulver
  • Umkristallisationslösungsmittel: Ethylacetat-n-Hexan
  • Schmelzpunkt: 175 bis 176ºC
  • Form der Verbindung: freie Form BEISPIEL 49 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Form der Verbindung: freie Form TABELLE 33 BEISPIEL 50 Struktur:
  • R¹ : 6-Cl -(A)n- : -
  • Kristallform: gelbes amorphes Produkt
  • Form der Verbindung: freie Form
  • Die Daten der NMR-Spektren der in den oben genannten Beispielen erhaltenen Verbindungen werden wie folgt gezeigt.
    • VERBINDUNG DES BEISPIELS 18
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; ppm: 1,10 (6H, d, J = 7 Hz), 2,1-2,3 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,88 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,20 (2H, t, J = 7 Hz), 4,55 (2H, d, J = 6,5 Hz), 5,98 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 3 Hz), 6,62 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,15-7,38 (10H, m), 7,53 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,57 (1H, d, J = 4 Hz).
    • VERBINDUNG DES BEISPIELS 28
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; ppm: 1,7-1,9 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,2-3,4 (4H, m), 5,99 (2H, s), 6,0-6,1 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,7-6,8 (1H, m), 6,8-6,9 (1H, m), 7,2-7,5 (7H, m), 7,57 (1H, s), 7,8-7,9 (2H, m), 8,0-8,1 (1H, m).
    • VERBINDUNG DES BEISPIELS 31
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; ppm: 2,25-2,4 (2H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,5-3,65 (2H, m), 4,1-4,3 (4H, m), 5,97 (2H, s), 7,02 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,11-7,43 (9H, m), 7,60-7,64 (2H, m), 7,71-7,75 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,09 (1H, s), 9,25 (1H, t, J = 8 Hz).
    • VERBINDUNG DES BEISPIELS 35
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,2-2,35 (2H, m), 3,4-3,5 (2H, m), 4,3-4,4 (2H, m), 6,05 (2H, s), 6,5-6,6 (ZH, m), 7,1-7,2 (1H, m), 7,2-7,5 (9H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 8,1-8,2 (1H, m), 9,62 (1H, s).
    • VERBINDUNG DES BEISPIELS 36
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,26 (2H, m), 3,75 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2 (2H, t, J = 7 Hz), 6,06 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 3 Hz), 7,24-7,5 (10H, m), 7,7-7,86 (5H, m), 8,07 (1H, s), 9,60 (1H, s).
    • VERBINDUNG DES BEISPIELS 37
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 4,15-4,3 (2H, m), 4,84 (2H, s), 6,06 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 3 H&sub2;), 7,23-7,47 (7H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,12 (1H, s), 9,62 (1H, s).
    • VERBINDUNG DES BEISPIELS 38
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,95-2,1 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,13 (2H, t, J = 7 Hz), 3,36 (2H, t, J = 8 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,02 (2H, s,), 6,44 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,33 (7H, m), 7,39 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,52 (1H, s), 7,69-7,73 (3H, m), 7,82-7,85 (2H, m), 9,40 (1H, s).
    • VERBINDUNG DES BEISPIELS 39
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 2,2-2,3 (2H, m), 3,10 (2H, t, J = 7 Hz), 3,44 (2H, t, J = 6 Hz), 3,75-3,85 (2H, m), 4,30 (2H, t, J = 6 Hz), 5,97 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,12-7,37 (10H, m), 7,61-7,66 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m).
    • VERBINDUNG DES BEISPIELS 40
  • ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,31 (2H, brs), 1,70-1,81 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 7 Hz), 2,97 (2H, t, J = 8 Hz), 3,12 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,36 (2H, t, J = 8 Hz), 6,02 (2H, s), 6,45 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,23-7,32 (7H, m), 7,38 (1H, d, J = 2 Hz), 7,53 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 9 Hz), 9,43 (1H, s).
    • VERBINDUNG DES BEISPIELS 41
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) 6 ppm: 2,44 (2H, t, J = 7 Hz), 2,87 (2,H, t, J = 7 Hz), 5,99 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 9 Hz), 7,21-7,40 (6H, m), 7,57-7,6 (1H, m), 7,72 (1H, s), 7,86-7,88 (2H, m), 10,08 (1H, s).
    • VERBINDUNG DES BEISPIELS 46
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; ppm: 6,01 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,22-7,41 (7H, m), 7,84-7,93 (4H, m), 8,25 (1H, s).
    • VERBINDUNG DES BEISPIELS 49
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; ppm: 1,9-2,1 (2H, m), 2,5-2,6 (2H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 5,99 (2H, s), 7,1-7,4 (7H, m), 7,6-8,0 (4H, m).
    • VERBINDUNG DES BEISPIELS 50
  • 1H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) &delta; ppm: 1,9-2,1 (2H, m), 3,28-3,34 (4H, m), 3,77 (2H, t, J = 7 Hz), 4,26 (2H, t, J = 4 Hz), 6,01 (2H, s), 6,63 (1H, d, J = 9 Hz), 7,11-7,40 (9H, m), 7,70-7,74 (3H, m), 7,81-7,87 (2H, m), 9,34 (1H, s).
    • BEISPIEL 51
  • Zu 0,66 g 1-Benzyl-6-chlor-2-(indol-5-ylaminocarbonyl)benzimidazol wurden 50 ml Dimethylformamid gegeben, ausserdem wurden 170 mg öliges Natriumhydrid hinzugegeben, und die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 60ºC für 1 Stunde gerührt. Unter Kühlen auf 0ºC wurden 0,14 ml Allylbromid zur Reaktionsmischung gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann wurde Wasser hinzugegeben und mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschenen Extrakte wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatografie unterworfen (Elutionsmittel: 10% n-Hexan/Dichlormethan), aus Ethylacetat-Ethanol umkristallisiert, wodurch 0,35 g 1-Benzyl-6-chlor-2-(1-allylindol-5-ylaminocarbonyl)benzimidazol in Form farbloser nadelförmiger Kristalle erhalten wurde. Schmelzpunkt: 154 bis 155ºC.
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe und eines Verfahrens, das ähnlich dem in Beispiel 51 eingesetzten war, wurden die Verbindungen der oben genannten Beispiele 3, 4, 6 bis 8, 10 bis 20, 22 bis 29, 31, 33 bis 40, 42 bis 45 und 47 bis 50 erhalten.
    • BEISPIEL 52
  • Zu 3,8 g 1-Benzyl-6-chlor-2-[1-(3-chlorpropyl)indol-5-ylaminocarbonyl]benzimidazol wurden 100 mg Dimethylformamid gegeben, ausserdem wurden 1,4 g 1H-1,2,3,4-tetrazol, 2,2 g Kaliumcarbonat und 7,2 g Natriumiodid hinzugegeben, die Mischung wurde für 2 Tage auf 100ºC erhitzt und gerührt. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben und diese mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatografie unterworfen (Elutionsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1/1), wodurch nach Trennung der Isomere 1,1 g 1-Benzyl-6-chlor-2-{1-(3-(1,2,3,4-tetrazol-1-yl)propyl]indol-5-ylaminnocarbonyl}benzimidazol (A) in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen durch Umkristallisation aus Ethylacetat-n-Hexan und 0,9 g 1-Benzyl-6-chlor- 2-{1-[3-(1,2,3,4-tetrazol-2-yl)propyl]indol-5-ylaminocarbonyl}benzimidazol (B) in Form von blassgelben nadelförmigen Kristallen durch Umkristallisation aus Dichlormethan-n-Hexan erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt (A): 178 bis 179ºC
  • Schmelzpunkt (B): 146 bis 147ºC
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe und eines Verfahrens, das ähnlich dem in Beispiel 52 eingesetzten war, wurden die Verbindungen der oben genannten Beispiele 3, 4, 6 bis 8, 10 bis 12, 17 bis 20, 23 bis 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 43, 44, 47, 48 und 50 erhalten.
    • BEISPIEL 53
  • Zu 5 g 1-Benzyl-6-chlor-2-[1-(3-phthalimidopropyl)indol-5-ylaminocarbonyl]benzimidazol wurden 100 ml Ethanol gegeben und gerührt, dann wurden 0,5 ml Hydrazinhydrat hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurden die weissen Kristalle durch Filtration entfernt. Wasser wurde zum Filtrat gegeben und dieses mit 10%-iger wässriger Kaliumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Diese Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat-n-Hexan kristallisiert, wodurch 3,2 g 1-Benzyl-6-chlor-2-[1-(3- aminopropyl)indol-5-ylaminocarbonyl]benzimidazol in Form von gelben granulären Kristallen erhalten wurden. Schmelzpunkt: 106 bis 108ºC.
  • Unter Verwendung eines geeigneten Ausgangsstoffs und eines Verfahrens, das ähnlich dem in Beispiel 53 eingesetzten war, wurde die Verbindung des oben genannten Beispiels 40 erhalten.
    • BEISPIEL 54
  • Zu 0,29 g Nikotinsäure wurden 50 ml Dimethylformamid gegeben, und ausserdem wurden 1,2 g 1-Benzyl-6-chlor-2-[1-(3-aminopropyl)indol-5- ylaminocarbonyl]benzimidazol und 0,7 ml Triethylamin hinzugegeben, und die Mischung wurde unter Kühlen auf 0ºC gerührt. Als nächstes wurden 0,49 g Diethylcyanophosphonat in 20 ml Dimethylformamid gelöst und hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Tag gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser hinzugegeben, dann wurde die gesamte Mischung mit Ethylacetat extrahiert, der so erhaltene Extrakt wurde mit Wasser und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatografie unterworfen (Elutionsmittel: 2% Methanol/Dichlormethan) und aus Chloroform umkristallisiert, wodurch 1 g 1-Benzyl-6-chlor-2-{1-[3-(pyridin- 3-ylcarbonylamino)propyl]indol-5-ylaminocarbonyl}benzimidazol in Form von gelben nadelförmigen Kristallen erhalten wurde. Schmelzpunkt: 206 bis 207ºC.
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe und eines Verfahrens, das dem in Beispiel 54 eingesetzten ähnlich war, wurden die Verbindungen der oben genannten Beispiele 9, 12, 28, 33, 34 und 47 erhalten.
    • BEISPIEL 55
  • Zu 0,35 g 1-Benzyl-6-chlor-2-(3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon-6-ylaminocarbonyl)benzimidazol wurden 30 ml Dioxan und 280 mg 2,3-Dichlor-5,6- dicyanobenzochinon gegeben, und die Reaktionsmischung wurde durch Erwärmen zum Rückfluss erhitzt. Unter Bestätigung des Fortschreitens der Reaktion mittels Dünnschichtchromatografie wurde weiteres 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in kleinen Mengen hinzugegeben und für einen Tag durch Erwärmen zum Rückfluss erhitzt. Die sich abtrennenden Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und aus Chloroform-Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch 1-Benzyl-6-chlor-2-[2(1H)-chinolinon-6-ylaminocarbonyl]benzimidazol in Form eines blassbraunen pulverförmigen Produkts erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: > 290ºC.
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; ppm: 6,01 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,22-7,41 (7H, m), 7,84-7,93 (4H, m), 8,25 (1H, s).
    • BEISPIEL 56
  • Eine Mischung aus 27,9 g Ethyl-1-benzyl-6-chlorbenzimidazol-2-carboxylat, 17,8 g 1-[3-(Imidazol-1-yl)propyl]-5-aminoindol, 8 g Natriummethylat und 600 ml Toluol wurde bei 100ºC für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, die sich abtrennenden Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und mit Toluol gewaschen. Die so erhaltenen Kristalle wurden in 500 ml Chloroform gelöst, dann wurden 100 ml Wasser hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Kieselgur filtriert. Die Chloroformschicht wurde durch Abtennen aufgefangen, nach Waschen mit Wasser wurde die Chloroformschicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter Erhalt eines braunen öligen Produkts entfernt. Dieses ölige Produkt wurde in Methanol gelöst, ausserdem mit n-Hexan versetzt, und die sich abtrennenden Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen, aus Methanol umkristallisiert und getrocknet. Dadurch wurden 31,8 g 1-Benzyl-6-chlor-2-{1-[3-(imidazol-1-yl)- propyl]indol-5-ylaminocarbonyl}benzimidazol erhalten.
  • Blassgelbe nadelförmige Kristalle.
  • Schmelzpunkt: 187 bis 188ºC.
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe und eines Verfahrens, das ähnlich dem in Beispiel 56 eingesetzten war, wurden die Verbindungen der oben genannten Beispiele 2 und 4 bis 50 erhalten.
    • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN: (1) Messung der Aktivität zur Hemmung von cGMP-PDE:
  • Trennung und teilweise Reinigung von PDE (Phosphodiesterase) aus menschlichen Blutplättchen und die Messung der Aktivität zur Hemmung von cGMP-PDE wurden durch das Verfahren von Hidaka et al. durchgeführt [Biochimica et Biophysica Acta, Bd. 429 (1976), Seiten 485 bis 497]. Die aus menschlichen gesunden Erwachsenen erhalten Blutplättchen wurden gewaschen und in Tris-Pufferlösung suspendiert, dann wurde die Suspension durch Zentrifugentrennung behandelt, der Überstand wurde einer DEAE-Cellulose- Behandlung unterworfen und in FI- bis FIII-Fraktionen durch ein Konzentrationsgradientenverfahren mit Natriumacetat fraktioniert. Die erhaltene FI- Fraktion wurde als Probe von cGMP-PDE verwendet, die Aktivität zur Hemmung von cGMP-PDE wurde unter Verwendung von 0,4 uM [³H)-cGMP gemessen.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 34 wie folgt gezeigt.
    • TABELLE 34 Testverbindung aus Aktivität zur Hemmung von cGMP-PDE [IC&sub5;&sub0; (uM)]
  • Beispiel 2 0,02
  • Beispiel 3 0,01
  • Beispiel 4 0,06
  • Beispiel 9 0,08
  • Beispiel 11 0,01
  • Beispiel 20 0,01
  • Beispiel 21 0,02
  • Beispiel 25 0,12
  • Beispiel 28 < 0,01
  • Beispiel 31 0,03
  • Beispiel 32 0,06
  • Beispiel 33 < 0,01
  • Beispiel 41 0,02
  • Beispiel 42 0,1
  • Beispiel 44 0,014
  • Beispiel 46 < 0,01
  • Beispiel 47 < 0,01
    • (2) Messung der Aktivität zur Hemmung der Wucherung von A10-Zellen der Ratte:
  • Die Untersuchung wurde durch das modifizierte Verfahren von N. Morisaki durchgeführt [Atherosclerosis, Bd. 71 (1988), Seiten 165 bis 171]. Die A10-Zellen der Ratte (erworben von Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) wurden auf eine Immunoplatte mit 24 Vertiefungen in einer Dichte von 10.000 Zellen/Vertiefung übergeimpft und wurden in 10% FBS (fötales Rinderserum) für 2 Tage kultiviert, und zur Überführung der Zellen in den Ruhezustand wurden die Zellen weiterhin in einem serumfreien Medium für 2 Tage kultiviert. Danach wurde 1% FBS zur Stimulierung der Proliferation der Zellen hinzugegeben, und gleichzeitig wurden eine Testverbindung und 0,5 uCi/Vertiefung [³H]-Thymidin hinzugegeben. Bezüglich des Index der synthetisierten Menge von DNA wurde die Menge des von den Zellen aufgenommenen [³H]-Thymidins 24 Stunden nach Beginn der letzten Kultivierung gemessen.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 35 wie folgt gezeigt.
    • TABELLE 35 Testverbindung aus Aktivität zur Hemmung der Proliferation von A10-Zellen der Ratte [IC&sub5;&sub0; (uM)]
  • Beispiel 2 0,4
  • Beispiel 3 0,5
  • Beispiel 4 0,3
  • Beispiel 6 0,66
  • Beispiel 7 0,49
  • Beispiel 11 0,97
  • Beispiel 12 0,69
  • Beispiel 18 0,48
  • Beispiel 20 0,85
  • Beispiel 32 0,24
  • Beispiel 33 1,27
  • Beispiel 42 0,95
  • Beispiel 47 0,67
    • (3) Messung der Aktivität zur Hemmung der Proliferation von menschlichen Fibroblasten:
  • Ähnlich wie die Aktivität zur Hemmung der Proliferation von A10- Zellen der Ratte wie oben aufgeführt wurde die Aktivität zur Hemmung der Proliferation von menschlichen Fibroblasten (erworben von Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) durch Messung der Aufnahmemenge von [³H]-Thymidin bestimmt. Verbindungen der Beispiele 3, 16, 31, 33, 45 und 47 wurden für diese Untersuchung verwendet, und die gemessenen IC&sub5;&sub0;-Werte waren 0,04, 0,049, 018, 0,042, 0,041 bzw. 0,021 uM.
    • (4) Messung der Aktivität zur Hemmung der Proliferation von T-Zellen:
  • Die Untersuchung wurde durch das in "Current Protocol in Immunology" offenbarte Verfahren durchgeführt [herausgegeben von Coligan et al. (1991)], Kapitel 3, Seite 12 (veröffentlicht von Wiley Interscience, Inc.). Nach Töten einer männlichen Maus der Balb/c-Linie wurde die Milz ausgeschält, und eine Suspension von Milzzellen in RPMI-1640-Kulturmedium wurde hergestellt. Die Suspension wurde durch ein Nylonfasersieb filtriert und einer Zentrifugentrennung unterworfen (1.200 U/min für 5 Minuten), dann wurden zum Pellet 5 ml 0,15 M Ammoniumchlorid, 10 mM Kaliumhydrogencarbonat und 0,1 mM EDTA-Dinatriumsalz (pH 7,2) pro Milz gegeben, um die Zellen zu suspendieren, und die Suspension wurde bei 37ºC für 5 Minuten inkubiert. Eine geeignete Menge RPMI-1640-Kulturmedium wurde zur Suspension gegeben, und diese Mischung wurde einer Zentrifugentrennung unterworfen (1.200 U/min für 5 Minuten), die abgetrennten Zellen wurden gewaschen, und nach zweimaligem Wiederholen des Waschvorgangs wurden die Zellen in RPMI-1640-Kulturmedium resuspendiert, das 10% FBS (RPMI-10) enthielt. Nach Zählung der Anzahl der Zellen unter Verwendung einer Zählkammer wurde eine Suspension mit einer Zelldichte von 10&sup6;/ml durch Verdünnen mit RPMI-10-Kulturmedium hergestellt. Eine Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid zur Herstellung einer 2 · 10&supmin;² M Lösung aufgelöst, und dann wurden 6 Stufen von 10-fachen Verdünnungssequenzen hergestellt. Jede dieser 10-fachen Verdünnungssequenzen wurde auf eine Gewebekulturplatte mit 96 Vertiefungen in einer Menge von 10 ul/Vertiefung gegeben (Endkonzentrationen der Testverbindungen: 10&supmin;&sup9; bis 10&supmin;&sup4; M) und mit der zuvor hergestellten Zellsuspension in einer Menge von 190 ul/Vertiefung versetzt. Es wurden 40 ug/ml Concanavalin A in einer Menge von 10 ul/Vertiefung hinzugegeben und bei 37ºC für 2 Tage unter 5 Kohlendioxidgas inkubiert.
  • 20 Uci/ml [Methyl-³H]-Thymidin wurden in einer Menge von 10 ul/Vertiefung hinzugegeben, und nach weiterer Inkubation über Nacht wurden die Zellen unter Verwendung eines Zellernters auf dem Filter des Ernters aufgefangen. Der Filter wurde aus dem Zellernter geschnitten und in eine Ampulle gegeben, dann wurden 5 ml einer Szintillationsmischung (ACS-II) hinzugegeben und unter Verwendung eines Flüssigszintillationszählers gemessen. Unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 3 als Testverbindung betrug der IC&sub5;&sub0;-Wert 2 uM.
    • (5) Bestimmung der Aktivität zur Hemmung von chronischer Kontaktdermatitis:
  • Die Aktivität zur Hemmung von chronischer Kontaktdermatitis [J. Dermatol. Sci., Bd. 8 (1964), Seite 54], die analog zur atopischen Dermatitis ist, was von Kitagaki et al. berichtet wird, wurde unter Verwendung des Verfahrens wie folgt gemessen. Die rechtsseitige Ohrmuschel einer männlichen Maus der Balb/c-Linie wurde einer Antigensensibilisierung unterworfen, indem 20 ul von 1% Trinitrochlorbenzol (TNCB) in Acetonlösung aufgetragen wurden. 7 Tage nach der Antigensensibilisierung wurde die gleiche rechtsseitige Ohrmuschel einer Antigeninduktion unterworfen, indem 20 ul einer 1%-igen TNCB-Acetonlösung aufgetragen wurden. Die Behandlung der Antigeninduktion wurde alle 2 Tage wiederholt, um eine chronische Kontaktdermatitis zu induzieren. In dieser Untersuchung wurde die Zunahme der Dicke der rechtsseitigen Ohrmuschel durch Übergang in einen chronischen Zustand von Kontaktdermatitis induziert. Die Testverbindung wurde in Aceton-Methanol (4 : 1 V/V) gelöst, und 20 ul dieser Lösung wurden durch Auftragen auf die rechtsseitige Ohrmuschel einmal täglich vom 24. Tag nach der Antigeninduktion an für 2 Wochen verabreicht. Bezüglich der Kontrolle wurde nur Lösungsmittel in ähnlicher Weise verabreicht. Die Antigeninduktion durch die Testverbindung während des Verabreichungszeitraums wurde 30 Minuten vor der Verabreichung durchgeführt. Die Dicke der Ohrmuschel am 14. Tag nach der Verabreichung wurde durch einen Dickentastzirkel mit Anzeige gemessen.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 36 wie folgt gezeigt. TABELLE 36
  • * Signifikante Differenz zur Kontrolle: p < 0,01 Dunnett-Test Zahl der Versuchstiere: 8
    • (6) Aktivität zur Hemmung von TPA-induzierter Entzündung:
  • Die Untersuchung wurde durch das modifizierte Verfahren von Carlson et al. durchgeführt (Agents Actions, Bd. 26 (189), Seite 319]. Somit wurden 20 ul einer Acetonlösung von 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) in einer Konzentration von 200 ug/ml auf die Ohrmuschel einer weiblichen Maus der ICR-Linie zur Induzierung von Entzündung aufgetragen. Die Dicke der Ohrmuschel 4 Stunden nach der TPA-Auftragung wurde gemessen, und die Differenz des letzten wertes wurde als Ohrmuschelentzündung definiert. Die Testverbindung wurde in Aceton-Methanol (4 : 1 V/V) zur Herstellung einer Konzentration von 1% gelöst. 20 ul der Testverbindungslösung wurden auf die Ohrmuschel 30 Minuten vor dem TPA-Auftrag aufgetragen. Unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 3 als Testverbindung wurde die Entzündung in einer Rate von 66% gehemmt.
    • (7) Bestimmung der Aktivität zur Hemmung der Proliferation von Mesangialzellen der Ratte:
  • Gemäss dem Verfahren von F. Jaffer et al. [Am. J. Pathol., Bd. 135 (1989), Seiten 261 bis 269] wurden Mesangialzellen gewonnen. Unter Anästhesierungsbedingungen wurde die Niere einer Ratte aseptisch ausgeschält, und das Nierenmark wurde herausgeschnitten. Dann wurde die Nierenrinde durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl (120 mesh) gepresst. Die durch das Sieb gelangte Fraktion der Nierenrinde wurde auf ein weiteres Sieb mit 200 mesh gegeben und mit PBS (phosphatgepufferte Kochsalzlösung) gewaschen, und die auf dem Sieb verbleibende Fraktion wurde als Glomerulus bestätigt. Die Fraktion wurde in RPMI-1640-Medium [das 15% fötales Kalbsserum (FCS) und 5 ug/ml Insulin enthielt] für 4 Wochen kultiviert. Diese Fraktion wurde weiterhin zweimal subkultiviert, und die verbleibenden Zellen wurden als Mesangialzellen zur Verwendung in diesem Experiment angenommen.
  • Die Bestimmung der Aktivität zur Hemmung der Proliferation von Ratten-Mesangialzellen wurde gemäss dem Verfahren von M. B. Ganz et al. durchgeführt [Am. J. Physiol., Bd. 259 (1990), Seiten F269 bis F278].
  • Somit wurden 2 · 10&sup4;/ml Mesangialzellen auf eine Kulturplatte übergeimpft (48 Vertiefungen, jede Vertiefung mit eine Kapazität von 0,5 ml) und mit RPMI-Medium (das 15% FCS enthielt) für 3 Tage kultiviert. Das RPMI-Medium wurde dann zu einem anderen RPMI-Medium hin verändert, in dem die FCS-Konzentration auf 0,5% verringert war, und für weitere 3 Tage kultiviert. Als nächstes wurde das RPMI-Medium zu einem anderen RPMI-Medium verändert, das die gleiche FCS-Konzentration enthielt, und mit der Testverbindung, die in Dimethylsulfoxid (die Endkonzentration von Dimethylsulfoxid war weniger als 0,1%) gelöst war, und 5 ng/ml (Endkonzentration) von Wachstumsfaktor BB aus Blutplättchen (PDGF-BB) versetzt. Nach 24 Stunden wurde 1 uCi/Vertiefung [³H]-Thymidin hinzugegeben und für zusätzliche 24 Stunden inkubiert. Der Überstand des Kulturmediums wurde aufgenommen und die Menge von in die Zellen aufgenommenem [³H]-Thymidin unter Verwendung eines Szintillationszählers gemessen. Der unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 3 gemessene IC&sub5;&sub0;-Wert für die Untersuchung betrug 0,79 uM.

Claims (47)

1. Benzimidazolderivate oder Salze davon, die durch die allgemeine Formel
dargestellt werden, worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist;
R² eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe ist;
R³ eine heterocyclische Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer Indolylgruppe, Indolinylgruppe, 1H-Indazolylgruppe, 2(1H)-Chinolinonylgruppe, 3,4-Dihydro-2(1H)-chinolinonylgruppe und 3,4- Dihydro-1,4(2H)-benzoxazinylgruppe besteht, wobei die heterocyclische Gruppe 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus:
einer Gruppe der Formel -B-R&sup4; (B ist eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylengruppe; R&sup4; ist eine 5- bis 11-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische Gruppe mit Einfachring oder binärem Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom besteht (die heterocyclische Gruppe kann 1 bis 3 Substituenten aufweisen, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Halogenatom, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe und einer Oxogruppe besteht), oder eine Gruppe der Formel -NR&sup5;R&sup6; (R&sup5; und R&sup6; sind gleich oder verschieden, und jedes ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine Pyridylcarbonylgruppe, eine Isoxazolylcarbonylgruppe, die 1 bis 3 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen als Substituenten aufweisen kann, eine Pyrrolylcarbonylgruppe oder eine Amino-substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe als Substituenten aufweisen kann; ausserdem können R&sup5; und R&sup6; eine 5- bis 6-gliedrige, gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, indem sie miteinander zusammen mit dem angrenzenden, daran bindenden Stickstoffatom kombinieren, ausserdem mit oder ohne ein anderes Stickstoffatom oder Sauerstoffatom; die heterocyclische Gruppe kann 1 bis 3 Substituenten aufweisen, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Hydroxygruppe und einer Phenylgruppe besteht)); einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe; einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe; einer Phenoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, die eine Cyanogruppe als Substituenten aufweisen kann; einer Halogen-substituierten C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe; und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe; A eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylengruppe ist; und
n 0 oder 1 ist.
2. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 1, worin R³ eine Indolylgruppe ist.
3. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 1, worin R³ eine Indolinylgruppe ist.
4. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 1, worin R³ eine 1H-Indazolylgruppe ist.
5. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 1, worin R³ eine 2(1H)-Chinolinonylgruppe oder eine 3,4-Dihydro-2(1H)-chinolinonylgruppe ist.
6. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 1, worin R³ eine 3,4-Dihydro-1,4(2H)-benzoxazinylgruppe ist.
7. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 2, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist und n 0 ist.
8. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 2, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist und n 1 ist.
9. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 2, worin R¹ ein Halogenatom ist und n 0 ist.
10. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 2, worin R¹ ein Halogenatom ist und n 1 ist.
11. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 3, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist und n 0 ist.
12. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 3, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist und n 1 ist.
13. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 3, worin R¹ ein Halogenatom ist und n 0 ist.
14. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 3, worin R¹ ein Halogenatom ist und n 1 ist.
15. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 4, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist und n 0 ist.
16. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 4, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist und n 1 ist.
17. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 4, worin R¹ ein Halogenatom ist und n 0 ist.
18. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 4, worin R¹ ein Halogenatom ist und n 1 ist.
19. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 5, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist und n 0 ist.
20. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 5, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist und n 1 ist.
21. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 5, worin R¹ ein Halogenatom ist und n 0 ist.
22. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 5, worin R¹ ein Halogenatom ist und n 1 ist.
23. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 6, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist und n 0 ist.
24. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 6, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist und n 1 ist.
25. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 6, worin R¹ ein Halogenatom ist und n 0 ist.
26. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 6, worin R¹ ein Halogenatom ist und n 1 ist.
27. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Ansprüchen 7 bis 26, worin die 5- bis 11-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische Gruppe mit Einfachring oder binärem Ring, die durch die Gruppe R&sup4; dargestellt wird, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyridyl-, Homopiperazinyl-, 1,2,5,6-Tetrahydropyridyl-, Thienyl-, Chinolinyl-, 1,4-Dihydrochinolinyl-, Benzothiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrrolyl-, Carbostyril-, 3,4-Dihydrocarbostyril-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Indolinyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Imidazolidinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolidinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl-, 1,2-Dihydroisochinolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1,2,3,4-Tetrazolyl-, 1,2,4- Triazolyl-, Chromanyl-, Isoindolinyl-, Isochromanyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolidinyl-, Imidazo[1,2-a]pyridyl-, Benzofuryl-, 2,3-Dihydrobenzo[b]furyl-, Benzothienyl-, 1-Azacycloheptyl-, 4H-Chromenyl-, 1H- Indazolyl-, 2-Imidazolinyl-, 2-Pyrrolinyl-, Furyl-, Oxazolyl-, Oxazolidinyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyranyl-, Pyrazolidinyl-, 2-Pyrazolinyl-, Chinuclidinyl-, 1,4-Benzoxazinyl-, 3,4-Dihydro-2H-1,4- benzoxazinyl-, 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzothiazinyl-, 1,4-Benzothiazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl-, 1,3-Dithia-2,4-dihydronaphthalinyl, Tetrahydro-1,3-oxazinyl-, Tetrahydroxazolyl- oder 1,4-Dithianaphthalinyl-Gruppe ist.
28. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Ansprüchen 7 bis 26, worin die durch die Gruppe R&sup4; dargestellte heterocyclische Gruppe eine Imidazolylgruppe, Pyrazolylgruppe oder 1,2,4-Triazolylgruppe ist.
29. Benzimidazolderivate oder Salze davon gemäss Ansprüchen 7 bis 26, worin R&sup4; eine Gruppe der Formel -NR&sup5;R&sup6; ist (worin R&sup5; und R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind)
30. Benzimidazolderivat oder Salze davon gemäss Anspruch 1, das 1-Benzyl-6-chlor-2-{1-[3-(imidazol-1-yl)propyl]indol-5-ylaminocarbonyl}- benzimidazol ist.
31. Benzimidazolderivat oder Salze davon gemäss Anspruch 1, das 1-Benzyl-6-chlor-2-{1-[3-(N-cyclohexyl-N-methylamino)propyl]indol-5-ylaminocarbonyl}benzimidazol ist.
32. Benzimidazolderivat oder Salze davon gemäss Anspruch 1, das 1-Benzyl-6-chlor-2-{1-[3-(pyrazol-1-yl)propyl]indol-5-ylaminocarbonyl}- benzimidazol ist.
33. Benzimidazolderivat oder Salze davon gemäss Anspruch 1, das 1-Benzyl-6-chlor-2-{1-[3-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]indol-5-ylaminocarbonyl}benzimidazol ist.
34. Benzimidazolderivat oder Salze davon gemäss Anspruch 1, das 1-Benzyl-6-chlor-2-{1-[3-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylcarbonylamino)propyl]- indol-5-ylaminocarbonyl}benzimidazol ist.
35. Benzimidazolderivat oder Salze davon gemäss Anspruch 1, das 1-Benzyl-6-chlor-2-{1-[3-(4-phenyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)propyl]indol-5- ylaminocarbonyl}benzimidazol ist.
36. Benzimidazolderivat oder Salze davon gemäss Anspruch 1, das 1-Benzyl-6-chlor-2-{4-[3-(pyridin-2-ylcarbonylamino)propyl]-3,4-dihydro- 1,4(2H)-benzoxazin-7-ylaminocarbonyl}benzimidazol ist.
37. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der enzymatischen Aktivität von cGMP-PDE, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff das Benzimidazolderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1 enthält.
38. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung des Wachstums von Zellen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff ein Benzimidazolderivat oder Salz davon gemäss Anspruch 1 enthält.
39. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der Synthese und Absonderung von Kollagen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff das Benzimidazolderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1 enthält.
40. Immunsuppresivum, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff das Benzimidazolderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1 enthält.
41. Entzündungshemmendes Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff das Benzimidazolderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1 enthält.
42. Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats der allgemeinen Formel (1) gemäss Anspruch 1 durch Umsetzen einer Benzimidazolverbindung der Formel (2) mit einem Amin der Formel (3):
worin R¹, R², R³, A und n wie in Anspruch 1 definiert sind.
43. Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats der allgemeinen Formel (1) gemäss Anspruch 1 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1a) mit einer Verbindung der Formel (4):
worin R¹, R², R³, A und n wie in Anspruch 1 definiert sind und R3a eine heterocyclische Gruppe wie in R³ definiert ohne Substituenten an der N-Position in ihrem heterocyclischen Ring ist, R&sup7; eine Gruppe der Formel -B-R&sup4; (worin B und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind); eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe; eine Phenoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, die eine Cyanogruppe als Substituenten im Phenylring aufweisen kann; eine Halogen-substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe; oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylsubstituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist; X ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe ist.
44. Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats der Formel (1) gemäss Anspruch 1 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1c) mit einer Verbindung der Formel (5):
worin R¹, R², R³, A und n wie in Anspruch 1 definiert sind; und R3c eine heterocyclische Gruppe wie in R³ definiert mit einer Halogensubstituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe in der N-Position in ihrem heterocyclischen Ring ist; R&sup8; eine Gruppe der Formel -R4a (R4a ist eine heterocyclische Gruppe wie in R&sup4; in Anspruch 1 definiert mit wenigstens einer Struktur -N< in ihrem heterocyclischen Ring, oder eine Gruppe der Formel -NR&sup5;R&sup6; (R&sup5; und R&sup6; sind wie in Anspruch 1 definiert)); oder eine Phenoxygruppe ist, die Cyanogruppen als Substituenten im Phenylring aufweisen kann.
45. Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats der Formel (1f) gemäss Anspruch 1 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1e) mit Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel; oder Hydrolyse einer Verbindung (1e)
worin R¹, R², A und n wie in Anspruch 1 definiert sind; und R3e eine heterocyclische Gruppe wie in R³ in Anspruch 1 definiert mit einer Phthalimid-substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe in der N-Position in ihrem heterocyclischen Ring ist; R3f eine heterocyclische Gruppe wie in R³ in Anspruch 1 definiert mit einer Aminogruppe-substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe in der N-Position in ihrem heterocyclischen Ring ist.
46. Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats der Formel (1g) gemäss Anspruch 1 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1f) mit einer Verbindung der Formel (6); oder mit einer Verbindung der Formel (7)
worin R¹, R², A, n und R3f wie in Anspruch 45 definiert sind; und R3g eine heterocyclische Gruppe wie in R³ in Anspruch 1 definiert mit einer mit Alkylamino (-NR5aR")-substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe in der N-Position in ihrem heterocyclischen Ring ist (R5a ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine Aminogruppe-substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen als Substituenten aufweisen kann; R¹¹ ist eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine Aminogruppe-substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen als Substituenten aufweisen kann); X wie in Anspruch 43 definiert ist; R¹² und R¹³ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe sind.
47. Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats der Formel (1h) gemäss Anspruch 1 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1f) mit einer Verbindung der Formel (8) oder einer Verbindung der Formel (9):
worin R¹, R², A, n und R3f wie in Anspruch 45 definiert sind; und R3h eine heterocyclische Gruppe wie in R³ in Anspruch 1 definiert mit einer mit Acylamino (-NR5bR¹&sup4;) substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe in der N-Position in ihrem heterocyclischen Ring ist (R5b ist ein Wasserstoffatom, eine Pyridylcarbonylgruppe, eine Isoxazolylcarbonylgruppe, die 1 bis 3 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen als Substituenten aufweisen kann, oder eine Pyrrolylcarbonylgruppe; R¹&sup4; ist eine Pyridylcarbonylgruppe, eine Isoxazolylcarbonylgruppe, die 1 bis 3 Niederalkylgruppen als Substituenten aufweisen kann, oder eine Pyrrolylcarbonylgruppe).
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
EP1120120A4 (de) * 1998-10-05 2009-04-29 Eisai R&D Man Co Ltd Tableten die sich unmittelbar in der mundhöhle auflösen
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
AU2001236822A1 (en) * 2000-02-09 2001-08-20 The Procter & Gamble Company 2-phenylcarbamoyl-benzimidazoles
EP1419770A4 (de) * 2001-08-24 2005-08-03 Shionogi & Co Mittel zur beschleunigung der expression von apo ai
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7087790B2 (en) * 2003-08-29 2006-08-08 Rutgers, The State University Of New Jersey Benzotropolone derivatives and modulation of inflammatory response
AU2005324492B2 (en) * 2004-04-23 2012-06-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
US20090299067A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Pagoria Philip F New synthesis of 2,6-diamino-3,5-dinitropyrazine-1-oxide from 2,6-diaminopyrazine-1-oxide
US9321750B2 (en) 2012-04-20 2016-04-26 Innov17 Llc ROR modulators and their uses
US10300042B2 (en) 2014-06-23 2019-05-28 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
CN106573915B (zh) * 2014-08-01 2020-12-25 纽韦卢森公司 针对布罗莫结构域有活性的化合物
KR102501049B1 (ko) 2021-12-20 2023-02-20 김학용 전복 양식 쉘터용 친환경 패널 및 그 친환경 쉘터와 이를 이용한 전복양식설비
CN116003325B (zh) * 2023-01-09 2025-04-25 南方医科大学 吲唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59148051A (ja) * 1983-02-14 1984-08-24 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
JPS61167952A (ja) * 1985-01-21 1986-07-29 Fuji Photo Film Co Ltd 多層ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPH0749405B2 (ja) * 1985-12-26 1995-05-31 三共株式会社 レニン阻害ペプチド類似体
JPH0784462B2 (ja) * 1986-07-25 1995-09-13 日清製粉株式会社 ベンゾイミダゾ−ル誘導体
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
JPH0820699B2 (ja) * 1987-10-08 1996-03-04 富士写真フイルム株式会社 直接ポジカラー写真感光材料
US4994477A (en) * 1988-03-24 1991-02-19 Abbott Laboratories Heterocyclic renin inhibitors
JP2869561B2 (ja) * 1989-05-22 1999-03-10 大塚製薬株式会社 血小板粘着抑制剤
KR920701167A (ko) * 1989-07-07 1992-08-11 에릭 에스. 딕커 약제학적 활성 화합물
US5098924A (en) * 1989-09-15 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors
MX9200299A (es) * 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9121776D0 (en) * 1991-10-14 1991-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives and process for preparation thereof
PH31122A (en) * 1993-03-31 1998-02-23 Eisai Co Ltd Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds.
JPH07133224A (ja) * 1993-11-10 1995-05-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 動脈硬化治療薬

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