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TW381092B - Novel benzimidazole derivatives for use in treating arteriosclerotic diseases - Google Patents

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TW381092B
TW381092B TW085107861A TW85107861A TW381092B TW 381092 B TW381092 B TW 381092B TW 085107861 A TW085107861 A TW 085107861A TW 85107861 A TW85107861 A TW 85107861A TW 381092 B TW381092 B TW 381092B
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TW
Taiwan
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lower alkyl
substituted
formula
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Prior art date
Application number
TW085107861A
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English (en)
Inventor
Hirotaka Yukawa
Seiji Sato
Shinji Yoshinaga
Takao Nishi
Takeshi Nagatani
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
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Publication date
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Description

B7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或 aterectomy 情況來看，現 爲僅能侷限於 效治療由血管 由血管內膜肥 過多症、高血 到殷切期待的 環狀鳥飄呤核 組成物能夠活 MP的製造，還 藥學組成物鮮 爲，含硝基化 五、發明説明（） 技術領域 本發明係關於新穎的苯並咪唑衍生物朿其鹽類。 背景技藝 血管之平滑肌細胞的增殖會誘使血管1膜產生肥大的 現象，而且，以長久的觀點來看，血管之平滑肌細胞的增 殖會造成動脈硬化的疾病，如心肌梗塞、大腦梗塞等。此 外，就短期的觀點來看，血管之平滑肌細胞的增殖在經皮 徹照冠狀血管成形術（PTCA)、移植模及/ 的治療後，會誘發血管的再阻塞。就目前的 今用於上述症候之習知藥物的治療效果被認 特定範圍，因爲，彼等係被分類爲非直接有 內膜肥大之助長因素所誘發疾病的藥劑，該 大之助長因素所誘發疾病爲，例如，血內脂 壓等。因此，實質上有效之藥物的發展係受 一般而言，平滑肌細胞的增殖已知係與 苷3’，5’-單磷酸酯（cGMP)的影響有關。P於此點，已 知爲冠狀血管控張劑之含硝基化合物的藥學 化鳥飄呤核替酸環化酶的鏵促活性且强化cG 能抑制細胞的增殖。然而，含硝基化合物的 少用於治療需長期投服的動脈硬化疾病，因 合物的藥學組成物的藥效僅能維持短時間，a當再三投服 該組成物時，會產生對該藥學組成物之耐藥 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 生。另一·方面- -----------.i裝------訂------^旅 i ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Β7 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 五、發明説明（） ,近年來，已有發表多種藥學製劑，彼等4夠藉由抑制酶 〔亦即cGMP-PDE(cGMP-磷酸二酯酶）]的^促活性，因而 增加cGMP的濃度。然而，卻未有人指出彼p藥學製劑具 有抑制平滑肌細胞之增殖的活性。最近在一學術會議（ IBC^s Int ernational Conference on RE：5TENOSIS,1994 ,U. S. A.)所發表之鳥飄呤衍生物乃唯 抑制cGMP-PDE之酶促活性及抑制平滑肌細胞增殖之效用 的化合物。 在慮及目前之藥物療法狀況，並參考c()MP與平滑肌細 胞增殖有關的事實，本案之發明人就能夠直 滑肌細胞作用，且亦可作爲治療動脈硬化疾 的具有抑制平滑肌細胞增殖活性的藥學製劑 硏究。 結果，本案之發明人發現到，具有抑制 促活性性質之苯並咪唑衍生物有抑制血管平 的活性，因而完成了本發明。 所揭示之化合物具有與本發明之化合物 已知同時具有 接對血管之平 病之根本藥劑 ，作了深入的 cGMP PDE之酶 滑肌細胞增殖 相類似化學結 構式的相關技藝文獻有JP-A- 2 - 3069 1 6 ,美國I專利第 4,886,803號，美國專利第4,551，421號，』？4-62-246546 ，JP- A-4-346 9 7 4, JP-A- 6 1 - 1 6795 2,美國專利第 4,994, 477號，美國專利第5,098,924號，£?-人1-051;0407,£?-八1 0407217， JP-A-64-65551, JP-A-1-96645 及 JP-A-7- 133244.然而，此等參考資料既未敎示亦未建 苯並咪唑衍生物，更完全未及本發明苯並味 議本發明的 唑衍生物所 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -絮· 、va 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（） 具有之對於cGMP PDE之酶促活性的抑制作ΐ 此外，JP-A- 5 - 2 2200，W0-A- 93 - 07 1 4 及 f〇-A-94-者結構相似且 22855等參考文獻所揭示之化合物，與本案 具有抑制cGMP PDE之酶促活性，但是，彼_參考文獻既未 敎示，更未揭示本發明之苯並咪唑衍生物。 本發明的揭示內容 本發明之苯並咪唑衍生物乃未曾記載於|任何文獻資料 的新穎化合物，且係如下列通式（I )所示 (1) -----------•裝! j. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中， R1示氫原子或鹵原子； R 2示苯基-低級烷基； R 3示選自蚓跺基、蚓跺啉基、1 Η —吲唑基、 1Η)-喹啉銅.基、3，4二氫-2 (1Η 及3，4二氫1，4 (2Η) —苯並噚阱基 該雜環基可被1至3個選自下列的取代基所取 式-B-R4所示的基團〔Β示低級伸烷基； )一喹啉酮基 的雜環基團， 代： 4爲5-至1 1員 之單環或二元環的飽和或不飽和雜環基，其具有1至4個選 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 旅 ! ! 吡咯羰基或可 A7 __________B7 五、發明説明（4 ) 自氦原子、氧原子及硫原子的雜原子，雜環基可被1 至3個選自鹵原子、低級烷基、低級烷氧基及氧基的取代 基所取代）或爲式-NR5R6所示之基團（R5及R6各自相同 或不同地爲氫原子、低級烷基、環烷基、4啶羰基、可具 有1至3個低級烷基爲取代基的異鸣唑羰基、 具有低級烷基爲取代基之經胺基取代的低#烷基；此外 R5及R6可互相結合，連同彼等所接之氮原子以及在結合或 未結合其他氮原子的情況下形成5-或6員_和雜環基團： 該雜環基團可具有1至3個取代基） 低級烯基； 低級烷氧羰基； 苯氧基-低級烷基，其可具有氰基作爲啦代基； 經鹵原子取代的低級烷基；以及 經低級烷氧羰基所取代之低級烷基； 4_示低級伸院基：il示0或1。 本發明之苯並咪唑衍生物對於抑制cAMP 用的活性不强，但是，卻對於選擇針對cGMP 用的活性有强的活性。 本發明之苯並咪唑衍生物具有抑制平滑 活性，彼等尤其對於抑制間葉細胞增殖具有 制平滑肌細胞增殖的活性係藉由測量鼠A10紐 之增殖來進行並予以證實。該鼠A10細胞係由 之平滑肌細胞所得之細胞系，而彼等之生物嗤質則記載於 Exptl. Cell Ress. Vol. 98, ( 1976) , paj[es349-365, ϋ張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） I j . i 裝 訂 f·^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 PDE之酶促作 PDE之酶促作 叽細胞增殖的 强的活性。抑 胞（體外） 鼠胚胸動脈 經 濟 部 中 樣 準 員 工 消 f 合 作 社 印 製 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) (B. Kimes and B_ L. Brand.t)。抑ί 卸纖維母細胞 或腎小球環間膜細胞增殖之活性係依與前挑 文獻所述類似 的步驟，藉由測量抑制人類纖維母細胞或鼠 腎小球環間膜 細胞（取代鼠Α10細胞）增殖的活性來進行， 並證實爲强 的抑制活性。抑制Τ -細胞增殖的活性可藉由 "Current Protocol in Immunology"第三章第 12頁〔 C ο 1 i g a η 等人 編輯，1991，Willy interscience 出版〕戶ii 述之實驗測定 及證實。如前所述，本發明之苯並咪唑衍生 物由於具有抑 制T-細胞增殖的活性，因而亦具有免疫抑制 活性。 本發明之苯並咪唑衍生物具有抑制膠原 蛋白合成及分 泌的活性。因此，該活性可藉由培養人類纖 維母細胞並利 用 Clin. Invest·,Vol. 83, (1989) , p.1 160-1167 ( Κ .Mackay, et al.)所述之方法以及採用Ca 1 c i f . Tissue I nt . , Vo 1 . 35, ( 1983 ) , p . 542 - 548 ( H .Kumegawa, et al.)所述之分析法予以證實。 此外，本發明之苯並咪唑衍生物還具有 抗發炎活性。 若使用苯並咪唑衍生物作爲外用藥，則其抗 發炎活性可藉 由 Agents Actions’Vol. 26,(1989) ， p.3] 9 (Carlson e t a 1 .)所記載的實驗步驟（但試驗化合物 及投服方式有 部分修改）獲得證實。前述本發明苯並咪唑 珩生物的抗發 炎活性的測定方法詳載於本說明書下文之" (6 )抑制由 TP A所誘發之發炎的活性測定”。 血管平滑肌細胞的增殖乃動脈硬化的主 因〔Nature Vo 1. 362,( 1993 ) , pages' 80 1 - 809 ( Ru ：；s e 1 1 Ross) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ 請 先 閲 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 訂 A7 B7五、發明説明（6 ) ]。此外，纖維母細胞之增殖及膠原蛋白φ合成與分泌亦 爲動脈硬化的原因〔九111._1.?31:11〇丨.，¥〇1· ),pages 191-207 (A. M. Gown, et al 1 25 , ( 1 986 .)].就糖尿病
的情況而言，平滑肌細胞會有不正常增殖的傾向〔E
Clin. Invest. Vol. 23, (1993) , page Kawano, etal.)]。纖維母細胞的增殖連同 s 84-90 ( Μ. 膠原蛋白的合 成與分泌會誘發肺纖維變性〔Am. Rev. Respir. Dis.，
Vol 138, (1988) , p ages 703-708 (G al.);及CHIRYOU-GAKU (T herapeu.tics
Raghu , e t ,Vo 1 . 28 ,( 1994) , pages 62-66, (Toshih iko Sakai, et al.) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 的集合，同時 的形成〔 )，pages 19 的量增加會造 ),pages U KOUKA NO teriosclero-pages 27-28 〕。對於cGMP PDE之抑制作用會抑制血小板 可有效預防及治療過敏、氣喘、乾癖及血栓 Trends Pharmacol. Sci., Vol. 12, ( 1991 -27 (C. D. Nicholson， et al.) jocGMP 成血壓降低[Circ. Res., Vol. 74， ( 1994 416-421 (A. Koller， et al.)及DOHMYAK BUNSHI IGARU( Molecular Medicine of Ar sis) (Tohru Kita編輯，Y0HD0-SHA出版， 及 1 47- 1 64 )〕。 如前所說明者，由本發明之苯並咪唑衍 藥理活性，可知彼等可用於預防及治療各種疾病，例如， 與cGMP有關的疾病、由平滑肌及纖維母細胞增殖所誘生的 疾病、以及與膠原蛋白之合成及分泌有關的疾病，且彼等 還可進一步用於預防及治療Μ免疫及發炎有的皮庙疾病 生物所展現之 I. In j 裝iT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 7 A7 B7 五、發明説明（ 。至於此等疾病的具體例子，則可包括在PTCA治療、外科 血管形成術及分流手術後所發生之血管再#塞、動脈硬化 疾病〔例如，心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞、 、暫時性絕血中風（TIA)、末梢循環失調 發症、粥樣硬化、動脈之纖維性肥大等等〕 腦血管性癡呆 、糖尿病之併 、細胞增殖疾 病（例如，腎臟病、氣喘、支氣管炎、增雍：性皮廣病、瘢 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 瘤病、增殖性瘢痕、青光眼等等）、肺纖雑 白疾病、乾癬、過敏性疾病（尤指異位性皮 觸性皮膚炎）、其他皮虜炎、高血壓、由高 器官病、心臟衰竭、心肥大等等。 本發明之苯並咪唑衍生物製成適當的藥 物形式，以供口服或非經口投服，在用於皮 下，則可將製成可供外用形式的藥學組成物 病的部位。本發明之苯並咪唑衍生物以外用 形式使用時之有效性，可進行J . D e r m t ο 1 . S (1994) , page 54 (Kitagaki, et al.) Acti ons, Vol. 26, (1989) , page 319 et al.)所述之實驗〔其中，動物試驗及投&方法經部分 修正〕，予以證實。有關抑制由TPA所誘發&水腫的活性 ，其詳細說明可見本說明書後半部的藥理試 Dermatology, Vol.l, pages 50-58 〔（由 ，N. J. Lowe所編輯）（Krager, Basel 出版 式說明其實驗乃牛皮癖之模式〔如後來之文W所述者（ Agents Ac t i ons by Carlson ，et a 1.)〕 變性、膠原蛋 膚炎及慢性接 血壓所誘發之 學組成物組成 虜疾病的情況 直接塗抹於生 的藥學組成物 c i . , Vol. 8 , andAgents (Carlson, 驗（6 )。 Εί . I . Ma i b a c h )1 985 ]之模 ----------- ------ir------威 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -10 五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由使用鼠頸刺激模式〔Am. J.. Patho (1 992 ) .pages 685 - 690 ( U. Zeyiner, et 驗所得結果，可知本發明之苯並咪唑衍生初不但在體外試 驗有效，在體內試驗亦有效。 在經口投服的情況下，本發明之苯並W唑衍生物可維 持充分的血中濃度，以顯出藥理效果，且鎵天投服的次數 少，因爲其血中濃度及作用時間可保持一段相當長的時間 〇 本發明之苯並咪唑衍生物之特徵在於其在顯出抑制 cGMP PDE之抑制活性的劑量下及顯f}抑制平滑肌 細胞增殖之活性的劑量下，對於急性血管收縮作用、心收 縮作用及心率增加作用等活性相當弱。 本發明之苯並咪唑衍生物不論在短期投 投服的情況下，皆不會顯現出强烈的毒性。 至於本發明之通式（1 )苯並咪唑衍生 如下所示的各種衍生物： (1 )通式（1 )苯並咪唑衍生物或其 R1爲氫原子；R2如前述通示（1 )所定義 且R 3爲吲跺基（其中，吲跺基之取代基如命述通示（ )所定義者）。 (2 )通式（1 )苯並咪唑衍生物或其 R1爲氫原子；R2如前述通示（1 )所定義 且R 3爲°引除啉基（其中，π引晚琳基之取代基:如前述通示 (1 )所定義者）。 ^紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）
Vo 1 . 14 1, al .)]進行實 服或長期持續 物，其可包括 鹽類，其中， 者；η爲0， 鹽類，其中， 者，π爲0， ---------------ΐτ------^ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 標 準 員 工 消 費 合 社 印 製 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) (3 )通式 (1〉苯並 咪唑衍生 物 或 其 鹽類 ，其中， R 1爲氫原子；R 2如前述逋 示（1 ) 所 定 m 者； π爲0， 且 R 3 爲 1 Η — 口3 唑基（其中，1 Η - -D5丨唑2 i之取代基如 厂. 刖 述通示（1 )所定義者） 0 (4 )通式 (1 )苯並 咪唑衍生 物 或 其 鹽類 ，其中， R 1爲氫原子；R 2如前述通 示（1 ) 所 定 義 者； π爲0， 且 R 3爲 2 ( 1 Η )一喹啉酮基（其中， < 1 (1 Η )-喹 啉 酮基之取代基如前述通示 (1 )所 定 義 者 )0 (5 )通式 (1 )苯並 咪唑衍生 物 或 其 鹽類 ，其中， R 1爲氫原子；R 2如前述通 示（1 ) 所 定 義 者； η爲0， 且 R 3爲 3，4 - 二氮—2 (1 Η )- -奎琳画 司基 (其中， 3 ， 4 —二氮一 2 ( 1 Η ) -喹啉酮 基 之取 代基 如前述通 示 (1 )所定義者）。 (6 )通式 (1 )苯並 咪唑衍生 物 或 其 鹽類 ,其中， R 1爲氫原子：R 2如前述通 示（1 ) 所 定 義 者； η爲0， 且 R 3爲 3 , 4 — 二氫-1， 4 ( 2 Η ) -^ Κ並曙阱基（ 其 中，3，4 —二氫一1， 4 ( 2 Η ) .一 苯 並啃阱基之取 代 基如前述通示 (1 )所定 義者）。 (7 )通式 (1 )苯並 咪唑衍生 物 或 其 .鹽類 ，其中， R 1爲鹵原子；R 2如前述通 示（1 ) 所 定 義 者； π爲0 , 且 R 3爲蚓躲基（ 其中，蚓躲基之取代基如肓 δ述通示（1 ) 所定義者）。 (8 )通式 (1 )苯並 咪唑衍生 物 或 其 搜類 ，其中， R 1爲鹵原子：R 2如前述通 示（1 ) 所 定 義 睹： η爲0， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 12 - ί 裝 請 先 閲 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 訂
五、發明説明（1Q ) 基如前述通示 且R 3爲蚓跺啉基（其中，喵跺琳基之取代 (1 )所定義者）。 前述通示（1 其鹽類，其中 義者；η爲0 2 ( 1 Η )暗 (9)通式（1)苯並咪唑衍生物或+鹽類，其中 R 1爲鹵原子；R 2如前述通示（1 )所定_者；爲 且R 3爲吲唑基（其中，蚓唑基之取代基如 )所定義者）。 (1 0 )通式（1 )苯並咪唑衍生物# ，R 1爲鹵原子；R 2如前述通示（1 )所定 ，且R 3爲2 (1H)—喹啉酮基（其中， 其鹽類，其中 啉酮基之取代基如前述通示（1 )所定義考 (1 1 )通式（1 )苯並咪唑衍生物或 義者；η爲 R1爲鹵原子；R2如前述通示（1 )所定 酮基（其中 取代基如前述 ，且 R3爲 3，4 —二氫-2 (1Η) —奎$ ,3，4 一二氫—2 (1H) -喹啉酮基之 通示（1 )所定義者）。 其鹽類，其中 義者；η爲〇 苯並噚阱基 苯並腭阱基之 (1 2 )通式（1 )苯並咪唑衍生物或 ，R1爲鹵原子；R2如前述通示（1 )所定 ，且 R3爲 3，4 一二氫一1, 4 (2H)- (其中，3， 4 -二氫一1， 4 (2H) — 取代基如前述通示（1 )所定義者）。 其鹽類，其中 義者；η爲1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 3 )通式（1 )苯並咪唑衍生物或 ，R1爲氫原子；R2如前述通示（1 )所定 ，且R 3爲吲跺基（其中，吲跺基之取代基#前述通示（ 1 )所定義者）。 / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -13 經 濟 部 中 隼 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（11 ) (1 4 )通式（1 )苯並咪唑衍生物g 其鹽類，其中 ，R1爲氫原子；R2如前述通示（1 )所范 義者；爲1 ，且R 3爲蚓躲啉基（其中，q丨晬啉基之取^ $基如前述通 示（1 )所定義者）° (1 5 )通式（1 )苯並咪唑衍生物或 其鹽類，其中 ，R1爲氫原子；R2如前述通示（1 )所定 義者；ϋ_爲1 ，且R 3爲1 Η —吲唑基（其中，1 Η — 口引I 生基之取代基 如前述通示（1〉所定義者）。 (1 6 )通式（1 )苯並咪唑衍生物或 其鹽類，其中 ,R1爲氫原子；R 2如前述通示（1)所定 義者；η爲1 ，且R 3爲2 (1Η)—喹啉酮基（其中， 2 ( 1 Η )- 喹啉酮基之取代基如前述通示（1 )所定義 者）° (1 7 )通式（1 )苯並咪唑衍生物或 其鹽類，其中· ，R1爲氫原子；R 2如前述通示（1)所定 義者；爲1 ，且 R3爲 3，4_ 二氫—2 (1Η)—奎tt 本酮基（其中 ，3，4 一二氫一2 (1H) —晻啉酮基之 取代基如前述 通示（1)所定義者）。 (1 8 )通式（1 )苯並咪唑衍生物或 其鹽類，其中 ，R1爲氫原子；R 2如前述通示（1)所定 義者；_〇_爲1 ，且 R 3爲 3, 4 — 二氫一 1，4 (2H)- -苯並噚阱基 (其中，3， 4 一二氫一1， 4 ( 2 Η )— 笨並噚阱基之 取代基如前述通示（1 )所定義者）。 (1 9 )通式·（ 1 )苯並咪唑衍生物或 其鹽類，其中 ，R1爲鹵原子：R2如前述^示（1 )所定 者；η爲1 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -14 - 請 先 閱 背 面 之 注 訂 線 意 事 項 再
f 裝 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 Α7 Β7 12 五、發明説明（） ，且R 3爲蚓跺基（其中，。引Ρ朵基之取代基 如前述通示（ 1 )所定義者）。 (20)通式（1)苯並咪唑衍生物或 其鹽類，其中 ,R 1爲鹵原子；R 2如前述通示（1 )所定 義者；11_爲1 . ，且R 3爲吲跺啉基（其中，丨跺啉基之取1 氏基如前述通 示（1 )所定義者）。 (21) 通式（1 )苯並咪唑衍生物 获其鹽類，其 中，R1爲鹵原子：R 2如前述通示（1 )序 定義者；_〇_爲 1，且R 3爲1 Η —喵唑基（其中，1 Η —| 号丨唑基之取代 基如前述通示（1 )所定義者）。 (22) 通式（1 )苯並咪唑衍生物i 贫其鹽類，其 中，R 1爲鹵原子；R 2如前述通示（1 )所 定義者：11_爲 1，且R 3爲2 (1H)—喹啉酮基（其中， 2 ( 1 Η ) —喹啉酮基之取代基如前述通示（1〉所定 義者）。 (23) 通式（1 )苯並咪唑衍生物ϊ 这其鹽類，其 中，R1爲鹵原子；R2如前述通示（1)所 定義者，Π爲 1，且 R3爲 3，4 一二氫一2 (1H) — i ί啉酮基（其 中，3，4 —二氫-2 (1H) -喹啉酮基 之取代基如前 述通示（1)所定義者）。 (24) 通式（1)苯並咪唑衍生物i h其鹽類，其 中，R1爲鹵原子：R 2如前述通示（1 )所 定義者；11_爲 1，且 R3爲 3，4 -二氫-1，4 (2H) —苯並D萼阱 基（其中，3， 4 -二氫—1， 4 ( 2 Η ) -苯並喟阱基 之取代基如前述通示（1)#定義者）° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） Ί「 -15 - 訂 -4 旅 請 先 閱 % 背 4ι 之 注 意 事 項 再— 填 ί裝 頁 經 濟 部 中 Λ 標 準 kj 貝 工 消 合 作 社 印 製 A7 B7 13 五、發明説明（） 通式（1 )所示之R \ R 2、. R 3、A 、Β 、 R 4、 R5、及R 6所定義的各種取代基的具體實例 如下所示。 鹵原子之例可有氟原子、氯原子、溴原 子及碘原子。 苯基-低級烷基之例可有：其烷基部ί 夺爲直鏈或支 鏈之C 1 — C 6院基且該院基具有1 — 2苯基 的苯基一低級 院基，諸如，爷基、2_苯基乙基、1一萍 基乙基、3 — 苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、 6 -苯基己基 、1， 1—二甲基一2 —苯基乙基、2 —甲 基—3 —苯基 丙基、二苯基甲基及2， 2_二苯基乙基。 至於低級伸烷基之例，則可爲直鏈或支 鍵之C 1 一 C 6 伸烷基，諸如，亞甲基、伸乙基、三亞甲基 、2 —甲基三 亞甲基、2， 2 —二甲基三亞甲基、1—甲 基三亞甲基、 甲基亞甲基、乙基亞甲基、四亞甲基、五亞 甲基及六亞甲’ 基。 至於單環或雙環之具有1 - 4氮原子、 氧原子或硫原 子作爲雜原子的5 - 1 1員飽和或不飽和雜 環基，則可爲 吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡阱基、嗎福 啉基、硫代嗎 福啉基、吡啶基、高六氫吡阱基、1 ，2， 5 ，6 —四氫 吡啶基、_吩基、喹啉基、1，4 —二氫喹 啉基、苯並_ 唑基、吡阱基、嘧啶基、嗒阱基、吡咯基、 喹諾酮基、3 ，4 —二氫喹諾酮基、1, 2，3，4 —四 氬喹啉基、邛ί 跺基、異蚓跺基、蚓跺啉基、苯並咪唑基、 苯並D辱唑基、 咪唑啶基、異喹啉基、喹唑琳基、1， 2， 3， 4 _四氫 異喹啉基、1，2 —二氫異ϋί啉基、喳喏啉 基、哮啉基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（21〇'乂297公釐） ν -16 - I 裝 訂 線 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 妾 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 i 消 費 合 作 社 印 褽 A7 B7 五、發明説明（14 ) 呔阱基、1, 2，3, 4 —四唑基、1，：! ，3 _三唑基 、喀基、異°引P榮啉基、異咬基、吡唑基、W :唑基、吡唑啶 基、咪唑並〔1， 2—a〕吡啶基、苯並匕 .喃基、2，3 一二氫苯並〔b〕扶喃基、苯並睡吩基、] 一氮雜環庚基· 、4H-喷烯基、1H —吲唑基、2 —咪电 啉基、2 —沘 咯琳基、扶喃基、噚唑基、噚唑啶基、異坞 唑基、_唑基 、異瞎唑基、哌喃基、吡唑啶基、2 —吡吗 啉基、哏啶基 、1，4 —苯並曙阱基、3，4 一二氫-2 Η - 1， 4 - 苯並曙哄基、3，4 —二氮一 2H— 1，4 —苯並睡阱基 、1，4 —苯並_哄基、1，2，3，4 - 四氫喹喏啉基 、1， 3 —二硫雜一2，4-二氫棻基、四 氫—1，3 — 噚肼基、四氫曙唑基及1， 4一二硫雜棻基 0 至於具有1 一 3個選自低級烷基、低級 院氧基、鹵原 子及氧基之取代基的雜環基，其例可爲具有 1 — 3個選自 直鏈或支鏈Ci— C6烷基、直鏈或支鏈Ci- -C 6院氧基、 鹵原子及氧基之取代基的雜環基，諸如，1 —氧基—1， 2， 3， 4—四氫異喹啉基、2—氧基六氫 吡啶基、2 — 氧基-1—氮雜環庚基、2 —氧基吡咯啶基 、1，3 -二 氧基異蚓跺啉基、2， 4一咪唑啶基、2— 氧基噚唑啶基 、：L —甲基咪唑基、1—丙基咪唑基_、4 — 甲基咪唑基、 5， 6 —二甲基苯並咪唑基、1， 4 —二甲 基吡咯基、2 一異丙基咪唑基、4一甲基六氫吡阱基、4 一苯基六氫吡 啶基、4 —甲基睡唑基、2 _氧基噻唑基、 5 -乙基基_ 唑基、4 —苯基_唑基、4 —丙基_唑基、 5 _ 丁基噻唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -17 - I 裝 訂 旅 請 先 聞 讀 背 之 注 意 事 項 再 奢
經 中 央 標 準 員 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明 (15 ) 基 4 一 戊 基 Pi 唑 基 N 2 一 己 基 Pi 唑 基 «. 1 ♦ 5 — 一 甲 基 異 m 唑 基 4 5 一 二 甲 基 m 唑 基 、 5 一 甲 氧 基 — 4 一 甲 基 m 唑 基 1 — 乙 基 咪 唑 基 4 — 丙 基 咪 基 N 5 一 丁 基 咪 唑 基 Ν 1 — 戊 基 咪 唑 基 1 — 己 基 咪 唑 m N 1 ♦ 4 一 — 甲 基 咪 唑 基 > 1 * 4 5 一 —. 甲 基 咪 唑 基 1 一 甲 氧 基 基 咪 唑 基 2 一 乙 氧 基 基 咪 唑 基 N 5 — 丙 氧 基 基 咪 唑 基 Λ 1 一 甲 基 一 4 一 氯 基 咪 唑 基 N 4 ♦ 5 — 二 氯 基 咪 唑 基 、 3 — 甲 基 一 1 ， 2 ♦ 4 — 二 唑 基 、 5 — 乙 基 — 1 2 4 一 二 唑 基 、 3 — 甲 基 — 1 2 9 4 — 三 唑 基 > 2 一 氧 基 一 1 — 甲 基 咪 唑 基 2 — 氧 基 咪 唑 基 2 — 乙 基 Dtt 咯 基 N 3 一 丙 基 吡 咯 基 5 — 丁 基 吡 咯 基 N 4 — 戊 基 吡 咯 基 、 2 — 己 基 吡 咯 基 、 2 9 4 5 — 二 甲 基 沘 咯 基 •N 2 — 溴 基 吡 咯 基 、 2 5 — 二 溴 基 吡 咯 基 N 2 — 甲 基 一 5 — 甲 氧 基 沘 咯 基 λ 2 — 氧 基 吡 咯 基 s 1 一 甲 基 — 1 ， 2 ♦ 3 4 — 四 唑 基 Ν 1 一 異 丙 基 一 1 9 2 » 3 4 — 四 唑 基 、 1 — 乙 基 一 1 ♦ 2 ♦ 3 4 — 四 唑 基 1 — 丙 基 — 1 ， 2 3 ， 4 一 四 唑 基 、 1 — 丁 基 一 1 ， 2 9 3 9 4 — 四 唑 基 •N 1 — 戊 基 — 1 ♦ 2 ί 3 ♦ 4 一 四 唑 基 1 一 己 基 一 1 y 2 * 3 4 一 四 唑 基 、 5 一 甲 氧 基 吲跺 基 、 2 一 甲 基 吡 啶 基 、 3 — 乙 基 吡 啶 基 4 — 丙 基 吡 陡 基 、 2 — 丁 基 吡 淀 基 > 3 — 戊 基 吡 啶 基 、 4 一 己 基 吡 基 2 一 甲 氧 基 吡 啶 基 、 3 一 苯 基 吡 啶 基 > 4 — 苯 基 吡 啶 基 > 2 , 4 一 二 甲 基 吡 啶 m 、 2 t 4 9 6 — 三 甲 基 吡 啶 基 、 2 — 甲 基 — 4 — 氯 基 吡 丨定 基 2 4 — 二 氟 基 吡 啶 基 、 2 4 t > 6 — 二 氯 基 沘 啶 基 、 2 — 氧 基 本紙張尺度適用中國國家標準（0奶）厶4規格（210\297公釐） 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 -18 - 五、發明説明（16 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 A7 ________ B7 吡 啶基 、 4 — 氧基 吡 啶 基 Ν 4 — 甲 基 一 2 -- 氧 基 吡 啶基 > 2 -氯 基 — 4 一氧 基 吡 啶 基 3 _一 甲 基 咪 並 一 C 1 , 2 — a〕 吡 啶 基 .4 — 乙 基 咪 唑 並 一 C 1 < L — a ) B比啶 基 、 5 - -氯基咪唑並- 1， 2 - — a 吡啶5 S、 3 - -甲基 — 1 Η — 口引 唑 基、 3 — 碘 基 — 1 Η — 吲 唑 1； 、 1 一 甲基 — 1 ,2 3 t 4 - 四 氫 異 喹啉 基 Ν 5 — 乙 ϋ 1 * 2， 3 9 4 - 四 氫 異 喹啉 基 6 — 溴 基 — 1 9 2 3 4 一四 氫 異 瞎琳 基 > 1 —氧 基 一 6 一 甲 基 — 1 贅 2 3 4 一四 氫 異 喹啉 基 > 1 —氧 基 一 7 一 甲 氧 基 — 1 * 2 9 3 ♦ 4 四 氫 異喹 啉 基 N 3 , 4 — 一 甲 基 -JL. /\ 氫 吡阱 基 Ν 3 一 乙 基吡咯 啶 基、 2 — 丙 基吡 咯 啶 基 > 1 一 甲 基 吡 咯 啶 基 N 3 ,4 ♦ 5 —二 甲 基 /、. 氫吡 啶 基 、 4 — 丁 基 - /\ 氫 吡 淀 基 、 3 -戊 基 嗎 福啉 基 、 4 -己 基 —Ε 氫 吡阱 基 、 3 — 甲 基 硫 代 嗎 福啉 基 、 3 - 氯 基 吡咯啶 基 Ν 2 — 氧 基 — 4 — 甲 基 7^ 氫 吡 啶基 、 2 -氧 基 — 3 —甲 基 吡 咯 陡 基 2 — 氧 基 — 4 一 氟 基六 氫 沘 啶基 4 — 甲基 — 1 — 氮 雜 環 庚 基 5 — 甲 氧 基 氮雜 環 庚 基、 6 — 甲 基― 2 — 氧 基 氮 雜 環 庚 基 、 1 — 甲 基 -2 — 氧 基咪 唑 啶 基 > 1 — 異 丁 基 一 2 — 氧 基 咪 唑 淀 基 1 - 甲 基 —2 — 氧 基 咪唑 ϊ定 基 2 一 氧 基 四 氫 — 1 3 — 鸣阱 基 S 3 - 溴 基 — 2 - 氧 基 一 1 一 氮 雜 環 庚 基 2 — 氧 基― 四 氫 D等唑 基 3 一氯 基 吡 啶 基 Ν 4 — 甲 基 氫 肚阱 基 .4 — 異 丁基 氫 吡阱基 、 4 — 甲 基 高 嗎 福 啉 基 *> 3 — 氯 基六 氫 吡阱基 、 4 一 甲氧 基 /、 氣 吡阱 基 及 4 — 乙 基 % 7^ 氫 吡阱 基 ---------------IT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19 經 濟 部 中 標 準 局 員 工 消
It 合 社 印 % A7 B7 17 五、發明説明（） 至於低級烷氧基，其例可爲直鏈或支艇 之C 1 — C 6院 氧基，諸如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 丙氧基、丁氧 基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。 至於低級烷基，其例可爲直鏈或支鏈之 C 1 — C 6燒基 ，諸如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基; 、異丁基、第 三丁基、戊基及己基。 至於環烷基，其例可爲C3_C8環烷基 ，諸如，環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環 辛基。 可具有1 - 3個低級烷基作爲取代基之 異噚唑羰基， 其例可爲具有1 一 3個直鏈或支鏈Ci—Ce 烷基作爲取代 基之異曙唑羰基，諸如，異Di唑羰基、3, 5 —二甲基異 噚唑羰基、3 —甲基異曙唑羰基、4 —乙基 異噚唑羰基、 5 -丙基異腭唑羰基、3 - 丁基異噚唑羰基 、4 —戊基異 鸣唑羰基、5 —己基異噚唑羰基及3，4, 5 —三甲基異 噚唑羰基。 可具有低級烷基作爲取代基之經胺基取 代的低級烷基 ，其例可爲具有1至2個直鏈或支鏈Ca—( ::6烷基作爲取 代基之經胺基取代的直鏈或支鏈C i - (：6烷 基，諸如，胺 甲基、2—胺乙基、1一胺乙基、3_胺丙 基、4 —胺丁 基、5 -胺戊基、6 —胺己基、1， 1—二 甲基一2 —胺 乙基、2 —甲基一3 —胺丙基、甲基胺甲基 、1 —乙基胺 甲基、2_丙基胺甲基、3—異丙基胺甲基 、4 — 丁基胺 丁基、5—戊基胺戊基、6—己基胺己基、 二甲基胺甲基 、2—二乙基胺乙基、2—二甲基胺乙基、 (N —乙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -20 - 裝 訂 旅 請 先 閲 讀 背 Sr 之 注 意 事 項 再 t 經 濟 部 中 標 準 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 A7 B7 18 . 五、發明説明（） N -丙胺基地甲基及2 —（N —甲基一N-- Ο 己胺基）乙基 至於由R 5及R 6連同彼等所連接相鄰氣 原子（可再連 同或未連同其他的氮原子或氧原子）所形成 之5 —至6員. 飽和雜環基，其例可有吡咯酮基、六氫吡^ 基、六氳吡阱 基及嗎福啉基。 至於具有1 — 3個選自羥基其苯基之φ 代基所取代的 前述雜環基，其例有，諸如，4 一苯基一 4 一經基六氫(D比 啶基、4 -苯基六氫吡阱基、3 —苯基六氫 吡阱基、3 — 羥基吡咯啶基、4—羥基六氫吡阱基、3— 苯基嗎福啉基 、2，4 —二苯基六氫吡胼基、3 —苯基吡 咯啶基、2， 3，4-三苯基六氫吡阱基、3 -羥基嗎福 啉基及3 —苯 基一 3 —羥基六氫沘阱基。 至於低級烯基，其例可爲直鏈或支鏈C 2 — C 6嫌基， 諸如，乙烯基、烯丙基、2 — 丁烯基、3 — 丁烯基、1 — 甲基烯丙基、2-戊烯基及2-己烯基。 低級烷氧羰基之例可有直鏈或支鏈C --C 6烷氧羰基 ，諸如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、 異丙氧羰基、 丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧羰基及己氧 羰基。 在苯基環上可具有氛基作爲取代基之苯 氧基一低級院 基，其例可爲在苯基環上可具有1 一 3個氰 基作爲取代基 之苯氧基一經取代的直鏈或支鏈C i - C6烷 基，諸如，苯 氧甲基、2—苯氧乙基、1—苯氧乙基、4 -苯氧丁基、 5 —苯氧戊基、6 —苯氧己ί、1， 1—二 甲基一2 —苯- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） -21 - 訂 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 f 本 頁 裝 經 濟 部 中 央 標 準 Μι 貝 工 消 合 作 ii- A7 B7 19 五、發明説明（） 氧乙基、2 —甲基一3 —苯氧丙基、2 — 〔 氰基苯氧基） 甲基、2 — (2 —氰基苯氧基）乙基、3- 苯氧丙基、4 —(3 —氰基苯氧基）丁基、5—（2 — ,基苯氧基）戊 基、6 — (3 —氰基苯氧基）己基、（4-- 氰基苯氧基〉. 甲基、3 — (2 —氰基苯氧基）丙基、3- (3 -氰基苯 氧基）丙基、1 一（ 3 —氰基苯氧基〉乙a :、3 — ( 3 ♦ 4 —二氰基苯氧基）丙基及2 — (3，4, 5 —三氰基苯 氧基）乙基。 至於經鹵原子取代之低級烷基，其例ά 爲具有1 一 3 個鹵原子作爲取代基之直鏈或支鏈C C, 3烷基，諸如， 三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、S 甲基、碘甲基 、二氟甲基、二溴甲基、2 -氯乙基、2 ,2，2 -三 氟乙基、2， 2, 2—三氯乙基、3—溴丙 基、3 —氯丙' 基、2，3 —二氯丙基、4，4，4-三氯 丁基、4 一氟 丁基、5-氯戊基、3-氯‘基-2-甲基丙 基、5 —溴己 基及5 , 6 —二氯己基。 至於低級烷氧羰基-經取代之低級烷基 ，其例可爲直 鏈或支鏈烷氧羰基烷基，其烷基部分爲直鍵 或支鍵C 1 一 C 6烷基且其烷氧羰基部分爲直鏈或支鏈C C 6烷氧羰 基，諸如，甲氧羰甲基、3—甲氧羰丙基、 乙氧羰甲基、 3—乙氧羰丙基、4—乙氧羰丁基、5—異 丙氧羰戊基、 6 —丙氧羰己基、1， 1—二甲基一 2 — 丁 氧羰乙基、2 一甲基一3 —第三丁氧羰基丙基、2 —戊氧 羰基乙基及己 氧羰甲基。 ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -11 - 訂 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 i 裝 五、發明説明（ 20 A7 B7 較佳體系詳細說明 本發明之苯並咪唑衍生物可藉由各種t法製得，例如 ,彼等可藉由下如下所述之反應式- 1至4應式一 4所製 得0 反應式一1 H2N-(AfR3 (3)
0：V :fAtR3 R2 (2) (1 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 〔式中，R1、R2、R3、A及n如前所定扣。 反應式一 1所示之方法係式（2 )之苯 (一種羧酸）與式（3 )之胺藉普通之醯胺 進行之反應。該醯胺鍵形成反應藉由技藝上 形成反應條件，即可輕易地進行。例如，（ 並咪唑化合物 鍵形成反應所 已知之醯胺鍵 a ) 混合酸 酐法：亦即，令式（2)之羧酸與烷基鹵代羧酸之酯反 應形成混合酸酐並接著令該混合酸酐與式（ 的方法：（b)活化酯法：亦即，將羧酸 活化酯形式（例如，對硝基苯酯、N -羥基 、1一羥基苯並三唑酯，或類似物）並接著 胺（3〉反應之方法；（cf碳化二亞胺法 )之胺反應 2 )轉化爲 琥珀醯亞胺酯 令該活化酯與 :亦即，令 ---------「裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -23 21 A7 B7 五、發明説明（ 羧酸（2 )與胺（3 )在活化劑（例如，二環己基碳化二 亞胺、羰基二咪唑或類似物〉存在下反應的方法：（d 其他方法；例如，用脫水劑（例如，乙酸gjp )將羧酸 )轉化爲羧酸酐並接著令該酸酐與胺 (2)之酯及低級醇在昇溫下與胺（3)4應的方法；令 羧酸（2 )之醯基鹵化物（例如，甲醯鹵化物）與胺（3 )反應的方法。 前述混合酸酐法所用之混合酸酐可藉由 Schotten-Baumann反應相似的方法來製備， 直接使用（無需由反應系統分離出來），並 應而得到本發明通式（1 )之苯並咪唑化合 Schctten-Baumann反應係在鹼性化合物存在 可用於該反應的鹼性化合物，其例爲一般用 反應；令羧酸 與慣用之 該混合酸酐係 與胺（3 )反 物。前述 下進行。至於 於 Schotten.-
Bauraann反應的鹼性化合物，例如，有機鹼須，諸如，三 乙胺、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、1—甲 啶酮（NMP)、N —甲基嗎福啉、1，5 〔5.4.〇〕十一碳烯一7(0已11)、 基一 2 —卩比略· 一二氮雜雙環 1， 4 -二氮 ----.------「.裝------訂------叫..A (請先閲请背面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央樣隼局負工消費合作社印製 雜環〔2. 2.2〕辛烷（DABCO)#等，以及無 機鹼類，諸如，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等 等。該反應通常係於約一 2 0至1 0 0°C下（宜爲約0至 5 〇°C)進行，且反應時間爲約5分鐘至1 約5分鐘至2小時。如是所得混合酸酐與胺 小時，宜爲 )的反應係 於約—2 0至1 5 0°C (宜爲約1 0至5 0‘'C〉，且反應 時間爲約5分鐘至1 0小時/宜爲約5分鐘至5小時。一 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > A4規格（210X297公釐） -24 - 經 濟 部 央 標 準 局 % 工 消 合 作 社 印 装 Α7 Β7 99 ' 五、發明説明（） 般而言，混合酸酐法係於溶劑中進行。至方$ ‘可用於此反應 的溶劑，任何慣用於混合酸酐法的溶劑皆可 ‘使用，尤指鹵 化烴類，諸如，氯仿、二氯甲烷等：芳族楚 .類，諸如，苯 、對氯苯、甲苯、二甲苯等等；醚類，諸如 ，乙醚、異丙. 醚、四氫扶喃、二甲氧基乙烷等等；酯類， 諸如，乙酸甲 酯、乙酸乙酯等等；非質子極性溶解，諸如 ，N , N —二 甲基甲醯胺、二甲亞碉、乙腈、六甲基磷i 三醯胺等等； 以及彼等之混合溶劑。至於用於混合酸酐挂 中的鹵代碳酸 烷基酯，其例有氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、 氯甲酸乙酯、 溴甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等等。該反應所 用之羧酸（2 )、鹵代碳酸烷基酯及胺（3 )可分別爲等 克分子量，且 相對於每一克分子量之胺（3 )，鹵代碳酸 烷基酯及羧酸 (2 )之克分子量分別在1至1 . 5倍的範 圍內。 在方法（d )之各方法中，若採用令羧 酸之醯基鹵化 物與胺（3〉反應的方法，該反應係於鹸性 化合物存在下 ，在適當溶劑中進行。至於該鹸性化合物， 可使用者可選 自廣大範圍之已知化合物，例如，除了 Schc 11 e η - Baumann反應所用之鹼性化合物之外，還有1 丨[氧化鈉、氫 氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀等之例。至於可用 於該反應之溶 劑，例如，除了前述混合酸酐法所用之溶劑 之外，還有醇 類，諸如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3— 甲氧基一 1 _ 丁醇、乙基溶纖劑、甲基溶纖劑等：吡啶、 丙酮、水等例 。胺（3 )之量與羧酸之醯基鹵化物之量的 比例未有特別 的限定，且自廣大範圍內適邊地選用，一般 而言，至少爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） ％ 訂 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 % 本 頁 裝 Λ 23 A7 B7 經濟部中央標準爲員工消费合作社印装 五、發明説明（） 約等克分子量，以前者與後者約等克分子#後者爲前者之 倍較佳。一般而言，該反應係於約一 2 f至1 8 0°c 宜爲約0 — 1 5 0°C)進行，且通常而言，反應係於約 分鐘至3 0小時之間完成。 此外，前述反應式一 1所示之醯胺健开5 成反應亦可藉 由令羧酸（2)與胺（3)反應來進行，該 反應係於作爲 稠合劑之含磷化合物存在下進行，該含磷化 合物可爲，諸 如，苯基膦一2, 2/—二硫代吡啶、二耷 基磷醯氯、苯 基—Ν —苯基亞氨磷酸氯化物、氯基磷酸二 乙酯、氛基磷 酸二乙酯、二苯基磷酸疊氮化物或雙（2 - 氧基一 3 —噂 唑啶基）磷醯氯。 前述反應之進行係在溶劑及上述羧酸之 醯基鹵化物與 胺（3 )之反應所用鹸性化合物存在下，通 常在約一 2 0 至1 5 0 °C (宜爲約0 — 1 0 0 °C )進行. 且該反應通 常係於約·5分鐘至3 0小時之間完成。稠 合劑與羧酸（ 2 )之量爲約等克分子量，以分別與胺（3 )等克分子量 至爲胺（3 )之克分子量的2倍較佳。反應 式一 1所不之 反應亦可藉由令羧酸（2 )之酯及低級醇與 胺在有或無溶 劑以及有或無鹼性化合物存在的條件下進行 。一般而言， 該反應係於約室溫至2 0 0 °C下進行，宜爲 約室溫至 1 2 0eC，且逋常該反應係於3 0分鐘至5 小時內完成。 胺（3 )之用置相對於等克分子量之羧酸的 酯及低級醇之 克分子量的至少0 . 5倍，宜爲0 . 5 — 3 倍。至於用於 該反應之溶劑，則用於前述之羧酸鹵化物與 胺（3 )之反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ^ -ZD ~ ---------1¾------II------1^ * ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 24 五、發明説明（ 應所用的任何溶劑皆可用。.至於該反應所+之鹼性化合物 ，除了前述羧酸鹵化物與胺（3 )反應方法中所用之鹼性 化合物之外，還有，例如，鹼金屬醇鹽，諸如，甲醇鈉、 乙 醇 鈉 甲 醇 鉀 > 乙 醇 鉀 或 類 似 物 等 例 0 反 應 式 — 1 所示 之 反 應 亦 可 藉 由 下 列 力 .法 來 進 行 • 在 適 當 溶 劑 中 9 令作 爲 稠 合劑 之 鋁 化 合 物 9 η •如 ♦ 氫化 鋁 鋰 N 二 甲 基 鋁 等 與胺 ( 3 ) 反 應 * 然 後 9 令 戶/ ‘得 之 反 應 產 物 與羧 酸 ( 2 ) 之 酯 及 低 級 醇 反 應 〇 至 於 用 此 反 應 的 溶 劑 其 例 有 醚 類 諸 如 ♦ 二 嚼 垸 乙 醚 Λ 二 醇 二 甲 醚 > 四 氫 扶 喃 等 ； 芳 族 烴 類 諸 如 9 苯 甲 苯 二 甲 苯 等 脂 族 烴 類 諸 如 * 環 己 烷 庚 焼 己 烷 等 1 以 及 彼 等 之 混 合 物 0 胺 ( 3 ) 至 少 與 羧 酸 ( 2 ) 之 酯 及 低 級 醇 等 克分 子 量 1 以 與 羧 酸 ( 2 ) 之 酯 及 低 級 醇 等 克 分 子 量 或 爲 1 • 5 倍較 佳 〇 稠 合劑 的 使 用 量 爲 至 少 與 羧 酸 ( 2 ) 之 酯 及 低 級 醇 等 克 分 子 量 9 以 與 羧 酸 ( 2 ) 之 酯 及 低 級 醇 等 克 分 子 量 或 爲 1 • 5 倍較佳 0 稠 合劑與 胺 之 反 ntg 應 通 常 係 於 約 — 8 0 — 1 0 0 V 進 行 且 反 應 通 常 於約 3 0 分 鍾 至 2 0 小 時 內 完 成 0 後 續 之 羧 酸 ( 2 ) 與 低 級 醇 的 反 應 通 常 係 於 室 溫 至 2 0 0 ec 進 行 t 宜 爲 約 室 溫 至 1 5 0 °C , 」 吐反應通常係 於 1 一 1 0 小 時 內 兀 成 〇 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 反應式一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 27 A7 B7 五、發明説明（） 0 R X (4)
N ^C-K-rA-}jR3b R2 R:! (la) lb) 〔式中，R1、R2、如前所定義； R 3β爲如R3中所定義之可具有1 一 2 取代基的雜環基： 式一Β — R 4 (1及R4爲相同且如前#所定義）： 低級烯基；低級烷氧羰基；苯氧基-低級烷 環上可有氰基作爲取代基；經齒原子所取代 以及經低級烷氧羰基所取代之低級烷基： 此外，R3a爲如R 3中所定義之雜環基， 固選自下列之 基，其在苯基 之低級烷基： 其在雜環部 分有式一NH—所示之基團； ----Γ-----「.裝------訂------'A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 個選自下列之 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 所定義）；低 ，其在苯基環 低級烷基；以 其在雜環基 R 3 b爲如R 3中所定義之可具有1 一 取代基的雜環基： 式一B — R 4 (旦_及R 4爲相同且如前文 級烯基；低級烷氧羰基；苯氧基-低級烷基 上可有氰基作爲取代基：..經鹵原子所取代之 及經低級烷氧羰基所取代之低級烷基； 此外，R3a爲如R 3中所定義之雜環基，
上具有式一 N(R7) —所杀之基團（R74式—B 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28 26 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ R4(B及R4爲相同且如前文所定義）；+級烯基；低級 烷氧羰基；苯氧基一低級烷基，其在苯基環上可有氰基作 爲取代基；經鹵原子所取代之低級烷基；以及經低級烷氧 羰基所取代之低級烷基）；X爲鹵原子、4級烷磺醯氧基 、芳磺醯氧基或芳烷磺醢氧基〕 至於低級烷磺醯氧基，其例特別可提$的爲甲磺醯氧 基、乙磺醯氧基、丙磺醯氧基、異丙磺醯氧基、丁磺醯氧 基、第三丁基磺醯氧基、戊磺醯氧基及己磺醯氧基等。至 於芳磺醯氧基，其例特別有經取代或未經取代之芳磺醯氧 基，諸如，苯磺醯氧基、4一甲基苯磺醯_ 苯磺醯氧基、4一硝基苯磺醯氧基、4一甲 基、3 -氯基苯磺醯氧基及α —棻磺醯氧基 至於芳烷磺醯氧基，其例可特別提及的 經取代之芳烷磺醯氧基，諸如，苯甲基磺醯 乙基磺醯氧基、4-苯丁基磺醯氧基、4 醯氧基、2 —甲基苯甲基磺醯氧基、4 一硝 氧基、4一甲氧基苯甲基磺醯氧基、3—氯 氧基及α —某甲基磺醯氧基。 式（1 a )化合物與化合物（4 )的反 當的惰性溶劑中，在有或無鹸性物質存在下 惰性溶劑，其例有：芳族烴類，.諸如，-苯、 苯等；醚類，諸如，四氫扶喃、二噁烷、二 ;鹵化烴類，諸如，二氯甲烷、氯仿、四氯 醇類，諸如，甲醇、乙醇、0丙醇、丁醇、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 基、2 —甲基 氧基苯磺醯氧 等。 有經取代或未 氧基、2 —苯 甲基苯甲基磺 基苯甲基磺醯 基苯甲基磺醯 應通常係於適 進行。至於該 甲苯、二甲 甘醇二甲醚等 化碳等：低級 第三丁醇等； ----：-----]^.------ίτ-------表 | | . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 29 - 27 A7 B7 五、發明説明（ 乙酸、乙酸乙酯、丙酮、丁睛、吡啶、二中亞砚、二甲基 甲醯胺、六甲基磷酸三醯胺；以及彼等溶^之混合物。至 於鹼性物質，其例有：碳酸鹽類，諸如 鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；金屬氫氧化諸如，氫氧 化鈉、氫氧化鉀等；氫化鈉、鉀金屬、鈉金屬、醯胺鈉： 金屬醇化物，諸如，甲醇鈉、乙醇鈉等；有機鹸類，諸如 ，吡啶、N-乙基異丙胺、二甲胺基吡啶、 5 —二氮雜雙環〔4 . 3 . 0〕壬烯一 5 ( 碳酸鈉、碳酸 三乙胺、1， D B N ) 、 1 8 二氮雜雙環
4 . 0〕十一碳烯一7 〔DBU 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 〕、1， 4一二氮雜雙環〔2.2.2 DABCO)等。化合物（1 a )與化合物 比例未有特別的限制且可自廣泛的範圍內選 ，後者與前者至少爲約等克分子量，以後者 子量至後者爲前者之克分子量的1〇倍較佳 於約0-2 0 0 °C進行，宜爲約〇 — 1 7 0 通常係於3 0分鐘至7 5小時內完成。鹼金 如，碘化鈉、碘化鉀；或銅金靥粉末可加入 反應式一3 0^VVAtR3c
RaH (5) 爭烷（ (4)之量的 用，一般而言 與前者等克分 。該反通常係 V，且反應 屬鹵化物，諸 反應系統中。 ----------「裝------訂------ - ! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 c) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） d) 30 - 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 % Α7 Β7 五、發明説明（28 ) 〔式中，R 1、R 2、1_及且_如前所定義； R 3C爲如R3中所定義之可具有1 — 21 阃選自下列之 取代基的雜環基： 式一 B — R 4 (旦_及R 4爲相同且如前文 所定義）：低. 級烯基；低級烷氧羰基；苯氧基一低級烷a ，其在苯基環 上可有氰基作爲取代基；經鹵原子所取代之 低級烷基：以 及經低級烷氧羰基所取代之低級烷基； 此外，R3e爲如R3中所定義之雜環基 其在雜環部 分有式一NR9—所示之基團（R9爲經鹵原 子所取代之低 級院基）； R 3d爲如R3中所定義之可具有1 一 24 1選自下列之 取代基的雜環基： 式一 B — R 4 ( 1_及R 4爲相同且如前；： t所定義）； 低級烯基；低級烷氧羰基；苯氧基-低級烷 基，其在苯基 環上可有氰基作爲取代基；經_原子所取代 之低級烷基； 以及經低級烷氧羰基所取代之低級烷基； 此外，R3d爲如R 3中所定義之雜環基， 其在雜環基 上具有式一N (R1Q〉一所示之基團（R1Q 爲式—B 一 R4(B及R4爲相同且如前文所定義）；或 苯氧基一低級 烷基，其在苯基環上可有氰基作爲取代基） ； R8爲式—R4a所示之基團（R4e爲如I 〗4中所定義之 雜環基，其在雜環基上具有至少一個式一N <所示之基 團或式一 N R 5R 6所示之基團（R 5及R 6如 前所定義）） ;或苯氧基，其在苯基環上<有氰基作爲取 代基〕。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -31 - 請 先 閲 讀 背 I 項 再 填 寫 本 頁 訂 Λ λ 29 A7 B7 五、發明説明（） 化合物（1 c )與化合物（5 ) 應式一2之化合物 應條件下進行。 反應式一 4 〉與化合物 %係於與前述反 反應相同的反 0
N. >~(：吵如3* Η η
'^AtR3f (1 e) R2 L f) ΐιΧ (6) RI2C0R13 (7) ⑼ R1,
*0Η⑻ (1 g) R2 (1. h) ---------------IT------ ^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔式中，R 1、R 2、4_及jL-如前所定義； R3e爲如R3中所定義之可具有1 ~ 取代基的雜環基： 式一 B — R 4 (旦_及R 4爲相同且如前文 低級烯基；低級烷氧羰基；苯氧基-低級烷 環上可有氰基作爲取代基：經鹵原子所取代 以及經低級烷氧羰基所取代£低級烷基： 侗選自下列之 所定義）： 基，其在苯基 之低級烷基： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經 濟 部 t 央 標 準 局 員 S- 消 費 合 作 社 印 % A7 B7 30 五、發明説明（） 此外，R3e爲如R3中所定義之雜環基 ，其在雜環部 分有式一 NR15—所示之基團（R15爲經gi :醯胺所取代之 低級烷基）； R 3f爲如R 3中所定義之可具有1 一 2 固選自下列之 取代基的雜環基： 式一 B - R 4 (启_及R 4爲相同且如前戈 所定義）；低 級烯基；低級烷氧羰基；苯氧基-低級烷塞 ，其在苯基環 上可有氰基作爲取代基；經鹵原子所取代之 低級烷基；以 及經低級烷氧羰基所取代之低級烷基： 此外，R3f爲如R3中所定義之雜環基 其在雜環基 上具有式一N (R16)—所示之基團（R 16爲經胺基所 取代之低級烷基〉； R 38爲如R 3中所定義之可具有1 一 2 < I選自下列之 取代基的雜環基： 式一 B — R 4 (豆_及R4爲相同且如前文 所定義）；低 級烯基；低級烷氧羰基；苯氧基-低級烷基 ，其在苯基環 上可有氰基作爲取代基；經鹵原子所取代之 低級烷基；以 及經低級烷氧羰基所取代之低級烷基； 此外，R3*爲如R 3中所定義之雜環基， 其在雜環基 上具有式一N (B— NR5aR1：L) — 所示 之基團（B如 前所定義：R5aS氫原子、低級烷基、環烷 基、吡啶羰基 、異曜唑羰基（其可具有1 - 3個低級烷基 作爲取代基） 、吡咯羰基或經胺基所取代之低級烷基（.其 可具有低級烷 基做爲取代基）；R11爲低d烷基、環烷基 或經胺基所取 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ％ 請 先 閲 讀 背 4} 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經 濟 部 中 標 準 局 員
X 消 合 作 社 印 裝 Α7 Β7 31 五、發明説明（） 代之低級烷基（其可具有低級烷基做爲取κ 基））； R 3h爲如R 3中所定義之可具有1 — 21 固選自下列之 取代基的雜環基： 式一 B _ R 4 ( _2_及R 4爲相同且如前文 所定義）；低. 級烯基；低級烷氧羰基；苯氧基_低級烷1 ，其在苯基環 上可有氰基作爲取代基：經鹵原子所取代之 低級烷基；以 及經低級烷氧羰基所取代之低級烷基； 此外，R3h爲如R3中所定義之雜環基 ，其在雜環基 上具有式一N (B — NR5aR14) —所示 之基團（B及 R5a如前所定義；R 14爲吡啶羰基、異噚哇 羰基（其具有 1 一 3個低級烷基作爲取代基）或吡咯羰基 )； R12及R13各爲氫原子或低級烷基〕。 由化合物（If)製造化合物（le) 的反應可藉令 化合物（1 e )與胼於適當溶劑內反應或將 化合物（1 e )水解來進行。至於可用於化合物（1 e ) 與胼之反應的 溶劑，除了水之外，還可用前述反應式一2 之化合物（ 1 a )與化合物（4 )反應所用者相似的溶 劑。該反應通 常係於約室溫至1 2 0°C進行，宜爲約0 — 10 0 °C , 且此反應通常係於0 . 5 — 1 5小時內完成 。胼之量至少 與化合物（1 e )等克分子量，以與化合物 (1 e )等克 分子量至其5倍較佳。 前述化合物（1 e )的水解反應可在有 適當溶劑或無 溶劑，於酸性或鹼性化合物存在下進行。至 於可用之溶劑 ，其例有：水；低級醇，諸而，甲醇、乙醇 、異丙醇等； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34 - 寫 本 頁 訂 請 閲 讀 背 ώ 之 注 意 事 項 再 έ
經 濟 部 中 央 標 牟 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 Α7 Β7 五、發明説明（32 ) 酮類，諸如，丙酮、甲基乙基酮等；醚類， 諸如，二噁垸 、四氫扶喃、二甘醇二甲醚等：脂肪酸，i丨 如，乙酸、甲 酸等；及彼等溶劑之混合物。至於可用之酸 ，其例有：無 機酸，諸如，氫氯酸、硫酸、氫溴酸等；窄 機酸，諸如，· 甲酸、乙酸、芳族磺酸（諸如，對甲苯磺麼 )等。至於可 用之鹼性化合物，其例爲金屬碳酸鹽，諸狃 ，碳酸鈉、碳 酸鉀等；金靥氫氧化物，諸如，氫氧化鈉、 氫氧化鉀、氫 氧化鈣、氫氧化鋰等。一般而言，該反應適 於在約室溫至 200 °C進行，宜爲約室溫至150 °C，. 巨此反應通常 係於約1 0分鐘至2 5小時內完成。 化合物（1 f )與化合物（8 )的反應 係於與前述反 應式一 1之化合物（2〉與化合物（3 )反 應所用相同的 條件下進行。 化合物（If)與化合物（6)之反應 通常係於適當 惰性溶劑中，有或無鹼性化合物存在下進行 。至於用於該 反應之溶劑，其例爲芳族烴類，諸如，苯、 甲苯、二甲苯 等；醚類，諸如，四氫扶喃、二噁烷、二甘 醇二甲醚等； 鹵化烴類，諸如，二氯甲烷、氯仿、四氯{ 二碳等；低級 醇類，諸如，甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、 第三丁醇等； 乙酸、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碉、 二甲基甲醯胺 、六甲基磷酸三醯胺；或彼等溶劑之混合物 。至於可用於 反應的鹼性物質，其例爲碳酸鹽，諸如，碳 駿鈉、碳酸鉀 、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；金屬氫氧化物，諸 如，氫氧化鈉 、氫氧化鉀：氫化鈉；鉀金鈉金屬；醯 按鈉；金屬醇 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 35 - 請 先 聞 背 之 注 意 事 項 存 訂 Λ 旁 装 經 濟 部 中 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 % A7 B7 五、發明説明（） 化物，諸如，甲醇鈉、乙醇鈉等；.有基鹼類 ，諸如，吡啶 、N —乙基異丙胺、二甲胺基吡啶、三乙胺 、1，5 —二 氮雜環〔4 · 3 . 0〕壬烯一5 (DBN) 、1，8 -二 氮雜環〔5 . 4 . 0〕十一碳烯一7 (DE U )、1，4 . —二氮雜環〔2. 2.2〕辛烷（DAB C 0 )等。化 合物（1 ί )與化合物（6 )之量的比例沣 有特別的限制 ，且可選自一廣大範圍，後者與前者至少爲 等克分子量， 以後者與前者等克分子量至後者爲前者之克 分子量之1 0 倍較佳。該反應通常係於約0 — 2 0 0 °C進 行，宜爲約0 -17 0 °C，且此反應係於3 0分鐘至7 5小時內完成 。可將鹼金屬鹵化物，諸如，碘化鈉、碘化 鉀或其類似物 、銅粉加至反應系統中。 化合物（If〉與化合物（7)的反應 係於未有溶劑 或在適當溶劑中，在還原劑存在下進行。至 於可用於該反 應的溶劑，其例爲水：醇類，諸如，甲醇、 乙醇、異丙醇 等；丁腈；甲酸、乙酸；醚類，諸如，二噁 烷、二甘醇二 甲醚、四氫扶喃等；芳族烴類，諸如，苯、 甲苯、二甲苯 等；以及彼等溶劑之混合物。至於還原劑， 其例爲甲酸； 甲酸銨；脂肪酸之鹼金靥鹽類，諸如，甲酸 鈉；氫化物還 原劑，諸如，硼氫化鈉、氣基硼氫化鈉、氫 化鋁鋰等：催 化性氫化還原劑，諸如，鈀黑、鈀-碳、氧 化鉑、鉑黑、 雷尼鎳等。 若使用甲酸作爲還原劑，則反應溫度通 常爲約室溫至 2 0 or,宜爲約5 0至15 0 。(：，且此5 1應係於約1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29?公釐） -36 · 訂 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 % 本 頁 i 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 34 五、發明説明（） 至1 〇小時內完成。甲酸之用量相對於化台 物（1 f )， 可爲大量過量。 若使用氫化物還原劑，則反應溫度爲約 一 3 0至 10 0°(：，宜爲約0至7 0 °C，且此反應1 (系於約3 0分 鐘至12小時內完成。還原劑之用量通常π 爲約與化合物 (1 f )等克分子量至爲其2 0倍的克分子 量，以約化合 物（1 f )之克分子量的1倍至倍較佳。罸 而言之，若使 用氫化鋁鋰作爲還原劑，則宜使用醚類，諸 如，乙醚、二 噁烷、四氫扶喃、二甘醇二甲醚等；芳族烴 類，諸如，苯 、甲苯、二甲苯等。 此外，若使用催化性氫化還原劑，該還 原反應係於氫 氣氛中，約常壓至2 0大氣壓下進行。另一 方面，若於給 氫劑，諸如，甲酸、甲酸銨、環己烷、胼水 合物等存在下 進行還原反應，則該還原反應係於約-3 0 至 1 0 0 oc， 宜爲約0至6 0 °C，且此反應係於約1至 L 2小時內完 成。該催化性還原劑之用量相對於化合物 (1 f )爲 0 · 1 — 4 0重量％，宜爲1 — 2 0重量％ 。給氫劑之用 量相對於化合物（1 f )爲大量過量。 化合物（7 )之用量通常爲至少與化合 物（1 f )等 克分子量，宜爲等克分子量至大量過量。 化合物（1 f〉與化合物（9 )的反應 係在無溶劑的 情況下或於適當溶劑中，在有或無鹼性化合 物存在下進行 。至於適當的溶劑，可用，例如，前文所提 及之芳族烴類 :低級醇類，諸如，甲醇、ί醇、丙醇等； 二甲基甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 37 - 請 先 閲 背 之 注 項 再 填 寫 本 頁 訂 旅 i 35 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 、二甲亞碉等；鹵化烴類，諸如，氯仿、4氯甲烷等：丙 酮、吡啶等。至於鹸性化合物，其例爲例如，有機鹸類， 諸如，三乙胺、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉等 前述反應亦可於溶劑中（諸如，乙酸），無機酸（諸如， 硫酸）存在下進行。化合物（9 )之用量T與起始物等克 分子量至較起始物大量過量，且此反應係於約0 - 2 0 0 °C進行，宜爲約0 — 15 0 V，而此反應 2 0小時內完成。 作爲起始物之化合物（2 )及化合物I 文所示之反應式一5至反應式一 9的方法， 係於0 3 )可利用下 輕易製得。 反應式_ 5
nh2 NHR2 .(9 a) ,m γ3 (10) 0： R2 (11) R19〇2C-CHO (l〇a) ------------裝------訂------|-点 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 QCVcooh— R2 (2) R2 (2 a)
Rl80H (12)
(13) 〔式中，R1及R 2係如前所定義；Ri7爲低 R18爲低級烷氧基；R19爲低級烷基：X、 示氫原子〕。 化合物（9a)與化合& (1〇)的反 級焼氧基； X 2及X 3各 應可於適當溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 裝 A7 B7 五、發明説明 (36 ) 劑 中 9 在 酸存在 下 進 行。至 於用於反 應 的 η f劑， 可爲 例如 ♦ 水 » 低 級焼低 級 醇 類，諸 如，甲醇 乙 i E、異 丙醇 等： 酮 類 諸 如，丙 酮 N 甲基乙 基酮等： 醚 類 贅 諸如 ,二 噁烷 N 四 氫 扶 喃、二 甘 醇 二甲醚 等；脂肪 酸 類 諸如 ,乙 酸、. 甲 酸 等 9 以及彼 等 溶 劑之混 合物。至 於 用 ‘該反 應的 酸， 其 例 有 ifor m 機酸， 諸 如 ，氫氯 酸、硫酸 氫 '4 :酸等 ;有 機酸 類 ， 諸 如 ,甲酸 乙 酸、芳 族磺酸（ 如 對 年 苯磺 酸） 等。 化 合物 ( 10) 的 用 量至少 與化合物 ( 9 a )等 克分 子量 宜 爲 與 化合物 ( 9 a )等 克分子量 至 爲 其 克分 子量 之2 倍 0 該 反 應宜於 約 室 溫至2 0 0。(：進 行 9 宜 爲約 室溫 至 1 5 0 °C，且此反應通常係於0 . 5 - 一 5 時內完成。 化 合 物（1 1 ) 與化合 物（1 2 ) 的 反 應係 在與 前述 反 應 式 一 2之化 合 物 (1 a )與化合 物 ( 4 )反 應所 用類 似 的 反 應 條件下 進 行 。在此 情況下， 化 合 物 (1 2 ) 可以 大 量 過 量 的用量 作 爲 溶劑來使用。 由 化 合物（ 1 3 )製備 化合物（ 2 a ) 的反 應， 以及 由 化 合 物 (2a ) 製 備化合 物（2 ) 的 反 應 可在 與前 述反 應 式 一 4 所示反 應 中 之由化 合物（1 e ) 製 備化 合物 ( 1 f ) 的 反應相 似 條 件下進 行。化合 物 ( 9 a ) 與化 合物 ( 1 0 a )的反 應 可 在與前 述化合物 ( 9 a )及 化合 物（ 1 0 ) 的 反應所 用 者 相同之 條件下進 行 ♦ 或 是在 適當 溶劑 中 ， 有 或 無溶劑 在 氧化劑 存在下進 行 0 至 於反 應所 用之 溶 劑 9 其 例有水 « 低 級醇類 ，諸如， 甲 醇 > 乙醇 、異 丙醇 等 1 醚 類 ，諸如 二 嚼院、 四氫扶喃 > 二 甘 醇二 甲醚 等； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） _ 39 - 訂 泉 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 37 A7 B7 五、發明説明（ 脂肪酸類，諸如，乙酸、甲酸等；正己烷； 如，苯、甲苯等；以及彼等溶劑之混合物< 化劑，其例爲碘、硝基化合物（諸如，硝 芳族烴類，諸 至於可用的氧 苯）；脫氫觸 媒，諸如，鉑一碳。 化合物（1 0 a )的用量通常爲至少與化合物（9 a )等克分子量，以與化合物（9 a )等克分子量至爲其克 分子量的3倍較佳。氧化劑的用量通常爲至少〇.1倍以 上的克分子量，以0 . 1 — 2倍克分子量較佳。該反應係 於約10分鐘至5小時內完成。反應溫度及所用之酸與前 述化合物（9 a )與化合物（1 〇 )之反應所用之反應條 件相似。在該反應中，當添加氧化劑時，即 得髙純度的所求化合物（2 )。 反應式一 6 可以高產率獲 經濟部中央標準局員工消費合作.社印裝 14atR2° η (3 a) R了X (4) R3b-U+R20 η (3 b) 〔式中，R3a、R3b、A_、R7及 X 係 R2°爲胺基或能夠轉化爲胺基的基團〕。 至於能夠轉化爲胺基的R2C>基團，其例 用方法（例如，還原、水解$)轉化爲胺基 如前所定義； 爲能夠藉由習 的基團，諸如 I---=------「Ί------1T------^ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公缝〉 40 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
---------—-裝------訂-------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（y) 〔式中，R3e、A-、JQ_、R20、R3f、R3 s、R 3h、R 11 、R12、R13、R14及X係如前所定義〕。 將化合物（3 e )轉化爲化合物（3 f )的反應係於 與前述反應式一 4中化合物（1 e )與化合 物（1 f )反 應所用者相似的條件下進行。 化合物（3 f )與化合物（6 )的反應 係於與前述反 應式一4中化合物（1 f )與化合物（6 ) 或化合物（7 )反應所用者相似的條件下進行。 化合物（3 f )與化合物（8 )或化合 物（9 )的反 應係於與前述反應式一4中化合物（1 f ) 與化合物（8 )或化合物（9 )反應所用者相似的條件下 進行。 其R2°爲硝基之化合物（3a)、 （3 b )、（3c )、（3d)、（ 3 e )、（ 3 f )、（ 3 g )及（3 h )可各自藉由還原反應轉化爲R2°爲胺基之 各自相對應的 化合物（3a)、 （3b)、 （3c)、( 3d)、（3 e)、 （3f)、 （3g)及（3h)。該 還原反應係於 藉由，例如，下列方法來進行：（i )令前 述各化合物於 適當溶劑中，以氫化觸媒進行還原反應；（ i i)於適當 惰性溶劑中，使用化學還原劑，諸如，金屬 或金屬鹽類與 酸之混合物；或金屬或金颶έ類與鹼金屬氫 氧化物、硫化 --裝 訂 f··^ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐〉 -42 - 經 濟 部 t 央 標 準 局 負 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（4()) 物、銨鹽：或氫化物還原劑，諸如，氫化敍 鋰，對前述各 化合物進行還原反應。 若使用氫化觸媒進行前述方法（i)， 至於所用的溶 劑，其例爲水，乙酸、醇類，諸如，甲醇、 乙醇、異丙醇 等；烴類，諸如，己烷、環己烷等；醚類， 諸如，二噁烷 、四氫扶喃、乙醚、二甘醇二甲醚等；酯靡 :，諸如，.乙酸 乙酯、乙酸甲酯等；非質子極性溶劑，諸如 ，N，N —二 甲基甲醯胺等；以及彼等溶劑之混合物。至 於可用於催化 性氫化的觸媒，其例爲鈀、鈀黑、鈀一碳、 鉑、氧化鉑、 銅鉻鐵礦、雷尼鎳等。觸媒之用量通常爲起 使物之 0 . 0 2至等當量。此反應通常係於約一 2 0 至 1 5 0 °C 及1至10大氣壓氫氣下進行，且此反應通 常係於0 . 5 至1 0小時內完成。此外，酸類，諸如，氫 氯酸可加至反. 應系統中。 若進行前述之方法（i i )，則所使用 之還原劑可爲 鐵、鋅、錫或氯化錫與無機酸（諸如，氫氯 酸或硫酸）的 混合物；或鐵、硫酸鐵、鋅或錫與鹼金屬i 氧化物（如氫 氧化鈉）、硫化物（如硫化銨）、氨水、銨 鹽（如氯化銨 〉；或氫化物還原劑，諸如，氫化鋁鋰。至 於可用於反應 之情性溶劑，其例爲水、乙酸、甲醇、乙醇 、二噁烷等。 若使用氫化鋁鋰爲還原劑，宜使用醚類，藷 如，乙醚、二 噁烷、四氫扶喃、二甘醇二甲醚等爲溶劑。 前述還原反應 的條件可依所使用之還原劑加以適當地選摴 ，例如，若採 用氯化錫與氫氯酸的混合物 >作爲還原劑，則 該反應宜於約 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -43 · 請 先 閲 讀 背 之 注 意 項 再 填 寫 本 頁 訂 .泉 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（41 ) 0至8 0°C下進行約〇 5至1 〇小時。還_劑之用量爲 至少與起使物等克分子量，逋常爲等克分子^至其克分子 量 之5倍。 其R2。爲腈基之化合物（3a)、 （3())、 （3 〉、（3d)、 （ 3 e ) 、 （ 3 f ) 、 （ 3 卜）及（3 h )可各自藉由還原反應轉化爲R 2 〇爲胺基i各自相對應 的化合物（3a)、 （3b)、 (3c), (3d)、( 3 (3g)及（3h) 。||進行此反應 其例爲氫化 ，宜採用氫化物還原劑。至於氫化物還原劑， 鋁鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉、二硼烷等°還原劑之用量爲 至少與起始物等克分子量，宜爲在與起始物等克分子量至 起始物克分子量的15倍範圍內。該還原反應係於適當溶 劑中進行，如水；低級醇類，諸如，甲醇、乙醇、異丙醇 等；醚類，諸如，四氫扶喃、乙醚、異丙醚、二甘醇二甲 醚等；以及彼等溶劑之混合物，且此反應通常係於 —6 0至1 5 0°C (宜爲一3 0至1 0 〇°C)下，進行約 10分鐘至15時。若採用氫化鋁鋰或二砸烷作爲還原劑 ，則可使用無水溶劑，諸如，四氫扶喃、乙醑、異丙醚、 二甘醇二甲醚等作爲溶劑。此外，若使用硼氫化鈉作爲還 原劑，則反應之進行宜添加鹼金靥齒化物，例 等。 其R 2°爲酞醯亞胺基之化合物（3 a )、 如，氯化鈷 ----=-------「-裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3c), (3d)、（3e)、（3f)、 (3 h )，可各自藉由在與前k反應式一4中 (3b)、 (3 g )及 之將化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ____B7___五、發明説明（42 ) (1 e )轉化爲化合物（1 f )反應所用類似 下進行處理，而轉化爲R2(J爲胺基之各自相_ (3a)、（3b〉、（3c)、(3d) (3f)、（3g)及（3h)。 其R 2°爲疊氮基之化合物（3 a )、（ c)、（3d)、（3e)、（3f)、( $ h )，可各自藉由在與前述以催化性氫化所^ 原反應或以氫化物還原劑所進行之腈基還原反 似的反應條件下進行處理，而轉化爲R 2 0 4 相對應的化合物（3 a )、 （3b)、 ( 3 )、（3 e ) 、 （ 3 f ) 、 （ 3 g )及（3 杜 反應式_ 9
R2X (15)
^-COOR Ν \ R2 (2 b) 的反應 應的化 (3 e b )、 g )及 行之硝 應所用 胺基之 條件 合物 基還 者類 各自 3d .11 (11 ... I 批衣 I 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ::ι 〔式中，R1、R2及係如前所定義；R21爲 級烷基〕。 化合物（1 4 )與化合物（1 5 )的反臈 應式一 2中之化合物（1 a )與化合物（4 氫原子或低 係於前述反 反應所用者 、'泉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經 濟 部 中 央 標 準
Mj 員 X. 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（43 ) 類似的反應條件下進行。 其R3爲經取代或未經取代之2 (1H) —喳啉酮基 的通式（1) 化合物進行還原反應，可轉化 成R 3爲經取 代或未經取代之3， 4一二氫一2 (H)—田 f啉酮基的對 應化合物。 其R 3爲經取代或未經取代之3, 4 —二 .氫一2 ( Η )-喹啉酮基的通式（1 )化合物進行脫氫后 :應，可轉化 成R 3爲經取代或未經取代之2(1 H)—的 f啉酮基的對 應化合物。在進行前述還原反應時，可採用- •般的催化氫 化條件。至於可用於該反應的觸媒，其例有锭 ，、記—碳、 鉑、雷尼鎳等，且此等觸媒之用量爲催化用躉 。此外，至 於可用於該反應的溶剤，則有醇類，諸如甲醇 、乙醇、異 丙醇等；醚類，諸如，二噁烷、四氫扶喃等； 脂族烴類， 諸如，己烷、環己烷等；酯類，諸如，乙酸乙 酯；脂肪酸 ，諸如，乙酸。該還原反應可在常壓或高壓條 件下進行， 且通常係在約常壓以下至2 0 k g/cm3的丨 g力下，較 佳係在常壓以下至1 0 k g/cm3的壓力下 3 該反應通 常係在約0 — 1 5 0°C，較佳爲約室溫至1 〇 0 °C的溫度 下進行。前述之脫氫反應係藉由使用氧化劑， 在溶劑中進 行。至於氧化劑，其例有苯醌，諸如，2，3 -二氯-5 ，6 —二氰基苯醌，氯醌（2，3，5，6 - 四氯苯醌〉 等；N—溴基琥珀醯亞胺：N—氯基琥珀醯亞 胺。鹵化劑 之例，有諸如溴等。脫氫觸媒之例，有諸如， 二氧化硒、 鈀一碳、鈀黑、氧化鈀、雷尼鎳等。鹵化劑之 量並無特別 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ -46 - 請 先 閲 讀 背 之 注 意 項 再 訂 ^4- 裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )化合物無 此等異構物 A7 B7 五、發明説明（44 ) 限制，且可適當地選自一廣範圍，通常爲起掉物之克分子 量的約1 — 5倍，較佳爲1 一 2倍。脫氫觸p的量爲一般 的催化量◊至於溶劑，其例有醚類，諸如，二噁烷、四氫 扶喃、甲氧基乙醇、二甲氧基乙醇等；芳族烴類，諸如 苯、甲苯、二甲苯、對異丙基苯等；鹵化烴須，諸如，二 氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等；醇煩，諸如，丁 醇、戊醇、己醇等；非質子極性溶劑，諸如，二甲基甲醯 胺、二甲亞硕、六甲基磷酸三醯胺等。該反應通常係於室 溫至3 0 0 °C (較佳爲約室溫至2 0 0 °C)的溫度下進行 ,且通常係於約1 — 4 0小時內完成。 在通式（1 )所示之化合物中，具有酸基的化合物可 與藥學上可接受之鹼化合物形成鹽類。如是之鹸化合物的 例子有：金屬氫氧化物，諸如，氫氧化鈉、飢氧化鉀、氫 氧化鋰，氫氧化鈣等；鹼金屬之碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如 ，碳酸鈉、碳酸氫鈉等：鹼金屬醇化物，諸如，甲醇鈉、 乙醇鉀等。此外，在通式（1 )所示之化合物中，具有鹸 基的化合物可與普通薬學上可接受之酸形成鹽類。如是酸 之例可提及者有：無機酸類，諸如，硫酸、硝酸、氫氯酸 、氫溴酸等；有機酸類，諸如，乙酸、對甲苯磺酸、乙烷 磺酸、草酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸 等。與呈自由形式之通式（1 )化合物相同此等鹽類 可作爲本發明之有效化合物。再者，通式（ 可避免地包括其立體異構物及鏡像異構物，耳 亦可作爲有效化合物。 k紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） II-------装------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 47 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (45 ) 1 1 藉 由 反 應 式 1 至 4 中 各 反 應 式 所 製 得之 <[ :合 物 可 依 一 I 1 般 的 分 離 方 法 ， 白 反 應 系 統 分 離 出 來 並 進一 i ，純 化 0 至 於 1 1 分 離 及 純 化 的 方 法 可 採 用 蒸 餾 法 再 結晶 > 層 柱 層 析 法 1 I 請 1 1 、 離 子 交 換 層 析 法 、 凝 膠 層 析 法 親 和 層析 % 製 備 薄 層 先 閲 1 I 讀 I 層 析 法 、 溶 劑 萃 取 法 等 等 〇 背 之 1 1 注 意 事 1 1 工 業 利 用 性 項 再 1 填 通 式 ( 1 ) 所 示 之 苯 並 咪 唑 衍 生 物 可以 一 -般 藥 學 製 劑 寫 本 裝 1 的 形 式 * 作 爲 藥 物 〇 該 藥 學 製 劑 可 經 常 用之 荐 f釋 劑 諸 如 頁 1 1 塡 充 劑 增 量 塡 充 劑 Ή 黏 合 劑 、 儒 濕 劑、 W ί解 劑 界 面 1 1 活 性 劑 潤 滑 劑 > 或 賦 形 劑 却 m 合而 成 〇 依治 η f用 途 ， 該 藥 1 1 學 製 劑 可 選 白 各 種 投 服形 式 〇 至 於 典 型 之投 I ί形 式 * 其 例 訂 1 有 錠 劑 丸劑 粉劑 液劑 懸 浮 劑 乳劑 > 粒 劑 、 膠 囊 1 I 栓 劑 、 注 射 劑 ( 液 體 > 懸 浮 液 等 ) 等 等。 Μ 將 投 服 單 位 1 1 | 劑 形 製 成 錠 劑 ， 可 廣 泛 使 用 技 藝 上 已 知 的各 s :載 體 〇 至 於 1 一 1 載 體 之 實 例 * 則 可 有 賦 形 劑 諸 如 ♦ 乳 糖、 白 糖 Ν 氯 化 鈉 Λ 1 N 葡 萄 糖 Ν 尿 素 、 澱 粉 、 碳 酸 鈣 > 高 嶺 土、 晶 狀 纖 維 素 、 1 1 矽 酸 等 » 黏 合 劑 諸 如 9 水 乙 醇 S 丙 醇、 單 味 糖 漿 葡 1 | 萄 糖 溶 液 、 澱 粉 溶 液 > 明 膠 溶 液 N 羧 甲 基纖 維 素 、 蟲 膠 、 1 I 甲 基 纖 維 素 磷 酸 鉀 聚 乙 烯 吡 咯 等 : 崩解 劑 , 諸 如 乾 1 1 | 燥 澱 粉 藻 酸 鈉 χ 瓊 脂 昆 布粉 碳 酸 氫鈉 > 碳 酸 鈣 、 聚 1 1 氧 乙 烯 山 梨 糖 醇 酐 脂 肪 酸 酯 、 月 桂 基 硫 酸鈉 、 硬 脂 酸 之 單 1 1 甘 油 酯 Λ m 粉 乳 糖 等 * 1.1 / 朋 解 抑 制 劑 諸如 ， 白 糖 硬 脂 1 1 精 、 椰 子 脂 、 凰 化 油 類 等 1 吸 k 促 進 劑 ，諸 如 9 季 級 錢 鹽 1 1 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7__. 五、發明説明（46 ) 類、月桂基硫酸鈉等；濡濕劑，諸如，甘油.澱粉等；吸 附劑，諸如，澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土.膠狀较酸等 ;潤滑劑，諸如，精製滑石、硬脂酸酯、硼憤粉、聚乙二 醇等。錠劑可進一步製成經慣用錠劑塗層塗佈的錠劑，例 如，糖衣錠、明膠膜錠、腸溶片、塗有膜層的錠劑、或雙 層錠劑及多層錠劑。爲將投服單位劑形製成几劑，可廣泛 使用技藝上已知的各種載體。至於載體之實例，則可有賦 形劑，諸如，葡萄糖、乳糖、澱粉、椰子脂、氫化油類、 碳酸銬、高嶺土、滑石等；黏合劑，諸如，粉狀金合歡、 粉狀黃萍膠、明膠、乙醇等；崩解劑，諸如，瓊脂、昆布 粉等。爲將投服單位劑形製成栓劑，可廣泛使用技藝上已 知的各種載體。至於載體之實例，則可有聚z:二醇、椰子 脂、高級醇、高級醇之酯、明膠、半合成甘汩酯等等。爲 將投服單位劑形製成囊劑，作爲有效成份之苯並咪唑衍生 物係與前述各種載體混合，然後，將所得之汜合物置於硬 式明膠囊或軟膠囊。爲將投服單位劑形製成注射製劑，可 將液劑、乳劑及懸浮劑滅菌，且進一步宜使此等製劑與血 液成等滲壓，並可使用任何此技藝所慣用的稀‘釋劑，例如 ，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧化異碌：脂醯醇、聚 氧化異硬脂醯醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酵酯等皆可使 用。此外，爲製備等滲壓注射液，可將足量之 萄糖或甘油加至注射液中，另外，還可添加— 加劑、緩衝劑、局部麻醉劑等等。此外，視需 > 著色劑、防腐劑、藥料、調味料、增甜劑等等 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 氣化鈉、葡 般的溶解添 要，還可將 加至藥學製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） -49 _ 加以適當地 至_ 5 Omg 合物宜在約 A7 B7 五、發明説明（47 劑中。 本發明藥學製劑所含之作爲有效成份的4並咪唑用量 未有特定的限制，且可適當地選自一廣大範卽；通常，該 藥學製劑可含有約1 一 7 0重量％ (宜爲5 5 0重量％ )的活性成份。 投服本發明之藥學製劑的方法未有特殊限制，彼等可 依各種製劑形式、患者年齡、性別及其他條件、症狀程度 等，予以投服。例如，錠劑、丸劑、液劑、懸浮劑、乳劑 、粒劑及囊劑可口服。然而，注射製劑可單獨經靜脈投服 ，或與習用之轉輸液（諸如，葡萄糖或胺基酸溶液）混合 後經靜脈投服，且視需要，彼等亦可單獨經肌肉、經皮內 、經皮下或經腹膜投服。栓劑可投服至直腸。 本發明之藥學製劑的劑量可依用法、病乂]的年齡、性 別之區分及其他條件、以及症狀的嚴重程度， 選擇；通常，有效化合物的量爲每天約0.6 /kg (體重）。單位劑量形式所含之有效化 1 0至1 0 0 Omg的範圍內。 調配於本發明外用藥學製劑之作爲有效成 用量並未有特別限制，且可適當地選自一廣泛 通常可調配0 . Ο 1至2 0重量％，宜爲 %。至於用於本發明外用藥學製劑之基本賦形 地選用技藝已熟知之油性基質及水溶性基質， 身不呈現出任何藥理作用即可。至於油性基質 類及脂類，諸如，花生油、橡膝油（rubbbero 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ----=------「-装------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 份的化合物 的範圍內， 至5重量 劑，可廣泛 只要彼等本 ，其例爲油 1 )、大 -50 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（48 ) 豆油、玉米油、菜子油、篦麻油、山茶油、橄欖油、椰子 脂、含水羊毛脂、牛油、角鯊烷脂及羊毛脂等；此等脂類 及油類的化學變性產物（諸如，氫化精製產物）；無機油 類，諸如，凡士林、石蠟、矽油；高級脂肪酸酯，諸如， 肉豆蔻脂酸異丙酯、肉豆蔻脂酸正丁酯、亞油酸異丙酯、 林希酸十六院醋（cetyllicinolate )、林矜酸硬脂醋（ stearyllicinolate )、葵二酸二酯、己二酸二異丙酯； 高級脂肪醇，諸如，十六碳醇、硬脂醇：蠟類，諸如，漂 白的蜂蠟、鯨蠘、日本蠟等；高級脂肪酸，II如，硬脂酸 、油酸、棕櫚酸等；具有12—18個碳之天然飽和脂肪 酸的單、二及三甘油酯的混合物。在此等脂類及油類中 以各種蔬菜油類及單、二及三甘油酯的混合物特別較佳。 此外，至於水溶性基本賦形劑，其例爲聚乙二醇、丙二醇 、甘油、甘油基明膠、甲基纖維素、羥甲基戡維素、羥丙 基甲基纖維素、羥基乙烯基聚合物、聚乙烯醉等。在本發 明中，此等基本賦形劑可單獨使用或二個以上混合使用。 在使用本發明之藥學製劑作爲外用時，可視需要適當 地添加常用之添加劑，諸如水、表面活性劑、 腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、p Η控制劑、濡4劑、消毒劑 、著色劑、芳香劑等。 本發明之外用藥學組成物的形式未有特~的限制，且 以軟膏、乳油、洗濯液、乳液及凝膠的形式_佳，如是之 劑形可依一般方法製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） I--------「彳裝------訂------7旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 51 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ___ _B7五、發明説明（49 ) 實施例 爲更明確地說明本發明，茲以下文之藥^製劑、參考 實施例、實施例及藥理試驗予以例示 藥學製劑一1的實施例 I 1—苯基—6 —氯基—2— {1— 1 g 〇 g 〔3 —（ 1 —吡唑基）丙基〕π引跺 _5—基一胺基 } 苯並咪哩 Α ν i c e 1 (微晶性纖維素之商標，由Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) 玉米澱粉 3 U g 硬脂酸鎂 2 g 羥丙基甲基纖維素 10g 聚乙二醇 3 g 蓖麻油 4 0 g 乙醇 4 5 g 將本發明之1 一苯基—6 —氯基一 2 — <1—〔 1 一吡唑基）丙基〕蚓跺_ 5 -基—胺基}
S ----.------^ -裝------訂-------^減 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 苯並咪唑、 用糖衣塗覆 潙合物塑形爲 0 0，萬麻 利
Avicel、玉米澱粉及硬脂酸鎂混合並磨碎， 所習用的杵搗器（R1 〇mm)，將所得之 ,·· 錠劑。將由羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇6 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -52 - 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費
A 社 印 製 五、發明説明（5〇 ) 油及乙醇所組成的塗膜劑塗覆在前述所得錠齊 丨上，以製得 經膜包覆之錠劑。 藥學製劑- 2的實施例 1—苯基一6 —氯基—2— {1— 15 0 · 0 g 異丙基一四唑一5基}甲基一3 ， 4 —二氫—2 (H)睦琳嗣—6 — 基-胺羰基]苯並咪唑 檸檬酸 1 · 0 g 乳糖 3 3 . 5 g 磷酸二鈣 7 0 . 0 g Pluronic F— 6 8 3 3 . 0 g . 月桂基硫酸鈉 1 5 · 0 g 聚乙烯基吡咯酮 1 3 · 0 g 聚乙二醇（Carbowax 1 5 0 0 ) 1 . 5 g 聚乙二醇（Carbowax 6000) 4 5 · 0 g 玉米澱粉 3 ).0 g 乾燥的硬脂酸鈉 i . 0 g 乾燥的硬脂酸鎂 1 . 0 g 乙醇 i · s 將 1 一苯基—6 —氯基—2 - { 1 一異 丙基一四唑 —5基}甲基一3 ，4 —二氫二2 (H)喹咐 酮—6 —基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -53 經 濟 部 中 標 準 工 消 合 作 社 印 製 Α7 Β7 五、發明説明（51 ) —胺羰基]苯並咪唑、檸檬酸、乳糖.、磷酸二 转、 Pluronic F — 6 8及月桂基硫酸鈉混合在一 起0 用6 0號的篩子來篩選如是所得之混合救 ，在濕的條 件下，令所得之經篩選的混合物與含有聚乙炤 基吡咯、 Carbowax 1 5 0 0 及 Carbowax 6 0 0 〇 的 醇溶液一起 製成粒。視需要，藉由添加乙醇，將該粒化產 物製成糊狀 塊物。接著，加入玉米澱粉並持續混合操作， 直到形成均 勻的粒狀物爲止。用1 0號篩子來篩選粒狀物 ，然後將經 篩選的粒狀物置於一平盤中，於烘箱中，以1 0 0 °C的溫 度，乾燥12至14小時。用16號篩子來篩 選經乾燥的 粒狀物，然後，月桂基硫酸鈉及乾燥的硬脂酸 基硫酸鎂加 至乾燥的粒狀物中。將乾燥的粒狀物之整個混 合物充分混 合，並利用製錠機，予以壓縮製成所需形狀之 錠劑，以作 爲包衣錠劑之核心部分。清漆來處理前述錠劑 的核心部分 ，並用滑石粉來塗覆其表面，以避免吸濕。再 將經處理的 核心部分塗以底塗層，然後，進一步將清漆塗 於其上，使 得其表面上有足夠的層數，供製備口服的包衣 錠劑。再在 經塗覆的錠劑上，塗以底塗層及平滑塗層，以 使得經塗覆 的核心部分呈完全的球形且具有平滑的表面。 將經包衣錠 劑塗以顏色，至表面呈所需之顏色爲止。等包 衣錠劑乾燥 後，將其表面磨光，使其具均勻的光澤。 藥學製劑一3的實施例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -54 - 訂 .旅 請 先 閱 ik 背 & 之 注 意 項 再 填 % 本 頁 ά 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΑΊ B7 五、發明説明（52 ) 1—苯基—6 —氣基一 2— {1— 5 · 〇 g 〔3-（咪唑一 1—基）丙基]口引 躲一 5 _基胺基羰基}苯並咪唑 聚乙二醇（分子量4000) 〇. 3 g 氯化鈉 〇 . 9 g 聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯 0 . 4 g 偏亞硫酸氫鈉 0 . 1 g 對羥基苯甲酸甲酯 0. 1 8 g 對羥基苯甲酸丙酯 0. 0 2 g 注射用蒸餾水 10. 0ml 在攪拌的條件下，將前述對羥基苯甲酸甲 酯、對羥基 苯甲酸丙酯、偏亞硫酸氫鈉及氯化鈉溶於8 0 °C之前述一 半體積之蒸餾水中。將所得之溶液冷卻至4 0 °C，然後， 依序將本案之有效成份1 -苯基-6 -氣基一 2 - { 1 - 〔3 —(咪唑—1 一基）丙基丨跺—5 —基月 g基羰基}苯 並咪唑、聚乙二醇及聚氧乙烯山梨糖醇酐單油 酸酯溶於前 述溶液中。接著，將剩餘體積之注射用水加入 如是所得之 溶液中，以將注射組成物之最終體積調爲預定 之體積。然 後，使用適當的濾紙，進行殺菌過濾，而予以 過濾，以製 得注射用製劑。 參考實施例1 在0至25°C，將15ml 〇 -甲基一 三氛乙酿亞 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -55 I' n I tn m n tn m I· I n n n n n τ I n m I I n i - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（53 ) 胺化物加至含有2 0 g 2 —苯胺基一 4 —氯菲 1 0 Om 1乙酸溶液中，並於室溫下，將該 小時。然後，將水加入反應混合物中，利用的 離出的晶體，而獲得2 9 . 6g之呈淡棕色 基一6 —氯基一 2 —三氯甲基一苯並咪唑。 iH-NMR ( 2 5 OMHz，DMSO-d, ppm： 5 . 9 4 ( 2 Η，s )， 7.04 (2H，d，J = 6.5Hz〉， 7. 25-7.5 (5H，m)， 7 .88 (lH，d，J = 9.0Hz) 〇 參考實施例2 將含有5g 1_书基_6 —氣基—2 — 苯並咪唑及7 . 7g碳酸鉀的5 0 ml甲醇 並回流2 4小時。在將反應混合物過濾後，利 ，移除溶劑，將所得之殘留物溶於氯仿中：然 過濾去除不溶物後，過移除溶劑，即可得呈棕 1 —苄基一6 —氯基一2 —三甲氧基甲基苯並 油狀物質溶於5 0m I丙酮中，並添加1 g對 然後，將此混合物回流2小時，並於減壓下， 將所得之殘餘物溶於氯仿中，並分別用水及經 和之水溶液清洗該溶液，然後，令其經無水硫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 分 J卞 拌集 I 之攪收 1 胺物法的 苯合濾末 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 三氯甲基一 懸浮液加熱 用減壓蒸餾 後，在利用 色油狀物之 咪唑。將該 甲苯磺酸， 移除溶劑。 碳酸氫鈉飽 酸鎂乾燥。 -56 A7 B7 五、發明説明（54 ) 用異丙酸一乙酸乙酯來晶析殘餘物，.可得2 . 一书基一6 —氯基苯並咪唑一 2 —羧酸甲酯， 色粉狀產物的形式。 熔點：184-186。(： 參考實施例3將2 0 Oml二甲基甲醯胺 g之5 —硝基_ 1 一（ 3 一酞醯亞胺基丙基） 外，再加入0 . 1 5g之1 0%鈀一碳，並於 kg/ cm2壓力下，氫化7小時。反應完 應混合液過濾，並利用減壓蒸餾法移除溶劑 餘物進行矽膠層析（洗提劑：3 %甲醇/二氯 到呈棕色針狀晶體之5 —胺基一 1 一（ 3 —酞 基）吲P呆。 8 4 g 之 1 其係呈淺棕 加至4 . 4 吲P呆中，另 6 5 °C , 4 成後，將反 令所得之殘 甲烷），得 醯亞胺基丙 ..H ! ml I m ^^1 -I— I- - m I- ——- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C D C ， Z ΗΜ ο 5 2 /tv RΜ Ν - Η
m P P 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 6 6 6 7 7 7 \)/ζζζ\)/ \)/ \)/ ， \1/ mHHHmζ TO \ϊ/m ， VI VI οο ， jl ，m， Η -- II II Η 2 Η ， Η 2 *—ν J J 1 II 2 Η 2 /ίν ， J J /ι\ -—- /V 2 /ί\ 8 t t d 9 ， 4 /V 6 2 ， ， ， 6 d 1 3 8 • Η Η Η · ， · 7 · 2 2 2 1 6 Η 7 · 7 -(((-1-7-6 3 2 8 4 ( 1 I 2 171269178 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經 濟 部 中 央 標 準 員 工 消 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（55 ) 使用適當的起始物，並利用與參考實施$ J 3之步驟相 似之方法，可製得參考實施例1 5 — 2 2、2 6 — 3 3 及 4 9的化合物。 參考實施例4 在攪拌的條件下，將2 . 3 g氫化鋁鋰方| 至1 0 0 ml四氫扶喃，並將6g之5 —氰基一 1—〔 3-(2- 異丙基咪唑_ 1 一基）丙基]蚓跺緩慢地加入 其中。將前 述混合物回流4小時，然後，在確認反應已完 成後，在0 °C冷卻的條件下，將2 . 3 m 1水、2 . 3 m 1 之 1 0 % 氫氧化鉀水溶液及7 m 1 水緩慢地加入其牛 。用乙酸乙 酯稀釋反應混合物，用_里特（Ce 1 i t e )予以過濾 ，並用蒸餾法移除溶劑，則可得呈黃色油狀產 物之5 . 3 g 5 —胺甲基-1—〔3 —（2 —異丙基咪 唑一1 一基 )丙基]巧丨跺。 'H-NMR ( 2 5 OMHz » CDCJ?3) S ppm： 1 .22 (6H，d，J = 7Hz)， 2 . 3-2 . 4 (2H，m)， 2.7-2.8 (2H，m)， 3.81 (2H，t，J = 7.5Hz)， 3 · 9 5 ( 2 H，s )， 4.16(2H，t，J = 7Hz〉， 6.51 (lH，d，J = 3Hz〉， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -58 - 請 先 閲 讀 背 之 注 項 再 填 寫 本 頁 訂 〇泉 k 經 濟 部 中 標 準 員 工 消 f 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（56 ) 6.77 (lH，d，J = 1. 5Hz)， 6 . 9 8 — 7 . 0 4 (2H，m)， 7 · 1 9 ( 2 Η，s )， 7 , 5 7 ( 1 Η，s )。 使用適當之起始物並藉由與參考實施例4 類似之方法 ，可得下列表1所示之參考實施例的化合物。 表 1 R3-(A)n-R20 參考實 R2。 -(A) - π - R 20 晶形 施Μ ί戶辦 α]\δ T/il /1)¾ hm, r ζχί 5 N H 2 - C H 2 - 棕色固體 參考實施例6 將1 . 5 g 5 —口引昀溶於7 0 m 1二甲 基甲醯胺中 ，然後，加入3 7 Omg氫化鈉（在油中）， 於 6 0 °C， 氮氣流中，將所得之混合物攪拌1小時。於0 0 C下冷卻 的同時，加入1 · 6 3g 5 —氯甲基一 1 — 異丙基一 1 ,2, 3，4 —四唑，然後，於室溫下，將反 應混合物攪 拌4 . 5小時。在反應完成後，加水至反應混 合物中，然 後，用過濾法收集晶析出的晶體並用水予以清 洗。將晶體 溶解於二氯甲烷中，令該溶液έ無水硫酸鎂乾 燥，並於減 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~ 59 - 請 先 閱 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（57 ) 壓下蒸餾以去除溶劑。令所得之殘餘物進行砂 (洗提劑：二氯甲烷一 3%甲醇/二氯甲_ 2 . 3 g呈黃色粉末之1 — ( 1 —異丙基—4 —四哩一 5 —基甲基）—5 —硝基口引晚。 iH-NMR ( 2 5 OMHz ’ CDCj?3) ί 1.35(6H，d，J = 6.5Hz)，4 . 37-4 .47 (lH’m)，5 · 7 0 ( 2 H，s )， 6.79-6.81 (lH，m) ’ 7.27-7.30 (lH，m)， 膠層柱層析 〉，可得 ,2,3, ppm .4 8
H
d ，J
Hz .1 7 ( 1 H ，m )， 59 (lH，d，J = 2Hz) 使用適當的起始物並採用與參考實施例 法，可得下列表2 物 所示之參考實施例7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 相類似的方 4 9的化合 -----------裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 60 A7 B7 . 五、發明説明（58 ) —表 2 R3 - (A) n-R:。 參考實施例編號R” - (A) π- R»
8 NO, 9 NO, 10 NO, 1 1 N〇2
黃色粉_物 經濟部中夬樣準局員工消費合作杜印製 12 NO,
H3 黃色粉狀產物 黃色粉獅物 黃色粉狀產物 棕色油狀產物 棕色粉狀產物 n I-- irl ii m In n m I i - m - n n. - T m n m I---------- 』 0¾ 、vs,··? ~ ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
---------7"裝------訂------泉 t | (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（6G ) ________—表4 轉實施例編號 19 20 ΝΗ,
RJ - (A) n-Rl ® R2 0 - (A) η- ΝΗ, I
ο 晶體形式〜 黑色油継物 掠色粉臟物 2 1 ΝΗ,
(ch2)3N.
OCHj :架紫羅蘭色油縫物 22 ΝΗ, 深紫羅蘭色油狀產物 (CH2)厂 N、 ----------批衣------、玎------1 一 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 23 ΝΗ 2 -CH2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
.ch3 CHj (CH2)3N^
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 黃色油狀產物 淡黃色油狀產物: -63 _ 五、發明説明（61 ) 表5 i考實施例編號
25 NH 26 NH, 27 NH. 28 NH. 29 NH. 30 . NH, A7 B7 晶體形式 RJ - (A) n-R! R2 0 - (Α) π· 2 _
ch2 ch*ch2
(CHj)；
Oc? (CHj) (CHj) -a OH (CHj)
棕色油赌物 油狀產物 棕色油狀產物 黑色油_物 I—-------丨批本------1Τ------i _ I , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 掠色油繼物 3 1 NH；
CH2—^ N-, n-N CH-CHj 棕色油狀產物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 64 - 五、發明説明（62 A7 B7 r施例編號 表6 R3 - (A) n-R R2 0 - (A) η- 晶體形式 ο ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ο ο
一稼色油狀產物 黃色粉_物 黃色粉狀產物 黃色粉臟物 黃讎狀產物 黃色粉狀產物 掠色針狀晶體 J 装 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65 " A7 B7 五、發明説明（63 ) 表 7 R3 - (A) n-R* . 銷實施例編號.R2。-⑻n- R3 晶娜式 39 N〇3
(CH2)yX 黃色粉繼物 40 N〇3 xp (CH2)3a 黃色油狀產物 4 1 NO, V .(ch^o-A^nc< ch3 Ch-i S色油_物 42 N03 CH； CH3 CHj 黃色粉狀產物 43 NO,
a; 黃働總物 I--------!批衣------、訂-------Λ t I ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
44 CN 45 NO,
Xti 〇、
(CHjhCl 淡黃色油繼物 棕色粉狀產物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -66 五、發明説明（64 A7 B7 表 8 Rs - (A) n-R 參考實施例編號 R20 (A) η- R3 晶體形式 46 NO,
(CHJ 30 黃色固體產物 47 ΝΗ,
(CHj)3 ο 黑色油麟物 48 NO,
(CHj)：
Ο 黃色粉減物 49 ΝΗ, Λ
(CH2)
ο 深棕色油狀雜 —. I I ,_ 裝 訂 J··^ t f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 67 - A7 B7 五、發明説明（65 ) 前述參考實施例所得之化合物的NMR光譜數據如下 文所示。 參考實施例5的化合物 "H-NMR ( 2 5 OMHz » CDC^3) ^ 1.60 (2H，brs)， 4.07(2H，d，J = lHz)， 7.10-7.26 (3H，m)， 7.36-7.39 (lH，m)， 7.65-7.68 (lH，m)， 8.12 (lH，brs) ° 參考實施例7的化合物 iH — NMR ( 2 5 OMHz ，DMSO— d. ppm δ ppm ----Γ-----!批衣------ΐτ------1Α A ! V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 — 2.4 (2H，m)， 20(2Hm，t，J = 7.5Hz) 29 (2H，t，J = 7.5Hz)， 44 (lH,djJ;=3Hz)， 77 (lH，d，J = 3Hz)， 0-7.2(2H，m)， 35-7.45 ( 2 H * m )， 5-7.75 (3H，m)， 97 - 8.02 (lH:m)， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -68 五、發明説明（66 ) A7 B7 .58 (lH，d，J = 2Hz)。 參考實施例8的化合物 "H-NMR ( 2 5 OMHz * CDC 2.4-2.5 (2H，m)， 3 . 8 6 ( 3 Η，s )， )(3 ppm 7 • 1 3 ( 4 H，m
4 7 ( 1 H，t，J 6 9 ( 1 H，d ，J
Hz)，Hz)， 3 8 8 ( 1 H ，m )，
1 ( 1 H，d ，J
Hz)， 7.07-7.18 (4H，m)， 8.06 (lH，dd，J = 2.5Hz， 8.59 (lH，d，J = 2.5Hz)。 參考實施例9的化合物 XH-NMR ( 2 5 OMHz > DMS〇-d(
Hz)， ----：------丨^.------1T------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ppm .2 .3 ( 2 H ，m
9 7 ( 2 H，t，J 4 6 ( 2 H，t ，J 7 7 ( 1 H，d ，J
Hz)， Hz)，Hz)， 23-7 . 27 (lH，m) 37-7.51 (3H，m) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -69 - A7 B7 五、發明説明（67 ) 7.6 7 - 7.7 2 (2H，m)， 7 , 98 (lH，dd，J = 2Hz，9Hz 8.57(lH，d，J = 2Hz)。 參考實施例10的化合物 XH-NMR ( 2 5 ΟΜΗζ » DMS〇-dk) ά ppm -2 . 3 5 ( 2 Η，m 0 7 ( 2 Η， 4 8 ( 2 Η，
，J ，J
7 8 ( 1 Η，d ，J
Hz〉， Hz)， Hz)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.07-7 .19 (2H，m)， 7.61-7.78 (4H，m)， 8.0(lH，dd，J = 2Hz，9Hz 8.58(lH，d，J = 2Hz)。 參考實施例11的化合物 NMR (2 5 ΟΜΗζ，CDCD d 1.57(6H，d，J = 6.5Hz)， 2-2.3( 8 9 ( 2 H， 0 8 ( 2 H， 4 4 ( 2 H， 6 7 ( 2 H， H，m ，J = ，J = ，J = ，J =
Hz)， Hz)， Hz)， -----------1 裝------訂------^ ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ppm if
Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 70 - 五、發明説明（ 4 . 6 Η ，m
2 4 ( 1 Η，d ，J 9 9 A7 B7
Hz)， 8.03 ( 1 H，m 參考實施例12的化合物 "H-NMR ( 2 5 0MHz ，DMSO—d ppm： -2 . 0 ( 2 Η，m )，
0 1 ( 2 Η，t，J 3 7 ( 2 H，t，J 6 6 ( 4 H，m )， 5 1 ( 1 H，d ，J .5 H z )， Hz)，
Hz)， 7 8 - 7.9 6 (6H，m 參考實施例13的化合物 iH-NMR ( 2 5 0MHz ，DMSO-d ---------------ΐτ------ t I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ppm -2 . 1 ( 2 H ，m
• 0 2 ( 2 H，t，J .2 5 ( 2 H，t，J 6 2 ( 2 H，t，J .7 4 ( 3 H，s )， .21 ( 2 H，t ，J
Hz)， Hz)， Hz)，
Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） 71 - 五、發明説明（ .3 0 A7 B7 5 ( 2 Η ，m 6 7 7 7 7 7 m,Η 1 /V 8 7 6I 3 7 d ，H IX /_\ 5 o
zH 5 2II H 1 /_\ 2 3 3- 8 o 3 8 1 1
Η H d s 9
Η H z z m ，H /IV 5 9 7I o 9 物 合 化 的 4 1 例 施 實 考 參 d - ο SΜD， zΗΜ ο 5 2 /_\RΜΝIΗ 21 • · οm ρ 2 ρ 2 Η m ----Γ-----「.裝—I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --° t ，Η 2 /V 2 ο 3 ζΗ 5 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 尺 張 纸 I本 7264488803 2623493489 ······_·· 3346667777 Η 2 Η 2 Η 2 t t 7 9 7 d，Η 1
9II 6 7 5 2 Η Η
Η IX
3II Η II 2 J /ι\ ， 6 d 5 ，• Η 7— r-Η d dΗ 1 CN 準 標 家 國 一國 I中 用 適 Η Η Η m m Η m ζ >Η \ϊ/ 5 ζ ζ ζ ^ 2 , ζ} ， Η ζ ) 5 ζΗ 5 2
I釐 公 7 9 2 X 2 7 ZΗ 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（70 ) 參考實施例15的化合物 "H-NMR ( 2 5 OMHz > CDCj?3 2.35-2.45 (2H，m)， 4.00 — 4.11 (4H，m)， 6.33-6.34 (lH，m)， 5 2
H
J
Hz) ppm 4 .6 8 ( 1 H ，m 6. 94-7.22 (7H，m)， 7.64 (lH，d，J = 7.5Hz)。 參考實施例16的化合物 l-NMR ( 2 5 OMHz，CDC 又 3) 2.35 — 2.45 (2H，m)， 3.85 (3H，s)， 3.99-4.07 (4H，m)， 6.33(lH，d，J = 3Hz)， 6.43 (lH，d，J = 3Hz)，. 6.64 — 6.68 (lH，m)， 6.8 3 - 6.8 8 (lH，m)， 4-6.97 H ，m 1-7 . 04 ( 2 H，m 0-7.13 ( 2 H，m 參考實施例17的化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ppm 73 五、發明説明（71 A7 B7 l-NMR ( 2 5 OMHz，CDCJ?3) 2.25-2.35 (2H，m)， 3.4-3.6 (2H，br)， ppm 5 ( 2 H， 0 ( 2 H，
J
Hz)，
Hz)， 28-6.30 (lH，m)， 6 2 6 . 6 6 ( 1 H ，m 2-6 . 97 (2H，m 2 3 .15 ( 3 H，m ) 7 . 2 6 ( 1 H，m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.33-7.39 (lH，m)。 參考實施例18的化合物 ^-NMR ( 2 5 ΟΜΗζ > CDCj?3) ^ 2，3-2. 4 (2H，m)， 3.3-3.7 (2H，br)， 3.89(2H，t，J = 8Hz)， 4.38(2H，t，J = 8Hz)， 6.26(lH，d，J = 3Hz)， -6 . H 5 m 7 5-6.81 (lH，m 9 1 ( 1 H，s )， 0-7.1 (2H，m)， 17-7.20 (lH:m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ppm I 『 裝 訂 -^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 74 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（72 ) 7.4-7.5 (lH，m)， 7.58 (lH，d，J = 8Hz)。 參考實施例19的化合物 NMR ( 2 5 OMHz，CDCD d 1.55(6H，d，J = 6.5Hz)， 2.1-2.25 (2H，m)， 2 . 8-3 . 4 (8H，m)， ppm 1 - 2-6 H ，m )， (3 H ，m 參考實施例2 0的化合物 XH-NMR ( 2 5 0MHz > CDCi23) 1.92-2.04 (2H，m)， 2.6 — 3.5(8H，brm)， 3.83 (2H，t，J = 7Hz)， 6.3-6.6 (3H，m)， 7.67 — 7.86 (4H，m)。 參考實施例21的化合物 M-NMR (2 5 0MHz，CDCj? 3) β2.0-2.2 (2H，m)， 3 . 0 ( 4 H ，m )，
1 9 ( 2 H
Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ppm ppm 75 - A7 B7 五、發明説明（73 ) 3.86(3H，s)， 4.25(2H，t，J = 6.5Hz)， 6.2-6.3 (lH，m) ’ 6.4- 6.5(2H，m)， 6.57(lH，s)， 6.84 — 6.88(lH，m)， 7.08- 7.11(2H，m)， 7. 26(lH，t，J = 5Hz)。 參考實施例2 2的化合物 iH-NMR (250MHz，CDC53) β ppm: 2.1- 2.2 (2H，m)， 2.8- 3.0(4H，m)， 3.20(2H，t，J = 8Hz)， 4.29(2H，t，J = 7Hz)， 6.2- 6.3 (lH，m)， 6.4- 6.6 (3H，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.1-7.3 (3H，m)， 7.38 (lH，d，J = 8Hz)， 7.64 (lH，d，J = 7.5Hz)。 參考實施例2 3的化合物 iH-NMR (2 5 0MHz，CDC53) d ppm： 1 .22 (6H，d，J=$Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（74 7 - A7 B7 2 . 4 ( 2 Η，m )， 2 . 8 ( 2 Η，m )，
8 1 ( 2 Η，t，J 9 5 ( 2 H，s )， 1 6 ( 2 H，t，J 5 1 ( 1 H，d，J 7 7 ( 1 H，d ，J
Hz)，
Hz)， Hz)， .5 H z )， 9 8 - 7.0 4 (2H，m 1 9 ( 2 H，s )， 5 7 ( 1 H，s )。 參考實施例2 4的化合物 "H-NMR (2 5 0MHz，CDCD 23-2.33 (2H，m)， ppm 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
4 5 ( 2 H，t，J 3 8 ( 2 H，t，J 6 0 ( 1 H，d，J 2 ( 1 H，s )， 4 4 ( 2 H，d，J 9 8 ( 1 H ， t ，J
Hz)， • 5 H z )， .5 H z )， Hz)， H z ) ° 參考實施例2 5的化合物 iH-NMR (250MHz ，CDCi? 3) β ppm .6-2.7 ( 2 H 5 m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----r-----j —------IT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 77 - 五、發明説明（75 A7 B7 8 — 2.9 ( 2 Η，m 55 (2H，brs) 4 — 4 1-5 8-6 5-6 8-6 6 ( 2 Η，m ) 3 ( 2 Η，m ) Ο ( 1 Η，m ) 6 ( 2 Η，m ) 9 ( 1 Η，m ) 參考實施例2 6的化合物 iH-NMR (250MHz，CDCJ? 3) Θ 2.36-2.46 (2H，m)， 3.3-3.7 (2H，br)， 4.0-4.1.(4H，m)， 6.2-6.4 (2H，m)， 6 _ H ，m ppm 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 9 3 ( 1 H，d，J = 2 0 - 7 . 1 ( 2 H，m ) 3 0 ( 1 H，d，J = 2 5 6 ( 1 H ，d ，J = 1
Hz)， 9Hz)， .5 H z )。 「，裝 訂 ^-^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 參考實施例 的化合物 XH-NMR ( 2 5 ΟΜΗζ » CDC 2.4-2.6(2H，m)， 1 - .8 ( 2 H ，b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ppm -78 - 五、發明説明（76 A7 B7 1-4 . 3 ( 4 Η » m 3 3 ( 1 Η，d，J = 6 8 ( 1 H，d d，J 9-7.1 ( 3 H，m 9 7 ( 2 H，d，J =
Hz〉， 8.5Hz» ， 2 H z ) ° 2 H z )， 參考實施例 的化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 iH-NMR ( 2 5 ΟΜΗζ，CDC 芡 3) β0-2.1 (2H，m)， 85 — 2.9 (4H，m)， 19 (2H，t，J = 9Hz)， 11 (2.H，t，J = 7Hz)，. 25 (lH，d，J = 8Hz)， 45-6.5 (lH，m)， 5 — 6.6 (lH，m)， 9 3 ( 1 H，s )， 0 8 ( 1 H，s )， 4 9 ( 1 H，s )。 參考實施例2 9的化合物 iH-NMR ( 2 5 0MHz，CDC 1 .7-2.0 (4H，m)， 2 . 4 ( 2 H ，m -2.7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ppm ppm (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -s " -79 A7 B7 五、發明説明（77 ) -3.0 ( 4 Η ，m )，
.01 ( 2 Η，t，J .2 4 ( 2 H，t，J .37 ( 1 H，d ，J
Hz〉， Hz)，Hz)， (1 H，m ) 6 . 5 6 ( 1 H，s )， 7.3-7.4 (3H，m)， 7. 52(2H，d，J = 7Hz) 參考實施例3 0的化合物 W-NMR ( 2 5 0MHz，CDCD 6 1.43(6H，d，J = 6.5Hz)， .4 - 2 . 5 ( 2 Η，m .59 ( 2 Η，t ，J =
Hz)， ppm 1^1 I n m· l ml In I. - - -1- --i^i / -,0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .2 H ，m 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4.29(2H，t，J = 6.5〉， 6.3(lH，d，J = 2.5Hz) ， 6.62-6.66 (lH，m)， 6.92-7.03 (3H，m)。 參考實施例31的化合物 iH-NMR ( 2 5 ΟΜΗζ ，CDCj?3)
2 5 ( 6 Η ，d ，J .5 H z )， ppm .2 — 4 . H 5 m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 80 五、發明説明（78
5 7 ( 2 Η，s ) 4 ( 1 Η，d ，J 4 A7 B7
Hz)， .6 9 ( 1 Η，in 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6.9 (lH，d，J = 2Hz)， 6. 99(lH，d，J = 3Hz)， 7.1 (lH，d，J = 8.5Hz)。 參考實施例32的化合物 "H-NMR ( 2 5 ΟΜΗζ > CDCi?3) ^ 16-2.28 (2H，m)， 73 (2H，t，J = 7Hz)， 12 (2H，t，J = 7Hz)， 28 (lH，d，J = 3Hz)， 6 4 - 6.6 9 (lH，m)， 9 (lH，d，J = 2Hz)， 11 — 7.14 (2H，m)， 7-7.73(2H，m)， 82-7.86 (2H，m)。 參考實施例3 3的化合物 l-NMR ( 2 5 ΟΜΗζ，CDCJ?3) J 2.35 — 2.5 (8H，m)， ppm ppm ϋ- ^^1 I s M^n *- --m I ί—^i !- - - -1, i -I- _-- j i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0-4.1 ( 4 H，m 3 5 ( 1 H ，d ，J =
Hz) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -81 A7 B7 五、發明説明（79 ) 6.67-6.70 (lH，m).， 6.96-7.06 (4H，m)， s s 9 9 Η H 1 1 /(\ /V 7 o 5 7 7 7 例 施 實 考 參 物 合 化 的 4 2 /VRΜΝIΗ 3 ΠΧCDC ， ZΗΜ ΛΟ mpp 5 6 7 )m Γ fb Η ， 4* Η ( 1 7 ( 8 7 . —--r-------多-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 22233367778 ， \—/ ， )m ) m , m ，Η ， Η 4 Η 2 ^ 2 { 5 ( 2 . 8 • 2 · 2 I 2 I 3 一 14 7 Η 2 /IV 8 ο Η 2 /ι\ 3 3 Η 2 /V 8 6 t t d ，Η IX /_\ 2 3 2 7 4 Η m d 9Η 2 /ι\ 2 5 8 8 2 ο ζΗ 5 8 ζΗ 7 ζΗ 5 8 ζΗ 9 ζΗ 7
、1T Η
S m，Η γ-Η /ι\ 6 ο 物 合 化 的 5 3 例 施 實 考 參 CDC 5 ΖΗΜ ο 5 2 /ί\RΜΝ -Η 2 m,Η 2 /c\ 8 ία 2 I準 i標 :家 -國 國 I中 用 適- 尺 紙 I本
Ns 一釐 公 mpp 五、發明説明（ 80 .0 9 ( 2 Η .2 0 ( 2 Η .5 9 ( 2 Η .0 7 ( 2 Η .1 7 ( 1 Η .9 2 ( 1 Η .1 2 ( 1 Η • 4 8 ( 1 Η .9 1 ( 1 Η 0 2 A7 B7 t ，J = 8 . 5 H z )， t » J = 7 Η z )， t，J = 8 . 5 Η z )， t，J = 7 H z —)， d，J = 9 H z )， t ，J = 1 . 5 H z ) s )， s )， s )， 8 · 0 6 ( 1 H ，m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 參考實施例3 6的化合物 "H-NMR ( 2 5 0MHz，DMSO-d ppm'： 2.1-2.2(2H，m)， 3.61 (2H，t，J = 7Hz)， 4.36 (2H，t，J = 7Hz)， 6.75 (lH，d，J = 2.5Hz)， 7.71-7.76 (2H，m)， 7.8-7.9 (4H，m)， 7.99-8.04 (lH，m)， 8.55 (lH，d，J = 2Hz) 〇 參考實施例 的化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） δ 五、發明説明（81 A7 B7 iH-NMR ( 2 5 OMHz，DMSO- ρ p m .18-2 . 29 (2H，m
5 7 ( 2 Η，t，J 4 0 ( 2 H，t，J 7 8 ( 1 H，d ，J .5 H z )Hz)，Hz)， 參考 1 H - .62 — 7.73 (2H，m)， .02-8.06 (lH，m)， .57 (lH，d，J = 2Hz)。 實施例3 8的化合物 -NMR (250MHz，CDCi?3) .40-2.51 (2H，m)， .ll (2H，t，J = 6.5Hz) .19 (2H，t，J = 7Hz)， .31 (lH，t，J = 2Hz)， .69-6.71 (lH，m)， δ ppm .--. -I …：- - -- - - - I - I --- - — Hi Is (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 .24-7.34 (3H，m .59(lH，d，J = l. 0 8-
1 3 ( 1 H m
Hz)
5 9 ( 1 H 參考實施例 的化合物 "H-NMR ( 2 5 0MHz > DMSO-cL6) ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -84 五、發明説明（82 A7 B7 m ，H 2 /V 4 2I • · 2m . p 2 p 4 4 9 1 2
H zH 7 H 2 /fv 2 3 zH 7 d ，H IX /V 7 7 6 zH 3 7 7 8 8 5 6 o 8 5 5 ， ， \J/ \1/ ) z m m H ， ， 2 Η Η II οώ οώ ， TJ /IV / \ \l/ , 8 6 s d n]u 9 ， . .Η H VI oo IX li 物 合 化 的 ο 4 例 施 實 考 參
Η X 3 Ονο D C ， ΖΗΜ ο 5 2 /ι\ RΜΝ
Xu
m P P (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 3 3 3 6 ο 2 m ，Η 2 Η 2 /ι\ 9 ο ζΗ 8 - 4 6 3 3 5 7 m m f ，Η Η 2 4 3 3 8 3 m ，Η 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 S ，Η IX /IV 9 8 7 m ，Η 1 /ι\ 8 ο 8I 3 ο 8 例 施 實 考 參 物 合 化 的 3 ηχ C D C ， ΖΗΜ ο 5 2 /V RΜΝ -Η 1 5
Xu m p p 2 4 6 2 Η d ζΗ 5 m ，Η 2 /ι\ 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（83 ) 2.68(2H，t，J = 6 .5Hz)， 4.3-4.4 (lH，m)， 4.47(2H，t，J = 6.5Hz)， 6.71 (lH，d，J = 3Hz)， .2 — 7 .3 ( 2 Η ，m )， .0 - 8 .1 ( 1 Η ，m )， .5 9 ( 1 Η ， d 9 J = 2 Η z ) ° 參考實施例4 2的化合物 W-NMR (25 OMHz，CDCj?3) β ppm： 1.35(6H，d，J = 6.5Hz)， 4.3 7 - 4.4 7 (lH，m)， 5 . 7 0 ( 2 H，s )， .7 9 —6 . 8 1 ( 1 H » m )’ .2 7 -7.3 0 ( 1 H，m )， .4 8 (1 H， d 9 J =9 H z )， .1 2 一 8 · 1 7 ( 1 H ，m )， 8.59(lH，d，J = 2Hz)。 參考實施例4 3的化合物 "H-NMR ( 2 5 0MHz » CDCi?3) δ ppm： 2.33 ( 3 Η，s )， 2 . 3 7 ( 3 Η，s )， 2.4 5 - 2.5 6 (2H，m)， ----„------「裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ 五、發明説明（84 ) 94458250 07915706 • «·♦···· 4667778 8 例 施 實 考 參 A7 B7 Η 4 /V ο 2 4
d，Η rH 3 m Η
Z IX V» 1Χ οο τη，Η ， οώ ， 9 \—/ /ι\ \ϊ/ \)/ S 1 s S ， οώ J ，.Η. Η Η Η 1 9 ο m，Η ----„-------一裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 物 合 化 的 4 C D C，Η Μ ο 5 2 /|\ R ΜΝ -Η
m P P 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 > 5 > > ) ζ ζ \—/ \ϊ/ \ϊ/ \—/ζΗυ{ 2 ζ ζ ζ Η 5 5 Η , , ΗΗΗ 5 . . 7 \1/ \)/ 7 7 3 · 1 3 -lmmll II II 1 -I II TJ ， ， TJ -—^ TJ TJ TJ TJ ， ， ，Η Η......Η Η ο d 2 1 t tddddll) 5 /{\ /IN 9 9 9 9 9 9 /!\ /ί\ S Η48ΗΗΗ ΗΗΗ35 ， 6 . · 2 2 1111 · · Η ( 2 2 ( ( ( ( ( 7 7 1 2 1 14 9 3 8 1 6 1 I /ι\ 236816701240 •··· · .···· 122346677778 m m 訂 準 標 家 國 國 中 用 適 I j -尺 一紙 本 規 j釐 公 A7 B7 五、發明説明（85 ) 參考實施例4 5的化合物 l-NMR (250MHz，CDC 又 ppm 2 .1 — 2 . 2 (2H，m)， 3.5-3.7 (6 H，m)， 4 . 2 — 4 . 3 (2H，m)， 6.63(lH，d，J = 9Hz)， 7.67 (lH，d，J = 2.5Hz) 7.78 — 7.87(lH，m)。 參考實施例4 6的化合物 "H-NMR ( 2 5 0MHz > CDCi?3) ^ ppm 2.1-2.2 (2H，m)， ---------扣衣-- I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、va 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 3 . 3 — 3 . 4 ( 4 H， 4 . 0 6 ( 2 H，t ，J 4 . 2 3 ( 2 H，t，J 6 . 4 2 ( 1 H，d，J 6 · 9 5 ( 1 H，s )， 7 . 1 3 ( 1 H，s )， m .5 H z ) .5 H z ) Hz)， 水 .5 0 H ， s 7.67 (lH，d，J = 2. 7.78 (lH，d，J = 2. 參考實施例4 7的化合物 > 1H-NMR ( 2 5 ΟΜΗζ ， CDC^3)
Hz)Hz ，
Hz)。 ppm 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 88 - 五、發明説明（ A7 B7 0-2.1 ( 2 Η，m )， 1 — 3 . 2 (4H，m)， 0 4 ( 2 Η， 2 2 ( 2 Η，
J
Hz)， .5 Η ζ ) .3 ( 2 Η，m 3 5 .4 5 ( 1 Η ，m 6 . 9 3 ( 1 Η，s )， 7 . 0 9 ( 1 Η，s )， 7 . 4 9 ( 1 Η，s )。 參考實施例4 8的化合物 l — NMR (2 5 0MHz，CDC32: 2.0-2.1 (2H，m)， 3.4-3.5 (4H，m)， 3.78(2H，t，J = 7Hz)， 4.25(2H，t，J = 4.5Hz 6.56(lH，d，J = 9Hz)， δ ppm I- n n I I n I 1.I -- I I - I T -- ---- I 1 Λ --0¾ 、vs·- - (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 64 (lH，d，J = 2. 7 3 - 7.8 8 (5H，m 參考實施例4 9的化合物
Hz) iH-NMR ( 2 5 0MHz，CDC 1 . 9 5 - 2 . 3.17 — 4 ( 2 Η，m .23 ( 4 Η ，m 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2W公釐） ppm 經 濟 部 中 央 標 隼 局 員 工 消 費 合 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（87 ) 3.77(2H，t，J = 7Hz)， 4.22(2H，t，J = 4.5Hz) 5 6.2-6.24 (2H，m)， 6.5 — 6.55 (lH，m)， 7.7-7.74 (2H，m)， 7 · 83 — 8 . 02 (2H，m) 0 參考實施例5 0 將3 0ml二甲基甲醯胺及2 3 Omg 氫化鈉（在油 中）加至9 2 6g 5 —甲氧基π引跺中，然 後，於氮氣流 中，6 0 °C下，將該混合物攪拌1小時。接 著，將1 . 5 g 1 一（ 3 -氯丙基）—5 —硝基蚓跺加 至反應混合物 中，並於室溫下，予以攪拌至隔夜。再於6 〇 °c下，將反 應混合物攪拌5 . 5小時，然後，將水加入 其中，並用過 濾法收集析出的結晶，用水清洗該結晶。令 經過清洗的結 晶進行矽膠層柱層析（洗提劑：二氯甲烷） ，可得1 . 8 g之呈黃色粉末之1 —〔 3 -（ 5 —甲氧基 D引卩$ — 1 -基 )丙基]-5 -硝基吲跺。 "H-NMR ( 2 5 OMHz » CDC^a) ^ ppm： 2.4 — 2.5(2H，m)， 3 . 8 6 ( 3 Η，s )， 4.07-4.13 (4H，m)， 6.47(lH，t，J = 2.5Hz) 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -90 - 請 先 閲 之 注 意 事 項 再 % J裝 頁 訂 經 濟 部 中 標 隼 Λ 員 工 消 費 合 作 社 印 製 Α7 Β7 五 '發明説明（88 ) 6 . 6 9 ( 1 Η，d，J = 3 . 5 Η ζ | > 6 . 83 — 6 . 88 (lH，m)， 7.01(lH，d，J = 3Hz〉， 7.07 — 7.18 (4H，m)， 8.06 (lH，dd，J = 2.5H2; ，J = 9 Η z )· 8.59(lH，d，J = 2.5Hz) Ο 使用適當之起始物，並採用與參考實筑 i例5 0所用者 類似之方法。可得前述參考實施例7、 9、 10、1 2 - 18、20-23、26 — 29、32-3 6 . 3 8 , 39、 43、 44及46-49之化合物。 參考實施例5 1 將4 5 . 7 g呈聚合物形式（4 5 — 5 0 %甲苯溶液 )之乙醛酸乙酯加至5 0 0m 1之含有2 6 g 2 —苄胺 基一 4 一氯苯胺的乙醇溶液中，再加以2 8 .4 g 确並 於室溫下，將反應混合物攪拌2 0分鐘。然 後，加入 2 7 . 8 g之硫代硫酸鈉，用過濾法收集析 出之結晶，用 水予以清洗，然後予以乾燥。可得2 6 . 1 g之呈淡棕色 粉末的1 —苄基一6 —氯苯並咪唑一2 —竣 酸乙酯。 'H-NMR ( 2 5 OMHz * CDCia) S ppm: 1.45(3H，t，J = 7Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS)/Vt規格（210X297公釐） ~ yi " 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 % 寫 本 頁 A7 B7 五、發明説明（89 ) 4 · 4 9 ( 2 Η，Q 5.85 ( 2 Η，s 7.1-7.5 ( 7 7 · 8 5 ( 1 Η，d
Hz)， H ，m
Hz) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用適當之起始物，並採用與參考實施 類似之方法，可得前述參考實施例2之化含 實施例1 A 將2 . 2g之1—苄基一6 —氯苯並呀 甲酯與5 . 3g之1—〔3 —（2 —異丙基 )丙基]一 5 —胺甲基D引跺之混合物，在8 1 . 5小時，在證實起使物已消失後，將反 氯仿中，然後，分別用水及氯化鈉飽和水溶 並用無水硫酸鎂予以乾燥，然後，進行減壓 溶劑。令所得之殘餘物進行矽膠層柱層析洗 醇二氯甲烷），然後，加入富馬酸，並以異 行再結晶，可得4 g呈淡黃色粉末之1 -笮 例5 1所用者 物。 唑一 2 —羧酸 咪唑一1 —基 )0 C下攪拌 應混合物溶於 液予以清洗， 蒸餾，以去除 提劑：3 %甲 甲醚一乙醇進 基—δ —氯基 —2 — {1 —〔 3 — ( 2 -異丙基咪嗤一1 基）丙基〕 蚓跺-5 -基甲胺羰基}苯並咪唑•富馬酸盥。 iH-NMR ( 2 5 OMHz ，DMSO— d ppm
10 ( 6 Η ，d ，J
Hz)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） -92 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（卯） 2.1 — 2 '2.8 - 2 3.88(2 4.20(2 4.55(2 5.98(2 6.43(1 6.62 (2 6.66(1 7.10(1 7 . 15-7 7.53(1 7.77(1 7.84(1 9.57(1
實施例1 B 將 1 3 0 m 然後，徐徐地加 (1 Η )—喹啉 。在回流的條件 加入1 g 1 ~~书 由回流將反應液 及1 0 %氫氧化 A7 __B7_ 3 ( 2 Η，m ) ’ 9 5 ( 1 Η，m )， Η，t ，J = 7 . 5 H，t，J = 7 H z H，d，J = 6 . 5 H，s )， H，d，J = 3 H z H，s )， H » d » J = 1 . 5 H，d，J = 1 . 5 • 3 8 ( 1 0 H，m H，s )， H，d，J = 8 . 5 H，d，J = 1 · 5 H，t ，J = 4 H z g氫化鋁鋰懸浮於7 入2 . 2 g 6 -胺基 酮，並於室溫下，將 下，將反應混合物再 基一 6 -氯苯並咪唑 持續攪拌3小時。在 鉀水溶液，然後，用
Hz:， )， Hz)，
Hz)， Hz)， )» Hz)， Hz)， 0 m 1 四 氫 扶 喃 中 ♦ — 3 N 4 一 一 氫 — 2 此 混 α 物 携 拌 至 隔 夜 攪 拌 2 小 時 1 然 後 — 2 唆 酸 甲 酯 * 藉 反 應 TO 後 ♦ 加 入 水 乙 酸 乙 m 稀 釋 反 應 混 I ^ 裝 灯 \ \ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（⑽域格（膽⑽）_93_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氯仿清洗濾出 得之殘餘物中 基甲醯胺再結 用 所 甲 A7 __B7_: 五、發明説明（91 ) 合物並令其經塞里特（Celite)過濾，並 物利減壓蒸餾法，去除溶劑。將乙醇加至 並予以加熱，過濾回收不溶物並令其自二 晶，可得0 . 1 1G呈黃色粉末之1 一笮轉一 6 —氯基一 2 - (3，4 —二氫-2 (1H)-喹啉 |f_6 —基胺羰 基）苯並咪唑。 熔點： 高 於 2 9 0 °C -N Μ R (2 ! 5 1 3 Μ Η ζ ，D M S 0 m : .4 4 ( 2 Η， t ， J = 7 H z )， .8 7 ( 1 Η， t » J = 7 H z )， .9 9 ( 2 Η， s ) 9 .8 3 ( 1 Η， d ， J = 9 H z )， d 6 ) ^ 7.21 — 7.40 (6H，m〉， 7.57-7.6(lH，m)， 7.72(lH，s)， 7.86-7.88 (2H，m)， 10·08 (lH，s) °
實施例1 C 將4Oml甲苯加至2.2g之5—胺 一（1—異丙基一 5 —四唑基）丙基〕吲跺 氮氣氛下，於以甲醇一冰浴冷卻的條件下， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐〉 基—1 — [ 3 中，然後，在 潰拌該混合， 1 _ -I I. - —1 i - I - -- -I— f In I— In I..... I— I—I '11^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 94 - ，再於 氯苯並 的條件 過濾收 化鉀水 過濾， 經無水 行矽膠 酸乙酯 並 下，攪拌5—6小時。接著，加入10%氫 集析出的結晶。將氯仿加至晶體中，用1 溶液使該溶液呈鹼性，然後，經塞里特（ 分別用水及氯化鈉飽和溶液清洗氯仿層。+ 硫酸鎂乾燥並於減壓下移除溶劑。令所得残 層柱層析（洗提劑：3%甲醇二氯甲烷）， 進行再過濾，可得2 . 2 7 g呈黃色針狀 於回流 氯酸， %氫氣 ：1 i t e ) 氯仿層 餘物進 並以乙 A7 _B7_^_ 五、發明説明（92 ) 用注射器將4m1之2M三甲基鋁的正己嫌溶液逐滴加至 反應混合物中，然後，將反應混合物攪拌彳〇分鐘 室溫下攪拌1小時。將2 . 18gl -笮塞一6 — 咪唑一 2 —羧酸甲酯加入反應混合物中， 晶體的1一笮基 (1 一異丙基四唑一 5 _基 )丙基]吲跺—5 —基胺羰基}苯並咪唑。 熔點：190 — 191°C 使用適當的起使物並依與實施例1 1C相類似之 方法，即可得下文之表9 — 2 3所示的實q例2 — 5 0化 合物。 -----------^衣------tr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -95 經 濟 部 中 央 標 準 為 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（93 ) 表 9 R1 h (A)n—R3 [ I 實施例2 結構 R 3 ： Xu Η R 2 ： R 1 ： 6 - -Cl —(A ) η • 晶體形式 :棕色粒子 再結晶熔劑 :乙酸乙酯 熔點 ：2 0 5 - 2 0 7 °C 化合物形式 :自由形式 實施例3 結構 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） -96 - 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 填 % 本 頁 五、發明説明（94 R 3 ：
(CHzh 〇 A7 B7 CH2 -〇 R 1 ： 6 - C 1 晶體形式：淡黃色針狀物 再結晶溶劑：甲醇 一 （A ) η 溶點
：1 8 7 - 1 8 8 °C 化合物形式：自由形式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 97 - 五、發明説明（95 A7 B7 R 3 ：
R 表 實施例 結構 CH2 R 1 ： 6 - C 1 - ( A ) η
晶體形式 ：淡黃色針狀物 再結晶熔劑：乙醇 熔點 ：1 2 9 — 1 3 0 °C 化合物形式：自由形式 實施例5 結構 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R
CH2CH = CHa
R R 1 ： 6 - C 1 - ( A ) 晶體形式 ：無色針狀物 再結晶熔劑：乙酸乙酯-乙醇 •ch2 "Ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -98 A7 B7 五、發明説明（96 )
熔點 ：154-155 °C 化合物形式：自由形式 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（97 實施例 結構
R 表
R _c:h2 (0¾ -ο
R
-C -(A ) η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 晶體形式 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 淡黃色針狀物
再結晶熔劑：氯仿一乙酸乙酯 熔點 ：1 6 5 — 1 6 6 °C 化合物形式：自由形式 實施例7 結構
R (CHj)3
R CH- -〇 R 1 : 6 — C 1 晶體形式 ：黃色針狀物 —(A ) η 再結晶熔劑：甲醇一乙酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -100 - A7 B7 五、發明説明（98)
熔點 ：1 9 6 — 1 9 7 °C 化合物形式：自由形式 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（99 實施例8 結構 表
R .X9 (CH2)3 C1
R •ch2
R
C —(A ) η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 晶體形式 ：棕色粒子
再結晶熔劑：乙酸乙酯-正乙烷 熔點 ：1 9 1 — 1 9 2 °C 化合物形式：自由形式 實施例9 結構
R
cooch3
R ch2 "Ο
R
C —(A ) η 晶體形式 ：淡棕色粉末 > 再結晶熔劑：乙酸乙酯一異丙醚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -102 A7 B7 溶點 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1(K))
：1 9 4 - 1 9 5 °C 化合物形式：自由形式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X；W公釐） -103 - A7 B7 五、發明説明（1Q1) 實施例，1 〇 結構 表 R 3 ：
R
•CH (CH2)3 nh2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
R —c -(A ) n 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 晶體形式：黃色粒子
再結晶熔劑：乙酸乙酯一正己烷 熔點 ：1 0 6 - 1 0 8 °C 化合物形式：自由形式 實施例1 1 結構
R ： (CHj)3 νηο
R •ch2
R -c —(A ) n 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) M規格（2〖0X297公釐） -104 A7 B7 五、發明説明（102) 晶體形式 ：黃色針狀物 再結晶熔劑：氯仿 式 形 物 點合 熔化 ο 21 6 ο 2 式 形由 自 ----：------】裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一準 標 I家 國 I國 不 用 -適 度 尺 張 -紙 本
Ns 五、發明説明（1G3) 實施例1 2 結構 表 A7 B7
R
R CH2 -〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 1 ： 6 - C 1 - ( A ) η 晶體形式 ：黃色針狀物
再結晶熔劑：二甲基甲醯胺_水 熔點 ：217-218 °C 化合物形式：自由形式
I 實施例1 3 結構
R
N=N (CHjh— Ν'
R CH, -ο
R
-C —(A ) η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 106 A7 B7 五、發明説明（1(M) 晶體形式 再結晶熔劑 淡黃色針狀物 二氯甲烷一正己烷 點 熔 4 1 I 6 4 1 式 形 由 白 式 形 物 合 化 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 |適 尺 張 -紙 本 準 標 家 國 規 I釐 公 7 9 2 A7 B7 五、發明説明（105) 實施例1 4 結構 表 5
R
R R 1 ： 6 - C 1 - ( A ) η 晶體形式 ：無色針狀物 再結晶熔劑：乙酸乙酯一正己烷 熔點 ：178 — 179 °C 化合物形式：自由形式 實施例1 5 結構 ch2 ----^------丨批衣------1Τ------- ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
R
R ch2
R 1 ： 6 - C —(A ) η — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210 X 297公釐） -108 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（106)
晶體形式：黃色針狀物 再結晶熔劑：乙酸乙酯一正己烷 熔點 ：1 9 0 - 1 9 1 °C 化合物形式：自由形式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） . I 裝 訂 J 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（1Q7 表 A7 B7 實施例 結構
R
R R 1 ： 6 - C 1 - ( A ) η 晶體形式 ：淡黃色針狀物 再結晶熔劑：乙酸乙酯 熔點 ：229 — 231 °C (分解） 化合物形式：自由形式 實施例 結構 .ch2 -〇 I 批衣 訂 ^^ I " , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R
CH]
R
R
-C -(A) η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -110 - A7 B7 五、發明説明（1Q8) 晶體形式：淡黃色粉末 再結晶熔劑：乙酸乙酯 熔點
：1 9 7 - 1 9 8 °C 化合物形式：自由形式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -111 - 經 部 中 央 準 爲 員 工 消 t 合 作 社 印 製
A7 B7 五、發明説明（1G9) 表 1 1 實施例1 8 結構 R3：X W3丨 R 2 ：. -ch2~〇 R 1 ： 6 - Cl - (A ) η _ · _ 晶體形式 :淡黃色粉末 再結晶溶劑 :乙醇一異丙醚 化合物形式： co2h 實施例1 9 結構 r3：XXj (CHJ 厂 a w*· R 2 ：- •CH2-〇 本紙張·尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -112 - 請 先 閲 面 之 注 意 事 項 再 I 裝 訂 五、發明説明（ 110
R
-C 晶體形式：黃色粉末 劑 熔 晶 結點 再熔 式 形 物 合 化 A7 B7 A ) η 酸 丙 異 - 醇 甲
9 1 I 9 8 IX ^丄2 1* 02η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 、-'° 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 尺 張 一紙 本 準 標 -家 國 一國 I中 用 一適
Ns I釐 公 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（111) 表 18 實施例2 0 結構 R3： 1 R2： _ ._____ . R 1 ； 6 — C 1 — ( A ) n 晶體形式 ：黃色針狀物 再結晶熔劑：氯仿 熔點 ：186 — 187 °C 化合物形式：自由形式 實施例2 1 結構 R 3 : R 2 ： ~ Η R 1 ： 6 - C 1 - ( A ) η - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -114 - 請 ▲ 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 % 本 頁 A7 B7 五、發明説明（/μ) 萬"體形式.：淡棕色粉末 丨
再結晶熔劑：乙醇一乙酸乙酯I 熔點 ：2 7 7 °C 化合物形式：自由形式 丨 n. m II— I— I - 1 士K - 1 1 I...... m - : ----- X I 4¾-5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經 濟 部 中 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（113) 表 19 實施例2 2 結構 N-fti R 3 ： \ R 2 :. Sh-ch, 砍ch3 : ..... j -ch2~〇 ! R 1 ： 6 - C 1 - ( A ) n _ · _ 晶體形式 ：黃色針狀物 再結晶熔劑：乙酸乙酯-乙醇 熔點 ：1 5 5 — 1 5 6 °C 化合物形式：自由形式 實施例2 3 結構 R3: X9 Q R2：-c -,Λ R 1 ： 6 - C 1 -(A〉η- • 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -116 - 請 先 閲 讀 背 fir 之 注 意 事 項 再 费 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（114) 晶體形式 .白色粉末 再結晶熔劑 :乙酸乙酯 熔點 ：16 0-16 1 °c 化合物形式 :自由形式 表 2 0 實施例2 4 結構 R3: 0 (CH2)3— R 2 ： _ch2-hQ ： R 1 ： 6 - Cl -(A ) η _ · _ 晶體形式 :黃色針狀物 再結晶熔劑 :乙酸乙酯一氯 甲烷 熔點 ：16 9-17 0 °C 化合物形式 :自由形式 實施例2 5 結構 > (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -117 -
五、發明説明（115 R A7 B7
R —(A ) η
R 1 : 6 - C 1 晶體形式 ：淡黃色粉末 再結晶熔劑：乙酸乙酯-正己烷 熔點 ：1 6 6 - 1 6 7 °C 化合物形式：自由形式 n-ln —l·— fm n nn J mt mu m ml ^^^1 ^^^1 1* 条 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2ΙΟΧ 297公釐） -118 - A7 B7 五、發明説明（116 實施例2 6 結構 表
R
R ：-ch^-〇 (CH2)3- R 1 ： 6 - C 1 -(A) 晶體形式：淡棕色針狀物 再結晶熔劑：乙酸乙酯一正己烷 熔點 ：1 5 6 °C 化合物形式：自由形式 實施例2 7 結構 π I ^衣 訂 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 R 3
R ch2 -ο R 1 ：
C (A ) η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -119 A7 B7 五、發明説明（117) 晶體形式 亮黃色針狀物 再結晶熔劑：乙酸乙酯-正己烷 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-----------.I装丨 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 -120 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（H8) 表 2 2 實施例2 8 結構 R 3 : ' R 2 Η ：~ch2~〇 R 1 ： 6 - C 1 - ( A ) η 晶體形式：黃色粒子 再結晶熔劑：二甲基甲醯胺一水 熔點 ：2 1 3 — 2 2 1 °C 化合物形式：自由形式 _ I — 實施例2 9 結構 R3： XX? Q R2 :-ch2— Λ R 1 ： 6 - C 1 - ( A ) η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -121 - A7 B7 五、發明説明（119) 晶體形式：亮黃色針狀物 再結晶熔劑：乙酸乙酯一正己烷 熔點
：1 3 6 - 1 3 7 °C 化合物形式：自由形式 I- I ^：--------艮------丁 j 秀 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -122 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（120) 表 實施例3 0 結構 2 3 R3： Χΰ 1 R 2 ： -ch2-〇 ! Η 1 . R 1 ： 6 - C 1 晶體形式 ：無色粒子 再結晶熔劑：乙酸乙酯 -(A ) η - -(CH2〉2 — 熔點 ：187-1 化合物形式：自由形式 實施例3 1 結構 8 8 °C R 2 .-ch2-<Q R 1 ： 6 - C 1 晶體形式 ：白色非晶形 -(A ) η -:- > (C H 2 ) 2- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 表 2 4 實施例3 2 結構 R 3 ： ： R 2 Η ! --------------- 1 :-ch2_O R 1 ： 6 - C 1 - ( A ) η —:一 C H 2 — 晶體形式 ：無色針狀物 再結晶熔劑：乙酸乙酯-正己烷 熔點 ：1 7 3 - 1 7 4 °C 化合物形式：自由形式 實施例3 3 結構 XX J CH3 r 3: 〇τ R 2 (CHj)3 :-ch2-<Q / ch3 > R 1 ： 6 - C 1 - ( A ) n —：— ----„------- d------IT------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（平
晶體形式：黃色粉末 再結晶溶劑：乙醇一正己烷 熔點 ：1 5 3 - 1 5 5 °C 化合物形式：自由形式 ----------1------ΐτ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（123 實施例3 4 結構 表
R A7 B7
R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 1 ：
C —(A ) n 溶點 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 晶體形式：黃色針狀物 再結晶熔劑：乙酸乙酯
：1 3 9 - 1 4 0 °C 化合物形式：自由形式 實施例3 5 結構
R
R c R 2 ： -ο (CH2)3 α -(A ) n 化合物形式：自由形式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -126 - A7 B7 五、發明説明G24 實施例3 6 結構 表 2 6
R • (CH2)3;
ο R 1 : 6 - C 1 晶體形式：黃色針狀物 化合物形式：自由形式 實施例3 7 結構
R (A ) η •ch2 -ο ---^- ---- - . i 士.^ I ―― ―― I - I 丁— n - - - —表 0¾ 、V5 夕 ί I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R
R •ch2 CH2COOC2Hs
R 1 ： 6 - C —(A ) η 化合物形式：自由形式 i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -127 經 濟 部 t 矣 標 準 % 員 工 消 合 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（125 ) 表 2 7 實施例3 8 結構 R 3: R 2 .-ch2-^0 0 ,ί R 1 ： 6 - C 1 - ( A ) η 一 ：_ 晶體形式 ：棕色固體 化合物形式：自由形式 實施例3 9 結構 R 3 ： R 2 ：~ch2~-〇 (CH2)3C1 R 1 ： 6 - C 1 - ( A ) η - :-(C Η 2)2- 晶體形式 ：淡黃色油狀夠 化合物形式：自由形式 本紙張尺度適用中國國家鮮(_規格(膽歷董）_128_ 請 先 閱 面 之 注 意 事 項 再 訂 旅 尝 裝 A7 B7 五、發明説明（126 ) 實施例4 0 結構 表 2 8
R
R •CH2 (CH2>3 nh2
R
-C —(A ) η 晶體形式：黃色粉末 化合物形式：自由形式 實施例4 1 結構
R ---.------.—坤衣------1Τ------· ^ i 一- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R
R -ch2~^ 6
C -(A ) η 晶體形式 再結晶熔劑 熔點 黃色粉末 二甲基甲醯胺 高於2 9 0孓 化合物形式：自由形式 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 129 - 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 合 作 社 印 製 Α7 Β7 五、發明説明（127 ) 表 2 9 實施例4 2 結構 R 3 ： [ R 2 ch2ch*ch2 i 一............." R 1 ： 6 - C 1 - ( A ) n • 晶體形式 ：黃色粉末 再結晶熔劑：乙酸乙酯一正己烷 熔點 ：1 8 3 - 1 8 4 °C 化合物形式：自由形式 實施例4 3 結構 R3： ； R2 :-ch2-^> ： 仰出〇 1 R 1 ： 6 - C 1 - ( A ) η 一 · — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -130 - 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 窝 本 頁 ί 訂 A7 B7 五、發明説明（128 ) 晶體形式 ：淡黃色粉末
再結晶熔劑：乙酸乙酯 熔點 ：1 9 + 5 °C 化合物形式：自由形式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 131 A7 B7 五、發明説明（129 ) 實施例4 4 結構 表 3 0 χχ>〇 R 3 : - ΐί ^ Ch3 (CH2)3N''(ch2)2n(ch3>2 R 1 : 6 - C 1 晶體形式 ：黃色粉末 再結晶熔劑：乙醇
R •ch2 ^ry ----^------i衣—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -(A ) n 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 點 合例構 R 熔 化 施結實
ROC 京
CH3CH3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） -132 A7 B7 五、發明説明（130 ) R 1 ： 6 - C 1 - 晶體形式 ：無色針狀物
再結晶熔劑：乙酸乙酯一乙醇 熔點 ：227 — 228 °C 化合物形式：自由形式 A ) η K· (n In m* nn In f^i fn n ^^^1 n Hi n (^^1 I 耷 、-口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） -133 五、發明説明（13ί ) 實施例4 6 結構 表 A7 B7 R 3
R •ch2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 1 ： 6 - C 1 晶體形式 ：淡棕色粉末
再結晶熔劑：氯依一異丙醇 熔點 ：高於2 9 0 °C 化合物形式：自由形式 實施例4 7 結構 (A ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R
R •CH：
R
-C (A ) n 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） 134-- A7 B7 五、發明説明（132
晶體形式：亮黃色針狀物 再結晶熔劑：乙酸乙酯_異丙醚 熔點 ：146-148 °C 化合物形式：自由形式 ------------裝------訂------^ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX 297公釐）
-13S 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（133 ) 表 3 2 實施例4 8 結構 :-ch2~〇 .. .. ! R 1 ： 6 - C 1 - ( A ) n 晶體形式：黃色粉末 再結晶熔劑：乙酸乙酯一正己烷 熔點 ：1 7 5 — 1 7 6 °C 化合物形式：自由形式 實施例4 9 結構 R 3 ： ? r^i R 2 (CH2)3NHC— R 1 ： 6 - C 1 - ( A ) n —I — 化合物形式：自由形式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） m· m· t^i^i m ml fn nt n nn ml—.v -·令-吞 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（134 ) 實施例5 〇 結構 表 3 3 R 3
R R 1 ：
C —(A ) η 晶體形式 ：黃色無定形 化合物形式：自由形式 前述實施例所得化合物的NMR光譜數據示於下文。 I n IT— n n I I - ! j n I HI In I I T n n n n I— I · ZN 一 US, Ί I ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1 8化合物 iH-NMR ( 2 5 OMHz，DMSO —ppm： 1.10(6H，d，J = 7Hz)， 2.1 — 2.3(2H，m)， 2.8-2.95 (lH，m)， 3.88(2H，t，J = 7.5Hz〉 4.20(2H，t，J = 7Hz)，
5 5 ( 2 H，d ，J
Hz d 6 ) «S' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -137 A7 B7 五、發明説明（135 ) 5 . 9 8 ( 2 Η 6.43 ( 1 Η 6.62 ( 2 Η 6 6 1 Η 1 Ο 1 Η 15-7.3 s )， d » J = 3 Η ζ )， s )， d，J 二 1 . 5 Η ζ )， d，J = 1 . 5 Η ζ ) 8 ( 1 Ο Η，m )， 5 3 Η 7 7 ( 1 Η 8 4 ( 1 Η 7 Η
s )， d，J d，J d ，J .5 Η ζ ) .5 Η ζ ) Η ζ ) ° 實施例2 8化合物 I — NMR ( 2 5 ΟΜΗζ ，DMSO—d6) ppm. -1 . 9 ( 2 H，m 9 ( 2 H，t，J = 7 ( 2 H， t ，J =
Hz)，
Hz)， I- '，裝 訂 -^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 9 9 2 H ， s 0 - 6 . 1 ( 1 H，m 4 7 ( 1 H，d，J = 7 - 6 . 8 ( 1 H，m 8 - 6 . 9 ( 1 H > m 2-7.5 (7H，m
Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 138 五、發明説明（136 )
H A7 B7 物-—- . . △口 (78^ 7 1 - 1 5 8 0 3 • · .M 7 7 8 m實 s m mΗ H 2 1 /_\ /—\ 9 1
0sM D， zHM 0 5 2 /(\ RMN 1H p 2 2 34 5 7 7 7 7 7 p m z z TTn， ？ ， |ίγ| , ， 5 \—/ \—/ \»/ 5 } ， } ， m m m .m\l—m\f/ 7» ， ， ， IX ， m，m II H H H II H，H， 5 J 9 2 2 J 2 H 2 H ) ， ( { , ( 2 ^ 4 s t 3 4 5 d 4 i, 5 (. ， »4 6 75 . 1X Λ& ooHl-」一 · * ·H 2 · · . 2 t—- 7 7 7 ϊ—I -3 3 4 ( ( ---(no _ | | VI οώ IX nu IX Tx 2951901678 6 d ----------- - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T
X 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 9 例施實 Η 2 3 4 s， H 1 /_\ 9 o 5 2
3 2 4 3N
H zH 8 物合化 5
3 Ονο Dc， zHM o 5 2 /— RM m ))> T mH ， ， 2 Η H ( 2 2 5(( 3 5 4 2 3 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ΛΟ m p p -139 - A7 B7 五、發明説明（137 ) 6.05(2H，s)， 6,5-6.6(lH，m)， 7.1- 7.2(lH，m)， 7.2- 7.5 ( 9 Η 5 m )， 7.7-7.8 (lH，m)， 8.1-8.2 (lH，m)， 9 . 6 2 ( 1 H，s )。 實施例3 6化合物 iH-NMR ( 2 5 ΟΜΗζ，CDCj?3 2 · 2 6 ( 2 Η，m )， 3.75(2H，t，J = 7Hz)， 4.2(2H，t，J = 7Hz)， 6 . 0 6 ( 2 H ，s )， ά ppm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .6 0 ( 1 Η ， d 9 J 3 H Z ) — 7 • 5 ( 1 0 H ， m )， 7 • 8 6 ( 5 H m ) J ( 1 Η 5 s ) > ( 1 Η 5 s ) 0 實施例3 7化合物 1 — NMR ( 2 5 0MHz，CDCj?3) 1.26(3H，t，J = 7Hz)， 4.15-4.3(2H，m)， δ ppm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X M7公釐） -140 - A7 B7 五、發明説明（138 4.84(2H，s)， 6 · 0 6 ( 2 Η，s )， 6.56(lH，d，J = 3Hz)， 7.12 (lH，d，J = 3Hz)， 7.23 — 7.47 (7H，m〉， 7.75(lH，d，J = 8.5Hz) 8 . 1 2 ( 1 H，s )， 9 . 6 2 ( 1 H，s )。 實施例3 8化合物 iH-NMR ( 2 5 ΟΜΗζ，CDCj?3) 1.95-2.1 (2H，m)， 2.92(2H，t，J = 8.5Hz) 3.13(2H，t，J = 7Hz)， 3.36 (2H，t，J = 8Hz)， 3.83(2H，t，J = 7.5Hz) 6.02(2H，s)， 6.44 (lH，d，J = 8.5Hz) 7.25 — 7.33 (7H，m)， 7.39(lH，d，J = 1.5Hz) 7 5 2 ( 1 H，s )， 7.6 9 - 7.7 3 (3H，m)， 7.82-7.85 (2H，m)， 9.40 ( 1 H ， s )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） δ ppm (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -141 五、發明説明^39 A7 B7 實施例3 9化合物 l — NMR ( 2 5 OMHz，CDCD 2.2-2.3 (2H，m)， δ ppm 1 Ο ( 2 Η 4 4 ( 2 Η
J Η ζ )， Η ζ )， 3.75-3.85 (2H，m)， 4.30(2H，t，J = 6Hz)， 5 · 9 7 ( 2 Η，s )， 7 · 0 3 ( 1 Η，s )， 7.12-7.37 (10H，m)， 7.61-7.66 (2H，m)， 7.8-7.9 (lH，m)，。 實施例4 O化合物 "H-NMR ( 2 5 ΟΜΗζ > CDCJ?3) 1.31 (2H，brs)， δ
Ppm (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装 、言 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
.7 0 - 1 . 8 1 ( 2 H ，m fi .83(2H，t，J = 7Hz)， .97 (2H，t，J = 8Hz)， .12(2H，t，J = 7.5Hz) .36(2H，t，J = 8Hz)，.0 2 ( 2 H，s )， jf· .4 5 ( 1 H » rl ， T = S . R H 7： t 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 142
五、發明説明i4Q A7 B7 23-7.32 (7H，m)， 38 (lH，d，J = 2Hz〉， 5 3 ( 1 Η，s )， 7 1 ( 1 Η，d，J = 9 Η ζ )， 4 3 ( 1 Η ， s )。 實施例4 1化合物 iH-NMR ( 2 5 OMHz，DMSO-p p m : 2.44 (2H，t，J = 7Hz)， 2.87(2H，t，J = 7Hz)， 5 . 9 9 ( 2 H，s )， 6.83 (lH，d，J = 9Hz)， 7.21-7.40 (6H，m)， 5 7-7 H ，m ----：------坤衣------ir------Ψ - f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 2 ( 1 H，s 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 86 — 7.88 (2H，m)， .0 8 ( 1 H ， s )。 實施例4 6化合物 I — NMR ( 2 5 ΟΜΗζ ，DMSO- Ρ ρ m 1 ( 2 Η，s ) 0 ( 1 Η ， Η ， _________— 9 本紙張尺度適用}國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 143 A7 B7 五、發明説明^41 2 2 7.41 ( 7 Η，m 84-7 .93 (4H，m 1 Η ， s 實施例4 9化合物 l-NMR ( 2 5 ΟΜΗζ ，DMSO— d6) ci ppm. .9 — 2 2 H ，m -2 . 6 ( 2 H，m )， -3 . 0 ( 2 H，m )， 3 . 2 H ，m 9 - 4 . 1 ( 2 H，m 9 9 ( 2 H ， s 1 - H ，m 6 — 8.0 ( 4 H ，m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装- 、π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例5 0化合物 l-NMR ( 2 5 0MHz ，CDC^3) 9 _ 2 H ，m — 3.34 ( 4 H ，m 7 7 ( 2 H，t，J 2 6 ( 2 H，t，J 0 1 ( 2 H，s )， fi ^ f 1 w > rl , T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
Hz)， Hz)， δ ppm 144 A7 B7 五、發明説明“2 ) 7.11-7.40 (9H，m) 7 . 70 — 7 . 74 (3H，m) 7. 81-7.87 (2H，m) 9 . 3 4 ( 1 Η，s ) 〇 實施例5 1 I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將5 0ml之二甲基甲醯胺加至 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基一 6 —氯基一 2 —（吲跺一5 —基胺羰菲）苯並咪唑中 ，然後，再添加1 7 Omg之在油中的氧化鈉，於氮氣氛 中，6 0 °C下，將該混合物攪拌1小時。於〇 °C冷卻的情 況下，將0 .14m1之烯丙基溴加入反應混合物中，並 於室溫下，攪拌至隔夜，然後，加入水，並用乙酸乙酯予 以萃取，分別用水及飽和的氯化鈉水溶液淸洗萃出物。令 經清洗之萃出物經無水硫酸鎂乾燥，並利用減壓蒸餾去除 溶劑。令所得之殘餘物進行矽膠層析（洗提劑：1 〇 %正 己烷/二氯甲烷），以乙酸乙酯進行再結晶，可得 0. 3 5g 成無色針狀晶體之1 一苄基一 6 —氯基一 2 —(1 —烯丙基蚓跺一 5 -基胺羰基）苯並咪唑。 1所用者類似 10 — 20、 5 及 4 7 — 熔點：1 5 4 - 1 5 5 °C 使用適當之起始物，並採用與實施例5 之方法，可得前述實施例3、4、6 — 8、 22-29、31、33-40、4 2-4 5 0之化合物。 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -145 - 經 I 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 A7 B7 五、發明説明 “3 ) 實 施例 5 2 將 1 0 0 m 1之 甲 基 甲醯 胺加 至3 8 g 之1 一爷 基 一 6 — 氯基 — 2 - [ 1 - - (3 - -氯丙基） 吲跺- -5 —基 胺 羰基 ]苯並咪唑中, 然後， 再添加 L . 4 S 1 Η - 1 ♦ 2， 3 ,4 — 四哩 9 2 • 2 g 碳酸 鈉及1 .2 g碘化鈉 * 在1 0 0 0 C 下， 將 混 合 物加 熱及 攪拌： 天。 加水至反 應 混合 物 中， 並 用乙 酸 乙 酯 予以 萃取 ，然卷 1，分 別用水及 飽 和氯 化 鈉清 洗 萃出 物 0 令 經清 洗之 萃出裝 3經無 水硫酸鎂 乾 燥， 利 用減 壓 蒸餾 去 除 溶 劑。 令所 得之歹i i留物 進行矽膠 層 柱層 析 (洗 提 劑： 乙 酸 乙 酯/ 正己 烷）， 在分 離出異構 物 後， 可 得1 • 1 s 呈 An： m 色 針狀 晶體 之1 - 笮基 -6 -氯 基 -2 — {1 - [3 - — ( L , 2， 3， 4 — 四0^ - - 1 —基 ) 丙基 ]°3丨跺- _ ; 5 -基胺羰基）苯並咪唑（ A ) (其經乙 酸 乙酯 再 結晶 ) ，以 及 0 9 g 淡黃 色針取 :晶體 之1 —爷 基 —6 — 氯基 一 2 - { 1 - - 〔3 - -(] -，2 ，3， 4 -四 唑 -2 一 基） 丙 基〕 D5( 一 5 - 基胺 羰基） 苯並 咪唑 ( B ) ( 其經 二 氯甲 烷 一 正 己烷 再結 晶）° ( A ) 之 熔點 : 1 7 8 一 1 7 9 0 c ( B ) 之 熔點 : 1 4 6 — 1 4 7 V 使 用 適當 之 起始 物 並 採用 與實 施例5 2所 用者類似 之 方法 ♦ 可得 ^ -刖 述實 施 例 3 、4 ,6 -8、 1 0 — 12、 1 7 - 2 0、 2 3 — 2 9 、 3 1 、3 3 , 3 4 , 3 6, 4 〇、 4 3 . 4 4 , 4 7 、 4 8 > 及5 0之化 合物 〇 本紙浪尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -146 - 請 先 閲 背 之 注 意 事 項 再 訂 裝 A7 B7 一基胺羰基]苯 1之井水合物 五、發明説明) 實施例5 3 將1 0 Oml乙醇加至5g之1—笮菲—6 -氯基一 [1 一（3 —酞醯亞胺丙基）吲躲 並咪唑中並予以攪拌，然後，加入〇. 5 ，將所得之混合物回流至隔夜。在將反應+合物冷卻至室 溫後，過濾收集白色晶體。加水至濾出液中，並用1〇% 氫化鉀水溶液使其呈.鹼性。用二氯甲烷萃取該混合物，然 後，分別用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗萃出物，再經無 水硫酸鎂乾燥。利用減壓蒸餾去除溶劑。自乙酸乙酯一正 己烷結晶後，可得3.2g呈黃色粒狀晶體之1一苄基一 6 —氣基一 2 —〔 1 一（ 3 —胺丙基）呼的―5 —·基胺鑛 基〕苯並咪唑。 熔點：106-108 °C。 使用適當之起始物，並採用與參考實施例5 3所用者 類似之方法，可得前述實施例4 0之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 良. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例5 4 將5 0ml之二甲基甲醯胺加至0 . 中，再加入1 . 2g之1—笮基一6 —氯基 (3 _胺丙基）吲跺一5 -基胺羰基]苯並 9 g之菸鹼酸 —2 — 〔 1 — 0 . 7ml之三乙胺，然後在OO冷卻的條 得之混合物。接著，將0 . 4 9 g之氰基磷 2 0m 1之二甲基甲醯胺中並加至前述混合 下，將如是之混合物攪拌1天。反應結束後 怵唑以及 件下，攪拌所 酸二乙酯溶於 物中，在室溫 ，加入水，並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 147 五、發明説明彳45 ) 水及氯化鈉飽 出物經無水硫 令所得之殘餘 二氯甲烷）， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用乙酸乙酯來萃取整個混合物，然後分別用 和水溶液清洗所得之萃出物。令清洗過的萃 -酸鎂乾_，然後，利用減壓蒸餾去除溶劑 物進行矽膠層柱層析（洗提劑：2 %甲醇 以氯仿進行再結晶，可得lg之呈黃色針狀晶體的一苄基 —6—氯基—2— {1—〔3 -（吡啶—3-基羰胺基） 丙基〕蚓跺—5 -基胺羰基}苯並咪哩。
熔點： 206-207 °C 使用適當之起始物，並採用與參考實滩例5 4所用者 類似之方法，可得前述實施例9、 12、 q8、 33、 3 4及4 7之化合物。 實施例5 5 將3 0ml二噁烷及2 8 Omg之2，3 —二氯基一 5, 6 —二氰基苯醌加至0.3 5g之苄基一 6 -氯 _二氫一 2 (1H) —瞎琳酮一6 —基 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
基一 2 — ( 3， 胺羰基）苯並咪唑，並將此反應混合物加_ 層層析法，確認反應進行的情況後，再加入 二氯基一5，6 —二氛基苯醌，且再予以加 過濾收集析出的晶體，並令其自氯仿一異丙 果可得呈淡棕色粉末產物之1 -苄基- 6 -(2 ( 1 H) -睦啉酮—6 —基胺羰基〕苯 熔點：高於2 9 0 °C 回流。在以薄 少量2，3 — 熱回流1天。 醇再結晶，結 氯基一 2 -〔 並咪唑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 148 - 五、發明説明（46 ) A7 B7 'H-NMR (250MHz »DMS0-d6) ppm*.6 · 0 1 ( 2 H，s )， 6.50 (lH，d，J = 9 . 5Hz) 7 .22 — 7.41 (7H，m)， 7 .84-7.93 (4H，m)， 8 . 2 5 ( 1 H，s )。 實施例5 6 在100°C下，將27.9g 1 —苄基一氯基苯並 咪唑一 2 —羧酸乙酯、17.8 g 1— (|3 —（咪唑 1 —基）丙基]—5 —胺基蚓p朵、8 g甲酸鈉及6 0 0 ml甲苯之混合物攪拌1·5小時。將反應浪合物冷卻至 室溫，過濾收集析出的晶體並用甲苯予以清洗。將如是所 得之晶體溶於5 0 〇 m 1氯仿中，然後加入1 〇 〇 m 1水 並用卩塞里特（Celite)過濾該混合物。分離出氯仿層，用 水予以清洗，然後，令該氯仿層經無水硫酸鎂乾燥，並利 I. ^ 裝 訂 I泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用蒸館，以移除溶劑，結果可得棕色油狀產 產物溶於甲醇中，再加入正己烷，並過濾收集析出的晶體 ，令該晶體自甲醇再結晶並予以乾燥。結果可得 3 1 . 8gl —苄基—6_ 氯基一 2— {1 -〔3 -（咪 嗤_ 1 一基）丙基]吲跺_ 5 一基胺羰基}苯並咪唑。 物。將該油狀 淡黃色針狀晶體 溶點：1 8 7
i. 8 8 °C 本紙張尺度填用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 149 - 央 標 準 員 工 消 費 合 作 社 印 製 經 A7 B7 五、發明説明“7 ) 使用適當之起始物，並採用與參考實1 担例5 6所用者 類似之方法，可得前述實施例2及4_5 )之化合物。 藥理試驗 (1 ) 抑制c G Μ P P D Ε之活性的測」 1 由人類血小板分離及部分純化P D E (磷酸二酯酶） » 利用 Hidaka，e t a 1 .〔 Biocheiica e t B i ophys i ca Acta, Vol. 429’ （1976) ’ p p . 4 8 5 — 4 9 7]之方法，進行抑制cGMPPDE 之活性的測量 。由健康成人取得血小板，將其懸浮於Τϊ i I S —緩衝液 中，利用離心分離法來處理該懸浮液，令」 二清液受 D ΕΑΕ -纖維素處理並利用梯度濃度之Ζ :酸鈉，將該上 清液分級爲F I至F I I I級分。將如是月 f得之級分 F I用作爲c GMP — PDE的試樣。使月 1 0 . 4 Μ Μ 之 〔3Η〕一 cGMP來進行抑制cGMP P D Ε之活性 的測量。 結果示於下文之表3 4。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -150 - 請 先 閲 ir 之 注 訂
I t 裝 五、發明説明《48 ) 試驗化合物 A7 B7 表3 4 抑制cGMP-PDE之活性i ICs〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例2 0 實施例3 0 實施例4 0 實施例9 0 實施例1 1 0 實施例2 0 0 實施例2 1 0 實施例2 5 -0 實施例2 8 < 0 實施例3 1 0 實施例3 2 0 實施例3 3 < 0 實施例4 1 0 實施例4 2 0 實施例4 4 0 實施例4 6 < 0 實施例4 7 < 0 .0 2 .0 1 .0 6 .0 8 .0 1 .0 1 .0 2 .1 2 .0 1 .0 3 .0 6 .0 1 .0 2 .1 .014 .0 1 .0 1 (2 ) 抑制鼠A 1 0細胞增殖之活性的測量 利用 N . Morisaki〔 Atherosclerosis 本紙浪尺度適用中國國家'標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) V 〇 7 1 -151 - A7 B7 ]之修正方法
Pharmaceuti-/槽孔之密度 B S (胎牛血 息階段（ 中，將細胞培 胞的增殖且同 五、發明説明¢49 ) 1 9 8 8 ) » pp. 165 — 17 ，進行試驗。將A1 0細胞（由Dainippon cal Co.，Ltd.購得）以 1 0，0 0 0 細_ 植於2 4槽孔的免疫平盤中，並於1 0%1 清）中予以培養2天，且爲了將細胞導入# testing stage)，再於不含血清的培養基 養2天。之後，加入1 % P B S ,以刺激# 時加入受試化合物及0 · 5#Ci/槽孔之〔3H〕一胸 苷。至於D N A合成量指數，則在最終培餐開始後2 4小 時，由測量被細胞所吸收之〔3 H〕一胸4的量來決定。 結果示於下面的表3 5。 -----------1------IT------~t I -(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 152 經 濟 部 中 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明《50 ) 表3 5 試驗化合物 抑制鼠A 1 0細胞增殖之活性[I C5〇(^ Μ )1 實施例2 0.4 實施例3 0.5 實施例4 0.3 實施例6 0.6 6- 實施例7 0.49 實施例11 0.97 實施例12 0.69 實施例18 0.48 實施例2 0 0.8 5 實施例3 2 0.2 4 實施例3 3 1.27 實施例4 2 0.9 5 實施例4 7 0.6 7 (3 ) 抑制人類纖維母細胞增殖之活性的 測量 與前述之抑制鼠A 1 0細胞增殖之活色 i相類似地，抑 制人類纖維母細胞（購自Dainippcn Phar maceut ical C ο . , Lt d ·)增殖之活性，亦是藉由測量〔 3 Η〕—胸苷 的吸收量來決定。以實施例3、1 6、3 1 、3 3 . 4 5 及4 7的化合物來進行試驗，所測出之I C :5 0値分別爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Η)X297公釐） - -153 - 〜泉 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁
A 訂 A7 B7 五、發明説明ί51 ) Ο . ο 4 μ Μ > Ο . Ο 4 9 JU Μ . 〇 0 .042//Μ、0.041#Μ 及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (4 ) 抑制Τ細胞增殖之活性的測量 依” Current Protocol in Irarouho.log 等人所編輯，（1991)]第3章第1: Interscience ，Inc.出版〉所揭不之方法 使B a 1 b / c系之雄鼠死亡後，摘除其脾臟 胞於RPMI — 1 6 4 〇培養基質中的懸泮 液過濾通過尼龍纖維網目，並對其進行離 1 ，2 0 Orpm，5分鐘），在此，就 添加5ml之0 . 1 5M氯化銨、1 〇m 0 . IMm 之 EDTA 的二鈉鹽（PH7 ，以懸浮細胞，並於3 7 。(：下培養5分鑲 RPMI — 1 6 4 0培養基加至懸浮液中， 進行離心分離（l，200rpm，5分鎗 分離出的細胞，在重覆進一步清洗操作兩次 浮於含有10%之PBS 的RPMI—1 (RPMI — 1 0 )中。在使用血球計計 ，藉由以RPMI—10培養基稀釋，以竦 1 0 6/ml的懸浮液。將試驗化合物溶 以製備2 X 1 0 — 2M的溶液，然後製備 y” 〔 Col i g a η 頁（Wi1ly 進行試驗。在 並製造脾臟細 液。令該懸浮 心分離（ 飪一脾臟而言， Μ
1C 於 等級稀釋的溶液。將各1 0倍稀釋序列的溶 孔的铉着革般由.铕一 #有1 iLiu (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 碳酸氫鉀及 2 )於丸粒上 。將適量之 並令該混合物 )，然後清洗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 後，將細胞懸 6 4 0培養基 細胞的數目後 備細胞密度爲 二甲亞砚中， 階段呈1 0倍 液置於9 6槽 物的悬終邋麽 -154 - 五 、發明説明ί 52 A7 B7 爲·· 1 一 9至1 一4Μ)，並將前述m製得之細胞懸 浮液以1 0# 1/槽孔之量加入。添加4 之 伴刀豆球蛋白A，並於5 %氣相二氧化碳P，3 7 0C下 ，培養2天。 以每一槽孔1 0 y 1之量添加2 0 在 甲基~ 3 H〕胸替，再進一步培養至隔夜， 機，將細胞回收至收穫機之濾紙上。自細$ 該濾紙並將之置於試管中，接著，添加5rji 物（A C S — I I )，並利用液態閃爍計#器來測量。使 用實施例3化合物作爲試驗化合物時，所#之I C 5 0値 爲 2 " Μ。 i / m 1 之[ 利用細胞收獲 收獲機，切除 1 閃爍混合 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (5 ) 慢 1 9 9 位性皮 採用下 酮溶液 行抗原 % Τ Ν 。誘發 性皮膚 慢性接 甲醇—t 抑制慢 性接觸 4 )， 膚炎相 文所述 塗覆於 敏化。 CBM 抗原之 炎。在 觸性皮 4 ： 1 性接觸性皮 性皮膚炎〔 page 5 4 似，抑制慢 之方法進行 B a 1 b / 在抗原敏化 酮溶液，使 處理每隔2 此試驗中， 虜炎狀態所 Γ ν / ν ) 膚炎之活性的測邏: J . Dermatol . Sc ]係與Kitagaki等 性接觸性皮虜炎边 。將2 0 " 1之1 / c系雄鼠的右耳 7天後，藉由塗_ 該相同之右耳翼進 天即重覆一次，以 i .，Vo 1 _ 8，( [λ所發表之異 活性的測量係 %三氯苯的丙 眞上，對其進 2 0 y 1 之 1 行抗原之誘發 誘發慢性接觸 -----------士衣------1T------^ i--* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 右耳翼的厚度增加乃是由使其呈 誘發。將試驗化合物溶於丙酮一 中##杭原諉發一理谁杆徬.白 -155 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__五、發明説明〖53 ) 第2 4天起，每天一次將2 0# 1之該試 覆於右耳翼上，共進行二星期。至於對照 投服溶劑。在投服期間，以受試化合物所 則在投服前3 0分鐘進行。在投服1 4天 度計測量耳翼的厚度。 結果示於下面之表3 6 驗化合物溶液塗 耝，則僅同樣地 進行之抗原誘發 後：，用圓盤式厚 表3 6 實施例3 耳翼的厚度 抑制率（％) 化合物的 濃度（％) (X 1 0 ju m ) 0 (對照組） 1 3 7 . 1 土 6 . 2 — 0 . 1 1 2 0 . 4 土 5 . 3 1 2 0 . 3 1 0 5 . 0 ± 7 · 2 2 3 * 1 . 0 6 4 . 5 ± 1 . 6 5 3 * *與對照組之間的有效差：P < t es t受試動物數：8 unne 11 )抑制由TPA所誘發之發炎的活性鄉量 依 Ca r 1 s ο η等人[Ag e n t s Actions, Vol 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) a4規格（210x297公釐〉 ----.------装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -156 A7 B7 五、發明説明《μ ) 1 %的受試化 0 # 1之受試 物爲受試化合 1 9 8 9 )]之修正方法進行試驗。因此，將2 Oa丨之 1 2 — 〇 —十四烷醯基大戟二萜醇一3 —本酸酯的酮溶液 (濃度爲2 0 0 # g )塗覆在I CR系雌年<之耳翼上，以 誘發發炎。在塗覆TPA四小時後，測量未翼的厚度，並 將最後値的差異定爲耳翼發炎。將受試化命物溶於丙酮 甲醇（4 : 1, v/v)中，以製備濃度律 合物溶液。在TPA塗覆前3 0分鐘，將 化合物溶液塗覆於耳翼。使用實施例3化含 物，抑制發炎的抑制率爲6 6%。 ) 抑制鼠腎小球環間膜細胞增殖之活性測量 依F. Jaffer， et al. [Am，J, pathol·， V〇l 5， (1989) ， pages 261- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 法，收集腎小球環間膜 臟在無菌條件下移除並 不銹鋼篩子（1 2 0篩 於另一篩子（2 0 0篩 衝之鹽水）予以清洗， 球。於 R Ρ Μ I 1 6 4 FCS)，及 5#g/ 星期。再將該部分繼代 試驗的腎小球環間膜細 抑制鼠腎小球環間 G a n z , e t a 1 , [Am. J . %胎牛血清（ 該部分培養4 6 9 ]的方 細胞。在麻醉的情#下，將鼠之腎 切除腎隨質，然後將腎皮質壓濾過 目）。將通過前述Ιίϊ子的腎皮質置 目）上，並用PBS(經磷酸酯緩 留存於篩子上的部^經證實爲腎小 0培養基[含有1 m 1胰島素]中，將 培養二次，留存的_胞即爲用於本 胞。 膜細胞增殖活性的4定係依M. B . Physiol. Vol. 2 5 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -157 A7 B7 五、發明説明ί55 1990) ， pages F269—F27 8 ]的方法來進行 因而，將2x 1 0 4/ml之腎小球：黃間膜細胞植入 培養平盤（4 8槽孔，各槽孔之容量爲0 . 5ml )，並 用RPMI培養基（含1 5%FCS )予以培養3天。然 Ρ Μ I培養基 並再予以培養 後，將該RPMI培養基改換爲另一種R (其中，FCS 之濃度減爲〇 . 5%)， 3天。接著，將RPMI培養基換爲另一^相同濃度之 FCS的RPMI培養基，並加入已溶於二甲亞砚的受試 化合物（二甲亞砚之最終濃度低於〇 . 1%)，且加入5 n g /m 1 (最終濃度）之由血小板衍生所得的生長因子 BB (FDGF-BB) 。24 小時後，加入 l#Ci/ 槽孔[3 Η ]—胸苷，並再培.養2 4小時。收取培養基之上 清液，利用閃爍計數器，測量細胞所吸收之[3 Η ] —胸苷 量。使用實施例3化合物所得之1C 5 0値爲〇 . 7 9 ju Μ ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（2丨0X297公I) -158 -

Claims (1)

  1. A8B8C8D8 六、申請專利範圍 附件二 第85 1 0786 1號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國 種下列通式所示之苯並咪唑衍生 8 8年8月呈 物或其鹽類 I R2 式中，R1示氫原子或鹵原子； R2示苯基一低級烷基； R 3示選自蚓跺基、d引跺啉基、1 η (1Η)—睦琳嗣基、3，4 —二氫|~2 酮基及 4 一二氫 一1 ，4 (2Η) — 苯 吲唑基、2 1 Η )-喹啉 並Df阱基的雜 環基團；該雜環基團可具有1一3個選自下 式一B — R4所示的基團〔b示低級伸_ 列的取代基= 基；R 4爲5 !l!J— — — — — — — 訂.— — — — — —--Μ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -至 (該雜環基瓦 氧基及氧基Κ -團（R 5及 環烷基、吡 員之單環或二元環的飽和或不飽和雜環基，其I 有1至4個選自氮原子及氣原子的雜原子， 被1至3個選自鹵原子、低級烷基、低級烷 取代基所取代）；或爲式—N R 5R β所示之 Re各自相同或不同地爲氫原子、低級烷基、 啶羰基、可具有1至3個低級烷基爲取代基#異啃唑羰g 、吡咯羰基或可具有低級烷基爲取代基之經垵基取代的ί ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    A8B8C8D8 六、申請專利範圍 附件二 第85 1 0786 1號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國 種下列通式所示之苯並咪唑衍生 8 8年8月呈 物或其鹽類 I R2 式中，R1示氫原子或鹵原子； R2示苯基一低級烷基； R 3示選自蚓跺基、d引跺啉基、1 η (1Η)—睦琳嗣基、3，4 —二氫|~2 酮基及 4 一二氫 一1 ，4 (2Η) — 苯 吲唑基、2 1 Η )-喹啉 並Df阱基的雜 環基團；該雜環基團可具有1一3個選自下 式一B — R4所示的基團〔b示低級伸_ 列的取代基= 基；R 4爲5 !l!J— — — — — — — 訂.— — — — — —--Μ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -至 (該雜環基瓦 氧基及氧基Κ -團（R 5及 環烷基、吡 員之單環或二元環的飽和或不飽和雜環基，其I 有1至4個選自氮原子及氣原子的雜原子， 被1至3個選自鹵原子、低級烷基、低級烷 取代基所取代）；或爲式—N R 5R β所示之 Re各自相同或不同地爲氫原子、低級烷基、 啶羰基、可具有1至3個低級烷基爲取代基#異啃唑羰g 、吡咯羰基或可具有低級烷基爲取代基之經垵基取代的ί ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 級烷基；此外，R 5及Re可互相結合，連同 彼等所接之氮 原子以及在結合或未結合其他氮原子的情況 下形成5 —或 6員飽和雜環基團；該雜環基團可具有1至 3個選自羥基 及苯基的取代基）〕； 低級烯基； 低級烷氧羰基； 苯氧基—低級烷基，其可具有氰基作爲 取代基； 經鹵原子取代的低級烷基；以及 經低級烷氧羰基所取代之低級烷基； 1示低級伸烷基； 1}_示0或1。 2.如申請專利範圍第1項之苯並咪唑 衍生物或其鹽 類，其中.R 3爲4丨跺基，該蚓跺基具有1 _ • 3個選自下 列的取代基： 式—B — R4所示的基團〔旦_示低級伸烷基； R 4爲5 -至 11員之單環或二元環的飽和或不飽和雜環 基，其具有1 至4個選自氮原子及氧原子的雜原子，（該 睢環基可被1 至3個選自鹵原子、低級烷基、低級烷氧基 及氧基的取代 基所取代）；或爲式—N R 5 R β所示之基團 (R 5及R 6各 自相同或不同地爲氫原子、低級烷基、環烷 基、吡啶羰基 、可具有1至3個低級烷基爲取代基的異噚 唑羰基、吡咯 羰基或可具有低級烷基爲取代基之經胺基取 代的低級烷基 •此外，R 5及Re可互相結合，連同彼等所 接之氮原子以 及在結合或未結合其他氮原子的情況下形成 5 -或6員飽 本紙張尺度遇用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） -2 - 請 先 閱 讀 背 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 和雜環基團；該雜環基團可具有1至3個選 自羥基及苯基 的取代基）〕； 低級烯基； 低級烷氧羰基： 苯氧基-低級烷基，其可具有氰基作爲 取代基； 經鹵原子取代的低級烷基；以及 經低級烷氧羰基所取代之低級烷基。 3.如申請專利範圍第1項之苯並咪唑 衍生物或其鹽 類，其中，R 3爲邛跺啉基，該丨跺啉基具1 ί 1 一 3個選 自下列的取代基： 式一 B — R4所示的基團〔B示低級伸矣 言基；R 4爲5 -至11員之單環或二元環的飽和或不飽和 雜環基，其具 有1至4個選自氮原子及氧原子的雜原子， (該雜環基可 被1至3個選自鹵原子、低級烷基、低級烷 氧基及氧基的 取代基所取代）；或爲式一 NR5Re所示之 基團（R 5及 R 6各自相同或不同地爲氫原子、低級烷基、 環烷基、吡 啶羰基、可具有1至3個低級烷基爲取代基 的異噚唑羰基 、吡咯羰基或可具有低級烷基爲取代基之經 咹基取代的低 級烷基；此外，R 5及Re可互相結合，連同 波等所接之氮 原子以及在結合或未結合其他氮原子的情況 下形成5 —或 6員飽和雜環基團；該雜環基團可具有1至 3個選自羥基 及苯基的取代基）〕； 低級烯基； 低級烷氧羰基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公楚） 0 —3 — I 訂 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 i !裝 頁I A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、 申請專利範圍 苯 氧 基 — 低級 烷基，其可 具 有氰基作 爲 取 代 基； 經 鹵 原 子 取代 的低級烷基 » 以及 經 低 級 院 氧羰 基所取代之 低 級烷基。 4 如 串 請專 利範圍第1 項 之苯並咪 唑 衍 生 物或 其鹽 類 ，其 中 R 3爲] L Η -邛哇基， 該1 Η - -0Ϊ 丨[唑基具有1 — 3個 選 白 下 列的 取代基： 式 一 B — R 4所示的基團 〔五_示低級伸夫 芒基； R 4 爲5 — 至1 1 員 之 單環 或二元環的 飽 和或不飽 和 雜 環 基， 其具 有 1至 4 個 選 自氮 原子及氧原 子 的雜原子 C 該 雜環 基可 被 1至 3 個 選 自鹵 原子、低級 烷 基、低級 烷 氧 基 及氧 基的 取 代基 所 取 代 )； 或爲式一 Ν R 5R 6所示 之 基 團 (R 5及 R 8各自相同或不同地爲氫原子、 低級燒基、 環烷基、 吡 啶 羰基 % 可 具有1 至3個低級烷 基爲取代 基 的 異 噚唑 羰基 、 吡咯 納 m 基 或 可具 有低級烷基 爲 取代基之 經 胺 基 取代 的低 級 烷基 t 此 外 ,R 5及R β可互 相 結合，連 同 彼 等 所接 之氮 原 子以 及在 結 合或 未結合其他 氮 原子的情 況 下 形 成5 一或 6 員飽 和 雜 環 基團 :該雜環基 團 可具有1 至 3 個 選自 羥基 及 苯基 的 取 代 基） 低 級 烯 基 > 低 級 焼 氧 羰基 1 苯 氧 基 一 低級 烷基，其可 具 有氰基作 爲 :仅 代 基； 經 鹵 原 子 取代 的低級烷基 1 以及 經 低 級 焼 氧羰 基所取代之 低 級烷基* 5 • 如 串 請專 利範圍第1 項 之苯並咪 唑 衍 生 物或 其鹽 < ---II--—訂1!111- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱> A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、 申請專利範 圍 類 ，其 中 » R 3爲 2 ( 1 Η ) 一 喹啉 酮 或 3 y 4 — 二 氫 一 2 (1 Η ) — 喹啉酮基，該 2 ( 1 Η ) 一 膣 啉 酮 或 3 ) 4 一 二氫 一 2 ( 1 Η ) -喹啉 酮 基 具有 1 一 3 個 選 白 下 列 的 取 代基 ： 式 — Β — R 4所示的基團 〔名_示低級伸# X甘 · c m > R 4 爲 5 一 至1 1 員 之 單環或二元環 的 飽 和或 不 飽 和 雜 環 基 9 其 具 有 1至 4 個 選 自氮原子及氧 原 子 的雜 原 子 ( 該 雜 rm 壞 基 可 被 1至 3 個 選 自鹵原子、低 級 烷 基、 低 級 焼 氧 基 及 氧 基 的 取 代基 所 取 代 );或爲式一 N R 5R 6 所 示 之 基 團 ( R 5及 R 0各自相同或不同地爲氫原子、 低級焼基、 環烷基、 吡 啶 W甘 m s 、 可 具 有1至3個低 級 焼 基爲 取 代 基 的 異 D咢 唑 W. 基 吡咯 羰 基 或 可具有低級烷 基 爲 取代 基 之 經 胺 基 取 代 的 低 級 烷基 ， 此 外 ，R 5及R β可 互 相 結合 連 同 彼 等 所 接 之 氮 原 子以 及 在 結 合或未結合其 他 氮 原子 的 情況 下 形 成 5 — 或 6 員飽 和 雜 環 基團；該雜環 基 團 可具 有 1 至 3 個 選 商 羥 基 及 苯基 的 取 代 基）〕； 低 級 烯 基 t 低 級 院 氧 Μ卷， 苯 氧 基 — 低級烷基，其 可 具有氰 基 作 爲 :仅代 基 > 經 鹵 原 子 取代的低級烷 基 • » 以及 經 低 級 院 氧羰基所取代 之 低 級烷 基 0 6 如 串 請專利範圍第 1 項 之苯 並 咪 嗖 衍 生 物 或其 鹽 類 ，其 中 R 3爲 3，4_ 二氬1*· -1 4 (Σ ί Η〕 - -苯並 m 阱基 ♦ 該 3 ，4 一二氫一 1 » 4 ( 2 Η ) -- 苯 並 0咢 阱 基 I-------— —1- - I--!1訂_!-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、 申請專利範圍 具 有1 一 3個選自下列的取代基： 式 — B — R 4所示的基團〔且_示低級伸κ ξ基； R 4 爲 5 一 至] ] -員之單環或二元環的飽和或不飽利 ]雜環基， 其 具 有1 至 4個選自氮原子及氧原子 的雜 原子 ( 該 雜 環 基 可 被1 至 3個選自鹵原子、低級烷 基、 低級 院 氧 基 及 氧 基 的 取代 基 所取代）：或爲式一NR 5 R 8 所示 之 基 圑 ( R 5 及 尺8各自相同或不同地爲氫原子、 低級烷3 環烷基、 吡 啶羰 基 、可具有1至3個低級烷 基爲 取代 基 的 異 0咢 唑 γμι m 基 、吡 咯 羰基或可具有低級烷基爲 取代 基之 經 胺 基 取 代 的 低 級焼 基 ;此外，R 5及R β可互相 結合 ，連 同 彼 等 所 接 之 氮 原子 以 及在結合或未結合其他氮 原子 的情 況 下 形 成 5 — 或 6員 飽 和雜環基團；該雜環基團 可具 有1 至 3 個 選 i 羥 基 及苯 基 的取代基）〕； 低 級 烯基； 低 級 苯 氧 基-低級烷基，其可具有 氰基 作爲 取 代 基 > 經 鹵 原子取代的低級烷基：以 及 經 低 級烷氧羰基所取代之低級 烷基 〇 7 如申請專利範圍第2項之 苯並 咪唑 生 物 或 其 鹽 類 ，其 中 ,R 1爲氫原子；且11_爲〇 β 8 如申請專利範圍第2項之 苯並 咪唑 生 物 或 其 鹽 類 ，其 中 ,R 1爲氫原子；且丑_爲] 9 如申請專利範圍第2項之 苯並 咪唑 衍 生 物 或 其 鹽 ΠΤΤ. 類 ，其 中 ，R 1爲鹵原子；且_0_爲（ )0 I I I I--— — —111 ---— — — — — 訂-! |„^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 經 濟 部 智 慧 財 M. 局 員 工 消 費 合 社 印 製 A8 B8 C8 f— D8 六、 申請專利範圍 1 0 • 如 串 請專利範圍 第2項之苯 並 咪 唑衍 生 物 或 其 鹽 類 其 中 1 R 1爲鹵原子； 且η爲1 * 1 1 如 串 請專利範圍 第3項之苯 並 咪 唑衍 生 物 或其 鹽 類 > 其 中 9 R 1爲氫原子； 且η爲0 1 2 如 串 請專利範圍 第3項之苯 並 咪 唑衍 生 物 或 其 鹽 類 » 其 中 » R 1爲氫原子 且η爲1 1 3 如 串 請專利範圍 第3項之苯並 咪 唑衍生物或 其 鹽 類 » 其 中 » R 1爲鹵原子 且η爲0 ' 1 4 如 串 請專利範圍 第3項之苯 並 咪 唑衍 生 物 或 其 鹽 類 » 其 中 » R 1爲鹵原子 且η爲1 1 5 如 串 請專利範圍 第4項之苯 並 咪 唑衍 生 物 或 其 m mu 類 » 其 中 > R 1爲氫原子 且π爲0 ( > 1 6 如 串 請專利範圍 第4項之苯 並 咪 唑衍 生 物 或 其 m 類 » 其 中 R 1爲氫原子 且ϋ_爲1 > 1 7 如 中 請專利範圍 第4項之苯 並 咪 唑衍 生 物 或 其 趨 類 » 其 中 > R 1爲鹵原子 且^爲0 < > 1 8 如 串 請專利範圍 第4項之苯 並 咪 唑衍 生 物 或 其 鹽 類 % 其 中 y R 1爲齒原子 且η爲1 > 1 9 如 串 請專利範圍 第5項之苯 並 咪 唑衍 生 物 或 其 鹽 類 9 其 中 t R 1爲氫原子 且η爲0 > 2 0 如 串 請專利範圍 第5項之苯 並 咪 唑衍 生 物 或 其 趨 類 > 其 中 > R 1爲氫原子 且π爲1 < > 2 1 如 串 請專利範圍 第5項之苯 並 咪 |坐衍 生 物 或 其 趨 類 > 其 中 > R 1爲鹵原子 且η爲0 > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐）_ 7 _ I I A 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填必 I裝 頁I w I I I I I I 訂 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A8 B8 C8 D8 六、 申請專利範圍 2 2 . 如 串 請專利範圍 第5項之苯 並 咪 唑衍 生 物 或 其 鹽 類 其中 y R 1爲鹵原子； 且η爲1 2 3 . 如 串 請專利範圍 第6項之苯 並 咪 唑衍 生 物 或 其 m •SlT. 類 » 其中 R 1爲氫原子； 且η爲0 } 2 4 . 如 串 請專利範圍 第6項之苯 並 咪 唑衍 生 物 或 其 鹽 類 » 其中 9 R 1爲氫原子； 且η爲1 > 2 5 · 如 串 請專利範圍 第6項之苯 並 咪 唑衍 生 物 或 其 鹽 類 t 其中 R 1爲鹵原子； 且η爲0 » 2 6 · 如 中 請專利範圍 第6項之苯 並 咪 唑衍 生 物 或 其 鹽 類 » 其中 R 1爲鹵原子； 且η爲1 » 2 7 · 如 串 請專利範圍 第7至2 6 項 中 任一 項 之 苯 並 咪 唑 衍 生物 或 其 鹽類，其中 ,R 4所示之£ 5 - -至] L ] L員之 單 環 或 二元 環 的 飽和或不飽 和雜環基爲 吡 咯 啶基 \ /N 氫 吡 啶 基 、 六氫 吡阱 基、嗎福啉 基、硫代嗎 福 啉 基、 吡 陡 基 高 氫 吡阱 基 、 1*2*5 ，6 —四氫 吡 啶 基、 P塞 吩 基 > 喹啉 基 、1 9 4 —二氫喳啉 基、苯並U塞 哩 基 、吡阱 基 嘧 啶 基 、 嗒阱 基 、 吡咯基、喹 諾酮基、3 > 4 -二 氫 喹 諾 酮 基 1 ,2 9 3 ,4 一四氫 喹啉基、蚓Ρ采 基 、異 D5[ 口朵 基 \ p5丨跺啉 基、 苯 並 咪唑基、苯 並噚唑基、 咪 唑 啶基 異 m 啉 基 暗 唑啉 基 % 1,2,3 ，4 一四氫 異 m 啉基 、 1 » 2 — 二 氫 異瞎 啉 基 、喹喏啉基 、哮琳基、 呔阱 基、 1 2 9 3 * 4 —四 唑 基 ,1,2, 3 —三唑基 喷 基、 異 吲P呆啉 基 異 咬基 吡 唑基、咪唑 基、吡唑啶 基 米唑 並 C 1 9 2 — a 〕吡 啶 基 、苯並扶喃 基、2，3 — 二 氣苯 並 C b 3 I 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項一 再 填 I裝 頁I 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A8 B8 C8 D8 六、 申請專利範圍 扶 喃 基 苯 並 m 吩 基 、 1 — 氮 雜 環 庚 基 、4 Η —晛烯 基、 1 Η — 吲 唑 基 、 2 一 咪 唑 啉 基 \ 2 — 吡咯啉 基 、扶喃 基、 η咢 唑 基 、 0咢 唑 啶 基 、 異 D咢 唑 基 、 U塞唑 基 、異 m 唑基、 哌喃 基 、 吡唑 啶 基 2 一 吡唑啉 基 D昆 陡 基 、1 4 -苯 並噚 阱 基 3 4 一 二 氫 一 2 Η — 1 9 4 一 苯並 噚阱基、 3 , 4 — 二 氣 — 2 Η 一 1 $ 4 一 苯 並 HI 阱 基 、1 4 -苯 並_ 阱 基 、 1 > 2 f 3 4 — 四 氫 喹 喏 啉 基 、1 » 3 -二 硫雜 一 2 > 4 一 二 氫 某 基 四 氫 — 1 > 3 一 曙阱 基 、四氫 噚唑 基 或 1 1 4 一 二 硫 雜 某 基 0 2 8 如 串 請 專 利 範 圍 第 7 至 2 6 項中 任 一項之苯並 咪 哩衍 生 If 物 或 其 鹽 類 > 其 中 > R 4所示之雜5 f基團爲咪嗖 基 、 吡 唑 基 或 1 » 2 > 4 一 二 唑 基 〇 2 9 如 串 請 專 利 範 圍 第 7 至 2 6 項中 任 一項之 苯並 咪 哩 衍 生 物 或 其 鹽 類 » 其 中 9 R 4爲式- -N F ：5 R β所示之 基 團 > 其 中 > R 5及R β 係 如 串 請 專 利 範 圍第 1 項所定 義。 3 0 如 串 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 苯 並咪 唑 衍生物 或其 m 類 > 其 係 是 1 一 基 一 6 一 氯 基 — 2 -{] - -〔3 - -( 咪 唑 — 1 一 基 ) 丙 基 — 5 — 基 胺 羰基 }苯並咪唑。 3 1 如 串 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 苯並咪 唑衍生物 或其 鹽 類 9 其 係 是 1 一 苄 基 一 6 一 氯 基 一 2 -{] - -〔3 -( N 一 環 己 基 — N . 甲 胺 基 ) 丙 基 口引口呆 -5 — 基胺羰 基} 苯 並 咪 唑 Ο 3 2 如 串 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 苯 並咪 唑 衍生物 或其 鹽 類 1 其 係 是 1 — 基 — 6 — 氯 基 — 2 -{] - -C 3 - -( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21C X 297公釐） -9 - 閱 讀 背 面 之 注 項 再 ▲ 寫裝 頁I I 訂 I I I 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 吡唑—1 一基）丙基〕吲跺一 5 _基胺羰基 }苯並咪唑。 3 3 ·如申請專利範圍第1項之苯並咪 唑衍生物或其 鹽類，其係是1 一笮基一 6 -氯基一 2 — {1 -〔3 -( 1，2, 4 —三唑一 1 一基）丙基〕喵跺一 5 -基胺羰基 }苯並咪唑。 34.如申請專利範圍第1項之苯並咪 唑衍生物或其 鹽類，其係是1 一苄基一 6 —氯基—2 — -〔3 -（ 3, 5 —二甲基異噚唑一 4 一基羰胺基）丙 基〕蚓跺一 5 -基胺羰基}苯並咪唑。 3 5 .如申請專利範圍第1項之苯並咪 唑衍生物或其 鹽類，其係是1 一窄基一 6 —氯基一 2 — U ._〔 3 —( 4 一苯基—4 一羥基吡啶一 1_基）丙基〕 喵躲—5 —基 胺羰基}苯並咪唑》 36.如申請專利範圍第1項之苯並咪 唑衍生物或其 鹽類，其係是1 —苄基一 6 —氯基一2 — {] -〔3 -（ 吡啶一 2 —基羰胺基）丙基〕一3, 4 -二 氣—1，4 ( 2H) -苯並_阱一 7 -基胺羰基）苯並咪年 ^ 〇 37.—種供抑制cGMP PDE之Ϊ Π觸活性的藥 學組成物，其特徵在於含有申請專利範圍第 1項之苯並咪 唑衍生物或其鹽類爲有效成份。 3 8 種供抑制細胞之增殖的藥學組 戎物，其特徵 在於含有申請專利範圍第1項之苯並咪唑衍 生物或其鹽類 爲有效成份。 3 9 · —種供抑制膠原蛋白之合成及分 :必的藥學組成 本紙張尺度適用1f7國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）_ 1〇 _ I I I 訂 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 裝 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 物，其特徵在於含有申請專利範圍第1項之 苯並咪唑衍生 物或其鹽類爲有效成份。 40.—種免疫抑制之藥學組成物，其 特徵在於在於 含有申請專利範圍第1項之苯並咪唑衍生物 或其鹽類爲有 效成份》 4 1 .—種抗發炎之藥學組成物，其特 徵在於含有申 請專利範圍第1項之苯並咪唑衍生物或其鹽 類爲有效成份 42 . —種供製備通式（1)所示之苯 並咪唑衍生物 的方法，其係令式（2 )之苯並咪唑化合物 與式（3 )所 示之胺反應， GCVooh 0： 0 / K n [ nl ' R1 Ί Γ R R2 (2) (1) 式中，R 1、R 2、R 3、A_、及 il—係如 E 丨ϊ請專利範圍 第1項所定義。 43 . —種供製備通式（lb)所示之 苯並咪唑衍生 物的方法，其係令式（1 a )之苯並咪哩化 合物與式（4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210^297公釐）_ n _ I I I 訂 請 先 閱 讀 背 Si 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 )化合物反應，
    0 N || N H n R X (4)
    t' (1 a) 式中，R、R 2、R 3、1、及l係如 第1項所定義；且R3e爲如R3中所定義之 個選自下列之取代基的雜環基： V-C-K-rA-|-R3b 7 Η η ϊ (lb) 由請專利範圍 市具有1 一 2 式一 B — R 4 ( B及R 4係如申請專利範 義），低級綠基；低級焼氧幾.基；苯氧基一 在苯基環上可有氰基作爲取代基；經齒原子 烷基；以及經低級烷氧羰基所取代之低級烷 此外，R3e爲如R 3中所定義之雜環基， 分有式一NH—所示之基團； 圍第1項所定 低級烷基，其 所取代之低級 基； 其在雜環部 -------------------. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 3b爲如R3中所定義之可具有1 一 選自下列之 取代基的雜環基： 式一 B — R 4 ( BJBl R 4係如申請專利範 義）；低級烯基：低級烷氧羰基；苯氧基一 在苯基環上可有氰基作爲取代基；經鹵原子 圍第1項所定 低級烷基，其 听取代之低級 烷基；以及經低級烷氧羰基所取代之低級烷基； 此外，R3e爲如R 3中所定義之雜環基， 上具有式-N ( R 7) 所示之基團（R 7爲 其在雜環基 式一B — R 4 ( B及R 4係如申請專利範圍第1項所定 義）；低級烯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基；低級烷氧羰基；苯氧基-低級烷基，其 有氰基作爲取代基；經鹵原子>斤取代之低級 低級烷氧羰基所取代之低級烷基）： R 7爲式-B — R 4 ( 1_及R 4係如申請尊利範圍第 項所定義）； 又爲_原子、低級烷磺醯氧基、芳磺醯 醯氧基。 在苯基環上可 烷基；以及經 氧基或芳烷磺 44 種供製備通式（Id)所示之苯並咪唑衍生 物的方法，其係令式（ )化合物反應， 0 )之苯並咪唑化 合物與式（5 R3H (5) 0 'V-C_N-xAT*R'<i / Η π ·,Μ I R2 1 c) (Id) 請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中，111、112、113、1、及11_係如 第1項所定義：且R3*5爲如R3中所定義之市具有1一 2 個選自下列之取代基的雜環基： 式一 B _ R 4 ( 1及R 4係如申請專利範圍第1項所 定義）；低級烯基：低級烷氧羰基；苯氧基 其在苯基環上可有氰基作爲取代基；經鹵原 級烷基；以及經低級烷氧羰基所取代之低級 此外，R3c爲如R 3中所定義之雜環基， 分有式_NRe—所示之基團（Re爲經鹵原 級烷基）； 一低級烷基， 子所取代之低 阮巷， 其在雜環部 所取代之低 ---I-------1t---I----訂---------政 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) K紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 S8i〇S2 頜 C8 D8 六、申請專利範圍 R 3d如R3中所定義之可具有1 _ 2個； i自下列之取 代基的雜環基： 式一 B — R 4 ( 1_及R 4係如申請專利] 商圍第1項所 定義）：低級烯基；低級烷氧羰基；苯氧基 一低級烷基， 其在苯基環上可有氰基作爲取代基；經鹵原 子所取代之低 級烷基：以及經低級烷氧羰基所取代之低級 焼基； 此外，R3d爲如R 3中所定義之雜環基 其在雜環基 上具有式一 N (R1。）一所示之基團（Ri< ’爲式一 B - R 4 (及R 4係如申請專利範圍第1項所定 義）；或苯氧 基-低級烷基，其在苯基環上可有氰基作爲 取代基）： R 8爲式一 R “所示之基團（R “爲如： 之4中所定義之 雜環基，其在雜環基上具有至少一個式一N <所示之基 團或式一N R 5 R 6所示之基團（R 5及r β如 申請專利範圍 第1項所定義））；或苯氧基，其在苯基環 上可有氰基作 爲取代基。 45 · —種供製備通式（1 f)所示之 苯並咪唑衍生 物的方法，其係於適當溶劑中，令阱與式（ 1e)化合物 反應或將式（1 e )化合物水解， 0 II _ 1 0ι « R R R2 R2 (1 e ) (If) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） -14 - 請 先 閲 讀 背 Φ 之 注 意 事 項 再 填 寫裝 頁I 一 I I I I I I 訂 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 1 D8 六、申請專利範圍 '式中，R1、R2、R3、KJl 11_如申請： 挈利範圍第1 項所定義；且R3e爲如R 3中所定義之可具： t 1 — 2個選 自下列之取代基的雜環基： 式一 B — R 4 ( 1_及R 4係如申請專利ί i圍第1項所 定義）；低級嫌基；低級烷氧羰基；苯氧基 一低級院基， 其在苯基環上可有氰基作爲取代基；經鹵原 子所取代之低 級烷基；以及經低級烷氧羰基所取代之低級 院基： 此外，R3e爲如R3中所定義之雜環基 其在雜環部 分有式-NR15 -所示之基團（R1 5爲經酞 醯胺所取代之 低級烷基）； R3f爲如R3中所定義之可具有1 一 24 1選自下列之 取代基的雜環基： 式一 B _ R 4 ( 1_及R 4係如申請專利範 圍第1項所定 義）；低級烯基；低級烷氧羰基；苯氧基一 低級烷基，其 在苯基環上可有氰基作爲取代基；經鹵原子 所取代之低級 烷基；以及經低級烷氧羰基所取代之低級烷 基； 此外，R3f爲如R3中所定義之雜環基 ，其在雜環基 上具有式一 N(Rlβ)-所示之基團（R1 β爲經胺基所 取代之低級烷基）。 46 . —種供製備通式（lg)所示之 苯並咪唑衍生 物的方法，其係式（le)化合物與式（6 )化合物或與 式（7 )化合物反應， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ，κ -XD - I I I I I 訂 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再〜 填 寫裝 頁I S8lOS2 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 U
    >vtR3i ⑹ 1 — R2 (If)
    Vc-N-fATR38 Rl2C0R13 ⑺ 式 中，R 1、R 2、R 3、A及n如申請 項所定義；且尺“及尺3«分別爲如R3中所 個選自下列之取代基的雜環基： (1 ε) 專利範圍第1 定義之可具有 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-2 式 義）； 在苯基 烷基： R “爲 N ( R 基）； 此 上具有 前所定 、異曙 、吡咯 基做爲 代之低 及R 13 4 一 B — R 4 ( R 4係如申請專利範 圍第1項所定 低級烷基，其 所取代之低級 低級稀基；低級院氧裁基；苯氧基.一 環上可有氰基作爲取代基；經鹵原子 以及經低級烷氧羰基所取代之低級烷 如R3中所定義之雜環基，其在雜環g上具有式-1β) —所示之基團（Rie爲經胺基所 及 外，R 3*爲如R3中所定義之雜環基 基：此外 取代之低級烷 式一N(B — NRMR11) — ·所示 義；115&爲氫原子、低級烷基、環烷 唑羰基（其可具有1 _ 3個低級烷基 羰基或經胺基所取代之低級烷基（其 取代基）；R11爲低級烷基、環烷基 級烷基（其可具有低級烷基做爲取代 各爲氫原子或低級烷基。 7 · —種供製備通式（1 h)所示之 其在雜環基 之基團（B如 基、吡啶羰基 作爲取代基） 可具有低級烷 或經胺基所取 基））；R 12 苯並咪唑衍生 一' I --·!ιι^i!--訂·！一 ！！"I---------I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）-16 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    式中，R1、R2、R3、及iL_如申請事利範圍第 項所定義；尺”及尺311分別爲如R 3中所定義之可具有 -2個選自下列之取代基的雜環基： 式一 B — R 4 (旦_及R 4係如申請專利範 義）；低級烯基；低級烷氧羰基：苯氧基-在苯基環上可有氰基作爲取代基；經鹵原子 烷基；以及經低級烷氧羰基所取代之低級烷 R 3f爲如R3中所定義之雜環基，其在雜環碁上具有式- j N (Rie)—所示之基團（Rie爲經胺基所取代之低級烷 基）；及 此外，R3h爲如R 3中所定義之雜環基 上具有式一 N (B-NR5eR14)—所示之 R 5"分別如申請專利範圍第1項及第4 6項 爲吡啶羰基、異卩f唑羰基（其具有1 - 3個 取代基）或吡咯羰基）· 圍第1項所定 低級烷基，其 所取代之低級 基；此外， ，其在雜環基 基團（至_及 所定義；R 14 低級烷基作爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 I I 訂-!----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 17
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