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DE60316821T2 - Aminobenzothiazolverbindungen mit nos-hemmender wirkung - Google Patents

Aminobenzothiazolverbindungen mit nos-hemmender wirkung Download PDF

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DE60316821T2
DE60316821T2 DE60316821T DE60316821T DE60316821T2 DE 60316821 T2 DE60316821 T2 DE 60316821T2 DE 60316821 T DE60316821 T DE 60316821T DE 60316821 T DE60316821 T DE 60316821T DE 60316821 T2 DE60316821 T2 DE 60316821T2
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DE
Germany
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alkyl
group
benzothiazol
compound according
heteroaryl
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DE60316821T
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Jailall Brampton RAMNAUTH
Namrta Mississauga Bindlish
Suman Mississauga RAKHIT
Shawn Mississauga MADDAFORD
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Neuraxon Inc
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft neuartige Aminobenzothiazolverbindungen mit hemmender Wirkung gegen Stickoxidsynthase (NOS), pharmazeutische und diagnostische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre medizinische Verwendung, besonders als Neuroprotektoren.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Stickoxid (NO) hat verschiedene Funktionen sowohl in normalen als auch in pathologischen Prozessen, zu denen die Regelung des Blutdrucks gehört, in der Neurotransmission und in den Makrophagen-Abwehrsystemen (Snyder, S. H., et al., Scientific American, Mai 1992, 68). NO wird durch drei Iso-Formen der Stickoxidsynthase (NOS) synthetisiert, von denen zwei, eine in Endothelzellen (eNOS) und eine in Neuronenzellen (nNOS), konstitutiv sind, und eine, in Makrophagenzellen, induzierbar ist (iNOS). Diese Enzyme sind homodimere Proteine, die eine Fünf-Elektronen-Oxidation von L-Arginin katalysieren, die NO und Citrullin liefert. Die Rolle des durch jede der NOS-Iso-Formen produzierten NO ist völlig einzigartig. Überstimulation oder Überproduktion einzelner NOS-Isoformen spielt eine Rolle bei verschiedenen Erkrankungen, zu denen septischer Schock, Arthritis, Diabetes, Ischämie-Reperfusionsverletzung, Schmerz und verschiedene neurodegenerative Erkrankungen gehören (Kerwin, J. F., Jr. et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4343). Zum Beispiel kann die Rolle von NO bei der zerebralen Ischämie protektiv oder destruktiv sein, in Abhängigkeit vom Entwicklungsstadium des ischämischen Prozesses und von dem Zellkompartiment, das NO produziert (Dalkara, T., et al., Brain Pathology, 1994, 4, 49). Während das durch eNOS produzierte NO wahrscheinlich nützlich ist, indem es als Vasodilator bzw. Blutgefäßerweiterer wirkt, um den Blutfluß zu dem betroffenen Bereich zu verbessern (Huang, Z., et al., J. Cereb. Blond Flow Metab. 1996, 16, 981), kann durch nNOS produziertes NO zu der initialen Stoffwechselverschlechterung der ischämischen Penumbra beitragen, die zu größeren Infarkten führt (Hara, H., et al., J. Cereb. Blond Flow Metab. 1996, 16, 605). Die während der Ischämie und der anschließenden Reperfusion auftretende Stoffwechselstörung führt zur Expression und Freisetzung verschiedener Cytokine, die iNOS in verschiedenen Zelltypen, einschließlich bestimmter Zelltypen des Zentralnervensystems, aktivieren. NO kann durch iNOS in zytotoxischen Konzentrationen produziert werden, und erhöhte iNOS-Spiegel tragen zu fortschreitender Gewebeschädigung in der Penumbra bei, die zu größeren Infarkten führt (Parmentier, S., et al., Br. J. Pharmacol., 1999, 127, 546). Es ist gezeigt worden, daß die Hemmung von iNOS die Schädigung durch zerebrale Ischämie bei Ratten bessert (Am. J. Physiol., 268, R286, 1995).
  • Es wird auch vermutet, daß durch iNOS produziertes NO eine Rolle bei Erkrankungen spielt, die mit systemischer Hypotonie verbunden sind, wie z. B. toxischer Schock und die Therapie mit bestimmten Cytokinen. Es ist gezeigt worden, daß Karzinompatienten, die mit Cytokinen behandelt werden, wie z. B. Interleukin 1 (IL-1), Interleukin 2 (IL-2), oder Tumornekrosefaktor (TNF), an cytokinininduziertem Schock und Hypotonie leiden, die auf durch Makrophagen, d. h. durch induzierbare NOS (iNOS), produziertes NO zurückzuführen sind (Chemical&Engineering News, 20. Dez. 1993, S. 33). iNOS-Inhibitoren können dies umkehren. Über die Suppression von adjuvans-induzierter Arthritis durch selektive Hemmung von iNOS wird in Eur. J. Pharmacol., 273, S. 15–24 (1995) berichtet.
  • Gleichfalls ist gezeigt worden, daß die Hemmung von iNOS bei der Antinozizeption bzw. Schmerzabwehr wirksam ist, wie durch die Wirksamkeit in der Spätphase des formalininduzierten Hinterpfotenleckens und durch Tests der essigsäureinduzierten Abdominalkonstriktion nachgewiesen (Br. J. Pharmacol., 110, 219–224, 1993). Schließlich ist über eine Verkürzung des Opioid-Entzugs bei Nagetieren durch nNOS-Hemmung berichtet worden (siehe Neuropsychopharmacol., 13, 269–293, 1995).
  • Die Verwendung von NOS-Inhibitoren bei der Behandlung von Krankheiten ist zum Beispiel in den Internationalen Patentanmeldungen Nr. WO 94/12183 , WO 93/13066 , WO 94/12165 , WO 95/00505 , WO 95/09619 , WO 95/09621 , WO 95/10266 , WO 95/11231 , WO 95/11014 , WO 96/01817 und WO 98/50382 sowie in den Europäischen Patentanmeldungen Nr. EP 446699 , EP 547558 und EP 558468 beschrieben worden.
  • NOS-Inhibitoren können bei vielen Erkrankungen therapeutisch wirksam sein, aber die Erhaltung der physiologisch wichtigen Stickoxidsynthasefunktion erfordert die Entwicklung von iso-form-selektiven Inhibitoren.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist festgestellt worden, daß bestimmte Aminobenzothiazolverbindungen hemmende Wirkung gegen Stickoxidsynthase (NOS) aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptierbare Salze, Hydrate und Solvate davon bereit;
    Figure 00020001
    wobei
    R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
    Figure 00020002
    besteht; R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H,
    Figure 00020003
    besteht; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-6-Alkyl, SC1-6-Alkyl, Thienyl und Furanyl besteht;
    R4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, C1-6-Alkyl, Ph, C(O)Ph und -C(O)C1-6-Alkyl besteht;
    R5 und R6 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H und C1-6-Alkyl besteht, oder R5 und R6 und der Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen aza-carbocyclischen Ring bilden, wobei eines der Kohlenstoffatome in dem Ring wahlweise durch O, S oder NR7 ausgetauscht werden kann;
    R7 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, C1-6-Alkyl, Ph, Heteroaryl, CH2Ph und CH2-Heteroaryl besteht, wobei Ph und Heteroaryl wahlweise durch 1–3 Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C1-4-Alkyl, Halo, OH, OC1-4-Alkyl, NH2, NH(C1-4-Alkyl)N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro und Cyano besteht;
    R8 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, OH, Ph, Naphthyl und Heteroaryl besteht, wobei Ph, Naphthyl und Heteroaryl wahlweise durch 1–3 Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C1-4-Alkyl, Halo, NH2, NH(C1-4-Alkyl)N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro, Cyano, OH und OC1-4-Alkyl besteht;
    R9 ein C3-7-Cycloalkyl ist, das wahlweise mit 1–3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C1-4-Alkyl, Halogen, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro-, Cyano-, OH-Gruppen und OC1-4-Alkyl besteht, wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome in dem C3-7-Cycloalkyl wahlweise durch O oder S ausgetauscht werden können;
    n gleich 1–6 ist:
    m gleich 0–6 ist;
    o gleich 0–2 ist;
    p gleich 1–2 ist;
    wobei das Heteroaryl ein mono- oder bicyclischer aromatischer Ring ist, der 5 bis 10 Atome enthält, von denen 1–3 ein Heteroatom oder substituiertes Heteroatom sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus O, S, NH und N C1-4-Alkyl besteht; und
    die Gruppe R1NH- an die 5- oder 6-Position des Aminobenzothiazolrings gebunden ist, unter der Bedingung, daß, wenn R4 ein C1-6-Alkyl ist, die Gruppe R1NH- an die 5-Position des Aminobenzothiazolrings gebunden ist, und wobei die Verbindung 2-Amino-5-N-methylthioureidobenzothioazol ausgenommen ist.
  • Nach einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung mit der Formel I und einen pharmazeutisch akzeptierbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel aufweist.
  • Verbindungen der Formel I, einschließlich derjenigen, wo R4 ein C1-6-Alkyl ist und die Gruppe R1NH- an die 5-Position des Aminobenzothiazolrings gebunden ist, weisen eine brauchbare NOS-hemmende Wirkung auf und sind daher bei der Behandlung oder Risikominderung von Erkrankungen oder Zuständen einsetzbar, die aus einer Hemmung der NOS-Aktivität Nutzen ziehen. Derartige Erkrankungen oder Zustände sind unter anderem diejenigen, bei denen die Synthese oder Übersynthese von Stickoxid eine beitragende Rolle spielt. Insbesondere weisen die Verbindungen der Formel I, einschließlich derjenigen, wo R4 ein C1-6-Alkyl ist und die Gruppe R1NH- an die 5-Position des Aminobenzothiazolrings gebunden ist, eine selektive Hemmung der neuronalen Iso-Form von NOS auf.
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine In-vitro-Methode zur Hemmung der NOS-Aktivität, die das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, einschließlich derjenigen, wo R4 ein C1-6-Alkyl ist und die Gruppe R1NH- an die 5-Position des Aminobenzothiazolrings gebunden ist, an eine Zelle aufweist. Die Erfindung beinhaltet außerdem eine Verbindung der Formel I, einschließlich derjenigen, wo R4 ein C1-6-Alkyl ist und die Gruppe R1NH- an die 5-Position des Aminobenzothiazolrings gebunden ist, für den Einsatz zur Behandlung oder Risikominderung einer Erkrankung oder eines Zustands, die aus einer Hemmung der NOS-Aktivität Nutzen ziehen. Ferner beinhaltet die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I, einschließlich derjenigen, wo R4 ein C1-6-Alkyl ist und die Gruppe R1NH- an die 5-Position des Aminobenzothiazolrings gebunden ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Risikominderung einer Erkrankung oder eines Zustands, die aus einer Hemmung der NOS-Aktivität Nutzen ziehen.
  • Beispiele von Erkrankungen und anderen Zuständen, die aus einer Hemmung der NOS-Aktivität Nutzen ziehen können, sind unter anderem Migräne, entzündliche Erkrankungen einschließlich reversibler obstruktiver Atemwegserkrankungen (z. B. Asthma und posttraumatische Lungeninsuffizienz (ARDS), Schlaganfall, koronare Bypass-Operation (CABG), akuter und chronischer Schmerz, traumatischer Schock, Reperfusionsverletzung, Multiple Sklerose, AIDS-assoziierte Demenz, neurodegenerative Erkrankungen, Neuronentoxizität, Alzheimersche Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und -süchte (z. B. Abhängigkeiten von Drogen, Alkohol und Nikotin), Epilepsie, Angst, Schädeltrauma, morphininduzierte Toleranz- und Entzugssymptome, akute Rückenmarkverletzung, Huntingtonsche Chorea, Parkinson-Krankheit, grüner Star, Makuladegeneration, diabetische Nephropathie.
  • Vorzugsweise sind die Zustände Schlaganfall, Reperfusionsverletzung, Neurodegeneration, Schädeltrauma, koronare Bypass-Operation (CABG), Migräne, neuropathischer Schmerz und chronischer Schmerz.
  • Weitere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der nachstehenden ausführlichen Beschreibung ersichtlich werden.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die Erfindung wird nachstehend in Verbindung mit den Zeichnungen beschrieben. Dabei zeigen:
  • 1 ein Balkendiagramm, das die während einer NMDA-Erregung beobachtete Neuroprotektion darstellt, wenn Kortexzellen von Ratten 60 Minuten mit N-{2-[2-(3H-Imidazol-4-yl)-ethylamino]benzothiazol-6-yl}-thiophen-2-carboxamidin präinkubiert werden;
  • 2 ein Balkendiagramm, das die während einer NMDA-Erregung beobachtete Neuroprotektion darstellt, wenn Kortexzellen von Ratten 60 Minuten mit N-[2-(2-Morpholin-4-yl)-ethylamino]benzothiazol-6-yl}-thiophen-2-carboxamidin präinkubiert werden.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • 1. DEFINITIONEN
  • Der Begriff "C1-4-Alkyl", wie er hierin gebraucht wird, bedeutet geradkettige und/oder verzweigtkettige Alkylradikale, die ein bis vier Kohlenstoffatome enthalten, und schließt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff "C1-6-Alkyl", wie er hierin gebraucht wird, bedeutet geradkettige und/oder verzweigtkettige Alkylradikale, die ein bis sechs Kohlenstoffatome enthalten, und schließt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Pentyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Halo", wie er hierin gebraucht wird, bedeutet Halogen und schließt Chlor, Brom, Iod, Fluor und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Ph", wie er hierin gebraucht wird, bedeutet Phenyl.
  • Der Begriff "3- bis 7-gliedriger aza-carbocyclischer Ring", wie er hierin gebraucht wird, bezieht sich auf einen gesättigten Carbocyclus, der ein Stickstoffatom enthält, und schließt Pyrrolidin, Piperazin, Homopiperazin und dergleichen ein. Eines der Kohlenstoffatome in dem aza-carbocyclischen Ring kann wahlweise durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die Gruppe NR' substituiert werden, wobei R7 der Definition in Formel I entspricht.
  • Der Begriff "Heteroaryl", wie er hierin gebraucht wird, entspricht mono- oder bicyclischen aromatischen Ringen, die 5 bis 10 Atome enthalten, von denen 1–3 ein Heteroatom oder substituiertes Heteroatom sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus O, S, NH und einem NC1-4-Alkyl besteht. Die übrigen Atome in dem Ring sind Kohlenstoffatome. Beispiele von Heteroarylgruppen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Pyridinyl, Imidazolyl, Thienyl, Furanyl, Indolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl und dergleichen.
  • Der Begriff "C3-7-Cycloalkyl", wie er hierin gebraucht wird, bezieht sich auf gesättigte carbocyclische Ringe, die 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, und schließt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein. Ein oder zwei von den Kohlenstoffatomen in den erfindungsgemäßen C3-7-Cycloalkylgruppen können wahlweise durch ein O- oder S-Atom ausgetauscht werden.
  • Der Begriff "pharmazeutisch akzeptierbar" bedeutet geeignet für oder verträglich mit der Behandlung von Tieren und insbesondere von Menschen.
  • Der Begriff "pharmazeutisch akzeptierbares Säureadditionssalz", wie er hierin gebraucht wird, bedeutet irgendein nichttoxisches organisches oder anorganisches Salz irgendeiner erfindungsgemäßen Grundverbindung oder einer ihrer Zwischenprodukte. Typische anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden können, sind unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie Metallsalze, wie z. B. Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Typische organische Säuren, die geeignete Salze bilden können, sind unter anderem Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren, wie z. B. Glycol-, Milch-, Pyruvin-, Malon-, Succin-, Glutar-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Benzoe-, Phenylessig-, Zimt- und Salicylsäure, sowie Sulfonsäuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure. Es können entweder die Salze der Mono- oder der Disäuren gebildet werden, und derartige Salze können in hydratisierter, solvatisierter oder weitgehend wasserfreier Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindung in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln leichter löslich und weisen im allgemeinen im Vergleich zu ihren freien Basen-Formen höhere Schmelzpunkte auf. Die Auswahl des geeigneten Salzes wird dem Fachmann bekannt sein. Andere, nicht pharmazeutisch akzeptierbare Salze, z. B. Oxalate, können beispielsweise bei der Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen für den Laborgebrauch oder für die anschließende Umwandlung in ein pharmazeutisch akzeptierbares Säureadditionssalz verwendet werden.
  • Der Begriff "Solvat", wie er hierin gebraucht wird, bedeutet eine erfindungsgemäße Verbindung, in der Moleküle eines geeigneten Lösungsmittels in das Kristallgitter eingebaut sind. Ein geeignetes Lösungsmittel ist in der verabreichten Dosis physiologisch tolerierbar. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Ethanol, Wasser und dergleichen. Wenn Wasser das Lösungsmittel ist, wird das Molekül als "Hydrat" bezeichnet.
  • Der Begriff "erfindungsgemäße Verbindung(en)", wie er hierin gebraucht wird, bedeutet eine oder mehrere Verbindungen mit der Formel I, einschließlich derjenigen, in denen R4 ein C1-6-Alkyl ist und die Gruppe R1NH- an die 5-Position des Aminobenzothiazolrings gebunden ist, und Salze, Solvate und Propharmaka davon.
  • Der Begriff einer "wirksamen Menge" oder einer "ausreichenden Menge" eines Mittels, wie er hier gebraucht wird, ist diejenige Menge, die ausreicht, um nützliche oder erwünschte Ergebnisse zu erzielen, einschließlich klinischer Ergebnisse, und als solche ist eine "wirksame Menge" von dem Zusammenhang abhängig, in dem sie angewandt wird. Zum Beispiel ist im Zusammenhang mit der Verabreichung eines Mittels, das ein NOS-Inhibitor bzw. Hemmstoff ist, eine wirksame Menge eines Mittels beispielsweise eine Menge, die ausreicht, um eine derartige Reduktion der NOS-Aktivität im Vergleich zu der ohne Verabreichung des Mittels erhaltenen Reaktion zu erzielen.
  • Der Begriff "Behandlung", wie er hierin gebraucht wird und dem Fachmann verständlich ist, bedeutet ein Verfahren zur Erzielung nützlicher oder erwünschter Ergebnisse, einschließlich klinischer Ergebnisse. Nützliche oder erwünschte klinische Ergebnisse können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf die Linderung oder Besserung eines oder mehrere Symptome oder Zustände, die Verminderung des Ausmaßes der Erkrankung, einen stabilisierten (d. h. sich nicht verschlechternden) Krankheitszustand, Verhinderung des Ausbreiten der Erkrankung, Besserung oder Linderung des Krankheitszustands und (teilweise oder völlige) Remission, entweder nachweisbar oder nicht nachweisbar. "Behandlung" kann außerdem die Verlängerung der Überlebenszeit im Vergleich zur erwarteten Überlebenszeit bei nicht erhaltener Behandlung bedeuten.
  • "Linderung" einer Krankheit oder Erkrankung bedeutet, daß das Ausmaß und/oder unerwünschte klinische Manifestationen einer Erkrankung oder eines Krankheitszustands vermindert und/oder der zeitliche Verlauf der Krankheitsfortschritts im Vergleich zur Nichtbehandlung der Erkrankung verlangsamt oder verlängert wird.
  • Eine Funktion oder Aktivität, wie z. B. eine NOS-Aktivität, zu "hemmen" oder zu "unterdrücken" oder zu "reduzieren" bedeutet, die Funktion oder Aktivität im Vergleich zu sonst gleichen Bedingungen mit Ausnahme eines interessierenden Zustands oder Parameters oder alternativ im Vergleich zu einem anderen Zustand zu reduzieren.
  • Der Begriff "Tier", wie er hierin gebraucht wird, schließt alle Angehörigen des Tierreichs ein, einschließlich des Menschen. Das Tier ist vorzugsweise ein Mensch.
  • Der Begriff "eine Zelle", wie er hierin gebraucht wird, schließt mehrere Zellen ein. Das Verabreichen einer Verbindung an eine Zelle schließt die Behandlung in vivo, ex vivo und in vitro ein.
  • II. ERFINDUNGSGEMÄßE VERBINDUNGEN
  • Es werden neuartige Verbindungen bereitgestellt, die eine NOS-Hemmung aufweisen. Als solche sind diese Verbindungen verwendbar für die Behandlung oder Risikominderung von Krankheiten oder Erkrankungen, die aus einer NOS-Hemmung Nutzen ziehen. Zum Beispiel sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Neuroprotektoren zur Behandlung von Zuständen wie z. B. Schlaganfall verwendbar.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptierbare Salze, Hydrate und Solvate davon bereit:
    Figure 00060001
    wobei
    R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus:
    Figure 00070001
    besteht; R2 aus der Gruppe ausgewählt ist die aus H,
    Figure 00070002
    besteht; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-6-Alkyl, SC1-6-Alkyl, Thienyl und Furanyl besteht;
    R4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, C1-6-Alkyl, Ph, C(O)Ph und -C(O)C1-6-Alkyl besteht;
    R5 und R6 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H und C1-6-Alkyl besteht; oder R5 und R6 und der Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen aza-carbocyclischen Ring bilden, wobei eines der Kohlenstoffatome in dem Ring wahlweise durch O, S oder NR7 ausgetauscht werden kann;
    R7 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, C1-6-Alkyl, Ph, Heteroaryl, CH2Ph und CH2-Heteroaryl besteht, wobei Ph und Heteroaryl wahlweise durch 1–3 Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C1-4-Alkyl, Halo, OH, OC1-4-Alkyl, NH2, NH(C1-4-Alkyl)N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro und Cyano besteht;
    R8 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, OH, Ph, Naphthyl und Heteroaryl besteht, wobei Ph, Naphthyl und Heteroaryl wahlweise durch 1–3 Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C1-4-Alkyl, Halo, NH2, NH(C1-4-Alkyl)N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro, Cyano, OH und OC1-4-Alkyl besteht;
    R9 für C3-7-Cycloalkyl steht, das wahlweise mit 1–3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C1-4-Alkyl, Halo, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro, Cyano, OH und OC1-4-Alkyl) besteht, und ein oder zwei Kohlenstoffatome in C3-7-Cycloalkyl wahlweise durch O oder S ausgetauscht werden können;
    n gleich 1–6 ist:
    m gleich 0–6 ist;
    o gleich 0–2 ist;
    p gleich 1–2 ist;
    wobei das Heteroaryl ein mono- oder bicyclischer aromatischer Ring ist, der 5 bis 10 Atome enthält, von denen 1–3 ein Heteroatom oder substituiertes Heteroatom sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus O, S, NH und N C1-4-Alkyl besteht; und
    die Gruppe R1NH- an die 5- oder 6-Stellung des Aminobenzothiazolrings gebunden ist, unter der Bedingung, daß, wenn R4 für C1-6-Alkyl steht, die Gruppe R1NH- an die 5-Position des Aminobenzothiazolrings angeknüpft ist, und ausschließlich der Verbindung 2-Amino-5-N-methylthioureidobenzothioazol.
  • Die vorliegende Erfindung schließt Verbindungen der Formel I ein, wobei R1 am der Gruppe ausgewählt ist, die aus
    Figure 00080001
    besteht. Wenn R1 für
    Figure 00080002
    steht, dann ist ferner R3 aus der Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Alkyl, SC1-6-Alkyl, Thienyl und Furanyl besteht. In Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist R3 aus der Gruppe ausgewählt, die aus C1-2-Alkyl, SC1-4-Alkyl und Thienyl besteht. In weiteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist R3 aus der Gruppe ausgewählt, die aus SC1-2-Alkyl und Thienyl besteht.
  • Alternativ ist, wenn R1 für
    Figure 00080003
    steht, R4 aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, C1-6-Alkyl, Ph, C(O)Ph und -C(O)C1-6-Alkyl besteht. In Ausführungsformen der Erfindung ist R4 aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, C1-4-Alkyl, Ph, C(O)Ph und -C(O)C1-4-Alkyl besteht. In weiteren Ausführungsformen der Erfindung ist R4 aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und C(O)Ph besteht.
  • In der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen der Formel I diejenigen ein, in denen R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H,
    Figure 00080004
    besteht. In Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind, wenn R2 in den Verbindungen der Formel I für
    Figure 00080005
    steht, R5 und R6 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und C1-6-Alkyl besteht, oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen aza-carbocyclischen Ring, wobei eines der Kohlenstoffatome in dem Ring wahlweise durch O, S oder NR7 ausgetauscht werden kann. In Ausführungsformen der Erfindung sind R5 und R6 unabhängig voneinander aus einer Gruppe ausgewählt, die aus H und C1-4-Alkyl besteht, oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen aza-carbocyclischen Ring, wobei eines der Kohlenstoffatome in dem Ring wahlweise durch O, S oder NR7 ausgetauscht werden kann. In weiteren Ausführungsformen sind R5 und R6 unabhängig voneinander aus einer Gruppe ausgewählt, die aus H und CH3 besteht, oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen aza-carbocyclischen Ring, wobei eines der Kohlenstoffatome in dem Ring wahlweise durch O, S oder NR7 ausgetauscht werden kann.
  • Die Verbindungen der Formel I schließen diejenigen ein, in denen R7 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, C1-6-Alkyl, Ph, Heteroaryl, CH2Ph und CH2-Heteroaryl besteht, wobei Ph und Heteroaryl wahlweise durch 1–3 Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C1-4-Alkyl, Halo, OH, OC1-4-Alkyl, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro und Cyano besteht. In Ausführungsformen der Erfindung wird R7 unter H, C1-4-Alkyl, Ph, Heteroaryl, CH2Ph und CH2-Heteroaryl ausgewählt, wobei Ph und Heteroaryl wahlweise durch 1–2 Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C1-4-Alkyl, Halo, OH, OC1-4-Alkyl, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro und Cyano besteht. In weiteren Ausführungsformen wird R7 unter H, C1-4-Alkyl, Ph, Heteroaryl, CH2Ph und CH2-Heteroaryl ausgewählt, wobei Ph und Heteroaryl wahlweise durch eine Gruppe substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-4-Alkyl, Halo, OH, OC1-4-Alkyl, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro und Cyano besteht. In weiteren Ausführungsformen wird R7 unter H, C1-4-Alkyl, Ph, Heteroaryl und CH2Ph ausgewählt, wobei Ph wahlweise durch eine Gruppe substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-4-Alkyl, Halo, OH, OC1-4-Alkyl, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro und Cyano besteht. In weiteren Ausführungsformen der Erfindung wird R7 unter Methyl und CH2Ph ausgewählt.
  • Wenn R2 für -(CH2)nR8 steht, dann ist R8 aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, OH, Ph, Naphthyl und Heteroaryl besteht, wobei Ph, Naphthyl und Heteroaryl wahlweise mit 1–3 Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C1-4-Alkyl, Halo, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro, Cyano, OH und OC1-4-Alkyl besteht. In Ausführungsformen der Erfindung ist R8 aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, OH, Ph und Heteroaryl besteht, wobei Ph und Heteroaryl wahlweise durch 1–2 Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C1-4-Alkyl, Halo, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro, Cyano, OH und OC1-4-Alkyl besteht. In weiteren Ausführungsformen ist R8 aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, OH, Ph und Heteroaryl besteht, wobei Ph und Heteroaryl wahlweise durch 1–2 Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C1-4-Alkyl, Halo, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro, Cyano, OH und OC1-4-Alkyl besteht. In noch weiteren Ausführungsformen ist Heteroaryl ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Ring. In weiteren Ausführungsformen ist Heteroaryl unter Pyridyl, Imidazolyl, Thienyl und Furanyl ausgewählt.
  • Wenn R2 für -(CH2)mR9 steht, dann ist R9 ein C3-7-Cycloalkyl, das wahlweise durch 1–3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die am C1-4-Alkyl, Halo, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro, Cyano, OH und OC1-4-Alkyl besteht, und ein oder zwei von den Kohlenstoffatomen in den C3-7-Cycloalkyl können wahlweise durch O oder S ausgetauscht werden. In Ausführungsformen der Erfindung ist R9 ein C3-7-Cycloalkyl, das wahlweise mit 1–2 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C1-4-Alkyl, Halo, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro, Cyano, OH und OC1-4-Alkyl besteht, und ein oder zwei von den Kohlenstoffatomen in dem C3-7-Cycloalkyl können wahlweise durch O oder S ausgetauscht werden. In weiteren Ausführungsformen ist R9 ein C5-7-Cycloalkyl, das wahlweise mit 1 Gruppe substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-4-Alkyl, Halo, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro, Cyano, OH und OC1-4-Alkyl besteht, und eines der Kohlenstoffatome in dem C3-7-Cycloalkyl kann wahlweise durch O oder S ausgetauscht werden. In weiteren Ausführungsformen ist R9 ein C3-7-Cycloalkyl, wobei eines der Kohlenstoffatome in dem C3-7-Cycloalkyl wahlweise durch O ausgetauscht werden kann. In noch weiteren Ausführungsformen wird R9 unter Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuran ausgewählt.
  • Die vorliegende Erfindung schließt Verbindungen der Formel I ein, in denen n = 1 – 6 ist. In Ausführungsformen der Erfindung ist n = 1 – 4, in weiteren Ausführungsformen ist n = 2 – 3. In noch weiteren Ausführungsformen ist n = 2.
  • Die vorliegende Erfindung schließt außerdem Verbindungen der Formel I ein, in denen m = 0 – 6 ist. In Ausführungsformen ist m = 0 – 4. In weiteren Ausführungsformen ist m = 0 – 2.
  • Verbindungen der Formel I schließen ferner diejenigen ein, in denen o = 1 – 2 ist. In Ausführungsformen ist o = 1. Verbindungen der Formel I schließen ferner diejenigen ein, in denen p = 1 – 2 ist. In Ausführungsformen der Erfindung sind sowohl o als auch p = 1 (um einen Pyrrolidinylring bereitzustellen). In noch weiteren Ausführungsformen sind sowohl o als auch p = 2 (um einen Piperidinylring bereitzustellen).
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließen, wenn R1 für
    Figure 00100001
    steht, die Verbindungen der Formel I diejenigen ein, in denen R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus SC1-4-Alkyl und Thienyl besteht, die an die 5- oder 6-Position des Aminobenzothiazolrings gebunden sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist, wenn R1 für
    Figure 00100002
    steht, R4 aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und C(O)Ph besteht, die an die 5- oder 6-Position des Aminobenzothiazolrings gebunden sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R1 für
    Figure 00100003
    das an die 5- oder 6-Position des Aminobenzothiazolrings gebunden ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I unter anderem:
    N-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-2-methylthiocarboximidamid;
    N-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-2-ethylthiocarboximidamid;
    N-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-2-propylthiocarboximidamid;
    N-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-2-isopropylthiocarboximidamid;
    N-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-2-methylcarboximidamid;
    N-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-2-thiophencarboximidamid;
    N-[2-(2-Pyrrolidin-1-ylethylamino)-benzothiazol-6-yl]-2-thiophencarboximidamid;
    1-(2-Aminobenzothiazol-5-yl)-3-benzoylthioharnstoff;
    1-(2-Aminobenzothiazol-5-yl)-3-ethylthioharnstoff;
    N-(2-Aminobenzothiazol-5 -yl)-thiophen-2-carboxamidin;
    N5-Thiazol-2-yl-benzothiazol-2,5-diamin;
    (2-Aminobenzothiazol-5-yl)-thioharnstoff;
    N-[2-(Tetrahydropyran-4-ylamino)-benzothiazo1-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin;
    N-{2-[2-(4-Bromphenyl)-ethylamino]-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin;
    N-[2-(2-Pyridin-2-ylethylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin;
    N-[2-(1-Benzylpiperidin-4-ylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin;
    N-{2-[2-(3H-Imidazol-4-yl)ethylamino]-benzothiazol-6-yl}-thiophen-2-carboxamidin;
    N-[2-(2-Morpholin-4-yl-ethylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin;
    N-[2-(2-Dimethylaminoethylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin;
    N-{2-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethylamino]-benzothiazol-6-yl}-thiophen-2-carboxamidin;
    N-{2-[2-(3-Chlorphenyl)ethylamino]-benzothiazol-6-yl}-thiophen-2-carboxamidin;
    N-[2-(4-Hydroxybutylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin;
    N-[2-(3-Imidazol-1-ylpropylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin;
    N2-(1-Bentylpiperidin-4-yl)-N6-thiazol-2-ylbenzothiazol-2,6-diamin;
    1-Benzoyl-3-{2-[2-(4-bromphenyl)-ethylamino]-benzothiazol-6-yl}-thioharnstoff;
    {2-[2-(4-Bromphenyl)-ethylamino]-benzothiazol-6-yl}-thioharnstoff; und
    1-{2-[2-(4-Bromphenyl)-ethylamino]-benzothiazol-6-yl} -2-ethylisothioharnstoff.
  • Falls die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Zentrum aufweisen, zum Beispiel wenn R2 für
    Figure 00110001
    steht, und o ungleich 2 ist, dann können sie als Enantiomere existieren. Es versteht sich, daß alle derartigen Enantiomere und Gemische davon in jedem Verhältnis im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sind. Ferner erstreckt sich die Erfindung auf alle Tautomere der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Was jede der obigen Gruppen betrifft, die einen oder mehrere Substituenten enthalten, so versteht sich natürlich, daß derartige Gruppen keine Substitution oder Substitutionsstrukturen enthalten, die sterisch unzweckmäßig und/oder synthetisch nicht möglich sind.
  • III. METHODEN ZUR HERSTELLUNG ERFINDUNGSGEMÄßER VERBINDUNGEN
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Verfahren hergestellt werden, die den in der Technik üblichen Verfahren analog sind. Daher können erfindungsgemäße Verbindungen zum Beispiel durch die in den Schemata 1–7 dargestellten Reaktionsabläufe hergestellt werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R1 für
    Figure 00110002
    steht und R3 ein SC1-6-Alkyl ist, können beispielsweise hergestellt werden, indem erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R1 für
    Figure 00110003
    steht, R4 für H steht und R2 der Definition in Formel I entspricht, mit einem Reagens der Formel B, wobei LG eine geeignete austretende Gruppe ist, vorzugsweise eine Iodgruppe, unter normalen Alkylierungsbedingungen zur Reaktion gebracht werden, wie in Schema 1 dargestellt. SCHEMA 1
    Figure 00120001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen in denen R1 für
    Figure 00120002
    steht und R3 für Thienyl, Furanyl oder ein C1-6-Alkyl steht, können beispielsweise hergestellt werden, wie in Schema 2 dargestellt. Daher können Reagenzien gemäß Formel C, wobei R2 der Definition in Formel I entspricht, mit Reagenzien gemäß Formel D oder E, wobei Q zum Beispiel Phenyl oder Naphthylmethyl sein kann und X für O oder S steht, in einem Alkohol-Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, zur Reaktion gebracht werden, um erfindungsgemäße Verbindungen zu liefern, in denen R1 für
    Figure 00120003
    steht und R3 für Thienyl, Furanyl oder ein C1-6-Alkyl steht. SCHEMA 2
    Figure 00120004
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R1 für
    Figure 00120005
    steht, wobei R4 für C1-6-Alkyl, Ph, C(O)Ph und -C(O)C1-6-Alkyl steht und R2 der Definition in Formel I entspricht, können aus einem Reagens gemäß Formel C hergestellt werden, wobei R2 der Definition in Formel I entspricht, wie z. B. in Schema 3 dargestellt. Daher werden Reagenzien gemäß Formel C mit Reagens gemäß Formel F, in dem R4 für C1-6-Alkyl, Ph, C(O)Ph und -C(O)C1-6-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, zur Reaktion gebracht, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmung.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R1 für
    Figure 00120006
    steht, R4 für H steht und R2 der Definition in Formel I entspricht, können durch Hydrolyse einer erfindungsgemäßen Verbindung, in der R1 für
    Figure 00130001
    steht und R4 für C(O)Ph steht, unter Anwendung normaler Bedingungen zur Reaktion gebracht werden (z. B. wäßrige Natriumhydroxidlösung in Tetrahydrofuran), wie in Schema 3 dargestellt. SCHEMA 3
    Figure 00130002
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R1 für
    Figure 00130003
    steht, und R2 der Definition in Formal I entspricht, können z. B. hergestellt werden, indem eine erfindungsgemäße Verbindung, in der R1 für
    Figure 00130004
    steht, R4 für H steht und R2 der Definition in Formel I entspricht, in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, geeigneterweise unter Rückflußbedingungen, mit Chloracetaldehyd zur Reaktion gebracht wird, wie in Schema 4 dargestellt. SCHEMA 4
    Figure 00130005
  • Reagenzien gemäß Formel C, wobei R2 der Definition in Formel I entspricht, können z. B. hergestellt werden, indem die Nitrogruppe eines Reagens gemäß Formel G, wobei R2 der Definition in Formel I entspricht, unter normalen Bedingungen reduziert wird, wie in Schema 5 dargestellt. Normale Reduktionsbedingungen können beispielsweise SnCl2 in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, bei Rückflußtemperaturen sein. SCHEMA 5
    Figure 00130006
  • Reagenzien gemäß Formal G, wobei R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
    Figure 00140001
    -(CH2)nR8 und -(CH2)mR9 besteht, und R5–R9 sowie n, m, o und p den Definitionen in Formel I entsprechen, können beispielsweise hergestellt werden, indem ein Reagens gemäß Formel H mit einem Reagens gemäß Formel J, wobei R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
    Figure 00140002
    -(CH2)nR8 und -(CH2)mR9 besteht, und R5 – R9 sowie n, m, o und p den Definitionen in Formel I entsprechen, unter normalen Alkylierungsbedingungen behandelt wird, wie in Schema 6 dargestellt. Bedingungen zur Ausführung der Alkylierung der Reagenzien J mit Reagenzien H können z. B. das gemeinsame Erhitzen der Reagenzien J und H mit oder ohne ein Lösungsmittel, wahlweise in Gegenwart einer geeigneten Base, einschließen. SCHEMA 6
    Figure 00140003
  • Reagenzien gemäß Formal G, wobei R2 für H steht, Reagenzien gemäß Formel H und Reagenzien gemäß Formel J, wobei R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
    Figure 00140004
    -(CH2)nR8 und -(CH2)mR9 besteht und R5–R9 sowie n, m, o und p den Definitionen in Formel I entsprechen, sind im Handel erhältlich oder können unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Standardverfahren hergestellt werden (siehe etwa die Beispiele 14–16 weiter unten).
  • Ein alternativer Weg zu Reagenzien gemäß Formel C, wobei R2 am der Gruppe ausgewählt ist, die aus
    Figure 00140005
    -(CH2)-R8 und -(CH2)mR9 besteht, und wobei R5–R9 sowie n, m, o und p den Definitionen in Formel I entsprechen, erfordert die Reaktion eines Reagens gemäß Formel K mit einem Reagens gemäß Formel L, wobei R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
    Figure 00140006
    -(CH2)nR8 und -(CH2)mR9 besteht, und wobei R5–R9 und n, m, o und p den Definitionen in Formel I entsprechen und LG eine geeignete austretende Gruppe ist, wie z. B. ein Halogen, geeigneterweise eine Chlorgruppe, unter normalen Alkylierungsbedingungen, wie im Schema 7 dargestellt. Die entstehende Nitroverbindung kann zu der entsprechenden Aminoverbindung C reduziert werden, wie oben beschrieben. Reagenzien gemäß Formel K sind entweder im Handel erhältlich oder können unter Anwendung von Standardmethoden hergestellt werden. SCHEMA 7
    Figure 00150001
  • Reagenzien gemäß Formel D und E sind entweder im Handel erhältlich oder können hergestellt werden, indem die entsprechenden Cyanoverbindungen mit einem Thiol, Q-SH, zur Reaktion gebracht werden, wobei Q z. B. Phenyl oder Naphthylmethyl sein kann, und anschließend mit HBr abgeschreckt werden, wie in Schema 8 dargestellt. SCHEMA 8
    Figure 00150002
  • In bestimmten Fällen müssen die oben zitierten chemischen Zusammensetzungen unter Umständen modifiziert werden, z. B. durch Verwendung von Schutzgruppen, um Nebenreaktionen zu verhindern, die auf reaktive Gruppen zurückzuführen sind, wie z. B. reaktive Gruppen, die als Substituenten gebunden sind. Dies kann mit Hilfe herkömmlicher Schutzgruppen erreicht werden, wie z. B. in "Protective Groups in Organic Chemistry" (Schutzgruppen in der organischen Chemie), McOmie, J. F. W. Hrsg., Plenum Press, 1973, und in Greene, T. W. und Wuts, P. G. M., "Protective Groups in Organic Synthesis" (Schutzgruppen in der organischen Synthese), John Wiley&Sons, 1991, beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, zu denen beispielsweise Extraktion, Chromatographie, Destillation und Rekristallisation gehören, aus ihren Reaktionsgemischen isoliert und (nötigenfalls) gereinigt werden.
  • Die Bildung eines gewünschten Salzes einer Verbindung wird unter Anwendung von Standardverfahren erreicht. Zum Beispiel wird die neutrale Verbindung mit einer Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt, und das gebildete Salz durch Filtration, Extraktion oder irgendein anderes geeignetes Verfahren isoliert.
  • Die Bildung von Solvaten der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert in Abhängigkeit von der Verbindung und dem Solvat. Im allgemeinen werden Solvate gebildet, indem die Verbindung in dem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst und das Solvat durch Abkühlen oder durch Verwendung eines Antilösungsmittels isoliert wird. Das Solvat wird typischerweise unter Umgebungsbedingungen getrocknet oder azeotropisiert.
  • Die Herstellung eines optischen Isomers einer erfindungsgemäßen Verbindung kann durch Reaktion der geeigneten, optischen aktiven Ausgangsmaterialien unter Reaktionsbedingungen, die keine Racemisierung verursachen, durchgeführt werden. Alternativ können die einzelnen Enantiomere durch Trennung eines racemischen Gemischs unter Anwendung von Standardverfahren isoliert werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC).
  • Propharmaka der erfindungsgemäßen Verbindungen können herkömmliche Ester sein, die mit einer verfügbaren Aminogruppe gebildet werden. Wenn z. B. in einer erfindungsgemäßen Verbindung R2 für H steht, kann diese mit einer aktivierten Säure in Gegenwart einer Base, und wahlweise in einem inerten Lösungsmittel (z. B. einem Säurechlorid in Pyridin), acyliert werden. Einige gebräuchliche Ester, die als Propharmaka verwendet worden sind, sind Phenylester, aliphatische (C8-C24-)Ester, Acyloxymethylester, Carbamate und Aminosäureester.
  • Eine radioaktiv markierte erfindungsgemäße Verbindung kann unter Anwendung von Standardverfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind Zum Beispiel kann unter Anwendung von Standardverfahren, beispielsweise durch Hydrieren eines geeigneten Vorläufen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit Tritiumgas und einem Katalysator, Tritium in eine erfindungsgemäße Verbindung eingebaut werden. Alternativ kann eine erfindungsgemäße Verbindung, die eine radioaktive Iodgruppe enthält, unter Anwendung normaler Iodierungsbedingungen, wie z. B. [125I-]Natriumiodid in Gegenwart von Chloramin-T in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, aus dem entsprechenden Trialkylzinn-(geeigneterweise Trimethylzinn-)Derivat hergestellt werden. Die Trialkylzinnverbindung kann unter Anwendung normaler Bedingungen der palladiumkatalysierten Stannylierung, zum Beispiel Hexamethyldizinn in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, und bei erhöhten Temperaturen, geeigneterweise 50–100°C, aus der entsprechenden nichtradioaktiven Halogenverbindung, geeigneterweise Iodverbindung, hergestellt werden.
  • IV. ANWENDUNGEN
  • Wie vorstehend erwähnt, sind neuartige Verbindungen mit der allgemeinen Formel I hergestellt worden. Dementsprechend schließt die vorliegende Erfindung alle Anwendungen der Verbindungen mit der Formel I ein, einschließlich ihrer Anwendung bei therapeutischen Methoden und Zusammensetzungen für die Hemmung der NOS-Aktivität, ihres Gebrauchs bei diagnostischen Tests und ihrer Verwendung als Forschungshilfsmittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, d. h. Verbindungen mit der Formel I einschließlich derjenigen, wo R4 ein C1-6-Alkyl ist und die Gruppe R1NH- an die 5-Position des Aminobenzothiazolrings gebunden ist, weisen eine verwendbare NOS-hemmende Wirkung auf und sind daher bei der Behandlung oder Risikominderung von Krankheiten oder Zuständen, die aus einer Hemmung der NOS-Aktivität Nutzen ziehen, verwendbar. Derartige Krankheiten oder Zustände sind unter anderem diejenigen, in denen die Synthese oder Übersynthese von Stickoxid eine beitragende Rolle spielt.
  • Folglich betrifft die vorliegende Erfindung ein In-vitro-Verfahren, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, einschließlich derjenigen, wo R4 ein C1-6-Alkyl ist und die Gruppe R1NH- an die 5-Position des Aminobenzothiazolrings gebunden ist, an eine Zelle aufweist. Die Erfindung schließt außerdem eine Verbindung mit der Formel I ein, einschließlich derjenigen, wo R4 ein C1-6-Alkyl ist und die Gruppe R1NH- an die 5-Position des Aminobenzothiazolrings gebunden ist, zur Verwendung bei der Behandlung oder Risikominderung einer Krankheit oder eines Zustands, die aus einer Hemmung der NOS-Aktivität Nutzen ziehen. Ferner schließt die Erfindung die Anwendung einer Verbindung der Formel I ein, einschließlich derjenigen, wo R4 ein C1-6-Alkyl ist und die Gruppe R1NH- an die 5-Position des Aminobenzothiazolrings gebunden ist, um ein Medikament zur Behandlung oder Risikominderung einer Krankheit oder eines Zustands herzustellen, die aus einer Hemmung der NOS-Aktivität Nutzen ziehen.
  • Beispiele von Krankheiten und anderen Zuständen, die aus einer Hemmung der NOS-Aktivität Nutzen ziehen können, sind Migräne, entzündliche Erkrankungen einschließlich reversibler obstruktiver Atemwegserkrankungen (z. B. Asthma und posttraumatische Lungeninsuffizienz (ARDS)), koronare Bypass-Operation (CABG), akuter und chronischer Schmerz, traumatischer Schock, Reperfusionsverletzung, Multiple Sklerose, AIDS-assoziierte Demenz, neurodegenerative Erkrankungen, Neuronentoxizität, Alzheimersche Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und -süchte (z. B. Abhängigkeiten von Drogen, Alkohol und Nikotin), Epilepsie, Angst, Schädeltrauma, morphininduzierte Toleranz- und Entzugssymptome, akute Rückenmarkverletzung, Huntingtonsche Chorea, Parkinson-Krankheit, grüner Star, Makuladegeneration, diabetische Nephropathie.
  • Vorzugsweise sind die Zustände Schlaganfall, Reperfusionsverletzung, Neurodegeneration, Schädeltrauma, CABG, Migräne, neuropathischer Schmerz und chronischer Schmerz.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, d. h. Verbindungen mit der Formel I einschließlich derjenigen, wo R4 ein C1-6-Alkyl ist und die Gruppe R1NH- an die 5-Position des Aminobenzothiazolrings gebunden ist, weisen insbesondere eine selektive Hemmung der neuronalen Iso-Form von NOS auf. Wie weiter oben erwähnt, kann das NO, das während der zerebralen Ischämie von der Iso-Form nNOS erzeugt wird, zu der initialen Stoffwechselverschlechterung der ischämischen Penumbra beitragen, die zu größeren Infarkten führt. Ferner wird eine Verwendung einer Verbindung mit der Formel I, einschließlich derjenigen, wo R4 ein C1-6-Alkyl ist und die Gruppe R1NH- an die 5-Position des Aminobenzothiazolrings gebunden ist, zur Anwendung bei der Behandlung von Schlaganfall bereitgestellt, und ebenso wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I, einschließlich derjenigen, wo R4 ein C1-6-Alkyl ist und die Gruppe R1NH- an die 5-Position des Aminobenzothiazolrings gebunden ist, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schlaganfall bereitgestellt.
  • Verbindungen können durch einen Fachmann unter Anwendung der weiter unten in Beispiel 22 beschriebenen Methoden auf ihre Wirksamkeit bei der bevorzugten Hemmung von nNOS und/oder iNOS und/oder eNOS geprüft werden. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Standardtests für Neuroprotektoren, besonders für Schlaganfall, geprüft werden (siehe z. B. Am. J. Physiol., R268, R286 1995).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise zu pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Verabreichung an Menschen in einer biologisch kompatiblen Form formuliert, die sich für die Verabreichung in vivo eignet. Dementsprechend bietet die vorliegende Erfindung nach einem anderen Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung in Beimischung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger aufweist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der freien Base, in Form von Salzen und Solvaten verwendet werden. Alle Formen liegen innerhalb des Umfangs der Erfindung.
  • In Übereinstimmung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können die beschriebenen Verbindungen oder Salze, Solvate oder Propharmaka davon einem Patienten in verschiedenen Formen verabreicht werden, die von dem gewählten Verabreichungsweg abhängen, wie der Fachmann verstehen wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise durch orale, parenterale, bukkale, sublinguale, nasale, rektale, Pflaster-, Pumpen- oder transdermale Verabreichung zugeführt werden, und die pharmazeutischen Zusammensetzungen können entsprechend formuliert werden. Die parenterale Verabreichung schließt intravenöse, intraperitoneale, subkutane, intramuskuläre, transepitheliale, nasale, intrapulmonäre, intrathekale, rektale und topische Verabreichungsarten ein. Die parenterale Verabreichung kann durch kontinuierliche Infusion über eine gewählte Zeitspanne erfolgen.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung kann beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren eßbaren Träger oral verabreicht werden, oder sie kann in hart- oder weichschalige Gelatinekapseln eingeschlossen werden oder sie kann zu Tabletten gepreßt werden, oder sie kann direkt mit dem Nahrungsmittel der Diät inkorporiert werden. Für orale therapeutische Verabreichung kann die erfindungsgemäße Verbindung mit einem Trägerstoff einverleibt werden und in Form von einnehmbaren Tabletten, Bukkaltabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten und dergleichen verwendet werden.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung kann auch parenteral verabreicht werden. Lösungen einer erfindungsgemäßen Verbindung können in Wasser hergestellt werden, das auf geeignete Weise mit einem Tensid vermischt wird, wie z. B. Hydroxypropylcellulose. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen, DMSO und Gemischen davon mit oder ohne Alkohol sowie in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Lagerungs- und Einsatzbedingungen enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern. Ein Fachmann weiß, wie geeignete Formulierungen herzustellen sind. Herkömmliche Verfahren und Zutaten für die Auswahl und Herstellung geeigneter Formulierungen werden z. B. in Remington's Pharmaceutical Sciences (1990 – 18. Auflage) und in The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF 19), veröffentlicht 1999, beschrieben.
  • Die für den injizierbaren Gebrauch geeigneten pharmazeutischen Formen sind unter anderem sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muß die Form steril sein und muß soweit flüssig sein, daß sie sich leicht spritzen läßt.
  • Zusammensetzungen für die Verabreichung durch die Nase können zweckmäßigerweise als Aerosole, Tropfen, Gele und Pulver formuliert werden. Aerosolformulierungen weisen typischerweise eine Lösung oder Feinsuspension des Wirkstoffs in einem physiologisch akzeptierbaren wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösungsmittel auf und werden gewöhnlich in Ein- oder Mehrfachdosismengen in steriler Form in einem abgedichteten Behälter präsentiert, der die Form einer Patrone oder Nachfüllpackung zur Verwendung mit einer Zerstäubervorrichtung annehmen kann. Alternativ kann der abgedichtete Behälter eine Einheitsdosiervorrichtung sein, wie z. B. ein Einzeldosis-Naseninhaliergerät oder ein Aerosolspender, der mit einem Dosierventil ausgestattet ist, das für die Entsorgung nach dem Gebrauch vorgesehen ist. Falls die Dosierungsform einen Aerosolspender aufweist, enthält sie ein Treibmittel, das ein Druckgas sein kann, wie z. B. Druckluft, oder ein organisches Treibmittel, wie z. B. Fluorchlorkohlenwasserstoff. Die Aerosol-Dosierungsformen können auch die Form eines Pumpzerstäubers annehmen.
  • Zusammensetzungen, die sich für bukkale oder sublinguale Verabreichung eignen, sind unter anderem Tabletten, Pillen und Pastillen, wobei der Wirkstoff mit einem Träger formuliert wird, wie z. B. Zucker, Akaziengummi, Tragantgummi oder Gelatine und Glycerin. Zusammensetzungen für rektale Verabreichung haben zweckmäßigerweise die Form von Zäpfchen, die eine herkömmliche Zäpfchenbasis wie z. B. Kakaobutter enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Tier allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptierbaren Trägem verabreicht werden, wie oben festgestellt, deren Verhältnis durch die Löslichkeit und die chemische Natur der Verbindung, den gewählten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis festgelegt wird.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren variieren, wie z. B. von den pharmakodynamischen Eigenschaften der Verbindung, der Verabreichungsart, Alter, Gesundheit und Gewicht des Empfängers, Natur und Grad der Symptome, Häufigkeit der Behandlung und Art der Parallelbehandlung, falls vorhanden, und der Clearance- bzw. Ausscheidungsgeschwindigkeit in dem zu behandelnden Tier. Ein Fachmann kann die geeignete Dosierung auf der Basis der obigen Faktoren bestimmen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können anfangs in einer geeigneten Dosierung verabreicht werden, die nach Bedarf in Abhängigkeit von der klinischen Reaktion reguliert werden kann. Im allgemeinen lassen sich befriedigende Ergebnisse erzielen, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen einem Menschen in einer Tagesdosis zwischen 1 mg und 2000 mg (gemessen in Feststoffform) verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Mitteln eingesetzt werden, die NOS-Aktivität aufweisen, oder in Kombination mit anderen Behandlungsarten (die NOS hemmen können oder nicht) zur Behandlung, Verhütung und/oder Risikominderung eines Schlaganfalls oder anderer Erkrankungen, die aus der NOS-Hemmung Nutzen ziehen.
  • Zusätzlich zu den oben erwähnten therapeutischen Anwendungen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in diagnostischen Tests, Screening-Tests und als Forschungshilfsmittel verwendbar.
  • In diagnostischen Tests können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Erkennung oder beim Nachweis der NOS-Aktivität brauchbar sein. In einer derartigen Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen radioaktiv markiert (wie weiter oben beschrieben) und mit einer Zellpopulation in Kontakt gebracht werden. Die Anwesenheit der radioaktiven Markierung auf den Zellen kann NOS-Aktivität anzeigen.
  • In Screening-Tests können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, um andere Verbindungen zu identifizieren, die NOS hemmen. Als Forschungshilfsmittel können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Enzymtests und Tests zur Untersuchung der Lokalisierung der NOS-Aktivität eingesetzt werden. Derartige Informationen können z. B. zur Diagnose oder Überwachung von Krankheitszuständen oder des Krankheitsfortschritts benutzt werden. In derartigen Tests können die erfindungsgemäßen Verbindungen gleichfalls radioaktiv markiert werden.
  • Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung:
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: Benzothiazol-2,6-diamin
  • Figure 00200001
  • Ein Gemisch von 6-Nitrobenzothiazol-2-ylamin (1,0 g, 5,12 mmol) und SnCl2 (4,86 g, 25,6 mmol) in 15 ml Ethanol (denaturiert) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt und zwischen 100 ml CH2Cl2 und 50 ml 1,0 N NaOH verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit 2 × 100 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem gelben Feststoff eingedampft. Dieser wurde mit einem 1:1-Gemisch aus Et2O und Hexanen gewaschen. Ausbeute: 50%; 1H NMR (Aceton-d6): δ 7,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 6,92 (d, 1H, J = 1,9 Hz); 6,62 (dd, 1H, J = 1,9, 8,5 Hz).
  • Beispiel 2: 1-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-3-benzoylthioharnstoff
  • Figure 00200002
  • Benzoylisothiocyanat (0,12 ml, 0,91 mmol) wurde tropfenweise einer Lösung von Benzothiazol-2,6-diamin (Beispiel 1, 150 mg, 0,91 mmol) in 10 ml THF bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 7 Stunden gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit einem 1:1-Gemisch von Et2O und Hexanen gewaschen. Ausbeute: 97,3%, 1H NMR (DMSO-D6): δ 12,65 (s, 1H); 11,55 (s, 1H); 8,00 (m, 3H); 7,60 (m, 5H); 7,38 (m, 2H).
  • Beispiel 3: 1-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)thioharnstoff
  • Figure 00200003
  • Eine Suspension von 1-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-3-benzoylthioharnstoff (Beispiel 2, 0,2 g, 0,61 mmol) und 2,0 N NaOH (0,67 ml, 1,3 mmol) in 10 ml THF wurde unter Rückfluß 4 Stunden erhitzt. Beim Abkühlen fiel ein gelber Feststoff aus, der gefiltert wurde. Ausbeute: 66,5%, 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,55 (s, 1H); 7,64 (d, 1H, J = 1,8 Hz); 7,44 (s, 2H); 7,27 (m, 2H); 7,03 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz).
  • Beispiel 4: N-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-2-methylthiocarboximidamid
  • Figure 00200004
  • Methyliodid (19,4 μl, 0,312 mmol) wurde einer Lösung von 1-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)thioharnstoff (Beispiel 3, 50 mg, 0,312 mmol) in 2 ml DMF zugesetzt. Dieser Lösung wurde K2CO3 (129 mg, 0,936 mmol) zugesetzt. Die Suspension wurde 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 20 ml CH2Cl2 verdünnt und mit 5 ml H2O behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und konzentriert und ergab einen gelben Feststoff, der einer Silicagel-Säulenchromatographie (10% MeOH:90% CH2Cl2) unterworfen wurde. Dieses Produkt wurde dann in 2 ml MeOH aufgelöst und mit 0,5 ml einer wäßrigen 2 M HCl-Lösung behandelt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft und ergab einen cremefarbenen Feststoff. Ausbeute: 35%, 1H NMR (D2O): δ 7,80 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,62 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 7,48 (dd, 1H, J = 7,0, 2,2 Hz); 3,35 (s, 3H).
  • Beispiel 5: N-(2-Aminobenzodiazol-6-yl)-2-ethylthiocarboximidamid
  • Figure 00210001
  • Ethyliodid (25 μl, 0,312 mmol) wurde einer Lösung von 1-(2-Aminobenzodiazol-6-yl)thioharnstoff (Beispiel 3, 50 mg, 0,312 mmol) in 2,5 ml DMF zugesetzt. Dieser Lösung wurde K2CO3 (129 mg, 0,936 mmol) zugesetzt. Die Suspension wurde 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml CH2Cl2 verdünnt und mit 5 ml H2O behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und konzentriert und ergab einen gelben Feststoff, der einer Silicagel-Säulenchromatographie (10% MeOH:90% CH2Cl2) unterworfen wurde. Dieses Produkt wurde dann in 2 ml MeOH aufgelöst und mit 0,5 ml einer wäßrigen 2 M HCl-Lösung behandelt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft und ergab einen weißen Feststoff. Ausbeute: 22%, 1H NMR (D2O): δ 7,86 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 7,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,54 (dd, 1H, J = 7,0, 1,9 Hz); 3,32 (q, 2H, J = 7,32 Hz): 1,50 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 6: N-(2-Aminobenzodiazol-6-yl)-2-propylthiocarboximidamid
  • Figure 00210002
  • Ein Gemisch aus 1-(2-Aminobenzodiazol-6-yl)thioharnstoff (Beispiel 3, 50 mg, 0,312 mmol), Propyliodid (30,4 μl, 0,312 mmol) und K2CO3 (129 mg, 0,936 mmol) in 2,5 ml DMF wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 20 ml CH2Cl2 verdünnt und gefiltert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und ergab eine gelbe Flüssigkeit. Toluol wurde zugesetzt, und es bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde gefiltert und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 40%, 1H NMR (CD3OD): δ 7,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 7,39 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,11 (dd, 1H, J = 6,0, 2,9 Hz); 3,32 (T, 2H, J = 7,4 Hz); 1,85 (q, 2H, J = 7,3 Hz): 1,10 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 7: N-(2-Aminobenzodiazol-6-yl)-2-isopropylthiocarboximidamid
  • Figure 00210003
  • Ein Gemisch aus 1-(2-Aminobenzodiazol-6-yl)thioharnstoff (Beispiel 3, 50 mg, 0,312 mmol), Isopropyliodid (31 μl, 0,312 mmol) und K2CO3 (129 mg, 0,936 mmol) in 2,5 ml DMF wurde 75 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 20 ml CH2Cl2 verdünnt und gefiltert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und ergab einen gelben Feststoff, der einer Silicagel-Säulenchromatographie (5% MeOH:95% CH2Cl2) unterworfen wurde. Dieses Produkt wurde dann in 2 ml MeOH aufgelöst und mit 0,5 ml einer wäßrigen 2 M HCl-Lösung behandelt. Die Lösung wurde dann zwischen 10 ml Et2O und 5 ml H2O verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und konzentriert und ergab die Titelverbindung. Ausbeute: 37%, 1H NMR (D2O): δ 7,57 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,47 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,33 (dd, 1H, J = 7,0, 2,4 Hz); 4,13 (q, 1H, J = 6,8 Hz); 1,39 (d, 6H, J = 6,3 Hz).
  • Beispiel 8: N-(2-Aminobenzodiazol-6-yl)-2-methylcarboximidamid
  • Figure 00220001
  • Ein Gemisch aus Benzodiazol-2,6-diamin (Beispiel 1, 100 mg, 0,61 mmol), und Thioacetimidsäurenaphthalin-2-yl-methylesterhydrobromid (179 mg, 0,61 P mmol) in 8 ml wasserfreiem Ethanol wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und zwischen 5 ml H2O und 20 ml Et2O verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 20 ml Et2O gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde konzentriert und ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. Ausbeute: 80%, 1H NMR (D2O): δ 7,61 (br s, 1H); 7,48 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,23 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 2,43 (s, 3H).
  • Beispiel 9: N-(2-Aminobenzodiazol-6-yl)-2-thiophencarboximidamid
  • Figure 00220002
  • Ein Gemisch aus Benzodiazol-2,6-diamin (Beispiel 1, 50 mg, 0,3 mmol), und Thiophen-2-carboximidothiosäurephenylesterhydrobromid (91 mg, 0,3 mmol) wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit bildete sich ein Niederschlag. Das Gemisch wurde mit 4 ml Et2O verdünnt und gefiltert und ergab die Titelverbindung. Ausbeute: 94%, 1H NMR (DMSO-D6): δ 11,30 (br s, 1H); 9,71 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,18 (m, 2H); 7,74 (m, 3H); 7,29 (m, 3H).
  • Beispiel 10: N-(2,3-Dihydro-N-ethyl-2-iminobenzodiazol-6-yl)-2-ethylthiocarboximidamid
  • Figure 00220003
  • Eine Suspension von 1-(2-Aminobenzodiazol-6-yl)thioharnstoff (Beispiel 3, 30 mg, 0,187 mmol), Ethyliodid (15 μl, 0,18 mmol) und K2CO3 in 1 ml DMF wurde in einer abgedichteten Röhre 24 Stunden auf 85°C erhitzt. Etwa 20 Äquivalente Ethyliodid wurden über den Zeitraum von 24 Stunden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml H2O verdünnt und mit 2 × 20 ml CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und eingedampft und ergab einen gelben Rückstand, der einer Silicagel-Säulenchromatographie (7,5% MeOH:92,5% CH2Cl2) unterworfen wurde. Ausbeute: 57,2%, 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,69 (s, 1H); 8,08 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 7,93 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,44 (dd, 1H, J = 7,0, 2,4 Hz); 4,47 (q, 2H, J = 7,1 Hz); 3,77 (q, 2H, 3 = 7,3 Hz); 1,31 (m, 6H).
  • Beispiel 11: 6-Nitro-2-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)benzothiazol
  • Figure 00230001
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-6-nitrobenzodiazo (250 mg, 1,16 mmol) und 2-Pyrrolidin-1-ylethylamin (0,59 ml, 4,66 mmol) wurde 4 Stunden auf 100°C und dann 16 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch gefiltert, und der Niederschlag wurde mit 2 × 5 ml H2O gewaschen. Der Feststoff wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (7,5% MeOH:92,5% CH2Cl2) ausgesetzt und ergab die Titelverbindung als gelben Rückstand. Ausbeute: 20,6%, 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,80 (br s, 1H); 8,70 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 8,11 (dd, 1H, J = 6,8, 2,4 Hz); 7,47 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 3,58 (m, 2H); 2,60 (m, 6H); 1,73 (m, 2H).
  • Beispiel 12: 6-Amin-2-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)benzothiazol
  • Figure 00230002
  • Eine Suspension von 6-Nitro-2-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)benzothiazol (Beispiel 11, 50 mg, 0,17 mmol) und SnCl2 (1,61 mg; 0,85 mmol) in 20 ml Ethanol (denaturiert) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zwischen 50 ml Ethylacetat und 20 ml wäßriger 1,0 N NaOH verteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab einen gelben Rückstand, der einer Silicagel-Säulenchromatographie (5% 2 M NH3/MeOH:95% CH2Cl2) unterworfen wurde. Ausbeute: 65%, 1H NMR (CD3OD): δ 8,70 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 8,47 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 8,21 (dd, 1H, J = 6,3, 1,9 Hz); 5,05 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 4,28 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 4,14 (m, 4H); 3,33 (m, 4H).
  • Beispiel 13: N-[2-(2-Pyrrolidin-1-ylethylamino)-benzothiazol-6-yl)-2-thiophencarboximidamid
  • Figure 00230003
  • 6-Amin-2-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)benzothiazol (Beispiel 12, 28 mg, 0,11 mmol) und Thiophen-2-carboximidothiosäurephenylesterhydrobromid (32 mg, 0,11 mmol) in 3 ml Ethanol (denaturiert) wurden 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde zwischen 5 ml H2O und 10 ml Et2O verteilt Die wäßrige Schicht wurde konzentriert und ergab die Titelverbindung. 1H NMR (CD3OD): δ 8,08 (m, 2H); 7,72 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,64 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,30 (m, 2H); 3,86 (t, 2H, J = 5,9 Hz); 3,50 (m, 6H); 2,10 (m, 4H).
  • Beispiel 14 : 1-Benzoyl-3-(2-fluor-5-nitrophenyl)-thioharnstoff
  • Figure 00240001
  • Zu 10 ml THF wurde 4-Fluor-3-nitroanilin (0,5 g, 3,2 mmol) zusammen mit Benzoylisothiocyanat (0,43 ml, 3,2 mmol) zugesetzt. Die entstehende Lösung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach dem Reaktionsgemisch Hexane zugesetzt wurden. Der entstehende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und ergab einen beigefarbenen Feststoff (0,752 g, 74%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12,8 (br s, 1H); 12,0 (br s, 1H); 9,18 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 8,25 (m, 1H), 8,01 (d, 2H, J = 7,7 Hz); 7,71-7,66 (m, 2H); 7,58-7,54 (m, 2H)(m, 2H); MS (ESI) 320,2 (M+1, 45%), 299,8 (100%).
  • Beispiel 15: 5-Nitrobenzothiazol-2-ylamin
  • Figure 00240002
  • Einer Lösung von Methanol (1,6 1) wurde Natriummethoxid (8,64 g) zugesetzt. Unter Rühren wurde 1-Benzoyl-3-(2-fluor-5-nitrophenyl)thioharnstoff (16 g) als Feststoff zugesetzt, und das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und dann filtriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen (7,10 g, 86%). 1H NMR δ: 8,05 (d, 1H, J = 2,2 Hz); 7,97 (br s, 2H); 7,93 (s, 1H); 7,90 (d, 1H, J = 2,2 Hz); MS (ESI) 195,8 (M+1, 100%).
  • Beispiel 16: 5-Aminobenzothiazol-2-ylamin
  • Figure 00240003
  • Einer Lösung von Ethanol (36 ml) wurden 5-Nitrobenzothiazol-2-ylamin (Beispiel 15, 78 mg, 0,35 mmol) und Zinndichloriddihydrat (449 mg, 2 mmol) zugesetzt. Das entstehende Gemisch wurde 4 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und auf 50 ml 1,5 N NaOH-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 30 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, gefiltert und zu einem Feststoff eingedampft (43 mg, 66%). 1H NMR (DMSO-d) δ: 7,23-7,19 (m, 3H); 6,59 (d, 1H, J = 1,96 Hz); 6,32 (dd, 1H, J = 2,18, 8,28 Hz); 4,88 (br s, 2H); MS (ESI 166 (M+1, 100%).
  • Beispiel 17: 1-(2-Aminobenzothiazol-5-yl)-3-benzoylthioharnstoff
  • Figure 00240004
  • Einer Lösung von wasserfreiem THF (6,7 ml) wurden 5-Aminobenzothiazol-2-ylamin (Beispiel 16, 100 mg, 0,61 mmol) und Benzoylisothiocyanat (0,08 ml, 1 Val) zugesetzt. Das entstehende Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel verdampft wurde und der Rückstand mit einem 1:1-Gemisch aus Ether/Hexanen (0,164 g, 83%) gewaschen wurde. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12,61 (s, 1H); 11,53 (s, 1H); 7,99 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 7,76 (s, 1H); 7,69-7,65 (m, 2H); 7,59-7,53 (m, 4H); 7,25-7,23 (d, 1H, J = 3,9 Hz); MS (ESI) 328,8 (M+1, 100%).
  • Beispiel 18: 2-Aminobenzothiazol-5-yl)-thioharnstoff
  • Figure 00250001
  • Einer Lösung von wasserfreiem Methanol (213 ml) wurden Natriummethoxid (1,15 g) und 1-(2-Aminobenzothiazol-5-yl)-3-benzoylthioharnstoff (Beispiel 17, 3,5 g), zugesetzt. Das entstehende Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser (300 ml) gewaschen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und eingedampft (1,61 g, 67%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,64 (s, 1H); 7,60-7,37 (m, 6H); 6,96 (d, 1H, J = 8,3 Hz); MS (ESI) 224,8 (M+1, 100%).
  • Beispiel 19: 1-(2-Aminobenzothiazol-5-yl)-3-ethylthioharnstoff
  • Figure 00250002
  • Einer Lösung des Harnstoffs von Beispiel 18 (50 mg) in wasserfreiem DMF (2,5 ml) wurden Ethyliodid (18 μl) und K2CO3 (138 mg) zugesetzt. Das entstehende Gemisch wurde 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen (25 ml) und mit Dichlormethan (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Lösung in 10% Methanol und 90% Dichlormethan auf Silicagel chromatographiert (18,8 mg, 45%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7,48 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 6,97 (d, 1H, J = 1,9 Hz); 6,67 (dd, 1H, J = 8,3, 1,9 Hz) 2,97 (q, 2H, J = 7,3 Hz); MS (ESI) 252,8 (M+1, 100%).
  • Beispiel 20: N-(2-Aminobenzothiazol-5-yl)-thiophen-2-carboxamidinhydrobromid
  • Figure 00250003
  • Einer Lösung der Aminoharnstoffverbindung (Beispiel 18, 35 mg, 0,21 mmol) in Ethanol (1,4 ml) wurde Thiophen-2-carboximidothiosäurephenylesterhydrobromid (63,7 mg, 0,21 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Diethylether verdünnt. Der hellgelbe Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen (64,8 mg, 93%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11,36 (br s, 1H); 9,72 (br s, 1H); 8,83 (br s, 1H); 8,17 (d, 1H, J = 4,68 Hz).
  • Beispiel 21: N5-Thiazol-2-ylbenzothiazol-2,5-diamin
  • Figure 00260001
  • Einer Lösung von Ethanol (12 ml) wurde die Harnstoffverbindung (Beispiel 18, 50 mg, 0,22 mmol) zusammen mit Chloracetylaldehyd (0,12 ml, 0,94 mmol) zugesetzt. Das entstehende Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Dem Rückstand wurde Wasser (25 ml) zugesetzt, und der pH-Wert wurde mit einer Natriumcarbonatlösung auf 9 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 15 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, gefiltert und eingedampft (18,8 mg, 33%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7,66 (d, 1H, J = 2,2 Hz); 7,47 (d, 1H, J = 8,54 Hz); 7,21-7,18 (m, 2H); 6,73 (d, 1H, J = 3,9 Hz); MS (ESI) 248,8 (M+1, 100%).
  • Beispiel 22(a): [2-(4-Bromphenyl)-ethyl]-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-amin
  • Figure 00260002
  • 2-Chlor-6-nitrobenzothiazol (200 mg, 0,93 mmol) wurde in ein 15 ml-Glasfläschchen eingebracht das mit einem Rührstab und einem Septum ausgestattet war. Das Fläschchen wurde mit Argon gespült und mit DMF (1,0 ml) gefüllt. Es wurde Diisopropylethylamin zugesetzt (0,37 ml, 2 Val), wodurch eine rötliche Lösung entstand. Mittels einer Injektionsspritze wurde 2-(4-Bromphenyl)-ethylamin (186 mg, 1 Val) in DMF (1,0 ml) zugesetzt. Die dunkle Lösung wurde dann 30 Minuten in einem Aluminiumblock auf 110°C erhitzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit Wasser (10 ml) unter kräftigem Rühren verdünnt. Es bildete sich ein dunkler Niederschlag. Nach 10 Minuten Rühren wurden weitere 5 ml Wasser zugesetzt, und das Produkt wurde dann durch Vakuumfiltration aufgefangen. Das Produkt wurde mit destilliertem Wasser gewaschen (2 × 10 ml) und bei Unterdruck getrocknet. Die Probe wurde unter Hochvakuum getrocknet (0,8 torr, 110°C, 20 Stunden) und ergab einen Feststoff (198 mg, 61%). 1H NMR (CDCl3) δ: 8,5 (s, 1H); 8,21 (br d, 1H, J = 7,7 Hz); 7,48 (m, 3H); 7,10 (d, 2H, J = 7,7 Hz); 5,68 (br s, 1H); 3,75 (br t, 3H); 2,99 (br t, 3H).
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden weiteren Verbindungen herstellt:
  • (b) (6-Nitrobenzothiazol-2-yl)-(tetrahydropyran-4-yl)-amin
  • Figure 00260003
    • Ausbeute: Gelber Feststoff (179 mg, 69%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7,38 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 6,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 6,70 (dd, 1H, J = 8,9, 2,4 Hz); 3,83 (m, 5H); 3,55 (m, 4H); 2,93 (m, 1H).
  • (c) (6-Nitronenzothiazol-2-yl)-(2-pyridin-2-ylethyl)-amin
  • Figure 00270001
    • Ausbeute: Gelber Feststoff (145 mg, 52%). 1H NMR (CDCl3) δ: 8,6-8,49 (m, 2H); 8,22-8,18 (m, 1H); 7,64 (m, 1H); 7,50 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,22v (m, 3H); 3,91 (br t, 2H); 3,20 (t, 2H, J = 5,6 Hz).
  • Beispiel 23(a): 4-(6-Nitrobenzothiazol-2-ylamino)-butan-1-ol
  • Figure 00270002
  • In ein ofengetrocknetes Fläschchen, das mit 4-Amino-1-butanol (172 μl, 2 Val), 2-Chlor-6-nitrobenzothiazol (200 mg, 0,93 mmol) und Diisopropylethylamin (1 ml) gefüllt war, wurde DMF (5 ml) gegeben. Das dunkelbraune Gemisch wurde 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und dann zu einem dunklen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Chromatographie ausgesetzt (7% 2 M Ammoniak/Methanol in CH2Cl2), um das gewünschte Produkt zu ergeben (45 mg, 18%): 1H NMR (CD3OD) δ: 8,55 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 8,17 (dd, 1H, J = 2,3, 8,9 Hz); 7,47 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 3,63 (m, 3H); 3,53 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 1,80-1,75 (m, 2H); 1,70-1,65 (m, 2H); MS (M+1, 268).
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden weiteren Verbindungen hergestellt:
  • (b) [2-(3H-Imidazol-4-yl)-ethyl]-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-amin
  • Figure 00270003
    • Ausbeute: 80 mg (30%) eines Feststoffs. 1H NMR (CD3OD) δ: 8,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 8,14 (dd, 1H, J = 2,5, 8,9 Hz); 7,64 (s, 1H); 7,44 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 6,92 (s, 1H); 3,75 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 2,98 (t, 2H, J = 7,0 Hz); MS (M+1, 290).
  • (c) (3-Imidazol-1-ylpropyl)-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-amin
  • Figure 00270004
    • Ausbeute: 70 mg (25%). 1H NMR (CD3OD) δ: 8,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 8,15 (dd, 1H, J = 2,0, 8,9 Hz); 7,71 (s, 1H); 4,18 (t, 2H, J = 6,9 Hz); 3,50 (t, 2H, J = 6,9 Hz); 2,20 (m, 2H); MS (M+1, 304).
  • (d) [2-(3-Chlorpheny)-ethyl]-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-amin
  • Figure 00280001
    • Ausbeute: 433 mg (79%).
  • Beispiel 24: (1-Benzylpiperidin-4-yl)-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-amin
  • Figure 00280002
  • 2-Chlor-6-nitrobenzothiazol (200 mg, 0,93 mmol) wurde in ein 15 ml-Fläschchen eingebracht, das mit einem Rührstab und einem Septum ausgestattet war. Das Fläschchen wurde mit Argon gespült und mit DMF (1,0 ml) gefüllt. Diisopropylethylamin (0,37 ml, 2 Val) wurde zugesetzt und ergab eine rötliche Lösung. Amin-4-benzylpiperidin (177 mg, 1 Val) in DMF (1,0 ml) wurde mittels einer Injektionsspritze zugesetzt. Die dunkle Lösung wurde dann in einem Aluminiumblock 30 Minuten auf 110°C erhitzt. Das Gemisch wurde im Eisbad abgekühlt und unter kräftigem Rühren mit Wasser verdünnt (10 ml). Es erfolgte ein Ausölen der Verbindung. Es wurden Ethylacetat (25 ml) und anschließend 2 M NaOH (5 ml) zugesetzt, und die Schichten wurden geschüttelt und getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (26 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Salzlösung (2 × 24 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem braunen Öl eingedampft. Das Öl wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (2% 2 M Ammoniak/Methanol in CH2Cl2) und ergab einen gelben Schaum (166 mg, 47%). 1H NMR (CDCl3) δ: 8,50 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 8,20 (dd, 1H, J = 2,4, 8,9 Hz); 7,51 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,32 (m, 5H); 5,63 (d, 1H, J = 6 Hz); 3,70 (br s, 1H); 3,55 (s, 2H); 2,89 (in, 2H); 2,28-2,11 (m, 4H); 1,73-1,56 (m, 2H).
  • Beispiel 25(a): [2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-amin
  • Figure 00280003
  • In eine Druckflasche, die mit 2-Amino-6-nitrobenzothiazol (0,50 g, 2,56 mmol), 2-(2-Chlorethyl)-1-methylpyrrolidinhydrochlorid (0,57 g, 1,2 Val) und K2CO3 (1,06 g, 3 Val) gefüllt war, wurde trockenes DMF (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen (100 ml) und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (10% Ammoniak/Methanol in CH2Cl2) (177 mg, 23%). 1H NMR (CDCl3) δ: 8,25 (d, 1H, 3 = 1,8 Hz); 7,87 (dd, 1H, J = 1,8, 8,7 Hz); 7,59 (d, 1H, 3 = 8,7 Hz); 3,54 (m, 2H); 3,43 (m, 2H); 2,40 (m, 1H); 2,33 (s, 4H); 2,17 (dd, 1H, J = 8,9, 17,7 Hz); 1,93-1,66 (m, 6H).
  • Auf ähnliche Weise wurde die folgende weitere Verbindung hergestellt:
  • (b) N,N-Dimethyl-N'-(6-nitro-1H-inden-2-yl)-ethan-1,2-diamin
  • Figure 00290001
  • Aus 2-Amino-6-nitrobenzothiazol und 2-Chlorethylaminhydrochlorid wurde die Titelverbindung auf ähnliche Weise nach Chromatographie auf Silicagel gewonnen (215 mg, 32%). 1H NMR (CD3OD) δ: 8,17 (d, 1H, J = 1,65 Hz); 7,91 (dd, 1H, J = 1,7, 8,4 Hz); 7,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 3,64 (t, 2H, J = 6,7 Hz); 2,70 (t, 2H, J = 6,7 Hz); 2,37 (s, 6H):
  • Beispiel 26: 2-Morpholin-4-ylethyl)-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-amin
  • Figure 00290002
  • Einem Gemisch von 2-Chlor-6-nitrobenzothiazol (1,00 g, 4,66 mmol) in Wasser (9,0 ml) wurde 2-Morpholin-4-ylethylamin zugesetzt (2,45 ml, 18,6 mmol). Das dunkle Reaktionsgemisch wurde unter Argon gerührt und 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, bis zu welchem Zeitpunkt das Reaktionsgemisch eine rotbraune Farbe annahm. Das Gemisch wurde dann auf 65°C abgekühlt und weitere 17,75 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde dann nach Abkühlung auf Raumtemperatur durch Saugfiltration aufgefangen und ergab einen gelben Feststoff (377 mg, 26%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,69 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 8,10 (dd, 1H, J = 2,1, 8,9 Hz); 7,46 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 3,59 (m, 6H); 2,55 (t, 2H, J = 6,2 Hz); 2,51 (m, 4H); 2,43 (m, 4H):
  • Beispiel 27(a): N2-(2-Pyridin-2-ylethyl)-benzothiazol-2,6-diamin
  • Figure 00290003
  • (6-Nitrobenzothiazol-2-yl)-(2-pyridin-2-ylethyl)-amin (Beispiel 22(c), 46,6 mg, 0,155 mmol) und Zinn(II)chloriddihydrat (175 mg, 5 Val) und Ethanol (analysenrein, 5 ml) wurden in einem abgedichteten Fläschchen 4 Stunden auf 88–90°C erhitzt. Die Lösung wurde mit 3 N NaOH (3 ml) und Ethylacetat (5 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden über MgSO4 getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Feststoff wurde einer Chromatographie auf Silicagel ausgesetzt (5% 2 M Ammoniak/Methanol CH2C12) und ergab einen grünen Schaum. Ausbeute (37,3 mg, 89%). 1H NMR (CDCl3) δ: 8,53 (m, 1H); 7,58 (dd, 1H, J = 7,7, 9,6 Hz); 7,35-7,26 (m, 2H); 7,18-7,10 (m, 2H); 6,90 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 6,65 (dd, 1H, J = 2,4, 8,9 Hz); 6,16 (br s, 1H); 3,81 (t, 2H, J = 6,1 Hz); 3,2 (br s, NH2); 3,13 (t, 2H, J = 6,1 Hz).
  • Auf ähnliche Weise wurde die folgende weitere Verbindung hergestellt:
  • (b) N2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-benzothiazol-2,6-diamin
  • Figure 00300001
  • Aus (1-Benzylpiperidin-4-yl)-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-amin (Beispiel 24) wurde auf ähnliche Weise nach der Reinigung mittels Chromatographie (5% 2 M Ammoniak/Methanol in CH2Cl2) ein gelbes Öl gewonnen (42,3 mg, 81%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7,4-7,2 (m, 6H); 6,91 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 6,66 (dd, 1H, J = 2,0, 8,5 Hz); 5,20 (br s, 1H); 3,59 (br s, 2H); 3,51 (s, 2H); 2,85-2,70 (m, 2H); 2,25-2,05 (m, 4H); 1,7-1,5 (m, 2H).
  • Beispiel 28: N2-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-benzothiazol-2,6-diamin
  • Figure 00300002
  • [2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethyl]-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-amin (Beispiel 25(a)), 177,4 mg, 0,577 mmol) und Zinn(II)chloriddihydrat (948 mg, 5 Val) wurden in 5 ml Ethanol gegeben. Die entstandene Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Gemisch auf 100 ml einer 1,5 M NaOH-Lösung gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über MgSO4 getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 10% 2 M Ammoniak/Methanol in Dichlormethan auf Silicagel chromatographiert (98,4 mg, 62%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7,32 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,91 (d, 1H, J = 1,9 Hz); 6,49 (dd, 1H, J = 1,9, 8,5 Hz); 3,67 (br s, NH2); 3,51 (m, 2H); 3,13-3,09 (m, 1H); 2,36 (s, 4H); 2,19 (m, 1H); 1,93-1,68 (in, 6H).
  • Beispiel 29: N2-(2-Dimethylaminoethyl)-benzothiazol-2,6-diamin
  • Figure 00300003
  • Einer Lesung von N,N-Dimethyl-N'-(6-nitro-1H-inden-2-yl)-ethan-1,2-diamin (Beispiel 25(b), 200 mg, 0,75 mmol), das in Ethanol (6,7 ml) aufgelöst war, wurde Zinn(II)chloriddihydrat zugesetzt (1,23 g, 5 Val). Das entstandene Gemisch wurde 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde zwischen 1,5 N NaOH (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 × 100 ml). Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über MgSO4 getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Silicagel-Säule chromatographiert (10% 2 M Ammoniak/Methanol in CH2Cl2) und ergab Anilin (98,2 mg, 56%).
  • Beispiel 30: 4-(6-Aminobenzothiazol-2-ylamino)-butan-1-ol
  • Figure 00310001
  • Einer Lösung der Nitroverbindung (Beispiel 23(a), 83 mg, 0,31 mmol) in Ethanol (6 ml) wurde Zinn(II)chloriddihydrat zugesetzt (350 mg, 1,55 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 3 N NaOH (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, gefiltert und eingedampft. Das entstandene Öl wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (5% 2 M Ammoniak(Methanol in CH2Cl2) und ergab einen dunkelgelben Feststoff (72 mg, 98%). 1H NMR (CD3OD) δ: 7,22 (d, 1H, J =); 7,01 (s, 1H); 6,74 (d, 1H, J = 6,9 Hz); 3,61 (s, 2H); 3,41 (s, 2H); 3,33 (s, 1H, OH); 1,73 (b s, 2H); 1,66 (b s, 2H).
  • Beispiel 31: N2-(3-Imidazol-1-ylpropyl)-benzothiazol-2,6-diamin
  • Figure 00310002
  • Einer Lösung der Nitroverbindung (Beispiel 23(c), 50 mg, 0,16 mmol) in Ethanol (3 ml) und THF (2 ml) wurde Zinn(II)chloriddihydrat (190 mg, 0,84 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde unter Argon 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die Lösung wurde dann mit 3 N NaOH (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, gefiltert und eingedampft. Das entstandene Öl wurde durch Chromatographie auf Silicagel (10% 2 M Ammoniak/Methanol in CH2Cl2) gereinigt und lieferte das gewünschte Produkt (32,4 mg, 74%).
  • Beispiel 32: N2-[2-(3-Chlorphenyl)-ethyl]-benzothiazol-2,6-diamin
  • Figure 00310003
  • Einer Lösung der Nitroverbindung (Beispiel 23(d), 432 mg, 1,29 mmol) in Ethanol (5 ml) und THF (3 ml) wurde Zinn(II)chloriddihydrat (1,46 g, 6,47 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 3 N NaOH (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit MgSO4 getrocknet, gefiltert und eingedampft. Das entstandene Öl wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (2,5% 2 M Ammoniak/Methanol in CH2Cl2) und ergab einen dunkelgelben Feststoff (168 mg, 43%).
  • Beispiel 33(a): N2-[2-(4-Bromphenyl)-ethyl]-benzothiazol-2,6-diamin
  • Figure 00320001
  • [2-(4-Bromphenyl)-ethyl]-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-amin (Beispiel 22(a), 108,5 mg, 0,364 mmol) und Zinn(II)chloriddihydrat (411 mg, 5 Val) wurden in einen Kolben eingebracht, der mit einem Septum und einem Rührstab ausgestattet war. Der Kolben wurde mit Argon gespült, und Ethanol (analysenrein, 10 ml) wurde zugesetzt. Die gelbe Lösung wurde dann 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das dicke gelbe Öl wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst und mit 3 N Natriumhydroxidlösung (3 × 5 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, gefiltert und eingedampft. Das rötliche Öl wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (1:1 Hexane/Ethylacetat). Ausbeute: 71,2 mg. 1H NMR (CDCl3 ) δ: 7,43 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,08 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 6,92 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 6,87 (dd, 1H, J = 2,4, 8,5 Hz); 5,35 (br s, 1H); 3,62 (t, 2H, J = 6,9 Hz); 3,5 (br s, 2H); 2,92 (t, 2H, J = 6,9 Hz).
  • Auf ähnliche Weise wurde die folgende weitere Verbindung hergestellt:
  • (b) N2-(Tetrahydropyran-4-yl)-benzothiazol-2,6-diamin
  • Figure 00320002
  • Aus Beispiel 22(b). Gelber Feststoff (34,1 mg, 64%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7,36 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 6,7 (m, 1H); 5,1 (br s, 1H); 3,85 (m, 4H); 3,6 (br s, 2H); 2,93 (m, 4H).
  • Beispiel 34: N2-[2-(3H-Imidazol-4-yl)-ethyllbenzothiazol-2,6-diamin
  • Figure 00320003
  • Einer Lösung von [2-(3H-Imidazol-4-yl)-ethyl]-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-amin (Beispiel 23(b), 80 mg, 0,28 mmol) in Ethanol (5 ml) und THF (1,5 ml) wurde Zinn(II)chloriddihydrat zugesetzt (312 mg, 5 Val). Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, dann mit 2 M wäßriger NaOH (20 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und eingedampft und ergab einen gelben Rückstand. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Saulenchromatographie ausgesetzt (10–15% 2 M Ammoniak/Methanol in CH2Cl2) und ergab das Endprodukt (41 mg, 56%). 1H NMR (CD3OD) δ: 7,65 (s, 1H); 7,23 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,98 (d, 1H, J = 1,8 Hz); 6,91 (s, 1H); 6,72 (dd, 1H, J = 1,8, 8,5 Hz); 3,64 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 2,95 (t, 2H, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 35: N2-(2-Morpholin-4-ylethyl)-benzothiazol-2,6-diamin
  • Figure 00330001
  • Ein Gemisch von (2-Morpholin-4-ylethyl)-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-amin (Beispiel 26, 250 mg, 0,81 mmol) und Zinn(II)chloriddihydrat (914 mg, 5 Val) in Ethanol (30 ml) wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, mit 1,0 N NaOH-Lösung (50 ml) behandelt und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, eingedampft und einer Silicagel-Chromatographie ausgesetzt (10% 2 M Ammoniak/Methanol in CH2Cl2) und ergab das gewünschte Amin (175 mg, 77%). Die LC-MS-Analyse (Flüssigkeitschromatographie/Massenspektrometrie)(Acetonitril, Wasser, C18-Silica) ergibt eine Reinheit von 99,9%. MS (M+1, 279).
  • Beispiel 36: Herstellung von Amidinen
  • Unter Anwendung des in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • (a) N-T2-(Tetrahydropyran-4-ylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin
  • Figure 00330002
  • Aus Beispiel 33(b). Ausbeute: 22 mg gelbes Öl. 1H NMR (CDCl3) δ: 7,55-7,38 (m, 3H); 7,31-7,24 (m, 1H); 7,11-7,08 (m, 1H); 6,99-6,93 (m, 1H); 4,91 (br s, 1H); 3,86-3,81 (in, 4H); 3,5 (t, 1H); 2,99-2,97 (m, 4H). MS (360, M+).
  • (b) N-{2-[2-(4-Bromphenyl)ethylamino]-benzothiazol-6-yl}-thiophen-2-carboxamidin
  • Figure 00330003
  • Aus Beispiel 33(a). Ausbeute: 30,4 mg beigefarbener Feststoff (HBr-Salz). Eine Analysenprobe wurde mittels Reinigung durch Silicagel-Chromatographie hergestellt (2,5% 2 M Ammoniak/Methanol in Dichlormethan). 1H NMR (CDCl3) δ: 7,55 d, J = 8,6 Hz); 7,48-7,43 (in, 4H); 7,48-7,43 (m, 3H); 7,28 (s, 2H); 7,15-7,10 (m, 3H); 7,0-6,97 (m, 1H); 5,32 (br s, 1H); 4,88 (br s, 2H); 3,71 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 2,99 (t, 2H, J = 6,8 Hz). MS (M+1, 457, 459).
  • (c) N-[2-(2-Pyridin-2-ylethylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin
  • Figure 00340001
  • Aus Beispiel 27(a). Ausbeute: 42,5 mg gelber Feststoff (HBr-Salz). Eine Analysenprobe wurde durch Reinigung mittels Silicagel-Chromatographie gewonnen (5% 2 M Ammoniak/Methanol-Lösung in Dichlormethan) und ergab ein gelbes Öl. 1H NMR (CDCl3) δ: 8,57 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 7,63 (m, 1H); 7,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,45-7,42 (m, 2H); 7,23-7,19 (m, 3H); 7,10-7,09 (m, 1H); 6,96-6,94 (dd, 1H, J = 1,65, 8,7 Hz); 6,28 (br s, 1H); 4,91 (br s, 2H); 3,88 (t, 2H, J = 6,9 Hz); 3,18 (t, 2H, J = 6,4 Hz). MS (M+1, 380).
  • (d) N-[2-(1-Benzylpiperidin-4-ylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin
  • Figure 00340002
  • Aus Beispiel 27(b). Ausbeute: 52,4 mg, 0,09 mmol eines Feststoffs, 79% (HBr-Salz). Die freie Base wurde durch Auflösen in Methanol (1 ml) und Verdünnen mit Ethylacetat (10 ml) und Waschen mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (5 ml) hergestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, gefiltert und eingedampft und ergaben ein gelbes Öl (41,1 mg, 0,09 mmol). 1H NMR (CDCl3) δ: 7,51 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,45-7,42 (m, 2H); 7,35-7,34 (m, 4H); 7,29-7,28 (m, 1H); 7,24 (d, J = 1,8 Hz); 7,10 (m, 1H); 6,96 (dd, 1H, J = 1,8, 8,5 Hz); 5,18 (br s, 1H); 4,85 (br s, 2H); 3,68 (bs, 1H); 3,56 (s, 2H); 2,87 (br d, 2H); 2,24 (t, 2H); 2,15 (br d, 2H); 1,67 (q, 2H). MS (M+1, 448).
  • (e) N-{2-1.2-(3H-Imidazol-4-yl)-ethylaminol-benzothiazol-6-yl}-thiophen-2-carboxamidin
  • Figure 00340003
  • Aus Beispiel 34. Ausbeute: 27 mg (49%) gelber Feststoff. 1H NMR (CD3OD) δ: 7,66 (d, 1H, J = 3 Hz); 7,61 (s, 1H); 7,59 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,45 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,25 (d, 1H, J = 1,8 Hz); 7,14 (t, 1H, J = 4,4 Hz); 6,95 (dd, 1H, J = 1,8, 8,0 Hz); 6,90 (s, 1H); 3,69 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,37 (s, 2H); 3,33 (d, 1H, J = 1,8 Hz); 2,97 (t, 2H, J = 7 Hz). MS (M+1, 369).
  • (f) N-[2-(2-Morpholin-4-yl-ethylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin
  • Figure 00350001
  • Aus Beispiel 35. Ausbeute: 115 mg (82%) eines gelben Feststoffs. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,74-7,70 (m, 2H); 7,60 (d, 1H, J = 4,9 Hz); 7,31 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,15 (s, 1H); 7,10 (1, J = 4,4 Hz); 6,73 (d, 1H, J = 7,4 Hz); 6,70 (br s, 2 H); 3,61-3,58 (m, 4H); 3,50-3,45 (m, 2H); 2,53 (m, 2H); 2,44 (m, 4H). MS (M+1, 388).
  • (g) N-[2-(2-Dimethylaminoethylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin
  • Figure 00350002
  • Aus Beispiel 29. Ausbeute: 76 mg (77%) eines Öls. 1H NMR (CDCl3) δ: 7,49 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,42 (m, 2H); 7,17 (s, 1H); 7,06 (t, 1H, J = 4,2 Hz); 6,74 (dd, 1H, J = 1,4, 8,1 Hz); 6,15 (br s, 1H); 4,95 (br s, 2H); 3,48 (t, 2H, J = 5,73 Hz); 2,57 (t, 2H, J = 5,7 Hz); 2,27 (s, 6H). MS (M+1, 346).
  • (h) N-{2-T2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethylaminol-benzothiazol-6-yl}-thiophen-2-carboxamidin
  • Figure 00350003
  • Aus Beispiel 28. Ausbeute: 132 mg (93%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7,47 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,42 (m, 2H); 7,21 (br s, 1H); 7,14 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 7,04 (m, 1H); 6,71 (d, 1H, J = 7,4 Hz); 5,01 (br s, 2H); 3,46 (m, 2H); 3,06 (m, 1H); 2,31 (s, 4H); 2,14 (dd, 1H); 1,9-1,6 (m, 6H). MS (M+1, 386).
  • (i) N-{2-[2-(3-Chlorphenyl)-ethylaminol-benzothiazol-6-yl}-thiophen-2-carboxamidin
  • Figure 00350004
  • Aus Beispiel 32. Ausbeute: 130 mg (48%) eines glänzenden goldfarbenen Feststoffs. 1H NMR (CDCl3) δ: 7,51 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,44 (m, 2H); 7,26 (m, 4H); 7,14-7,10 (m, 2H); 6,96 (dd, 1H, J = 1,2, 7,9 Hz); 5,49 (b s, 1H); 4,92 (b s, 2H); 3,70 (t, 2H, J = 6,9 Hz); 2,99 (t, 2H, J = 6,9 Hz).
  • (j) N-[2-(4-Hydroxybutylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin
  • Figure 00360001
  • Aus Beispiel 30. Ausbeute: 44,9 mg eines dunklen gelbbraunen Öls (35%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7,53 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,45 (m, 2H); 7,24 (s, 1H); 7,12 (d, J = 3,5 Hz); 6,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 3,76 (t, 2H); 3,51 (m, 3H); 1,83 (m, 2H); 1,74 (m, 2H).
  • (k) N-[2-(3-Imidazol-1-ylpropylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin
  • Figure 00360002
  • Aus Beispiel 31. Ausbeute: 38 mg eines dicken gelben Öls (87%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7,55 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,28 (m, 1H); 7,11 (s, 2H); 6,98 (s, 2H); 5,33 (b s, 1H); 4,90 (b s, 2H); 4,13 (m, 2H); (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,23 (m, 2H).
  • Beispiel 37: 1-Benzoyl-3-[2-(1-Benzylpiperidin-4-ylamino)-benzothiazol-6-yl]-thioharnstoff
  • Figure 00360003
  • N2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-benzothiazol-2,6-diamin (Beispiel 27(b), 39 mg, 0,12 mmol) wurde zusammen mit Benzoylisothiocyanat (17 μl, 1,1 Val) in trockenem THF bei Raumtemperatur unter Argon 24 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und man erhielt ein gelbes Öl. Das Öl wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (30% Ethylacetat/Hexane) und ergab ein gelbes Öl(60,7 mg, 100%).
  • Beispiel 38: [2-(1-Benzylpiperidin-4-ylamino)-benzothiazo1-6-yl]-thioharnstoff
  • Figure 00360004
  • 1-Benzoyl-3-[2-(1-benzylpiperidin-4-ylamino)-benzothiazol-6-yl]-thioharnstoff (Beispiel 37, 29 mg, 0,058 mmol) wurde in einen mit Argon gespülten Kolben eingebracht. THF (3 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 2 M NaOH (0,13 ml, 4,4 Val). Das Gemisch wurde 44 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Gemisch wurde mit Wasser (2 ml) und Ethylacetat (10 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase (gesättigt mit NaCl) wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 × 10 ml). Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über MgSO4 getrocknet gefiltert und zu einem gelben Öl eingedampft, das über Nacht unter Hochvakuum getrocknet wurde. (Rohausbeute: 25,2 mg). Das Produkt wurde direkt in dem nachfolgenden Schritt (Beispiel 39) verwendet.
  • Beispiel 39: N2-(1-Benrylpiperidin-4-yl)-N6-thiazol-2-ylbenzothiazo1-2,6-diamin
  • Figure 00370001
  • Ein Gemisch von N2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-benzothiazol-2,6-diamin (Beispiel 27(b), 25,2 mg, 0,063 mmol) und 50% wäßrigem Chloracetaldehyd (20 μl) wurde 5 Stunden in Ethanol unter Rückfluß erhitzt. Weitere 70 μl wurden zugesetzt, und das Erhitzen unter Rückfluß wurde 24 Stunden und dann bei Raumtemperatur 3 Tage fortgeführt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das Produkt wurde einer Chromatographie auf Silicagel ausgesetzt (2,5–10% 2 M Ammoniak(Methanol in CH2Cl2) und ergab ein gelbes Öl(10,3 mg, 39%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7,76 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 7,48 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,35 (m, 5H); 7,32-7,26 (m, 3H); 7,20 (dd, 1H, J = 2,2, 8,4 Hz); 6,60 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 5,40 (br s, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,57 (s, 2H); 2,9-2,87 (m, 2H); 2,25 (t, 2H); 2,17-2,13 (m, 2H); 1,71-1,62 (m, 2H). MS (M+1, 422).
  • Beispiel 40: 1-Benzoyl-3-{2-T2-(4-Bromphenyl)-ethylaminol-benzothiazol-6-yl}-thioharnstoff
  • Figure 00370002
  • N2-[2-(4-Bromphenyl)-ethyl]-benzothiazol-2,6-diamin (Beispiel 33(a), 71 mg, 0,205 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) aufgelöst. Benzoylisothiocyanat (20 μl, 1,1 Val) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und man erhielt einen gelben Feststoff. Der Feststoff wurde in CH2Cl2 (5 ml) aufgelöst und auf Silicagel absorbiert. Die absorbierte Verbindung wurde in eine Silicasäule geladen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexanen (1:1) eluiert und ergab einen gelben Feststoff (99 mg, 95%). 1H NMR (CDCl3) δ: 12,61 (s, 1H); 9,10 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 7,90 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,67-7,43 (m, 8H), 7,12 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 3,69 (t, 2H, J = 6,9 Hz); 2,97 (d, 2H, J = 6,9 Hz).
  • Beispiel 41: {2-[2-(4-Bromphenyl)-ethylamino]-benzothiazol-6-yl}-thioharnstoff
  • Figure 00370003
  • 1-Benzoyl-3-{2[2-(4-Bromphenyl)-ethylamino]-benzothiazol-6-yl}-thioharnstoff (Beispiel 38, 71,1 mg, 0,138 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) aufgelöst. Wäßrige NaOH (2 M, 0,3 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Argon 44 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Wasser (2 ml) und Ethylacetat (10 ml) wurden zugesetzt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase war vor der Extraktion mit NaCl gesättigt. Es wurden weitere 10 ml Ethylacetat zugesetzt, und die Schichten wurden getrennt. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, gefiltert und zu einem gelben Feststoff eingedampft (51,3 mg, 91%).
  • Beispiel 42: 1-{2-12-(4-Bromphenyl)-ethylaminol-benzothiazol-6-yl}-2-ethylisothioharnstoff
  • Figure 00380001
  • {2-[2-(4-Bromphenyl)-ethylamino]-benzothiazol-6-yl}-thioharnstoff (Beispiel 39, 51,3 mg, 0,126 mmol) wurde in trockenem DMF (0,5 ml) aufgelöst. Ethyliodid (11 μl, 1,1 Val) wurde zugesetzt, und die gelbe Lösung wurde 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und mit Eiswasser (2 ml) und anschließend mit eiskalter Salzlösung (3 × 2 ml) extrahiert. Das Produkt wurde über MgSO4 getrocknet, gefiltert und zu einem gelben Öl eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (5% 2 M Ammoniak/Methanol in CH2Cl2) und ergab den Isothioharnstoff (12,5 mg, 23%). Das Produkt wurde in Methanol (1,0 ml) aufgelöst und mit 1,0 M HCl in Ether (4 ml) angesäuert. Der orangefarbene Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen und mit Hexanen gewaschen (6,0 mg, 10%). MS (M+1, 435, 437).
  • Beispiel 43: nNOS- und iNOS-Enzymbestimmung
  • Die Erzeugung von Stickoxid durch NOS wurde durch den Hämoglobineinfangtest gemessen (Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1990, 87, 714). Das Testgemisch für nNOS enthielt 10 mM L-Arginin, 1,2 mM CaCl2, 11,6 mg/ml Calmodulin, 100 mM NADPH und 3 mM Oxyhämoglobin in 100 mM HEPES (pH 7,5). Das Reaktionsgemisch für iNOS enthielt 10 mM L-Arginin, 100 mM NADPH, 6,5 mM BH4 und 3 mM Oxyhämoglobin in 100 mM HEPES (pH 7,5). Alle Assays waren in einem Endvolumen von 600 ml enthalten und wurden mit Enzym initiiert. Stickoxid reagiert mit Oxyhämoglobin zu Methämoglobin, das in einem Perkin-Elmer Lambda 10 U/vis-Spektrophotometer bei 401 nm (e = 19700 M–1 cm–1) nachgewiesen wird.
  • IC50 und die prozentuale Hemmung von NOS durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Anfangsgeschwindigkeits-Meßbedingungen mit dem oben beschriebenen Hämoglobineinfangtest unter Verwendung verschiedener Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
  • Beispiel 44: Neuroprotektion von Rattenkortexzellen gegen NMDA-Erregung
  • Rattenkortex-Neuronenkulturen wurden in einem Puffer mit oder ohne die Testverbindungen gemäß früher beschriebenen Verfahren (J. Neurosci. 2000, 1. Okt.; 20(19): 7183–92) 30 Minuten lang 25 μM NMDA ausgesetzt. Die Testverbindungen wurden während einer Vorinkubationszeit von 60 Minuten zugesetzt, um die Chance zur Erkennung von Neuroprotektion zu maximieren. Nach 24 h wurden die Kulturen mit Propidiumiodid behandelt, und der Zelltod in Prozent wurde bestimmt.
  • 1 zeigt die Neuroprotektion, die während der NMDA-Erregung beobachtet wird, wenn Rattenkortexzellen 60 Minuten mit N-{2-[2-(3H-Imidazol-4-yl)-ethylamino]-benzothiazol-6-yl}-thiophen-2-carboxamidin behandelt werden. 2 zeigt die beobachtete Neuroprotektion während einer NMDA-Erregung, wenn Rattenkortexzellen 60 Minuten mit N-[2-(2-Morpholin-4-yl-ethylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin vorinkubiert werden. Die vorliegende Erfindung ist zwar unter Bezugnahme auf Beispiele beschrieben worden, die gegenwärtig als bevorzugt angesehen werden, aber es versteht sich, daß die Erfindung nicht auf die offenbarten Beispiele beschränkt ist. Tabelle 1: IC50 (μM) von NOS durch die erfindungsgemäßen Verbindungen
    Beispiel Nr. nNOS iNOS eNOS
    4 4,2 327 83,3
    5 1,7 26,7 17,7
    7 250 - 238
    9 41,4 - 119
    13 11,9 125 100
    17 32,1 275 94
    18 57,8 123 145
    20 89 73 169
    36f 4,8 > 300 > 300
    36b 1,46 91 110
    36d 1,6 163 210

Claims (35)

  1. Verbindung der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate derselben:
    Figure 00400001
    wobei R1 aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus:
    Figure 00400002
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus H,
    Figure 00400003
    R3 aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus C1-4-Alkyl, SC1-6-Alkyl, Thienyl und Furanyl; R4 aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus H, C1-6-Alkyl, Ph, C(O)Ph und -C(O)C1-6-Alkyl; R5 und R6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind bestehend aus H und C1-6-Alkyl oder R5 und R6 und der Stickstoff, an den sie angeknüpft sind, zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen azacarbocyclischen Ring bilden, wobei eines der Kohlenstoffatome in dem Ring wahlweise durch O, S oder NR7 ersetzt sein kann; R7 aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus H, C1-6-Alkyl, Ph, Heteroaryl, CH2Ph und CH2-Heteroaryl, wobei Ph und Heteroaryl wahlweise durch 1–3 Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind bestehend aus C1-4-Alkyl, Halo, OH, OC1-4-Alkyl, NH2, NH(C1-4-Alkyl)N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro und Cyano; R8 aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus H, OH, Ph, Naphthyl und Heteroaryl, wobei Ph, Naphthyl und Heteroaryl wahlweise durch 1–3 Gruppen substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, Halo, NH2, NH(C1-4-Alkyl)N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro, Cyano, OH und OC1-4-Alkyl; R9 C3-7-Cycloalkyl ist, das wahlweise mit 1–3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, Halo, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4Alkyl)(C1 -4-Alkyl), Nitro, Cyano, OH und OC1-4-Alkyl) und ein oder zwei Kohlenstoffatome in C3-7-Cycloalkyl wahlweise durch O oder S ersetzt sein kann bzw. können; n 1–6 beträgt: m 0–6 beträgt; o 0–2 beträgt; p 1–2 betragt; wobei das Heteroaryl ein mono- oder bicyclischer aromatischer Ring ist, der 5 bis 10 Atome enthält, von denen 1–3 ein Heteroatom oder substituiertes Heteroatom sein können, das aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus O, S, NH und N C1-4-Alkyl; und die Gruppe R'NH- an der 5- oder 6-Stellung des Aminobenzothiazolrings angeknüpft ist, mit der Maßgabe, dass, wenn R4 C1-6-Alkyl ist, die Gruppe R'NH- an der 5-Stellung des Aminobenzothiazolrings angeknüpft ist, und ausschließlich der Verbindung 2-Amino-5-N-methylthioureidobenzothioazol.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus C1-2-Alkyl, SC1-4-Alkyl und Thienyl.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R3 aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus SC1-2-Alkyl und Thienyl.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, wobei R4 aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus H, C1-4-Alkyl, Ph, C(O)Ph und -C(O)C1-4-Alkyl.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R4 aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus H und C(O)Ph.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5, wobei R5 und R6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind bestehend aus H und C1-4-Alkyl oder R5 und R6 und der Stickstoff, an den sie angeknüpft sind, zusammen einen 4- bis 6-gliedrigen azacarbocyclischen Ring bilden, wobei eines der Kohlenstoffatome in dem Ring wahlweise durch O, S oder NR7 ersetzt sein kann.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R5 und R6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind bestehend aus H und CH3 oder R5 und R6 und der Stickstoff den sie angeknüpft sind, zusammen einen 5- bis 6-gliedrigen azacarbocyclischen Ring bilden.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–7, wobei R7 unter H, C1-4-Alkyl, Ph, Heteroalkyl, CH2Ph und CH2-Heteroaryl ausgewählt ist, wobei Ph und Heteroaryl wahlweise durch 1–2 Gruppen substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind am der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, Halo, OH, OC1-4-Alkyl, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro und Cyano.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei R7 unter H, C1-4-Alkyl, Ph, Heteroalkyl, CH2Ph und CH2-Heteroaryl ausgewählt ist, wobei Ph und Heteroaryl wahlweise durch 1 Gruppe substituiert sind, die unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, Halo, OH, OC1-4-Alkyl, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro und Cyano.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei R7 unter H, Ph, C1-4-Alkyl und CH2Ph ausgewählt ist, wobei Ph wahlweise durch 1 Gruppe substituiert ist, die unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, Halo, OH, OC1-4-Alkyl, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro und Cyano.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R7 unter H, C1-2-Alkyl, Ph und CH2Ph ausgewählt ist, wobei Ph wahlweise durch 1 Gruppe substituiert ist, die unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Halo, OH, Methoxy, NH2, NHMe, NMe2, Nitro und Cyano.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei R7 unter Methyl und CH2Ph ausgewählt ist.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–12, wobei R8 aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus H, OH, Ph und Heteroaryl, wobei Ph und Heteroaryl wahlweise durch 1–2 Gruppen substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, Halo, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro, Cyano, OH und OC1-4-Alkyl.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei R8 aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus H, OH, Ph und Heteroaryl, wobei Ph und Heteroaryl wahlweise durch 1 Gruppe substituiert sind, die unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, Halo, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro, Cyano, OH und OC1-4-Alkyl.
  15. Verbindung nach Anspruch 13 oder 14, wobei das Heteroaryl unter Pyridinyl, Imidazolyl, Thienyl, Furanyl, Indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl ausgewählt ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, wobei Heteroaryl unter Pyridyl, Imidazolyl und Furanyl ausgewählt ist.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–16, wobei R9 C3-7-Cycloalkyl ist, das wahlweise durch 1–2 Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, Halo, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro, Cyano, OH und OC1-4-Alkyl und wobei eines der Kohlenstoffatome in C3-7-Cycloalkyl wahlweise durch O oder S ersetzt sein kann.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, wobei R9 C5-7-Cycloalkyl ist, das wahlweise durch 1 Gruppe substituiert ist, die unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, Halo, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)(C1-4-Alkyl), Nitro, Cyano, OH und OC1-4-Alkyl und wobei eines der Kohlenstoffatome in C3-7-Cycloalkyl wahlweise durch O oder S ersetzt sein kann.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, wobei R9 C5-7-Cycloalkyl ist, wobei eines der Kohlenstoffatome in C3-7-Cycloalkyl wahlweise durch O ersetzt sein kann.
  20. Verbindung nach Anspruch 17, wobei R9 unter Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyranyl und Tetrahydrofuran ausgewählt ist.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–20, wobei n 1–4 beträgt.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, wobei n 2 beträgt.
  23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–22, wobei m 0–2 beträgt.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, wobei m 0 betragt.
  25. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–24, wobei sowohl o als auch p1 betragen (um einen Pyrrolidinylring bereitzustellen).
  26. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–24, wobei sowohl o als auch p2 betragen (um einen Piperidinylring bereitzustellen).
  27. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–26 wobei R1
    Figure 00420001
    ist.
  28. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–26, wobei R1
    Figure 00420002
    ist.
  29. Verbindung nach Anspruch 1, die am der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus: N-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-2-methylthiocarboximidamid; N-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-2-ethylthiocarboximidamid; N-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-2-propylthiocarboximidamid; N-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-2-isopropylthiocarboximidamid; N-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-2-methylcarboximidamid; N-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-2-thiophencarboximidamid; N-[2-(2-Pyrrolidin-1-ylethylamino)-benzothiazol-6-yl]-2-thiophencarboximidamid; 1-(2-Aminobenzothiazol-5-yl)-3-benzoylthioharnstoff; 1-(2-Aminobenzothiazol-5-yl)-3-ethylthioharnstoff; N-(2-Aminobenzothiazol-5-yl)-thiophen-2-carboxamidin; N5-Thiazol-2-yl-benzothiazol-2,5-diamin; (2-Aminobenzothiazol-5-yl)-thioharnstoff; N-[2-(Tetrahydropyran-4-ylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin; N-{2-[2-(4-Bromphenyl)-ethylamino]-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin; N-[2-(2-Pyridin-2-yl-ethylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin; N-[2-(1-Benzylpiperidin-4-ylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin; N-{2-[2-(3H-Imidazol-4-yl)ethylamino]-benzothiazol-6-yl}-thiophen-2-carboxamidin; N-[2-(2-Morpholin-4-yl-ethylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin; N-[2-(2-Dimethylaminoethylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin; N-{2-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethylamino]-benzothiazol-6-yl}-thiophen-2-carboxamidin; N-{2-[2-(3-Chlorphenyl)ethylamino]-benzothiazol-6-yl}-thiophen-2-carboxamidin; N-[2-(4-Hydroxybutylaminobenzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin; N-[2-(3-Imidazol-1-yl-propylamino)-benzothiazol-6-yl]-thiophen-2-carboxamidin; N2-(1-Bentylpiperidin-4-yl)-N6-thiazol-2-yl-benzothiazol-2,6-diamin; 1-Benzoyl-3-{2-[2-(4-Bromphenyl)-ethylamino]-benzothiazol-6-yl}-thioharnstoff; {2-[2-(4-Bromphenyl)-ethylamino]-benzothiazol-6-yl}-thioharnstoff; und 1-{2-[2-(4-Bromphenyl)-ethylamino]-benzothiazol-6-yl}-2-ethylisothioharnstoff.
  30. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–29 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  31. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–29 zur Verwendung bei der Therapie.
  32. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–29, einschließlich derjenigen, bei denen R2 für H steht und R4 für C1-6-Alkyl steht, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Reduzierung des Risikos einer Krankheit oder eines Zustands, bei der bzw. dem eine Hemmung der NOS-Aktivität von Nutzen ist.
  33. Verwendung nach Anspruch 32, wobei die Krankheit oder der Zustand, bei der bzw. dem eine Hemmung der NOS-Aktivität von Nutzen sein kann aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Migräne, entzündlichen Erkrankungen einschließlich reversibler blockierender Erkrankungen der Atmungswege (z. B. Asthma und Schocklunge (ARDS)), Schlaganfall, neurologischen Mängeln, die mit aorto-koronärer Bypasstransplantierung (CABG) verbunden sind, akuten und chronischen Schmerzen, neuropathischen Schmerzen, traumatischem Schock, Reperfusionsverletzung, multipler Sklerose, mit AIDS verbundener Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Nerventoxizität, Alzheimer-Krankheit, Drogenabhängigkeit und Süchtigkeit (z. B. Abhängigkeit von Drogen, Alkohol und Nikotin), Epilepsie, Angstzuständen, Kopftrauma, durch Morphin induzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, akuter Rückenmarkverletzung, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Glaukom, Makuladegenerierung, diabetischer Neuropathie.
  34. Verwendung nach Anspruch 33, wobei die Krankheit oder der Zustand, bei der bzw. dem eine Hemmung der NOS-Aktivität von Nutzen sein kann, aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Schlaganfall, Reperfusionsverletzung, Neurodegeneration, Kopftrauma, neurologischen Mängeln, die mit aorto-koronärer Bypasstransplantierung (CABG) verbunden sind, Migräne, neuropathischen Schmerzen und chronischen Schmerzen.
  35. In-vitro-Methode des Hemmen der NOS-Aktivität in einer Zelle, umfassend das Verabreichen an die Zelle einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–29.
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Inventor name: RAMNAUTH, JAILALL, BRAMPTON, ONTARIO L7A 3M3, CA

Inventor name: BINDLISH, NAMRTA, MISSISSAUGA, ON L5G 2W2, CA

Inventor name: RAKHIT, SUMAN, MISSISSAUGA, ONTARIO L5H 4L2, CA

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