DE69610792T2 - Inhibitoren mit zweifacher Wirkung, die 1,2-Diazepin enthalten - Google Patents
Inhibitoren mit zweifacher Wirkung, die 1,2-Diazepin enthaltenInfo
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- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Description
- Diese Erfindung betrifft neue, ein Diazepinon enthaltende Verbindungen, die als Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms nützlich sind. Einige dieser Verbindungen besitzen zugleich inhibierende Wirkung gegenüber neutraler Endopeptidase. Diese Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die solche selektiven oder zweifach wirkenden Inhibitoren enthalten, sowie Verfahren zur Verwendung solcher Mittel.
- EP-A-0 599 444 offenbart zweifach wirksame ACE- und NEP-Inhibitoren mit einem Gerüst aus 2-Oxo-pyrrolo[1,2-b][1,2-b][1,2]diazepin-1-essigsäure, 3,7-Dioxo-1,2-diazepin- 1-essigsäure oder 7-Oxo-1,2-diazepin-1-essigsäure, wobei Verbindungen derletztgenannten Struktur an der 3-Stellung unsubstituiert sind.
- Die neuen erfindungsgemäßen Diazepinoninhibitoren umfassen diejenigen Verbindungen der Formel (I)
- und pharmazeutisch verträgliche Salze davon,
- wobei:
- Nachstehend sind Definitionen von Begriffen aufgeführt, die in dieser Beschreibung verwendet werden. Diese Definitionen gelten für die Begriffe, wie sie einzeln oder als Teil einer anderen Gruppe in der gesamten Beschreibung verwendet werden, sofern nicht in speziellen Fällen anderweitig eingeschränkt.
- Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Reste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
- Die Verbindungen der Formel I, in denen R¹³ ein Alkylrest ist und R¹&sup4; ein Wasserstoffatom ist, können beispielsweise auf dem allgemeinen Weg wie nachstehend in Schema 1 gezeigt hergestellt werden, wobei R³ im allgemeinen ein Alkylrest ist: Schema 1
- Gemäß dem Schema ergibt die mit Kupfer(I)halogenid katalysierte Kondensation eines organometallischen Reagens (zum Beispiel ein Grignard-Reagenz) mit einem angemessen geschützten Säurechlorid 3 ein Keton 4. Verbindungen vom Typ 3 können, wie dem Fachmann bekannt ist, aus Verfahren abgeleitet werden, die in der Literatur beschrieben sind. Eine bevorzugte Schutzgruppe (PG) für die PG¹-Position ist die Benzyloxycarbonylgruppe (Cbz).
- Selektive "Hydrolyse" des Ketons 4 (beispielsweise mit Natriumhydroxid und Methanol) liefert eine Säure 5.
- Kupplung der Säure 5 mit einem geeignet geschützten N-Azaglycinderivat 6 ergibt eine Verbindung 7. (Zum Beispiel kann die Säure 5 mit Cyanurfluorid und Pyridin behandelt werden. Es entsteht ein Säurefluorid und reagiert mit dem geeignet geschützten N- Azaglycinderivat 6 in Gegenwart von 2,6-Di-t-butylpyridin zu Verbindung 7.) N-Azaglycinderivate 6 können mit in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wie dem Fachmann bekannt ist. Eine bevorzugte Schutzgruppe für die N-Azaglycinderivate (PG²) ist die t-Butoxycarbonylgruppe (BOC).
- Selektive "Entfernung der Schutzgruppe" (zum Beispiel mit Salzsäure und Dioxan, wenn es sich bei PG² um BOC handelt) von der Verbindung 7, gefolgt von reduktiver Aminierung (beispielsweise mit Natriumcyanoborhydrid (NaBH&sub3;CN), 1% Essigsäure/Ethanol) führt zu Verbindung 8.
- Selektive Entfernung der Schutzgruppe von Verbindung 8 (mit Wasserstoff, Palladium auf Kohlenstoff oder Jodtrimethylsilan(TMSI), wenn PG¹ eine Cbz-Gruppe ist) ergibt ein Amin 9. Kupplung des Amins 9 an die Säure 10 (mit Benzotriazol-1-yloxytris- (dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (BOP-Reagenz), Triethylamin (TEA) und Methylenchlorid) liefert Verbindung 11. Schließlich führt die Entfernung der Schutzgruppe von Verbindung 11 zu der Verbindung der Formel I, wie vorstehend erörtert.
- Die Verbindungen der Formel I, in denen R¹³ und R¹&sup4; zusammengefasst für -(CH&sub2;)&sub3;- oder -(CH&sub2;)&sub4;- stehen (d. h. nachstehend ist m gleich 0 oder 1) und somit einen fünf oder sechsgliedrigen Ring vervollständigen, können zum Beispiel auf dem allgemeinen Weg wie nachstehend in Schema 2 gezeigt, hergestellt werden. Schema 2
- Gemäß Schema 2 ergibt die Hydroborierung von Verbindung 8 (hergestellt wie vorstehend erörtert), in der R¹³ eine 3-Butenylgruppe ist und R¹&sup4; ein Wasserstoffatom ist, einen Alkohol 12. Oxidation des Alkohols 12, gefolgt von reduktiver Aminierung (zum Beispiel mit NaBH&sub3;CN und 1% Essigsäure/Ethanol), liefert die bicyclische Verbindung 13a. Umgekehrt ergibt oxidative Spaltung (beispielsweise mit Osmiumtetroxid (OsO&sub4;/Natriumperjodat (NaJO&sub4;)) der Verbindung 8, gefolgt von reduktiver Aminierung (z. B. mit NaBH&sub3;CN und 1% Essigsäure/Ethanol) die bicyclische Verbindung 13b. Eine bevorzugte Schutzgruppe für PG¹ ist Cbz. Selektive Schutzentfernung von 13 (a oder b) (mit Wasserstoff, Palladium auf Kohlenstoff oder TMSI, wenn PG¹ eine Cbz-Gruppe ist) ergibt ein Amin 14. Kupplung von Amin 14 an die Säure 10 (aus Schema 1), zum Beispiel mit BOP- Reagenz, TEA und Methylenchlorid, liefert Verbindung 15. Abschließend führt die Entfernung der Schutzgruppe von Verbindung 15 zu einer Verbindung der Formel I, wie vorstehend erörtert. Es ist zu beachten, dass m in den Formeln 13, 14, 15 und I entweder 0 oder 1 ist.
- Wenngleich die optisch reine Form der vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I bevorzugt ist, sind alle Formen der Verbindungen im Rahmen dieser Erfindung eingeschlossen. In den vorstehend beschriebenen Verfahren können Razemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangsmaterialien genutzt werden. Wenn diastereomere Verbindungen hergestellt werden, können sie mit herkömmlichen Verfahren der Chromatographie oder fraktionierten Kristallisation getrennt werden.
- Die Verbindungen der Formel I können, wo es möglich ist, in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes isoliert werden. Geeignete Salze für diesen Zweck sind Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalz, Salze, die von Aminosäuren, wie Arginin, Lysin etc., abgeleitet sind und Salze, die von Aminen, wie Alkylaminen, z. B. t-Butylamin, t-Amylamin etc., substituierten Alkylaminen, z. B. Benzylamin, Dialkylaminen, substituierten - Dialkylaminen, z. B. N- Methylglucamin, Trialkylaminen, substituierten Trialkylaminen und quartären Ammoniumsalzen abgeleitet sind. Diese Salze können erhalten werden, indem die Säureform der Verbindung mit einer Base umgesetzt wird, welche das gewünschte Ion bereitstellt, entweder in einem Medium, in dem das Salz ausfällt oder in einem wässerigen Medium mit anschließender Lyophilisierung.
- Wenn R¹³ ein Alkylrest ist sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen diejenigen, in denen R¹³ eine Butylgruppe ist.
- Die Verbindungen der Formel I sind zweifache Inhibitoren, die die Fähigkeit besitzen, das Angiotensin konvertierende Enzym und neutrale Endopeptidase zu hemmen. Somit sind die Verbindungen der Formel I, einschließlich ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, nützlich bei der Behandlung von physiologischen Zuständen, in denen Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms sich als hilfreich erwiesen haben. Zu solchen Zuständen gehören Krankheitsstadien, die durch Anomalien von Blutdruck, Augeninnendruck und Renin gekennzeichnet sind, einschließlich kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere Hypertonie und Herzstauungsinsuffizienz, Glaukom und Nierenerkrankungen, wie Nierenversagen, diabetische Nephropathie und Nierenschädigung infolge einer Behandlung mit Cyclosporin oder anderen Immunosuppressiva. Andere Zustände, bei denen berichtet wurde, dass Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms nützlich sind, schließen Leberzirrhose, das Hemmen des Fortschreitens von Arteriosklerose, Verhinderung oder Behandlung hypertonischer oder diabetischer Retinopathie, Verbesserung myokardialer Dysfunktion während oder nach einem Myokardinfarkt und Verhinderung von Retinose nach Angioplastie ein. Die zweifachen Inhibitoren sind auch nützlich bei der Behandlung von physiologischen Zuständen, bei denen gezeigt wurde, dass Inhibitoren der neutralen Endopeptidase nützlich sind. Zu solchen Zuständen gehören auch kardiovaskuläre Erkrankungen, insbesondere Hypertonie, Hyperaldosteronismus, Nierenerkrankungen und Glaukom, sowie die Linderung akuter oder chronischer Schmerzen. Demnach sind die Verbindungen der Formel I nützlich zur Blutdrucksenkung und die zweifachen Inhibitoren der Formel I sind auf Grund ihrer Diurese- und Natriurese-Eigenschafien für diesen Zweck zusätzlich nützlich. Die zweifachen Inhibitoren sind besonders nützlich bei der Behandlung von Herzstauungsinsuffizienz.
- Die Verbindungen der Formel I, einschließlich pharmazeutisch verträglicher Salze davon, können für diese Wirkungen in Mengen verabreicht werden, die denjenigen ähnlich sind, welche früher bei Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms eingesetzt wurden. Zum Beispiel können die Verbindungen der Formel I einem Wirtssäuger, etwa einem Menschen, von etwa 0,1 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,5 mg bis etwa 25 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht werden: Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise oral verabreicht, aber parenterale Wege, etwa subkutan, intramuskulär und intravenös, können ebenfalls angewandt werden, ebenso wie topische Verabreichungswege. Die tägliche Dosis kann einzeln verabreicht werden oder sie kann in zwei bis 4 während des Tages verabreichte Gaben aufgeteilt werden. Die Inhibitoren der Formel I können in Kombination mit Human-ANF (atrial natriuretic factor) 99-126 verabreicht werden. Eine solche Kombination würde den Inhibitor der Formel I mit etwa 1 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht enthalten und den Human-ANF 99-126 mit etwa 0,001 bis etwa 0,1 mg pro kg Körpergewicht.
- Die Inhibitoren der Formel I können in Kombination mit anderen Klassen von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen verabreicht werden. Zum Beispiel können sie mit einem Diuretikum, einem Calciumkanalblocker, einem Kaliumkanalaktivator, einem Cholesterin senkenden Mittel, einem β-Blocker, einem Angiotensin-II-Antagonisten etc. verabreicht werden.
- Die Inhibitoren der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und andere pharmazeutisch verträgliche Bestandteile können für die vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Verwendungen formuliert werden. Zu geeigneten Zusammensetzungen für die orale Verabreichung gehören Tabletten, Kapseln und Elixiere, und geeignete Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung schließen sterile Lösungen und Suspensionen ein. Zu geeigneten Zusammensetzungen für die Behandlung von Glaukom gehören auch topische Zusammensetzungen, wie Lösungen, Salben und feste Einlagen wie in U. S. -Patent 4,442,089 beschrieben. Etwa 10 bis 500 mg Wirkstoff werden mit physiologisch verträglichem Vehikel, Träger, Exzipient, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Geschmacksstoff etc. in einer Einheitsdosisform vereinigt, wie von der anerkannten pharmazeutischen Praxis gefordert.
- Die nachstehenden Beispiele sind veranschaulichend für die Erfindung. Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde in Silicagel durchgeführt, sofern nichts anderes angeben ist. Beispiel 1 [3S-[3α(R*),5aα]]-Decahydro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-2-oxopyrido[1,2-b][1,2]diazepin-1-essigsäure
- In einen 500 ml 3-Halsrundkolben wurden t-Butylcarbazat (15,0 g, 113,5 mmol), Toluol (120 ml), Triethylamin (18,98 ml, 136,2 mmol) und Ethylbromacetat (15,10 ml, 136,2 mmol) eingebracht. Das Gemisch wurde in einem Ölbad 19 Stunden auf etwa 100ºC erhitzt. Man ließ dann das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und dann wurde es filtriert, wonach das feste Triethylaminbromid mit Ethylacetat/Hexan gewaschen wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und in vacuo getrocknet, wobei ein rohes rötliches Öl (20,78 g) anfiel. Das Rohmaterial wurde auf Celite® absorbiert und auf einer Silicagelsäule der Größe 10 · 20 cm gereinigt, wobei mit 15%(41), 20%(71), 30%(21), 40%(21), 50%(21) Ethylacetat/Hexan und abschließend mit Ethylacetat (2 l) eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei ein Öl anfiel (10,85 g), das sich beim Stehenlassen verfestigte. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan/Toluol eingeengt und in vacuo getrocknet, wobei Verbindung A (44%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde. TLC: Rf = 0,13, Silicagel, 30% Ethylacetat/Hexan, Nachweis mit UV und PMA.
- In einen 21 3-Halsrundkolben, der mit einer Dean-Stark-Falle und einem Kühler ausgestattet war, wurden (S)-2-[(Phenylmethoxy)carbonyl]amino]pentandisäure (50 g, 177,75 mmol), Paraformaldehyd (9,07 g, 302,18 mmol) und p-Toluolsulfonsäure- Monohydrat (1,69 ml, 8,89 mmol) in Toluol (800 ml) eingebracht. Die Suspension wurde gerührt und dann 6,5 Stunden bei Rückfluß gehalten. Die braune Lösung, die entstand, wurde über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (500 ml) und 10%-iger Natriumbicarbonatlösung (2 · 500 ml) gewaschen. Die vereinigten wässerigen Natriumbicarbonat-Waschlösungen wurden auf 0ºC abgekühlt und mit 6 N Salzsäure auf pH 2 sauer eingestellt. Das saure wässerige Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 · 500 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und in vacuo getrocknet, wobei Verbindung B als gelbes Öl (40 g, 77%) erhalten wurde.
- Verbindung B (13,45 g, 45,86 mmol) wurde 3 mal mit Toluol gestrippt und 1 Stunde in vacuo getrocknet und dann mit 50 ml wasserfreiem Dichlormethan (von Calciumhydrid (CaH&sub2;) abdestilliert) verdünnt. Die Lösung wurde mit einigen Tropfen wasserfreiem Dimethylformamid behandelt, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von Thionylchlorid (4,00 ml, 55,03 mmol), und bei Raumtemperatur unter Argon 2 Stunden gerührt. Die flüchtigen Anteile wurden in vacuo entfernt und der ölige Rückstand wurde mit Ethylether verrieben. Der resultierende Feststoff wurde unter Stickstoffabschirmung gesammelt, mit Ethylether gut gewaschen und über Nacht in vacuo getrocknet, wobei 8,31 g der Verbindung C (58%) als weißer Feststoff anfielen.
- In einen 100 ml 3-Halskolben, der mit einem Kühler, einem Magnetrührstab und einem Einfülltrichter ausgestattet war, wurden Magnesiumdrehspäne (798 mg) eingebracht. Der Kolben und das Magnesium wurden unter Argon flammgetrocknet und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Magnesium wurde dann mit wasserfreiem Tetrahydrofuran (12 ml) und 0,5 ml einer Lösung von 4-Brom-1-buten (2,73 ml, 26,86 mmol, 1,8 eq) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) behandelt. Sobald die exotherme Reaktion einsetzte, wurde der Rest des 4-Brom-1-buten während 15 Minuten in den mit einem Eisbad gekühlten Kolben eingebracht. Das Eisbad wurde entfernt und der dicke graue Brei wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehen gelassen.
- In einen 250 ml 3-Halskolben, der mit einem Rührstab und einem Einfülltrichter ausgestattet und unter Argon flammgetrocknet und abgekühlt worden war, wurden Verbindung C (4,62 g, 14,92 mmol), wasserfreies Tetrahydrofuran (30 ml) und Kupferjodid (142 mg, 0,746 mmol) eingebracht. Die Suspension wurde gerührt und auf -20ºC abgekühlt (Tetrachlorkohlenstoff/Trockeneis-Bad). Die vorstehend erzeugte Grignard-Verbindung wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde tropfenweise in das Reaktionsgemisch eingeleitet, wobei die Innentemperatur bei höchstens -10ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei -15ºC gerührt und dann mit gesättigter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die abgetrennte wässerige Phase wurde erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein Öl anfiel (5,38 g). Der Rückstand wurde auf Celiteº absorbiert und auf einer Silicagelsäule der Größe 5 · 25 cm gereinigt, wobei mit 15% (3 l), 20% (2 l) und 30% (2 l) Ethylacetat/Hexan eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und in vacuo getrocknet, wobei 3,23 g (67%) der Verbindung D erhalten wurden. TLC: Rf = 0,54, Silicagel; 1 : 1 Ethylacetat : Hexan; Nachweis mit UV und PMA.
- Eine Lösung der Verbindung D (3,97 g, 11,98 mmol) in Methanol (40 ml) wurde mit 13,2 ml 1 N Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stark gerührt. Die flüchtigen Anteile wurden in vacuo entfernt und das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit 1 N Salzsäure auf pH 2 sauer eingestellt und mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein rohes Öl (5,31 g) anfiel, welches auf Celite® absorbiert und auf einer Silicagelsäule der Größe 5 · 15 cm gereinigt wurde, wobei mit 1 : 1 Ethylacetat : Hexan (500 ml), 7 : 3 Ethylacetat : Hexan + 0,3% Essigsäure (21), 8 : 2 Ethylacetat : Hexan + 0,5% Essigsäure und abschließend mit 8 : 2 Ethylacetat : Hexan + 1% Essigsäure (2 l) eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und in vacuo getrocknet, wobei 1,67 g (44%) der Verbindung E als Öl anfielen. TLC: Rf = 0,40, Silicagel; 1% Essigsäure in Ethylacetat; UV und PMA.
- Verbindung E (1,66 g, 5,20 mmol), mit Toluol zum Azeotrop versetzt (3 mal) und in vacuo getrocknet, wurde in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) gelöst und auf -12ºC abgekühlt (Aceton/Eis-Bad). Die Lösung wurde mit Pyridin (845 ul, 10,40 mmol) und danach mit Cyanurfluorid (937 ul, 10,40 mmol) behandelt. Nach 1-stündigem Rühren bei -10ºC (gelbe Suspension in 10 Minuten entstanden) wurden zerstoßenes Eis und Dichlormethan zugesetzt und die Schichten getrennt. Die wässerige Schicht wurde erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanschichten wurden mit eiskaltem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt, mit Toluol zum Azeotrop versetzt (3 mal) und 1 Stunde in vacuo getrocknet, um das Säurefluorid (1,55 g) als gelbes Öl zu erhalten.
- Das vorstehende Säurefluorid und danach die Verbindung A (1,36 g, 6,24 mmol) und 2,6-Di-t-butylpyridin (1,40 ml, 6,24 mmol) wurden bei 0ºC zu wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo eingeengt, mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und mit 5%-iger Kaliumbisulfatlösung (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Celite® absorbiert und auf einer Silicagelsäule der Größe 5 · 20 cm gereinigt, wobei mit 25% Ethylacetat/Hexan (4 l) eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und in vacuo getrocknet, wobei 2,19 g der Verbindung F als Öl erhalten wurden. TLC: Rf = 0,40, Silicagel; 30% Ethylacetat : Hexan; Nachweis mit UV und PMA.
- Zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung der Verbindung F (2,19 g, 4,21 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (40 ml, von CaH&sub2; abdestilliert) wurde 4,0 M HCl/Dioxan (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC und dann über Nacht bei 5ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo eingeengt, mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (75 ml), Wasser (75 ml) und Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rohrückstand wurde auf Celite® absorbiert und auf einer Silicagelsäule der Größe 5 · 20 cm gereinigt, wobei mit 20% (5 l) und 25% (2 l) Ethylacetat : Hexan eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und in vacuo getrocknet, wobei 1,16 g der Verbindung G als Öl anfielen. TLC: Rf = 0,41, Silicagel; 1 : 1 Ethylacetat : Hexan; Nachweis mit UV und PMA.
- Zu einer Lösung der Verbindung G (893 mg, 2,22 mmol) in 1% Essigsäure in Ethanol (20 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (1,40 g, 21,56 mmol, in 8 Portionen, etwa 1 Portion pro Stunde) gegeben. Nach 8 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung bei 0ºC abgeschreckt und dann in vacuo eingeengt. Der weiße Rückstand wurde drei mal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit 50%-iger Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, flitriert und eingeengt, wobei ein 61(950 mg) anfiel. Der Rückstand wurde auf Celite® absorbiert und auf einer Silicagelsäule der Größe 5 · 20 cm gereinigt, wobei mit 20% (3 l), 30% (1 l) und 40% (1 l) Ethylacetat/Hexan eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und in vacuo getrocknet, wobei 690 mg (77%) der Verbindung H als Öl anfielen. TLC: Rf = 0,56, Silicagel; 1 : 1 Ethylacetat : Hexan; UV- und PMA-aktiv. Verbindung H verfestigte sich bei Stehen und wurde aus heißem Ethylacetat/Hexan umkristallisiert.
- Einer Lösung der Verbindung H (334 mg, 0,83 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (4 ml) wurde unter Argon bei Raumtemperatur 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan (9-BBN) (3,5 ml, 1,75 mmol, 0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) tropfenweise zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde weiteres 9-BBN (3,5 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1,5 Stunden wurde noch mehr 9-BBN (1,1 ml, 0,55 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde unter Argon 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC abgekühlt, es wurde 3 N NaOH (1 ml) und anschließend 30%-iges H&sub2;O&sub2; (1 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo eingeengt, zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die abgetrennte wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 mal). Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt, auf Celite® absorbiert und auf einer Silicagelsäule der Größe 5 · 20 cm gereinigt, wobei mit 60% Ethylacetat/Hexan eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und in vacuo getrocknet, wobei 244 mg (70%) der Verbindung I als Öl anfielen. TLC: Rf = 0,31, Silicagel; 8 : 2 Ethylacetat : Hexan; Nachweis mit UV und PMA.
- Zu wasserfreiem Dichlormethan (2 ml), das auf -78ºC abgekühlt war, wurde unter Argon Oxalylchlorid (384 ul, 0,767 mmol, 2,0 M Lösung in Dichlormethan) und danach Dimethylsulfoxid (109 ul, 1,53 mmol) tropfenweise zugesetzt. Nach 5-minütigem Rühren bei -78ºC wurde Verbindung I (231 mg, 0,548 mmol) in Dichlormethan (3 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten bei -78ºC gerührt, und dann wurde tropfenweise Triethylamin (336 ul, 2,41 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf -40ºC erwärmt (-Acetonitril/Trockeneis) und 30 Minuten bei -40ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Erwärmung auf Raumtemperatur stehen gelassen und mit Ethylacetat verdünnt, mit 5%-iger Kaliumbisulfatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein rohes gelbes Öl (215 mg) anfiel. Das rohe Öl wurde in 1% Essigsäure in Ethanol (5 ml) gelöst und mit Natriumcyanoborhydrid (48 mg, 0,76 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter Natriumbisulfatlösung abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo eingeengt, mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 50%-iger Kochsalzlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf Celite º absorbiert. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule der Größe 2,5 · 20 cm gereinigt, wobei mit 25% Ethylacetat/Hexan (2 l) eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und in vacuo getrocknet, wobei 214 mg (77% aus zwei Schritten) der Verbindung J als Öl erhalten wurden. TLC: Rf = 0,34, Silicagel; 1 : 1 Ethylacetat : Hexan; Nachweis mit UV und PMA.
- Zu einer Lösung der Verbindung J (214 mg, 0,53 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (45 mg) gegeben. Die Suspension wurde mittels Unterdruckaspirator/Wasserstoff gespült (3 mal) und dann unter Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden bei Raumtemperatur stark gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch einen Celite®-Stopfen filtriert, wobei gut mit Ethanol ausgewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde in vacuo getrocknet, wobei 149 mg der Verbindung K als rohes Öl anfielen. Der Rückstand wurde mit Toluol zum Azeotrop versetzt (3 mal) und vor der Verwendung im nächsten Schritt über Nacht in vacuo getrocknet.
- Natriumnitrit (10,3 g, 280 mmol) wurde über einen Zeitraum von einer Stunde zu einer Lösung von D-Phenylalanin (30,0 g, 181 mmol) und Kaliumbromid (73,5 g) in Schwefelsäure (2,5 N, 365 ml) gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 0ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei 0ºC und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ether extrahiert, der Ether wurde mit Wasser rückextrahiert und die Etherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Der Ether wurde in vacuo entfernt und die Destillation des öligen Rückstandes ergab 25,7 g (R)-2-Brom-3-benzolpropansäure; Sdp. 141ºC (0,55 mm Hg); [α]D = +14,5º (c = 2,4, Chloroform).
- Ein Gemisch aus Thioessigsäure (7 ml, 97,9 mmol) und Kaliumhydroxid (5,48 g, 97,9 mmol) in Acetonitril (180,5 ml) wurde unter Argon 1 ³/&sub4; Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und eine Lösung von (R)-2-Brom-3-benzolpropansäure (20,4 g, 89 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurde über eine Zeitspanne von 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, und das Acetonitril wurde in vacuo entfernt. Der ölige Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit 10%-iger Kaliumbisulfatlösung und Wasser gewaschen. Entfernen des Ethylacetat in vacuo ergab 19,6 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde über sein Dicyclohexylaminsalz unter Verwendung von Isopropylether als Lösungsmittel für die Kristallisation gereinigt. Eine Analyseprobe von (S)-2- (Acetylthio)benzolpropansäure-Dicyclohexylaminsalz wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat hergestellt; Smp. 146-147ºC; [α]D = -39,6º (c = 1,39, Chloroform).
- Analyse, berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;O&sub3;S · C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub3;N:
- C, 68,11; H, 8,70; N, 3,45; S, 7,91.
- Gefunden: C, 67,93; H, 8,71; N; 3,37; S, 7,94.
- Eine Suspension von Verbindung L (256,5 mg, 0,63 mmol) in Ethylacetat wurde mit 5%-iger Kaliumbisulfatlösung (3 mal), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt, mit Dichlormethan gestrippt (2 mal) und über Nacht in vacuo getrocknet, wobei die freie Säure (S)-α-(Acetylthio)- benzolpropansäure als kristalliner Feststoff (142 mg) erhalten wurde.
- Die freie Säure wurde in wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) gelöst, auf 0ºC gekühlt (Eisbad) und mit frisch destilliertem Triethylamin (81 ul, 0,58 mmol), dann mit Verbindung K (142 mg, 0,53 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) und abschließend mit Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (279,7 mg, 0,63 mmol) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei 0ºC und dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit 5%-iger Kaliumbisulfatlösung (20 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (20 ml), Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt (330 mg) wurde auf Celite® absorbiert und auf einer Silicagelsäule (2,5 · 15 cm) chromatographiert, wobei mit 25% (2 l) Ethylacetat/Hexan eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei 209 mg reine Verbindung M anfielen. TLC: Rf = 0,22, Silicagel; 1 : 1 Ethylacetat : Hexan; Nachweis mit UV und PMA.
- Eine Lösung von M (209 mg, 0,44 mmol) in Methanol (4 ml), die 30 Minuten mit Argon gespült und auf 0ºC abgekühlt worden war, wurde tropfenweise mit einer zuvor gespülten (Argon, 30 Minuten) 1,0 N Lösung von Natriumhydroxid (3 ml) behandelt, wobei das Durchblasen mit Argon während der gesamten Zugabe und Dauer der Reaktion beibehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0ºC gerührt, bei 0ºC mit 6 N Salzsäure auf pH 2 sauer eingestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert (3 · 30 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50%-iger Kochsalzlösung (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft, wobei ein weißer Schaum anfiel (200 mg). Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule der Größe 2,5 · 15 cm gereinigt, wobei mit 7 : 3 Ethylacetat : Hexan (400 ml) und 1% Essigsäure in 7 : 3 Ethylacetat : Heptan (1,5 l) eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden eingeengt, mit Dichlormethan/Hexan gestrippt und über Nacht bei 50ºC in vacuo über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei 171 mg (96%) der Titelverbindung als amorpher weißer Feststoff anfielen.
- TLC: Rf = 0,21 (1% Essigsäure in Ethylacetat; Nachweis mit UV und PMA), Silicagel.
- IR (KBr): 3449, 2936, 1734, 1638, 1456, 1213, 700 cm&supmin;¹.
- [α]D = +25º (c = 1,05, Dichlormethan)
- ¹H-NMR: 300 MHz; CDCl&sub3;: δ 1,13 - 1,26 (m, 3H), 1,40 - 1,80 (m's, 6H), 2,02 (d, 1H, 3 = 8,82 Hz), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,00 - 3,20 (m's, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,94 (d, 1H, 3 = 17,3 Hz), 4,30 (d, 1H, J = 17,3 Hz), 5,40 (m, 1H), 7,19 - 7,30 (m, 5H), 7,54 (d, 1H, J = 7,04 Hz), 8,00 (breit s, 1H).
- ¹³C-NMR: 75 MHz; CDCl&sub3;: δ 23,3, 23,6, 26,0, 28,7, 29,3, 41,1, 42,4, 44,3, 49,8, 50,3, 56,7, 126,8, 128,3, 129,3, 137,4, 171,5, 172,1, 173,4.
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;S · 0,23 H&sub2;O:
- C, 58,65; H, 6,76; N, 10,26; S, 7,83.
- Gefunden: C, 58,99; H, 6,90; N, 9,92; S, 7,59.
- HPLC: tR = 13,26 Min., K' = 5,54 (97,7%, UV 220 nm);
- YMC S-3 ODS (C-18) 6,0 · 150 mm; 60% (B : A) isokratisch (A = 90% Wasser/Methanol + 0,2% Phosphorsäure; B = 90% Methanol/Wasser + 0,2% Phosphorsäure); Fließgeschwindigkeit bei 1,5 ml/Minute. Beispiel 2 [3α(R*), 5aα]]-Octahydro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-2-oxo-1H-pyrrolo[1,2-b][1,2]diazepin-1-essigsäure
- Zu einer Lösung der Verbindung H aus vorstehendem Beispiel 1 (605 mg, 1,50 mmol) in 2 : 1 Tetrahydrofuran : Wasser (6 ml) wurden 2,5 Gew.-% einer Lösung von Osmiumtetroxid in 2-Methyl-2-propanol (752 ul, 0,06 mmol) und anschließend eine Lösung von N-Methylmorpholin-N-oxid (263,4 mg, 2,24 mmol) in Wasser (4 ml) gegeben. Das braune Gemisch wurde unter Argon über Nacht (15 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von Natriumperjodat (481 mg, 2,249 mmol) in Wasser (4 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (40 ml) und Wasser (30 ml) verdünnt und die abgetrennte wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 · 40 ml). Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit 50%-iger Kochsalzlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein roher schwarzer Rückstand (547 mg) anfiel.
- Der Rohrückstand wurde in 1% Essigsäure in Ethanol (15 ml) gelöst und mit Natriumcyanoborhydrid (141 mg, 2,249 mmol) behandelt. Das schwarze Gemisch wurde unter Argon 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit mehr Natriumcyanoborhydrid (80 mg, 1,27 mmol) behandelt. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 ml) abgeschreckt, eingeengt und zwischen einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (40 ml) und Ethylacetat (40 ml) verteilt. Die abgetrennte wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 · 40 ml) und die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit 50%-iger Kochsalzlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und auf Celite® absorbiert. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule der Größe 5 · 15 cm gereinigt, wobei mit 35% Ethylacetat/Hexan (2 l) eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt, mit Dichlormethan gestrippt (3 mal) und in vacuo getrocknet, wobei 508 mg (87%) der Verbindung A als klares Öl erhalten wurden. TLC: Rf = 0,33, Silicagel, 1 : 1 Ethylacetat : Hexan; Nachweis mit UV und PMA.
- Zu einer Lösung der Verbindung A (479 mg, 1,23 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (100 mg) gegeben. Die Suspension wurde mittels Unterdruckaspirator/Wasserstoff gespült (3 mal) und dann unter Wasserstoffatmosphäre 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stark gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch einen Celite®-Stopfen filtriert, wobei gut mit Ethanol ausgewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde in vacuo getrocknet, wobei 329 mg der Verbindung B als rohes Öl anfielen. Verbindung B wurde mit Toluol gestrippt (3 mal) und vor der Verwendung im nächsten Schritt in vacuo zu einem kristallinen Feststoff getrocknet.
- Eine Suspension der Verbindung L aus Beispiel 1 (599 mg, 1,48 mmol) in Ethylacetat wurde mit 5%-iger Kaliumbisulfatlösung (3 mal), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt, mit Dichlormethan gestrippt (2 mal) und 2 Stunden in vacuo getrocknet, wobei die freie Säure (S)-2- (Acetylthio)benzolpropansäure als kristalliner Feststoff erhalten wurde.
- Die freie Säure wurde in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) gelöst, auf 0ºC gekühlt (in einem Eisbad) und mit frisch destilliertem Triethylamin (189 ul, 1,35 mmol), dann mit Verbindung B (314 mg, 1,23 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) und abschließend mit BOP-Reagenz (653 mg, 1,48 mmol) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei 0ºC und dann 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit 5%-iger Kaliumbisulfatlösung (40 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (40 ml), 50%-iger Kochsalzlösung (40 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt (680 mg) wurde auf Celite® absorbiert und auf einer Silicagelsäule (5 · 15 cm) chromatographiert, wobei mit 35% (3 l) Ethylacetat/Hexan eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und der Rückstand wurde in vacuo getrocknet, wobei 499 mg (88% von Verbindung B) der reinen Verbindung C anfielen. TLC: Rf = 0,29, Silicagel; 1 : 1 Ethylacetat : Hexan; Nachweis mit UV und PMA.
- Eine Lösung von Verbindung C (469 mg, 1,02 mmol) in Methanol (10 ml), die 30 Minuten mit Argon gespült und auf 0ºC abgekühlt worden war, wurde tropfenweise mit einer zuvor gespülten (Argon, 30 Minuten) 1,0 N Lösung von Natriumhydroxid (8 ml) behandelt. Das Durchblasen mit Argon wurde während der gesamten Zugabe und Dauer der Reaktion beibehalten. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0ºC gerührt, bei 0ºC mit 6 N Salzsäure auf pH 2 sauer eingestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert (3 · 50 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50%-iger Kochsalzlösung (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft, wobei ein weißer Schaum anfiel (411 mg). Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule der Größe 5 · 15 cm chromatographiert, wobei mit 7 : 3 Ethylacetat : Hexan (1 l) und 1% Essigsäure in 7 : 3 Ethylacetat : Heptan (3 l) eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden eingeengt, mit Ethylacetat/Hexan gestrippt und über Nacht bei 50ºC in vacuo über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei 345 mg (87%) der Titelverbindung als amorpher weißer Feststoff anfielen.
- TLC: Rt = 0,23 (1% Essigsäure in Ethylacetat; Nachweis mit UV und PMA), Silicagel.
- IR (KBr): 3387, 2930, 2552, 1736, 1647, 1516, 1454, 1190, 700 cm&supmin;¹.
- [α]D = +12,6º (c = 0,5, Dichlormethan)
- ¹H-NMR: 400 MHz; CDCl&sub3;: δ 1,37 - 1,55 (m, 2H), 1,70-2,00 (m's, 7H), 2,00 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 2,90 (m, 1H), 3,08 (m's, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,03 (d, 1H, J = 17,1 Hz), 4,39 (d, 1H, J = 17,1 Hz), 5,23 (m, 1H), 7,19 - 7,30 (m, 5H), 7,41 (d, 1H, J = 6,84 Hz).
- ¹³C-NMR: 75 MHz; CDCl&sub3;: δ 22,7, 29,8, 30,2, 34,5, 41,2, 43,8, 44,6, 49,9, 52,0, 58,4, 126,8, 128,3, 129,3, 137,5, 171,3, 172,2, 174,7.
- Analyse, berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;S · 0,12 H&sub2;O:
- C, 57,97; H, 6,46; N, 10,67; S, 8,14.
- Gefunden: C, 58,10; H, 6,52; N, 10,54; S, 8,03.
- HPLC: tR 9,76 Min., K' = 3,84 (99,1%, UV 220 nm);
- YMC 5-3 ODS (C-18) 6,0 · 150 mm; 60% (B : A) isokratisch (A = 90% Wasser/Methanol + 0,2% Phosphorsäure; B = 90% Methanol/Wasser + 0,2% Phosphorsäure);
- Fließgeschwindigkeit bei 1,5 ml/Minute. Beispiel 3 [3S-[3α,6β(R*)]]-3-Butylhexahydro-6-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-7-oxo-1H-1,2-diazepin-1-essigsäure
- Zu einer Lösung der Verbindung H aus vorstehendem Beispiel 1 (356 mg, 0,88 mmol) in Ethanol (8 ml) wurde Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff gegeben (75 mg). Die Suspension wurde mittels Unterdruckaspirator/Wasserstoff gespült (3 mal) und dann unter Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden bei Raumtemperatur stark gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch einen Celite®-Stopfen filtriert, wobei gut mit Ethanol ausgewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan gestrippt (3 mal) und in vacuo getrocknet, wobei 329 mg der Verbindung A als rohes Öl anfielen. Verbindung A wurde mit Toluol gestrippt (3 mal) und vor der Verwendung im nächsten Schritt in vacuo zu einem kristallinen Feststoff getrocknet.
- Eine Suspension von Verbindung L aus Beispiel 1 (427 mg, 1,05 mmol) in Ethylacetat wurde mit 5%-iger Kaliumbisulfatlösung (3 mal), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt, mit Dichlormethan gestrippt (2 mal) und über Nacht in vacuo getrocknet, wobei die freie Säure als kristalliner Feststoff erhalten wurde.
- Die freie Säure wurde in wasserfreiem Dichlormethan (4 ml) gelöst, auf 0ºC gekühlt (in einem Eisbad) und mit Triethylamin (134 ul, 0,96 mmol), dann mit Verbindung A (237 mg, 0,88 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) und abschließend mit BOP- Reagenz (465 mg, 1,05 mmol) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei 0ºC und dann 4 Stunden bci Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Ethylacetat (75 ml) verdünnt, mit 5%-iger Kaliumbisulfatlösung (40 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (40 ml), 50%-iger Kochsalzlösung (40 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt (462 mg) wurde auf Celite º absorbiert und auf einer Silicagelsäule (5 · 10 cm) chromatographiert, wobei mit 30% (2 l) Ethylacetat/Hexan eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei 368 mg (87% von Verbindung H aus Beispiel 1) der reinen Verbindung B anfielen. TLC: Rf = 0,49, Silicagel; 1 : 1 Ethylacetat : Hexan; Nachweis mit UV und PMA.
- Eine Lösung von Verbindung B (469 mg, 1,02 mmol) in Methanol (8 ml), die 30 Minuten mit Argon gespült und auf 0ºC abgekühlt worden war, wurde tropfenweise mit einer zuvor gespülten (Argon, 30 Minuten) 1,0 N Lösung von Natriumhydroxid (6 ml) behandelt. Das Durchblasen mit Argon wurde während der gesamten Zugabe und Dauer der Reaktion beibehalten. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, zum Erwärmen auf Raumtemperatur stehen gelassen und weitere 3 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch bei 0ºC mit 6 N Salzsäure auf pH 2 sauer eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert (2 · 50 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50%- iger Kochsalzlösung (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft, wobei ein Öl anfiel (382 mg). Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule der Größe 2,5 · 20 cm chromatographiert, wobei mit 7 : 3 Ethylacetat : Hexan (0,5 l) und 0,5% Essigsäure in 7 : 3 Ethylacetat : Heptan (2 l) eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt, mit Dichlormethan/Hexan gestrippt und über Nacht in vacuo über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei 287 mg (93%) der Titelverbindung als amorpher weißer Feststoff anfielen.
- TLC: Rf = 0,12 (1% Essigsäure in Ethylacetat; Nachweis mit UV und PMA), Silicagel.
- IR (KBr): 3378, 2932, 2554, 1732, 1636, 1516, 1452, 1200, 700 cm&supmin;¹.
- [α]D = +18º (c = 0,5, Dichlormethan)
- ¹H-NMR: 400 MHz; CDCl&sub3;: δ 0,89 (t, 3H, J 7,05 Hz), 1,20 - 1,70 (m's, 8H), 1,91 (m, 1H), 2,00 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 2,07 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,61 (m, 1H, 4,05 (d, 1H, J = 17,1 Hz), 4,50 (d, 1H, J = 17,1 Hz), 4,95 (m, 1H), 7,19 - 7,30 (m, 5 H), 7,51 (d, 1H, J = 5,99 Hz).
- ¹³C-NMR: 75 MHz; CDCl&sub3;: δ 14,0, 22,5, 28,4, 30,0, 34,7, 34,8, 41,1, 44,4, 51,4, 52,2, 59,0, 126,9, 128,3, 129,3, 137,3, 171,6, 172,2, 174,7.
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;S
- C, 58,95; H, 7,17; N, 10,31; S, 7,87.
- Gefunden: C, 58,97; H, 7,35; N, 10,18; S, 7,63.
- HPLC: tR = 35,5 Min., K' = 16,89 (98,5%, UV 220 nm);
- YMC S-3 ODS (C-18) 6,0 · 150 mm; 60% (B:A) isokratisch (A = 90% Wasser/Methanol + 0,2% Phosphorsäure; B = 90% Methanol/Wasser + 0,2% Phosphorsäure); Fließgeschwindigkeit bei 1,5 ml/Minute.
Claims (10)
1. Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
wobei:
A für
steht;
R¹² ein Benzylrest ist;
R¹³ ein Alkylrest ist; und
R¹&sup4; ein Wasserstoffatom ist, oder R¹³ und R¹&sup4; zusammengefasst für -(CH&sub2;)&sub3;- oder
-(CH&sub2;)&sub4;- stehen und somit einen fünf oder sechsgliedrigen Ring vervollständigen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R¹³ eine Butylgruppe ist; und
R¹&sup4; ein Wasserstoffatom ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹³ und R¹&sup4; zusammengefasst für -(CH&sub2;)&sub3;-
stehen und somit einen fünfgliedrigen Ring vervollständigen.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹³ und R¹&sup4; zusammengefasst für -(CH&sub2;)&sub4;-
stehen und somit einen sechsgliedrigen Ring vervollständigen.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus:
[3S-[3α(R*),5aα]]-Decahydro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-2-
oxopyrido[1,2-b][1,2]diazepin-1-essigsäure;
[3S-[3α(R*
),5aα]]-Octahydro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-2-oxo-1Hpyrrolo[1,2-b][1,2]diazepin-1-essigsäure; und
[3S-[3α6β(R*)]]-3-Butylhexahylhexahydro-6-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-7-oxo-
1H-1,2-diazepin-1-essigsäure.
6. Arzneimittelzusammensetzung, die bei der Behandlung kardiovaskulärer
Erkrankungen nützlich ist, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und
mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz
davon.
7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikamentes für die Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen in Säugern.
8. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als therapeutisches Mittel.
9. Verbindung der Formel
wobei:
R¹³ ein Alkylrest ist;
R¹&sup4; ein Wasserstoffatom ist,
oder R¹³ und R¹&sup4; zusammengefasst für -(CH&sub2;)&sub3;- oder -(CH&sub2;)&sub4;- stehen und somit
einen fünf oder sechsgliedrigen Ring vervollständigen; und
R³ für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht.
10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei:
R¹³ eine Butylgruppe ist;
R¹&sup4; ein Wasserstoffatom ist; und
R³ eine Ethylgruppe ist; oder
Verbindung nach Anspruch 9, wobei:
R¹³ und R¹&sup4; zusammengefasst für -(CH&sub2;)&sub3;- stehen und somit einen
fünfgliedrigen Ring vervollständigen; und
R³ eine Ethylgruppe ist; oder
Verbindung nach Anspruch 9, wobei:
R¹³ und R¹&sup4; zusammengefasst für -(CH&sub2;)&sub4;- stehen und somit einen
sechsgliedrigen Ring vervollständigen; und
R³ eine Ethylgruppe ist.
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