[go: up one dir, main page]

UA54394C2 - Сполуки бензимідазолу, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, та спосіб лікування чутливих до позитивної модуляції гамк-рецепторних комплексів розладів цнс - Google Patents

Сполуки бензимідазолу, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, та спосіб лікування чутливих до позитивної модуляції гамк-рецепторних комплексів розладів цнс Download PDF

Info

Publication number
UA54394C2
UA54394C2 UA97115592A UA97115592A UA54394C2 UA 54394 C2 UA54394 C2 UA 54394C2 UA 97115592 A UA97115592 A UA 97115592A UA 97115592 A UA97115592 A UA 97115592A UA 54394 C2 UA54394 C2 UA 54394C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenyl
benzimidazole
acetyl
mixture
methyloxime
Prior art date
Application number
UA97115592A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Лене Теубер
Франк Ветьєн
Франк Ветьен
Йосімаса Фукуда
Осаму УСІРОДА
Тосіро САСАКІ
Original Assignee
Н'Юросерч А/С
Нейросерч А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Н'Юросерч А/С, Нейросерч А/С filed Critical Н'Юросерч А/С
Publication of UA54394C2 publication Critical patent/UA54394C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Сполука формули: або її фармацевтично придатна сіль чи оксид, де R3 – , де кожний А, В та D - СН, або один чи два з А, В та D - N, а інші - СН; R11 - феніл, бензимідазол або моноциклічний гетероарил, кожний з яких може бути заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з алкілу, алкоксилу, галогену, CF3, аміно-, нітро-, ціано-, ацильної, ациламіногруп, фенілу, а також моноциклічного гетероарилу, а один з R6 та R7 - гідроген, інший - -CR'=NOR", де R' та R" є незалежно один від одного гідрогеном, алкілом, алкенілом, алкінілом або фенілом. Сполуки корисні для лікування таких різних розладів центральної нервової системи, як епілепсія та інші конвульсійні розлади, тривожні стани, розлади сну та пам'яті.

Description

Опис винаходу
Винахід стосується нових сполук бензімідазолу, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, 2 способам лікування ними, а також способам одержання таких сполук бензімідазолу. Нові сполуки корисні при лікуванні таких захворювань та розладів центральної нервової системи, чутливих до модуляції
ГАМКА-рецепторними комплексами, як наприклад, неспокою, розладів сну, пам'яті, або епілептичних чи інших конвульсійних розладів.
Рецептори на гамааміномасляну кислоту (ГАМК), ГАМК д-рецептори є найбільш поширеними інгібуючими рецепторами у мозку ссавців. ГАМКд-рецептори мають структуру макромолекулярного гетеропентамера (комбінації о, ВЗ та у/5 протеїнових субодиниць). Деякі підтипи таких ГАМК д-рецепторі в описані у практиці сучасної молекулярної біології.
Кожний ГАМКА-рецепторний комплекс включає канал для іонів хлора, який регулює переніс цих іонів через мембрану нейрона, та набір розпізнаючих ділянок для таких невеликих модулюючих молекул, як бензодіазепінів, барбітуратів, пікротоксинів та деяких стероїдів. При взаємодії ГАМК з його рецептором відкривається іонний канал, зростає переніс хлориду, мембрана гіперполяризується і клітина стає менш чутливою до збудження. Цей індукований ГАМК іонний переніс може регулюватися різноманітними агентами, у т.ч. взаємодіючими з рецепторами бензодіазепіна чи розпізнаючими ділянками.
Агенти, що приєднуються або взаємодіють з модулюючими ділянками таких ГАМК-рецепторних комплексів, як наприклад, рецептори бензодіазепіна, можуть мати або підсилюючий вплив на дію ГАМК, наприклад, позитивне модулювання дії рецептора (агоністи, часткові агоністи), послаблюючий вплив на дію ГАМК, наприклад, негативне модулювання дії рецептора (зворотні агоністи, частково зворотні агоністи), або вони можуть блокувати вплив агоністів та зворотних агоністів вслід конкурентного блокування (антагоністи або ліганди, позбавлені внутрішньої активності). с 29 Агоністи звичайно виявляють релаксуючу м'язи, снотворну, заспокоюючу, транквілізуючу та/або Ге) антиконвульсійну дію, у той час як зворотні агоністи виявляють проконвульсивну, антип'янку, стривожуючу дію.
Часткові агоністи характеризують як сполуки транквілізуючої дії, але без або зі зниженням релаксуючої м'язи, снотворної та заспокоюючої дії, зворотні - вважають корисними підсилювачами розумової діяльності.
За останнє десятиріччя було синтезовано ряд сполук, що належать до різних типів і мають спорідненість до т рецепторів бензодіазепіна. Однак, хоч ділянки рецептора бензодіазепіна все ще вважають дуже привабливими Ге) для біологічної взаємодії з центральною нервовою системою (далі - ЦНС) для лікування різноманітних розладів та захворювань, майже всі раніше синтезовані сполуки, діючі на ці ділянки рецепторів, були у клінічних Шк випробуваннях визнані непридатними внаслідок небажаних побічних ефектів. чЕ
Згідно з винаходом запропоновано нові сполуки бензімідазола, що взаємодіють з рецептором бензодіазепіна
Зо ГАМКуА-рецепторного комплекса. Сполуки згідно з винаходом є корисними модуляторами ГАМКА- рецепторних юю комплексів.
Задачею винаходу є запропонувати нові сполуки бензімідазола та їх фармацевтично придатні солі з кислотами, що корисні при лікуванні розладів, захворювань або нездужань центральної нервової системи, які « чутливі до модуляції ГАМКА-рецепторних комплексів, особливо, їх позитивної модуляції. З7З 10 Другою задачею винаходу є фармацевтичні рецептури, що містять нові сполуки бензімідазола, корисні для с вищеозначеної мети. Іншою задачею винаходу є новий спосіб лікування з використанням нових сполук ; з» бензімідазола.
Подальшою задачею є спосіб виготовлення нових фармацевтичних рецептур.
Додаткові задачі будуть ясні з нижченаданого опису, а інші відомі спеціалісту.
Винахід разом з іншим включає нижченадане, одне або у сполученні: о Сполуку, що має формулу: ї в! (95) Гі г с »
М
Я» до або її фармацевтично придатна сіль чи оксид, де в3- ри
Ф) о її ко дев во де кожний А, В та 0 - СН, або один чи два з А, В таб - М, а інші - СН;
В"! - феніл, бензімідазол або моноциклічний гетероарил, кожний з яких може бути заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з алкіла, алкоксила, галогена, СЕз, зміно-, нітро-, ціано-, ацильної, ациламіногруп, феніла, а також моноциклічного гетероарила, а один з ВЗ та В - гідроген, інший - -СК-МОК", де К" та К" є незалежно один від одного гідрогеном, 65 алкілом, алкенілом, алкінілом або фенілом; вищезазначена сполука, якою є
О-метилоксим 1-(3-(3-фураніл)феніл)-5-формілбензімідазола,
О-етилоксим 5-ацетил-1-(3-(З-піридил)феніл)бензімідазола
Оксим 5-ацетил-1-(3-(З-піридил)феніл)бензімідазола,
О-метилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-імідазоліл)феніл)бензімідазола,
О-етилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-імідазоліл)феніл)бензімідазола,
О-метилоксим 5-ацетил-1-(3-(2-тіазоліл)феніл)бензімідазола, або їх фармацевтично придатна сіль чи оксид; фармацевтична рецептура, що включає ефективну кількість будь-якої з вищеозначених сполук або їх 7/0 фФармацевтично придатної солі чи оксиду разом з щонайменше одним фармацевтично придатним носієм або розбавителем; використання будь-якої з вищеозначених сполук для виготовлення ліків для лікування у живих істот, включаючи людину, розладів або захворювань, чутливих до позитивної модуляції ГАМК д-рецепторних комплексів центральної нервової системи; використання будь-якої з вищеозначених сполук для виготовлення ліків для лікування у живих істот, включаючи людину, розладів або захворювань, чутливих до позитивної модуляції ГАМК д-рецепторних комплексів центральної нервової системи; використання будь-якої з вищеозначених сполук для виготовлення ліків для лікування розладів або захворювань, вибраних з неспокою, розладів сну, пам'яті, епілепсії та будь-яких інших конвульсивних розладів; спосіб лікування у живих істот, включаючи людину, розладів або захворювань, чутливих до позитивної модуляції ГАМК д-рецептори их комплексів центральної нервової системи, що включає застосування кожною живою істотою, включаючи людину, при її потребі у цьому терапевтично ефективної кількості будь-якої з вищеозначених сполук. вищеозначений спосіб для лікування розладів або захворювань, чутливих до позитивної модуляції сч в ГАМКаА-рецепторних комплексів центральної нервової системи; вищеозначений спосіб для лікування неспокою, розладів сну, пам'яті, епілепсії та будь-яких інших (8) конвульсивних розладів; а також вищеозначений спосіб, в якому активний інгредієнт застосовують у формі фармацевтичної рецептури, в якій він знаходиться разом з фармацевтично придатним носієм або розбавителем. «Е зо Галогеном є флуор, хлор, бром або іод.
Під алкілом розуміють групу, що містить прямий або розгалужений ланцюг з 1-8 атомів карбона, або Ме циклоалкіл з 3-7 атомами карбона, яка включає, але без обмеження, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, с ізобутил, т-бутил, пентил, гексил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил; бажаними є метил, етил, пропіл, ізопропіл, т-бутил. «
Під алкенілом розуміють групу, що містить прямий або розгалужений ланцюг з 1-6 атомів карбона, яка ю містить один подвійний зв'язок і включає, але без обмеження, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл та З-бутеніл.
Під алкінілом розуміють групу, що містить прямий або розгалужений ланцюг з 1-6 атомів карбона, яка містить один потрійний зв'язок і включає, але без обмеження, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, « 2-бутиніл та З-бутиніл. в с Під алкоксилом розуміють О-алкіл, де алкіл позначено вище. . Під ацилом розуміють -(С-О)-Н або -«"С-О)-алкіл, де алкіл позначено вище. и?» Під ациламіногрупою розуміють ацил-МН-, де ацил позначено вище.
Під аміногрупою розуміють -МН», -МН-алкіл, або -М-(алкіл)», де алкіл позначено вище.
Моноциклічний гетероарил - це 5- або б-членна моноциклічна гетероциклічна група. Такі моноциклічні с гетероциклічні групи включають, наприклад, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, ізоксазол-З-іл, ізоксазол-4-іл, ізоксазол-5-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, ізотіазол-З-іл, ізотіазол-4-іл, пи ізотіазол-5-іл, 1,2,4-оксадіазол-З-іл, 1,2,4-оксадіазол-5-іл, 1,2,4-тіадіазол-З-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, 2) 1,2,5-оксадіазол-З-іл, 1,25-оксадіазол-4-іл, 1,2,5-тіадіазол-З-іл, 1,2,5-тіадіазол-4-іл, 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, 1-піроліл, 2-піроліл, З-піроліл, 2-фураніл, З-фураніл, 2-тієніл, З-тієніл, се) 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, 2-піримідил, 4-піримідил, 5-піримідил, З-піридазиніл, 4-піридазиніл, ї» 2-піразиніл, 1-піразоліл, 2-піразоліл та 4-піразоліл.
Приклади фармацевтично придатних солей з кислотами включають солі таких неорганічних та органічних кислот, як наприклад, гідрохлоридна, гідробромідна, фосфатна, нітратна, перхлоратна, сульфатна, лимонна, ов Молочна, винна, малеїнова, фумарова, міндальна, бензойна, аскорбінова, корична, бензолсульфонова, метансульфонова, стеаринова, янтарна, глутамінова, гліколева, толуол-п-сульфонова, мурашина, малонова,
Ф) нафталін-2-сульфонова, саліцилова та оцтова. ка Інші такі кислоти, як щавелева кислота не є фармацевтично придатними, але можуть бути корисними в якості проміжних сполук при одержанні сполук згідно з винаходом та їх фармацевтично придатних солей з кислотами. бо Такі солі одержують у спосіб, добре відомий спеціалістам.
Сполуки згідно з винаходом можуть бути сольватованими або ні такими фармацевтично придатними розчинниками, як вода, етанол тощо. Взагалі, згідно з задачею винаходу сольватовані та несольватовані форми вважають еквівалентними.
Деякі зі сполук згідно з винаходом бувають (ж) та (-) а також рацемічної форми. Рацемічні форми можна 65 розділити на оптичні антиподи у відомі способи, наприклад, відділенням їх діастереоізомерних солей з оптично активними кислотами з наступним вивільненням оптично активних амінів обробкою основами.
Інші способи розділення рацематів на оптичні антиподи базуються на хроматографії на оптично активному носії. Рацемічні сполуки згідно з винаходом, отже, можна розділити на їх оптичні антиподи, наприклад, фракційною кристалізацією а- або І-(тартратів, манделатів або камфорсульфонатів). Сполуки згідно з винаходом також можна розділити у вигляді їх діастереоізомерних амідів, отриманих реакцією з такими оптично активними активованими карбоновими кислотами, як похідними від (ж) чи (-) фенілаланіна, (ж) чи (-) фенілгліцина, (ж) чи (-у камфанової кислоти, або утворенням діастереоізомерних карбаматів реакцією з оптично активними хлороформіатами чи подібними їм.
Можна використовувати і додаткові відомі і очевидні навіть пересічним спеціалістам способи розділення 7/0 оптичних ізомерів. Ці способи розглянуті У.дадиез, А.СоПеї З.МУМПеп у "Епапітеге, Касета(ез апа
Кезоїшіопвг", доп УМіеу їпа Бопвз, Мем/ ХогКк (1981).
Крім того, оскільки сполуками згідно з винаходом є оксими, вони можуть існувати у двох формах, цис- та транс-, в залежності від розташування замісників навкруги подвійного зв'язку у -С-М-. Винахід включає обидві цис- та транс-форми сполук згідно з винаходом, а також їх суміші.
Сполуки згідно з винаходом можуть бути отриманими різними шляхами.
Сполуки згідно з винаходом та їх фармацевтично придатні похідні можуть бути отриманими також будь-якими відомими спеціалістам способами одержання сполук аналогічної будови, як це нижчевказане у прикладах.
Фіг.1а, 156, 2, З та 4 описують способи виготовлення сполук згідно з винаходом, в яких К б. оксим, а В/ - гідроген. Сполуки згідно з винаходом, в яких в'- оксим, а во. гідроген, можна одержати аналогічно.
Вихідні матеріали для здійснення описаного згідно з винаходом способа відомі, або можуть бути одержаними з комерційно придатних хімікатів.
Продукти описаних тут реакцій ізолювали такими звичайними прийомами, як екстракція, кристалізація, дистиляція, хроматографія тощо. 4-аміномасляна кислота (ГАМК) є головним інгібітором нейропровідності, показано, що вона впливає як на с центральну, так і периферійну нервову систему. Зараз відомі два типи ГАМК-рецепторів - ГАМКА та о
ГАМКрБ-рецептори. Нещодавні дослідження з молекулярної біології продемонстрували, що ГАМК д-рецептори можна розділити на кілька підрецепторів, пов'язаних з селективною та або частковою фармакологічною дією, що спостерігають з деякими лігандами бензодіазепінових рецепторів, яка протилежна неселективній дії, яку спостерігають для таких класичних лігандів бензодіазепінових рецепторів, як наприклад, діазепам. Активація «І ГАМК-рецепторів призводить до змін мембранного потенціалу (гіперполяризації). ГАМК д-рецептори пов'язані з переносом хлоридів через сполучені та об'єднані хлоридні канали, у той час, як активація ГАМК р-рецепторів Ф побічно впливає на калійові та кальційові канали так же добре, як модифікує другий зв'язуючий продукт. со
Розпізнаючі ГАМКА ділянки можна активувати ГАМК, мускімолом та, наприклад, ізогувасином, але не такими агоністами ГАМКА, як наприклад, баклофен. Модульована розпізнаюча ГАМК д ділянка на ділянці т бензодіазепінового рецептора може бути помічена ЗН-флунітразепамом.Таким чином, спорідненість різних М потенційних лігандів до ділянок бензодіазепінових рецепторів може бути визначена за здатністю тестуємих сполук заміщувати Н-флунітразепам.
Тканинні препарати: Препарати готували при 0 - 4С, якщо не позначено інше. 150 - 200г кори мозку самців « пацюків М/івіаг гомогенізували 5 - 10с у 20мл Ттгіз-НСІ (ЗОмМ, рН 7,4) у гомогенізаторі ОНга-Тигтах. Суспензію Ццентрифугували при 270009 15хв. і тричі промивали осад буфером, центрифугуючи при 270009 15хв. Промитий З с осад гомогенізували у 20мл буфера та інкубували на водяній бані при 37"С ЗОхв. для видалення власної ГАМК, а "» потім центрифугували 1Охв. при 270009. Далі осад гомогенізували у буфері і центрифугували 10 хв. при 270009. " Отриманий осад ресуспендували у ЗОмл буфера і препарат заморожували і зберігали при -207С.
Аналіз: Препарат мембран розтоплювали і центрифугували 1Охв. при 27"С і 270009. Отриманий осад ресуспендували у 5Омл Тгів-цитрата, рН 7,1 (500г буфера на 1г вихідної тканини) і використовували далі для о визначення зв'язування. По О,бмл тканинного препарату додавали до 25мл тестуємого розчину, змішували з г» 25цл ЗН-ФНІЗ (кінцева концентрація ТНМ) і інкубували 4Охв. при 27С. Неспецифічне зв'язування визначали, с використовуючи клоназепам (кінцева концентрація 1 цМ). Після інкубації до зразків додавали по 5мл охолодженого льодом буфера, переносили на М/пайтап СБР/С скляні вакуумні фільтри і негайно промивали мл (Се) 20 охолодженого льодом буфера. Визначення радіоактивності на фільтрах проводили звичайно - підрахунком
ГТ» сцинтиляцій у рідині. За специфічне зв'язування приймали різницю між загальним та неспецифічним.
Визначаємі величини розраховували як ІКео (концентрація у нМ) тестуємої речовини, що інгібує специфічне зв'язування ЗН-ФНЗ на 5095.
Результати випробування вибраних сполук згідно з винаходом ясні з нижченаведеної таблиці.
Ф. ю во
Осметилоколи в-ацетилї 4941 мідазоліл фенлубенанідавола 0.
При можливості, для застосування у терапії сполука згідно з винаходом може бути використаною без б5 домішок, однак бажана наявність активних інгредієнтів у вигляді фармацевтичної рецептури.
Згідно з винаходом запропоновано фармацевтичну рецептуру, яка містить сполуку згідно з винаходом або її фармацевтично придатну сіль або похідне разом з одним чи більше фармацевтично придатними носіями та, по вибору, іншими терапевтичними та/або профілактичними інгредієнтами. Носій(ї) повинен бути "придатним" з точки зору сумісності з іншими інгредієнтами рецептури та не зашкоджувати реципієнту.
Фармацевтичні рецептури включають придатні для орального, ректального, назального, локального (у т.ч. ротового та під'язичного), вагінального або парентерального (у т.ч. внутрішньо м'язового, підшкірного та внутрішньовенного) вживання, або у формі, придатній для застосування у формі інгаляцій або інжекції.
Сполуки згідно з винаходом разом зі звичайним підтримувачем, носієм чи розріджувачем можуть, таким 7/0 чином, бути виготовленими у формі фармацевтичних рецептур та їх одиничних доз, і застосованими у такому твердому стані, як таблетки чи заповнені капсули, або рідкому - у вигляді розчинів, суспензій, емульсій, еліксирів або заповнених ними капсул - для орального вживання, у формі супозиторієв для ректального вживання, або у формі стерильних розчинів для ін'єкцій при парентеральному (включаючи підшкірне) вживанні.
Такі фармацевтичні рецептури та їх одиничні дози можуть включати звичайні інгредієнти у звичайних пропорціях, /5 разом або без додаткових активних сполук чи складових частин, а такі одиничні дози можуть містити будь-яку придатну кількість активного інгредієнта відповідно рівню призначеної добової дози. Рецептури, що містять один (1) мг активного інгредієнта або, ширше, від 0,01 до 100мг на таблетку, можуть відповідно представляти одиничну дозу.
Сполуки згідно з винаходом можна застосовувати у широкому наборі доз для орального та парентерального 2о вживання. Спеціалістам ясно, що нижченадані дози можуть включати як активний компонент сполуку згідно з винаходом або фармацевтично придатну сіль сполуки згідно з винаходом.
Фармацевтично придатні носії для виготовлення з сполук згідно з винаходом фармацевтичних рецептур можуть бути твердими чи рідкими. Тверді форми препаратів включають порошки, таблетки, облатки, капсули (у т.ч. крохмальні), драже, супозиторії та дисперсні гранули. сч
Твердий носій може складатися з однієї чи більше речовин, що можуть також слугувати розріджувачами, смаковими добавками, солюбілізаторами, змащувачами, суспендуючими, зв'язуючими, презервуючими, і) дезінтегруючими таблетки засобами, або капсулюючим матеріалом.
У порошках носій є дрібно розмеленою речовиною у суміші з дрібно розмеленим активним компонентом.
У таблетках активний компонент у придатній пропорції змішано з носієм, що має необхідні зв'язуючі «г
Зо властивості, і суміші надано бажаних форми та розміру.
Бажано, щоб порошки та таблетки містили від одного до семідесяти процентів активної сполуки. Придатними Ме) носіями є карбонат та стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, со метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий воск, масло какао тощо. Термін "препарат" включає рецептуру з активною сполукою та капсулюючим матеріалом в якості носія, що утворює капсулу, в якій - з5 активний компонент разом з носіями або без них оточено поєднаним з ним носієм. Те ж відноситься до облаток (у та таблеток. Таблетки, порошки, облатки, капсули та драже можна застосовувати як тверді форми для орального прийому.
При виготовленні супозиторієв спочатку плавлять такий легкоплавкий воск, як суміш гліцеридів жирних кислот або масло какао, а далі гомогенізують активний компонент його диспергуванням при перемішуванні. « Розплавлену гомогеновану суміш далі виливають у форму придатного розміру і стверджують охолодженням. в с Рецептури, придатні для вагінального застосування можна виготовити як песарії тампони, креми, гелі, . пасти, піни або аерозолі, що на додаток до активного інгредієнту містять такі носії, що добре відомі спеціалістам. и?» Рідкі рецептури включають розчини, суспензії та емульсії наприклад у водному або водно-пропіленгліколевому розчині. Наприклад, рідкі рецептури для парентеральної ін'єкції можуть бути
Виготовленими на базі водно-пропіленгліколевого розчину. с Сполуки згідно з винаходом можна виготовити для парентерального застосування (наприклад, ін'єкції, у т.ч. болюсної ін'єкції або подовженого вливання) у вигляді одиничних доз у формі ампул, попередньо заповнених ве шприців, інфузій невеликого об'єму або у тарі багатократного використання з додаванням презервантів. 2) Рецептури можуть бути суспензіями, розчинами або емульсіями у маслі або водному середовищі і містити такі 5о формоутворюючі засоби, як суспендуючі, стабілізуючі та/або диспергуючі. З іншого боку, активний інгредієнт і, може бути порошком, отриманим перед використанням у асептичних умовах зі стерильної твердої речовини, або ї» ліофілізованим з розчину для поєднання з придатним середовищем, наприклад стерильною апірогенною водою.
Водні, придатні для орального застосування розчини можна приготувати розчиненням активного компонента у воді з додаванням при бажанні придатних барвників, смакових, загущуючих та стабілізуючих засобів. 5Б Водні, придатні для орального застосування суспензії можна приготувати диспергуванням активного компонента у воді з такими загущуючими матеріалами, як натуральна або синтетична камедь, смоли,
Ф) метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза та інші, добре відомі спеціалістам суспендуючі агенти. ка Також включеними є тверді рецептури, що безпосередньо перед застосуванням можуть бути перетворені у рідкі композиції для орального прийому. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії та емульсії. Ці бо Бецептури можуть містити на додаток до активного інгредієнта барвники, смакові, загущуючі, стабілізуючі, буферні, штучні та натуральні підсолоджуючі, діспергуючі, солюбілізуючі засоби тощо.
Для місцевого нанесення на епідерміс сполуки згідно з винаходом можуть бути застосованими у формі мазей, кремів, примочок, або як трансдермальні бляшки. Мазі та креми можна виготовляти на водній або масляній основі з додаванням придатних загущуючих та/або желюючих засобів. Примочки можна виготовляти на 65 водній або масляній основі, звичайно вони містять один чи більше емульгуючих, стабілізуючих, диспергуючих, суспендуючих, загущуючих чи забарвлюючих засобів.
Рецептури, придатні для місцевого застосування у роті, включають таблетки, що містять активний агент у смаковій основі, звичайно сахарозі з гуміарабіком чи трагакантом; пастилки містять активний інгредієнт у такій інертній основі, як желатин та гліцерин, або сахароза та гуміарабік; а полоскання для рота містять активний інгредієнт у придатному рідкому носії.
Розчини або суспензії вводять безпосередньо у носову порожнину відповідними засобами, наприклад, капельницею, пипеткою або у розпиленому стані. Рецептури можуть бути запропонованими у одиничному або багатократному дозуванні. В останньому випадку для прийому придатного попередньо визначеного об'єму розчину або суспензії пацієнтом можуть бути застосовані капельниці або піпетки. У випадку розпилювання їх 7/0 можна застосовувати засобами дозованого розпилення під тиском.
Застосування у дихальний тракт може також бути здійсненим за допомогою аерозольних рецептур, в яких активний інгредієнт застосовують в упаковках під тиском з таким придатним пропелентом, як хлорфлуоркарбон (ХФК), наприклад, дихлордифторметан, трихлорфлуорметан, або дихлортетрафлуоретан, діоксид карбона та інші придатні гази. Аерозоль звичайно може містити такі ПАР, як лецитин. Дозу ліків можна регулювати 7/5 дозуючим клапаном.
З іншого боку, активні інгредієнти можна застосовувати як сухі порошки, наприклад, у формі порошкоподібної суміші сполуки у такій придатній порошкоподібній основі, як лактоза, крохмаль, та такі його похідні, як гідроксипропілметилцелюлоза та полівінілпіролідін (ПВП). Звичайно порошкові носії утворюють гель у носовій порожнині. Порошкові рецептури можуть бути представлені у формі одиничних доз, наприклад, у 2о капсулах чи патронах, наприклад, з желатину, або у пузирковій упаковці, з якої порошок може бути застосованим засобами інгаляції.
У рецептурах, призначених для прийому у дихальні шляхи, включаючи інтраназальні рецептури, розмір часок сполуки малий, порядка, наприклад, 5 мікрон чи менше. Частки такого розміру можуть бути отримані відомими спеціалістам способами, наприклад, мікронізацією. сч
При бажанні можна застосовувати рецептури, що підтримують вивільнення активного інгредієнта.
Фармацевтичні рецептури бажані у вигляді одиничних доз, при цьому рецептура розділяється на одиничні і) дози, що містять придатну кількість активного компонента. Одиничні дози можна пакувати, упаковка вміщує такі діскретні кількості препарату, як таблетки, капсули та порошки у склянках або ампулах. Одинична доза може також бути капсулою, таблеткою, облаткою, драже, або складатися з кількох таких одиниць в упакованому «Е зо Вигляді.
Бажаними композиціями є таблетки та капсули для орального, а рідини для внутрішньовенного застосування. б»
Сполуки згідно з винаходом особливо корисні при лікуванні розладів або захворювань організмів тварин, що с обумовлено їх спорідненістю до ділянок ГАМКА-рецепторів, що зв'язують бензодіазепін. Ці властивості роблять сполуки згідно з винаходом особливо корисними при лікуванні конвульсій, тривожних станів, розладів сну та - пам'яті, а також інших розладів, чутливих до модуляції ГАМК д-рецепторів. Відповідно, сполуки згідно з ю винаходом можна застосовувати особам, включаючи людину, при необхідності лікування, полегшення або ліквідації розладу або захворювання, пов'язаного з ГАМК д-рецепторами. Особливо це відноситься до конвульсій, тривожних станів, розладів сну та пам'яті.
Придатними добовими дозами є 0,01 - 10Омг, 0,1 - 5Омг, а особливо 0,1 - ЗОмг, в залежності, як звичайно, «
Від застосованого способу лікування, форми прийому, визначення, проти чого спрямований прийом, та маси в с приймаючого, а крім того, вибору та досвіду лікаря або ветеринара. . Нижченадані приклади ілюструють винахід, однак не обмежують його. Сполуки згідно з винаходом, и?» виготовлені як у нижченаведених прикладах, представлені у таблиці 1 на с. 27.
Приклад 1 4-флуор-3-нітроацетофенон (Та). 200мл концентрованої сульфатної кислоти охолодили до 57С і додали 20мл с (0,16 моль) 4-флуорацетофенона при температурі нижче 107С. Суміш охолодили до 0 - 57С і порціями протягом 2 годин додавали 25г (0,25 моль) нітрату калія, підтримуючи температуру 0 - 5"С. Далі суміш при цій ве температурі перемішували ще 2 години, виливали на бОбг льоду і відфільтровували сирий продукт. Очищенням 2) на хроматографічній силікагелевій колонці з етилацетатом та петролейним етером (1:9) в якості елюєнту 5р отримували 18,2г (6096) чистого 19.Т, пл. 48 - 4970, ік 4-аміно-3-нітроацетофенон (1п). Суспензію 25г (0,16 моль) 4-аміноацетофенона у 250мл оцтового ангідриду ї» перемішували при звичайній температурі ЗО хвилин. Суміш охолоджували до 0"С і по краплям додавали 18мМл концентрованої нітратної кислоти, підтримуючи температуру між ж-57С. Далі суміш нагрівали до кімнатної температури і продовжували перемішування протягом ночі. Суміш виливали у 700мл води з льодом і отриманий дво М-(4-ацетил-З-нітрофеніл)ацетамід відфільтровували, ретельно промивали водою та сушили. Вихід: 26,5г (6596).
Продукт додали до гарячої суміші ЗОмл води та 100мл концентрованої сульфатної кислоти і отриману суміш
Ф) перемішували 15 хвилин. Розбавленням охолодженої суміші водою осаджували 1, який відфільтровували, ка промивали водою та сушили. Вихід: (65905). Т. пл. 121 - 12376.
Приклад 2 во 3-(З-піридил)анілін (2а). Суміш 16,3Зг (0,11 моль) діетил-З-піридилборану, 12,2мл (0,11 моль) броманіліна, 45,8г (0,33 моль) карбонату калія та 8Омг тетракіс(трифенілфосфін)паладія(0) у суміші 40мл води та 8Омл диметоксіетана гріли при 807С під струмом азоту протягом ночі. Після охолодження суміш розбавили водою і етилацетатом та профільтрували через гофрований папір. Шари відокремили і водний екстрагували етилацетатом. Сполучену органічну фазу сушили сульфатом магнію і концентрували під зниженим тиском. 65 Залишок розчиняли в етанолі, додавали воду і суміш випарювали досуха. Залишок кристалізували розтиранням з льодяною водою. Кристали відбирали, сушили та промивали петролейним етером, отримуючи 16,3г (8790) 2а.
Т. пл. 75 - 7676. 3-(5-піримідил)анілін (25). Суспензію 15г (94,3 ммоль), 5-бромпіримідина, 19,3г (104 ммоль) напівсульфата
З-амінофенілборонової кислоти, 39,6бг (472 ммоль) гідрокарбонату натрію та 1г тетракіс(трифенілфосфін)паладія(0) у суміші 7бмл води та 150мл диметоксіетана нагрівали до 807С під током азоту впродовж ночі. Після охолодження суміш виливали у воду з льодом, відфільтровували осад, промивали його водою, сушили та одержували 15г (9395) 205. Температура плавлення 164 - 16576. 3-(1-імідазоліл)анілін, (24). Суміш 9Ог (0,36 моль) 1-іод-З-нітробензола, 54г (0,79 моль) імідазола, 54г (0,39 моль) карбоната калія та 1г високодисперсної міді нагрівали до 200". Розплав 2 години перемішували під /о шаром азота. Протягом реакції пару води затримували молекулярними ситами, розташованими між реакційним сосудом та конденсором. Після закінчення реакції суміш охолоджували до 100"С та додавали воду. Суміш охолоджували до кімнатної температури, сирий продукт відфільтровували та сушили. Перекристалізацією з 200 - 250мл толуола одержували 54,2г (79965) 3-(1-імідазоліл)нітробензола. Температура плавлення 101 - 10276.
До розчину 51,6г (0,27 моль) 3-(1-імідазоліл)нітробензола у 500мл оцтової кислоти додали паладійовий /5 каталізатор (5г 596 Ра на активованому вугіллі) Її суміш гідрогенували під тиском (Реотанд. 4 бар) поки не перестане поглинатися водень. Суміш фільтрували крізь броунмілерит, фільтрат випарювали досуха і отримували 40,4г (9390) (24) у вигляді світлокоричневого масла.
М-ацетил-3-(1-імідазоліл)анілін (2е). 5,88г (37 ммоль) 24 перемішували з ЗОмл оцтового ангідрида при звичайній температурі Тгод. Суміш виливали у воду з льодом і підлужували додаванням 12М гідроксиду натрія.
Продукт відфільтровували, промивали водою і сушили, отримуючи 6,З4г (8590) (2е). Гемпература плавління 181 - 183"С, 3-(2-піридил)анілін (2. До розчину 12,7г (63,5 ммоль) 2-(З-нітрофеніл)упіридина (виготовленого як описано у ).Спет. Зос. 1958, р.1759) у абсолютному етанолі додавали паладійовий каталізатор (1,3г 595 Ра на активованому вугіллі) і суміш гідрогенували під звичайним тиском поки не перестане поглинатися водень. Суміш сч ов фільтрували крізь броунмілерит, фільтрат концентрували під зниженим тиском, та очищали на хроматографічній колонці з силікагелем, використовуючи як елюєнт суміш етилацетат/петролейний етер 1:9, і отримували 9,5г і) (8890) (21) у вигляді світлокоричневого масла. 3-(2-амінопіримід-5-ил)анілін (2). Суміш 5,4г (25 ммоль) 2-(ацетаміно)-5-бромпіримідина, 5,58г (30 ммоль) напівсульфата З-амінофенілборонової кислоти, 10,4г (75 ммоль) карбонату калія, Омл (0,13 ммоль) «г зо 1,З-пропандіола та 0,5г тетракіс(трифенілфосфін)паладія(0) у суміші 25мл води та 50мл диметоксіетана перемішували при 807С під струмом азоту протягом ночі. Після охолодження суміш влили у воду з льодом. Ме
Продукт (деацетильований у реакції) відфільтровували, промивали водою та сушили з утворенням 4,19г 21 с (9095). Температура плавлення 171 - 17270.
Приклад З « і-пропіл-4-(3-бромфеніл)аміно-3-нітробензоат (24). Суміш 25,88г (0,11 Моль) ю і-пропіл-4-хлор-3-нітробензоата, 17,3бмл (0,16 моль) З-броманіліна та 14,6Змл (0,11 моль) карбонату калія у 25мл М-метил-2-піролідона нагрівали до 1507С протягом З діб. Після охолодження суміш виливали у ЗОО0мл 1М соляної кислоти, відфільтровували осад, промивали його водою та сушили (37,4г). Сирий продукт промивали гарячим 2-пропанолом, отримуючи 4,19г чистого 24 (90965). Температура плавлення 162 - 16570. «
Приклад 4 з с Ізопропіл-3-аміно-4-(3-бромфеніл)амінобензоат (25). 3,79г (10 ммоль) 24 з прикладу З суспендували у . суміші ЗОмл етанолу та ЗОмл дихлорметану. Було додано 0,5г вологого нікелю Ренея і суміш гідрували, поки не а припинилося поглинання водню.
Суміш фільтрували крізь броунмілерит і видаляли розчинник під зниженим тиском. Вихід 25 кількісний.
Температура плавлення 82 - 8570. с 5-ацетил-2-((3-бромфеніл)аміно)анілін разом з 5-ацетил-2-((З3-іодфеніл)-аміно)-аніліном (35) було одержано аналогічно 34 (приклад 16). Продукт виділено у вигляді масла. пи Приклад 5 2) 5-ацетил-1-(3-(З-піридил)феніл)бензімідазол (32а). Розчин 7г (23,1 ммоль) 31 (приклад 13) у 20мл 5р Мурашиної кислоти перемішували протягом ночі при звичайній температурі. Реакційну суміш виливали у воду та ік підлуговували концентрованим розчином аміаку. Осад відфільтровували, промивали водою та сушили. Сирий ї» продукт розчиняли у етанолі, нагріваючи зі зворотним холодильником. До розчину додавали воду до початку кристалізації і охолоджували суміш. Продукт відфільтровували та сушили. Вихід: 4,3 (6095), температура плавлення 200 - 20276. 1-(3-бромфеніл)-5-(і-пропілкарбокси)бензимідазол (26) було отримано аналогічно з 25 (приклад 4), вихід 8595, температура плавлення 102 - 10476.
Ф) 5-ацетил-1-(3-іодфеніл)бензимідазол разом з 5-ацетил-1-(3-бромфеніл)-бензимідазолом (36) було отримано ка аналогічно з 35 (приклад 4), вихід 9196 (2 стадії з 34). 5-ацетил-1-(3-(5-піримідил)феніл)бензимідазол (325) було отримано аналогічно з 315 (приклад 13), вихід бо /719ю, температура плавлення 253 - 25470. 5-ацетил-1-(3-(2-піридил)феніл)бензимідазол (32с) було отримано аналогічно з З1с (приклад 13), вихід 91905, температура плавлення 158 - 15970. 5-ацетил-1-(3-(2-амінопіримід-5-ил)феніл)бензимідазол (324) було отримано аналогічно з 314 (приклад 13), вихід 8495, температура плавлення 275 - 27870. 65 Приклад 6 1-(3-бромфеніл)-5-(гідроксиметил)бензимідазол (27). Суспензію 18г (50,18 ммоль) 26 з прикладу 5 у ЗООмл сухого діетилового етера витримали при перемішуванні під струмом азота при кімнатній температурі. Порціями додали 1,9г (50 ммоль) ГіАІНу; і суміш перемішували протягом ночі. Суміш вилили у суміш води з льодом та етилацетата. Отриману емульсію фільтрували крізь броунмілерит і відокремлювали фази. Водну фазу екстрагували етилацетатом. Сполучену органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографічно на силікагелі, використовуючи як елюєнт послідовно етилацетат та суміш етилацетат/метанол (9:1) і отримували 7,69г (5195) (27). температура плавлення 107 - 10976.
Приклад 7 70 1-(3-бромфеніл)-5-формілбензимідазол (28). Суміш 3,9г (12,9 ммоль) 27 з прикладу 6 та 3,04г (16,1 ммоль) бензолселенінової кислоти у толуолі перемішували протягом ночі при 70"С. При охолодженні продукт осаджувався. Його відфільтровували, промивали петролейним етером та сушили. Послідовною промивкою водним карбонатом натрію та водою було отримано 2,99г (7790) чистого 28), температура плавлення 179 - 18176.
Приклад 8
О-метилоксим 1-(3-бромфеніл)-5-формілбензимідазола (29а). До суспензії 2,95г (9,8 ммоль) 28 з прикладу 7 у 100мл абсолютного етанолу додали 1,23г (14,7 ммоль) гідрохлорида метоксиламіна і суміш нагрівали до 70"С.
Порціями протягом 20 хвилин додавали 1,23г (14,7 ммоль) гідрокарбонату натрію. Після цього суміш перемішували при 70"С ще 2 години. Після охолодження розчинник видаляли під зниженим тиском. До залишку 2о додавали воду, продукт відфільтровували, промивали водою та сушили. Було отримано 2,77г (8695) 29а), температура плавлення 119 - 12076.
Приклад 9
О-метилоксим 1-(3-(2-тієнілууфеніл)-5-формілбензимідазола (294). Суміш 0,7г (2,1 ммоль) 29а з прикладу 8, 1,59г (4,3 ммоль) 2-(трибутилстаніл)тіофена та 5О0мг дихлорида трис(трифенілфосфін)паладію у бмл ДМФ гріли сч ов протягом ночі при 80"С. Охолоджену реакційну суміш розбавляли 4 об'ємами води і екстрагували етилацетатом.
Комбінований органічний екстракт сушили сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Залишок і) очищали на хроматографічній колонці з силікагелем, використовуючи як елюєнт суміш етилацетат/петролейний етер 1:11 і отримували 0,56г (8095) (294) ). температура плавлення 184 - 185750.
Приклад 10 «г зо О-метилоксим 1-(3-(3-фураніл)феніл)-5-формілбензимідазола (29с). Суміш 0,7г (2,1 ммоль) О-метилоксима 1-(3-бромфеніл)-5-формілбензимідазола (29а) з прикладу 8, 0,26г (2,34 ммоль) З-фуранілборонової кислоти, Ме 0,89г (10,6 ммоль) гідрокарбонату натрію та 50мг тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) у суміші 5мл води та 1О0мл с диметоксіетана нагрівали при 807С під струмом азоту протягом ночі. Після охолодження додали воду, і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили сульфатом натрію і концентрували під зниженим тиском. Залишок -
Ззб5 елюювали крізь силікагель сумішшю петролейного етера з етилацетатом (1:11). Розтиранням з петролейним ю етером отримано білого кристалічного продукта 0,42г (6390), температура плавлення 147 - 148760.
Приклад 11
О-метилоксим /- 1-(3-(1-імідазоліл)феніл)-5-формілбензимідазола (295). Суміш 0,7г (2,13 ммоль)
О-метилоксима 1-(3-бромфеніл)-5-формілбензимідазола (29а) з прикладу 8, 0,33г (4,85 ммоль) імідазола, 0,29г « (2.13 ммоль) карбонату калія та каталітичної кількості мідної бронзи у ТОмл сухого М-метил-2-піролідона з с нагрівали до 1407С протягом 24 годин під струмом азоту. Після охолодження суміш вилили у воду, додали . невелику кількість метанолу і екстрагували дихлорметаном. Екстракт сушили сульфатом натрію і концентрували и?» під зниженим тиском. Залишок елюювали крізь силікагель сумішшю дихлорметана з етанолом (10:1). Отримано 0,23г чистого продукта (3495), температура плавлення 197 - 19976. 5-ацетил-1-(3-(1-імідазоліл)феніл)-5-формілбензимідазол (37) було отримано аналогічно з 36 (приклад 5). «сл Вихід 2695, температура плавлення 205 - 20670.
Приклад 12 ве 4-ацетил-2-нітро-М-(3-(З-піридил)феніл)анілін (З0а). Суміш 5г (27, З ммоль) 1д з прикладу 1 та 4,62г 2) (27,2 ммоль) 2а з прикладу 2 у 1О0мл сухого М-метил-2-піролідона перемішували при 40 - 507"С протягом ночі. 5ор0 Одержану тверду реакційну суміш суспендували у льодяній воді та підлуговували додаванням водного 1М ік карбоната натрію. Продукт відфільтровували, промивали водою та сушили, одержуючи 7,68г (8595) З0а. ї» температура плавлення 112 - 11376. 4-ацетил-2-нітро-М-(3-(5-піримідил)феніл)анілін (305) було отримано аналогічно з 19 (приклад 1) та 2 (приклад 2). Вихід 6595, температура плавлення 131 - 132760. 4-ацетил-2-нітро-М-(3-2-піридил)феніл)анілін (3Ос) було отримано аналогічно з 19 (приклад 1) та 27 (приклад 2). Вихід 8795, температура плавлення 195 - 19670.
Ф) 4-ацетил-2-нітро-М-(3-(2-амінопіримід-5-ил)феніл)анілін (304) було отримано аналогічно з 19 (приклад 1) ка та 21 (приклад 2). Вихід 8095, температура плавлення 233 - 23670.
Приклад 13 во 5-ацетил-2-(3-(З-піридил)феніламіно)анілін (З31а). 2г (6 ммоль) З0а з прикладу 12 суспендували у суміші 5Омл етанолу з 1О0мл діхлорметана та гідрували при звичайному тиску, використовуючи як каталізатор 590 паладій на активованому вугіллі. Фільтрацією отриманого розчину крізь броунмілерит з наступним випарюванням розчинника отримали маслоподібний продукт. Його розтиранням з сумішшю діетилового та петролейного етерів (1:1) одержано 1,46г (80905) чистого З1а. температура плавлення 175 - 17670. 65 5-ацетил-2-(3-(5-піримідил)феніламіно)анілін (315) було отримано аналогічно з 306 (приклад 12). Сирий маслоподібний продукт було без очистки використано у наступному синтезі (приклад 5).
5-ацетил-2-(3-(2-піридил)феніламіно)анілін (31с) було отримано аналогічно з ЗОс (приклад 12). Вихід 9296, температура плавлення 145 - 14676. 5-ацетил-2-(3-(2-амінопіримід-5-ил)(феніламіно)анілін (314) було отримано аналогічно з 304 (приклад 12).
Вихід 7195, температура плавлення 228 - 23076.
Приклад 14
О-етилоксим 5-ацетил-1-(3-(З-піридил)феніл) бензимідазола (ЗЗа). 5г (15,97 ммоль) 32а з прикладу 5 суспендували у 5Омл абсолютного етанолу і нагрівали до 70"С. Додавали 2,4г (24,61 ммоль) гідрохлорида
О-етилгідроксиламіна і суміш нагрівали 1,5 години зі зворотним холодильником. Після охолодження розчинник 7/0 видаляли під зниженим тиском і перемішували залишок з 50мл водного 1М гідроксиду натрію. Сирий продукт відфільтровували. Обробкою на хроматографічній колонці з силікагелем, використовуючи як елюєнт суміш етилацетат/етанол 9:1, отримували 3З,7г (6595) чистого (ЗЗа). температура плавлення 105 - 10670.
Наступні сполуки було отримано аналогічно з 32а з прикладу 5 та придатних гідрохлоридів О-алкіл-,
О-алкеніл- та О-алкінілгідроксиламіна:
О-пропаргілоксим 5-ацетил-1-(3-(З-піридил)феніл) бензимідазол (335). Вихід 4995, температура плавлення 138 - 14076.
О-алілоксим 5-ацетил-1-(3-(З-піридил)феніл) бензимідазол (3Зс). Вихід 7396, температура плавлення 87 - 8976.
О-ізобутилоксим 5-ацетил-1-(3-(З-піридил)феніл) бензимідазол (330). Вихід 3895, температура плавлення 90 - 92.
О-метилоксим 5-ацетил-1-(3-(3-піридил)феніл) бензимідазол (339). Вихід 5995, температура плавлення 145 - 14676.
Оксим 5-ацетил-1-(3-(З-піридил)феніл) бензимідазол (331). Вихід 8295, температура плавлення 218 - 22076.
Наступні сполуки було отримано аналогічно з 32а з прикладу 5 придатних гідрохлоридів сч
О-алкілгідроксиламінів та 320, 32с та 324 з прикладу 5, відповідно:
О-етилоксим 5-ацетил-1-(3-(5-піримідил)феніл) бензимідазола (334). Вихід 5495, температура плавлення 187 і) - 18876.
О-етилоксим 5-ацетил-1-(3-(2-піридил)феніл) бензимідазола (ЗЗе). Вихід 5395, температура плавлення 107 - 10876. «Е зо О-метилоксим 5-ацетил-1-(3-(2-амінопіримід-5-ил)феніл)бензимідазола (331). Вихід 6295, температура плавлення 236 - 23870. б»
Наступні сполуки було отримано аналогічно з 37 з прикладу 11 та гідрохлоридів О-метилгідроксиламіна та с
О-етилгідроксиламіна, відповідно:
О-метилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-імідазоліл)феніл)бензимідазола (З8а). Вихід 6795, температура плавлення 230 - з5 7 2З31с. ю
О-етилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-імідазоліл)феніл)бензимідазола (385). Вихід 6795, температура плавлення 135 - 13876.
Приклад 15
О-ізопропілоксим 5-ацетил-1-(3-(З-піридил)феніл) бензимідазола (33Ї). До суспензії ЗЗі з прикладу 14 « (баг, 1,22 ммоль) у змл сухого ДМФ додали 5О0мг 60905 суспензії гідриду натрію у мінеральному маслі. Суміш де с перемішували при 30 - 407"С 30 хвилин. Додавали 2-бромпропан 1 (0,14мл, 1,49 ммоль) і суміш перемішували . при 40 - 50"С протягом ночі. Після охолодження суміш розбавляли 4 об'ємами води та екстрагували и?» дихлорметаном. Органічну фазу концентрували та елюювали крізь силікагель етилацетатом, отримуючи 0,15г (3390) (33)), температура плавлення 77 - 8070.
Приклад 16 с 4-ацетил-М-(3-бромфеніл)-2-нітроанілін разом з 4-ацетил-М-(З-іодфеніл)-2-нітроаніліном (34). Суміш 15,6бг (86,7 ммоль) 1п з прикладу 1, 13,3Зг (104 ммоль) З3-бром-1-іодбензола, 12г (87 ммоль) карбонату калія та ве каталітичної кількості іосдида купрума та мідної бронзи нагрівали при перемішуванні до 1807С 24 години під 2) струмом азоту. Суміш охолоджувалась до 707"С і смолистий реакційний брикет двічі екстрагували гарячим 5р етилацетатом. Сполучений екстракт очищали на хроматографічній колонці з силікагелем, використовуючи як ік елюєнт суміш етилацетат/петролейний етер 3:7, і отримували 9г суміші продуктів. ї» Приклад 17 2-трибутилстаніл(тіазол) (33). До розчину 0,71мл (10 ммоль) тіазола у 20мл сухого ТГФ по краплям додавали 6б,9мл (11 ммоль) 1,6М бутиллітія у гексані під шаром аргону при -78"С. Реакційну суміш перемішували при -787С дв 0,5 години і додали по краплям З,1мл (11 ммоль) ВиззпСіІ. Після перемішування при -787С протягом 1 години і 1 години при кімнатній температурі суміш концентрували, розтирали з 5Омл води та тричі по 100мл екстрагували (Ф, діетилетером. Екстракт промивали розсолом, сушили і концентрували під зниженим тиском, отримуючи з ка кількісним виходом 3,7г 33 у вигляді безбарвного масла.
Приклад 18 во 5-ацетил-1-(3-(2-тіазоліл)уфеніл)бензимідазол (51). До розчину 3,бг (9,7 ммоль) 50 у 20Омл сухого ТГФ додавали 1,5г (4,8 ммоль) 5-ацетил-1-(3-бромфеніл)бензимідазола та З4Омг (0,48 ммоль) (РРІ)ДЬРасі під шаром аргону.
Реакційну суміш перемішували при 807С 24 години у герметичному сосуді. Після охолодження суміш концентрували, розтирали з 100мл води та тричі по 200мл екстрагували діхлорметаном. Екстракт промивали 65 розсолом, сушили і концентрували під зниженим тиском. Залишок промивали етером, отримуючи 1,5г (8996) 51 у вигляді кристалів.
5-ацетил-1-(3-бромфеніл)бензимідазол (52) було отримано як далі описано. 4-ацетил-2-нітроанілін. 26,5г (11,94 ммоль) М-(4-ацетил-2-нітрофеніл)уацетаміда було додано до 150мл суміші води та концентрованої сірчаної кислоти (1:2). Через 15 хвилин суміш вилили у воду. Продукт відфільтрували, промили водою та висушили.
М-(3-бромфеніл)-4-ацетил-2-нітроанілін. Суміш 3,41г (18,94 ммоль) 4-ацетил-2-нітроаніліна, 4,бмл (38,06 ммоль) 1,3-дибромбензола, 2,62г (19 ммоль) карбонату калія та каталітичної кількості мідної бронзи нагрівали до 1807С і перемішували під струмом азоту протягом 2 діб. Після охолодження твердий реакційний брикет екстрагували сумішшю дихлорметана та метанола (9:1). Екстракт концентрували під зниженим тиском. Залишок 7/0 екстрагували етилацетатом. Екстракт концентрували під зниженим тиском і залишок елюювали крізь силікагель сумішшю петролейного етера та етилацетата (4:11), отримуючи 0,67г (10,696) чистого продукта. Температура плавлення 142 - 14476. 5-ацетил-1-(3-бромфеніл)бензимідазол (52). 9,Ог (26,63 ммоль) М-(3-бромфеніл)-4-ацетил-2-нітроаніліна суспендували у ї00мл 9995 етанолу. Додали нікель Ренея і суміш гідрували при звичайному тиску 20 годин. 7/5 Додали хлороформ. Суміш профільтрували крізь броунмілерит і випарили у вакуумі, отримавши 8,03г масла, до якого додали 8Омл мурашиної кислоти, і суміш нагрівали до 807"С протягом 1,5 години. Надлишок мурашиної кислоти видалили у вакуумі. Залишок перемішали з водою та розчин підлугували додаванням гідроксиду натрію.
Продукт було відфільтровано, промито водою та висушено.
Приклад 19
О-метилоксим 5-ацетил-1-(3-(2-тіазоліл)феніл)бензімідазола (53). ЗО0Омг (0,94 ммоль) 51 з прикладу 18 додали до суміші бмл етанолу, З0Омг (3,5 ммоль) гідрохлорида метоксиламіна та 0,17мл (1,2 ммоль) триетиламіна і суміш перемішували при 60"С протягом 0,5 години. Після охолодження суміш виливали у 100мл 5965 водного Мансо», осад відфільтровували, промивали водою та сушили при зниженому тиску. Сирий продукт очищали на хроматографічній колонці з силікагелем, використовуючи як елюєнт суміш СН»оСіо/метанол (1001), сч ов отримуючи 27Омг (86790) (53). температура плавлення 157 - 15976.
Приклад 20 (8) 5-ціано-1-(3-(2-тіазоліл)феніл)бензимідазол (54) було синтезовано як у прикладі 18, але використовуючи 2,0 г (5,9 ммоль) 5-ціано-1-(3-іодфеніл)бензимідазола замість 52, 100мг (0,14 ммоль) (РРІ)»РасСІі» та 3З,6бг (9,7 ммоль) 50. Реакцією було отримано 1,5г (8695) 5-ціано-1-(3-(2-тіазоліл)феніл)бензимідазола. « зо 5-ціано-1 -(З-іодфеніл)-бензимідазол було отримано як описано нижче.
М-(3-іодфеніл)-4-ціано-2-нітроанілін. До розчину 1,82г (10 ммоль) 4-хлор-З-нітробензонітрилу у 25мл Ме сухого ДМФ додавали 1,54мл (11 ммоль) тріетиламіну та 1,2г (10 ммоль) З-іоданіліна і нагрівали суміш до 80- (У 1007С протягом ночі. Охолоджену суміш виливали у чотири об'єми води з льодом. Осад відфільтровували, промивали водою та сушили. Сирий продукт промивали гарячим етанолом, отримуючи 2,1г (5895) титульної -
Зв сполуки. Температура плавлення 211 - 21276. ю 2-аміно-(М-(З-іодфеніл)-4-ціаноанілін. До суспензії 2и1г (5,75 ммоль)
М-(З-іодфеніл)-4-ціано-2-нітроаніліна у ЗХОмл метанолу додавали 0,92г (17,25 ммоль) хлориду амонію та 4,14г (17,25 ммоль) дев'ятиводного сульфіду натрію і нагрівали суміш зі зворотним холодильником 1,5 години.
Охолоджену суміш виливали у 200мл води з льодом. Осад відфільтровували, промивали водою та сушили, « отримуючи 1,8г (93905) титульної сполуки. Температура плавлення 170 - 17276. з с 5-ціано-1-(3-іюдфеніл)-бензимідазол. Суспензію 1,8г (5,36 ммоль) 2-аміно-(М-(З-іодфеніл)-4-ціананіліна у . 20мл мурашиної кислоти нагрівали до 80 - 1007 1,5 години. Гарячу реакційну суміш фільтрували крізь и?» бавовняний тампон у 100мл води з льодом. Осад відфільтровували, промивали водою та сушили. Сирий продукт розчиняли у дихлорметані та висаджували в осад додаванням петролейного етера. Продукт Відфільтровували та сушили, отримуючи 1,38г (75965) титульної сполуки. Температура плавлення 177 - 17976. с Приклад 21 5-форміл-1-(3-(2-тіазоліл)феніл)бензимідазол (55). 2,0г Мі Ренея додали до розчину 1,5г (4,9 ммоль) 54 у ве 18мл мурашиної кислоти та бмл води. Суміш під шаром аргону перемішували при 1107С 1 годину. Охолоджену 2) суміш фільтрували, фільтрат концентрували, розподіляли поміж 5956 водним розчином Мансо з та етилацетатом. Органічну фазу промивали розсолом, сушили та концентрували під зниженим тиском, отримуючи і, 1,3г (8796) 55. ї» Приклад 22
Оксим 5-форміл-1-(3-(2-тіазоліл)феніл)бензимідазола. 7ООмг (2,29 ммоль) 55 додали до суміші 25мл етанолу та бООмг (6,9 ммоль) МНООН.НСЇІ. Суміш перемішували при 907С протягом 1 години. Після охолодження суміш
Виливали у 100мл води, осад відфільтровували, промивали водою та сушили при зниженому тиску, отримуючи б9Омг (94965) оксима 5-форміл-1-(3-(2-тіазоліл)феніл)бензимідазола. іФ) О-метилоксим 5-форміл-1-(3-(2-тіазоліл)феніл)бензимідазола (56) отримували аналогічно, використовуючи ко замість МНООН.НСІ МНоОСН»У/ НОЇ. Температура плавлення 154 - 16070.
Приклад 23 60 4-(З-нітрофеніл)піримідин (57). Суміш 10,0г (64 ммоль) 4-фенілпіримідина та ЗЗмл концентрованої М»зОд додали до суміші 22мл концентрованої М».ЗО; та 1бмл концентрованої НМОз при 0"С. Отриману суміш перемішували при 07С 2 години, виливали на розколотий лід та екстрагували дихлорметаном. Екстракт промивали 595 розчином МанНсСоО»з у воді, сушили М950, і концентрували під зниженим тиском. Залишок розтирали з ізопропанолом, осад відфільтровували і сушили під зниженим тиском, отримуючи 6,4г (50965) 57. 65 Приклад 24 4-(3З-амінофеніл)піримідин (58). До суспензії б,Зг (31 ммоль) 57 у суміші ббмл МеонН та ЗОмл ТГФ додали
ЗООмг 595 паладію на активованому вугіллі, суміш гідрували при звичайному тиску 1 годину, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на хроматографічній силікагелевій колонці з етилацетатом та гексаном (1:3) в якості елюєнта з отриманням 5,1г (9690) 58.
Приклад 25
ІМ-(3-(4-піримідил)феніл)-4-ціано-2-нітроанілін, (59). До суміші 5,5г (30 ммоль) 4-хлор-3З-нітробензонітрила та 5,1г (30 ммоль) 58 у 120мл ТГФ додали 2,3г 5095 суспензії гідриду натрію у мінеральному маслі. Після перемішування протягом 2 діб при кімнатній температурі суміш виливали у воду та екстрагували дихлорметаном. Екстракт концентрували під зниженим тиском і розтирали залишок з діетиловим етером, /о одержуючи 9,2г (96705) кристалічного 59.
Приклад 26
ІМ-(3-(4-піримідил)феніл)-4-ціано-2-аміноанілін (60) було синтезовано як описано у прикладі 24, використовуючи замість 57 9.2г (29 ммоль) 59 та 600г каталізатора. Реакцією було кількісно отримано 8,3г 38.
Приклад 27 5-ціано-1-(3-(4-піримідил)феніл)бензимідазол (61). Суміш З,Ог (10 ммоль) 60 та 20мл мурашиної кислоти перемішували при 11072 1 годину і концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли поміж 596 водним розчином
Мансо» та СНЬСІ». Органічну фазу сушили сульфатом магнію і видаляли розчинник випарюванням. Залишок розтирали з етилацетатом, одержуючи 2,6бг (8590) кристалічного 61.
Приклад 28 5-форміл-1-(3-(4-піримідил)феніл)бензимідазол (62) було отримано, як у прикладі 21, використовуючи 2,5г (8,4 ммоль) 61 замість 54 та 2,2г нікелю Ренея. Одержано 1,9г (73965). 2,2г нікелю Ренея було додано до розчину 3,9г 40 у суміші 4Авмл мурашиної кислоти та 18мл води. Суміш перемішували при 1007 протягом 0,5 години під аргоном. Після охолодження суміш профільтрували. Фільтрат концентрували і розподіляли поміж 1М водним розчином МансСо о» та етилацетатом. Етилацетатний екстракт сч ов промивали розсолом, сушили та концентрували під зниженим тиском, одержуючи 2,7г (6995) кристалічного 41а.
Приклад 29 (8)
Оксим 5-форміл-1-(3-(4-піримідил)феніл)бензимідазола (63) було синтезовано, як у прикладі 22, використовуючи 15Омг (0,50 ммоль) 62 замість 55 та 100мг (1,5 ммоль) МН»ОН.НСЇІ. Одержано 12Омг (7695) 63.
Температура плавлення 220 - 22176. «І
О-метилоксим 5-форміл-1-(3-(4-піримідил)феніл)бензимідазола (64) було синтезовано, як у прикладі 22, використовуючи 200мг (0,66 ммоль) 62 замість 55 та 220мг (2,0 ммоль) МН»ОСНУ НОСІ. Одержано б1мг (2895) 64. о
Температура плавлення 180 - 18276. со
Приклад 30
ІМ-(3-(2-піримідил)феніл)-4-ціано-2-нітроанілін (65) було синтезовано, як у прикладі 25, використовуючи в 4,50г (26,3 ммоль) 2-(3-амінофеніл)піримідина замість 58. Одержано 5,08г (6190) 65. ою
Приклад 31
ІМ-(3-(2-піримідил)феніл)-4-ціано-2-аміноанілін (66) було синтезовано як описано у прикладі 24, використовуючи замість 57 1,2г (3,8 ммоль) 65. Одержано 1,Ог (9390) 66.
Приклад 32 « 5-ціано-1-(3-(2-піримідил)феніл)бензимідазол (67) було синтезовано як описано у прикладі 32, шщ с використовуючи замість 60 1,Ог (3,5 ммоль) 66. Одержано 84Омг (80905) 67. й Приклад 33 «» 5-форміл-1-(3-(2-піримідил)феніл)бензимідазол (68). 2,5мл 1М розчину ОІВАГІ-Н у толуолі додали до суміші 367мг (1,2 ммоль) 67 та ббмл СНоСі» при -78"С. Реакційну суміш перемішували 1 годину при -78"С та 1 годину при кімнатній температурі. До реакційної суміші додали насичений розчин МНАСІ і перемішування продовжували сл ще 0,5 години. Суміш виливали у воду та екстрагували СНоСі». Органічний екстракт сушили сульфатом магнію, розчинник випарювали під зниженим тиском, одержуючи 142мг (38905) 68. те Приклад 34
Ге) О-метилоксим 5-форміл-1-(3-(2-піримідил)феніл)бензимідазола (69) було синтезовано як описано у прикладі 22, використовуючи замість 55 210мг (0,70 ммоль) 68 та замість МН»ОН.НСЇ З0Омг (3,6 ммоль) МНоОСсН»У НОЇ. шо Одержано 192мг (8395) 69. Температура плавлення 158 - 159760. «з»
Меслолі ХА тлло (Приклад! ов тва 0 зленя 0 метил дрожнвиствесі 9 о ю во вв
Зі З-піридил метил метил /|218-220С 14 ве | оліримідил | метил (ідротні(58-158'сІ зва

Claims (8)

Формула винаходу
1. Сполука формули: Е У М х ЕЗ або її фармацевтично придатна сіль чи оксид, де КЗ - сч вК о од В -х вил ВЕ «Е 2, де кожний А, В та О - СН, або один чи два з А, В та - М, а інші - СН; б» В"! - феніл, бензимідазол або моноциклічний гетероарил, кожний з яких може бути заміщеним одним або со більше замісниками, вибраними з алкілу, алкоксилу, галогену, СЕз, аміно-, нітро-, ціано-, ацильної, ациламіногруп, фенілу, а також моноциклічного гетероарилу, а « один з ВЗ та В - гідроген, інший - -СК-АМОК", де К та КК" є незалежно один від одного гідрогеном, ю алкілом, алкенілом, алкінілом або фенілом.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що це: О-метилоксим 1-(3-(3-фураніл)феніл)-5-формілбензимідазолу « О-етилоксим 5-ацетил-1-(3-(З-піридил)феніл)бензимідазолу Оксим 5-ацетил-1-(3-(З-піридил)феніл)бензимідазолу - с О-метилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-імідазоліл)феніл)бензимідазолу ц О-етилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-імідазоліл)феніл)бензимідазолу "» О-метилоксим 5-ацетил-1-(3-(2-тіазоліл)феніл)бензимідазолу або їх фармацевтично придатна сіль чи оксид.
З. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що це: ос О-метилоксим 1-(3-(2-тієніл)феніл)-5-формілбензимідазолу О-метилоксим 1-(3-(1-імідазоліл)феніл)-5-формілбензимідазолу е О-пропаргілоксим 5-ацетил-1-(3-(З-піридил)феніл)бензимідазолу оз О-алілоксим 5-ацетил-1-(3-(З-піридил)феніл)бензимідазолу О-ізобутилоксим 5-ацетил-1-(3-(З-піридил)феніл)бензимідазолу іш О-метилоксим 5-ацетил-1-(3-(З-піридил)феніл)бензимідазолу Чл» О-етилоксим 5-ацетил-1-(3-(5-піримідил)феніл)бензимідазолу О-етилоксим 5-ацетил-1-(3-(2-піридил)феніл)бензимідазолу О-метилоксим 5-ацетил-1 -(3-(2-амінопіримід-5-ил)феніл)бензимідазолу О-ізопропілоксим 5-ацетил-1-(3-(З-піридил)феніл)бензимідазолу 5-форміл-1-(3-(2-тіазоліл)феніл)бензимідазол Ф, О-метилоксим 5-форміл-1-(3-(2-тіазоліл)феніл)бензимідазолу ко Оксим 5-форміл-1-(3-(4-піримідил)феніл)бензимідазолу О-метилоксим 5-форміл-1-(3-(4-піримідил)феніл)бензимідазолу во О-метилоксим 5-форміл-1-(3-(2-піримідил)феніл)бензимідазолу або їх фармацевтично придатна сіль чи оксид.
4. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-3, або її фармацевтично придатна сіль приєднання чи оксид разом з фармацевтично придатним носієм або розріджувачем. 65
5. Спосіб лікування чутливих до позитивної модуляції ГАМК д-рецепторних комплексів розладів центральної нервової системи чи захворювань живих організмів тварин, включаючи людські, що включає застосування при необхідності такими живими організмами тварин, включаючи людські, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-3.
6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що його використовують для лікування розладів чи захворювань, чутливих до позитивної модуляції ГАМКА-рецепторних комплексів.
7. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що його використовують для лікування тривожних станів, розладів сну, пам'яті, епілепсії або іншого конвульсійного розладу.
8. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що активний інгредієнт застосовують у формі фармацевтичної композиції, в якій він знаходиться разом з фармацевтично придатним носієм або розріджувачем. с щі 6) « то Ф (зе) « І в)
- . и? 1 щ» (95) се) с» іме) 60 б5
UA97115592A 1995-04-21 1996-04-19 Сполуки бензимідазолу, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, та спосіб лікування чутливих до позитивної модуляції гамк-рецепторних комплексів розладів цнс UA54394C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK46095 1995-04-21
DK74195 1995-06-27
PCT/EP1996/001649 WO1996033191A1 (en) 1995-04-21 1996-04-19 Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gabaa receptor complex

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA54394C2 true UA54394C2 (uk) 2003-03-17

Family

ID=26064049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97115592A UA54394C2 (uk) 1995-04-21 1996-04-19 Сполуки бензимідазолу, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, та спосіб лікування чутливих до позитивної модуляції гамк-рецепторних комплексів розладів цнс

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5922725A (uk)
EP (1) EP0821682B1 (uk)
JP (1) JP3171852B2 (uk)
KR (1) KR100283363B1 (uk)
CN (1) CN1089762C (uk)
AT (1) ATE194836T1 (uk)
AU (1) AU699623B2 (uk)
BR (1) BR9608056A (uk)
CA (1) CA2218552C (uk)
CZ (1) CZ287538B6 (uk)
DE (1) DE69609413T2 (uk)
DK (1) DK0821682T3 (uk)
EE (1) EE04308B1 (uk)
ES (1) ES2150671T3 (uk)
GR (1) GR3034558T3 (uk)
HU (1) HU224031B1 (uk)
IS (1) IS2020B (uk)
MX (1) MX9708147A (uk)
NO (1) NO314502B1 (uk)
NZ (1) NZ307532A (uk)
PL (1) PL184020B1 (uk)
PT (1) PT821682E (uk)
RU (1) RU2136676C1 (uk)
SK (1) SK282105B6 (uk)
TR (1) TR199701219T1 (uk)
UA (1) UA54394C2 (uk)
WO (1) WO1996033191A1 (uk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU726447B2 (en) * 1996-10-21 2000-11-09 Neurosearch A/S 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as BAGA-A receptor modulators
EP0934528B1 (en) * 1996-10-25 2002-09-04 Neurosearch A/S A method for the identification of compounds with anxiolytic potential
GB9702524D0 (en) * 1997-02-07 1997-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2001519429A (ja) * 1997-10-10 2001-10-23 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ベンズイミダゾール化合物、この化合物を含む医薬組成物、およびそれらの使用
WO1999029319A2 (en) * 1997-12-09 1999-06-17 Neurosearch A/S Chemical compounds for use as anxiolytic agents and a method for the identification of anxiolytic compounds
AU4652699A (en) * 1998-07-15 2000-02-07 Meiji Seika Kaisha Ltd. Process for producing 4-substituted-2-nitro-fluorobenzenes
EP1126843A4 (en) * 1998-10-29 2005-06-15 Bristol Myers Squibb Co AMINO-CELL DERIVATIVE COMPOUNDS INHIBITORS OF ENZYME IMPDH
US6627624B1 (en) 1999-04-02 2003-09-30 Neurogen Corporation Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6281237B1 (en) 1999-04-02 2001-08-28 Neurogen Corporation N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
US6380210B1 (en) 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
AU777961B2 (en) * 1999-06-22 2004-11-04 Neurosearch A/S Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
WO2001090108A1 (en) * 2000-05-24 2001-11-29 Merck Sharp & Dohme Limited 3-phenyl-imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for gaba receptors
TWI248936B (en) * 2001-03-21 2006-02-11 Merck Sharp & Dohme Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors
AU2002241139B2 (en) * 2001-03-23 2007-09-20 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors
US7329678B2 (en) * 2003-01-28 2008-02-12 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2006522070A (ja) 2003-04-03 2006-09-28 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ベンズイミダゾール誘導体及びこれをｇａｂａａ受容体複合体をモジュレートするために使用する方法
WO2004087137A1 (en) 2003-04-03 2004-10-14 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
TWI391381B (zh) * 2006-03-24 2013-04-01 Neurosearch As 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途
WO2010055126A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
WO2011047315A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Subsitituted benzimidazoles
ES2927086T3 (es) * 2017-09-28 2022-11-02 Cstone Pharmaceuticals Suzhou Co Ltd Derivado de anillo condensado como inhibidor del receptor A2A
US11886046B2 (en) 2019-12-30 2024-01-30 Amo Groningen B.V. Multi-region refractive lenses for vision treatment

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1979000936A1 (en) * 1978-04-17 1979-11-15 Basab Materialhantering Ab A device for raising and transport of goods
DE2853765A1 (de) * 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
US4329348A (en) * 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
ATE163290T1 (de) * 1991-06-24 1998-03-15 Neurosearch As Imidazol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
US5158969A (en) * 1991-08-21 1992-10-27 Neurosearch A/S Indole derivatives as potassium channel blockers
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation
IT1261432B (it) * 1993-03-26 1996-05-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di acil l- carnitina gammaidrossibutirrato per il trattamento dell'alcolismo.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69609413D1 (de) 2000-08-24
HU224031B1 (hu) 2005-05-30
JPH11511734A (ja) 1999-10-12
NO974843L (no) 1997-12-15
NZ307532A (en) 1999-03-29
NO974843D0 (no) 1997-10-20
HUP9802272A3 (en) 2002-02-28
RU2136676C1 (ru) 1999-09-10
EP0821682B1 (en) 2000-07-19
AU5690696A (en) 1996-11-07
DE69609413T2 (de) 2000-11-23
JP3171852B2 (ja) 2001-06-04
IS4593A (is) 1997-10-17
EP0821682A1 (en) 1998-02-04
SK282105B6 (sk) 2001-11-06
CZ287538B6 (en) 2000-12-13
NO314502B1 (no) 2003-03-31
MX9708147A (es) 1997-12-31
CN1182425A (zh) 1998-05-20
CN1089762C (zh) 2002-08-28
KR100283363B1 (ko) 2001-03-02
BR9608056A (pt) 1999-11-30
CA2218552C (en) 2002-04-16
IS2020B (is) 2005-06-15
PL322944A1 (en) 1998-03-02
KR19990007940A (ko) 1999-01-25
US5922725A (en) 1999-07-13
PT821682E (pt) 2000-11-30
DK0821682T3 (da) 2000-12-04
AU699623B2 (en) 1998-12-10
CZ329197A3 (cs) 1998-03-18
ATE194836T1 (de) 2000-08-15
SK140697A3 (en) 1998-05-06
WO1996033191A1 (en) 1996-10-24
CA2218552A1 (en) 1996-10-24
PL184020B1 (pl) 2002-08-30
HUP9802272A2 (hu) 1999-09-28
HK1018048A1 (en) 1999-12-10
TR199701219T1 (xx) 1998-03-21
EE9700282A (et) 1998-06-15
GR3034558T3 (en) 2001-01-31
EE04308B1 (et) 2004-06-15
ES2150671T3 (es) 2000-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA54394C2 (uk) Сполуки бензимідазолу, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, та спосіб лікування чутливих до позитивної модуляції гамк-рецепторних комплексів розладів цнс
UA54393C2 (uk) Сполуки бензимідазолу, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, та спосіб лікування чутливих до позитивної модуляції гамк-рецепторних комплексів розладів цнс
JP3466265B2 (ja) ベンゾイミダゾール化合物及び中枢神経系疾患治療薬
SK282818B6 (sk) Substituované fenylderiváty, ich príprava, použitie a farmaceutický prípravok
AU742172B2 (en) Benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions containing the comp ounds and their use