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DE69604600T2 - Neue Zuckerbeschichtungszusammensetzung zum Auftragen auf komprimierte Wirkstofftabletten - Google Patents

Neue Zuckerbeschichtungszusammensetzung zum Auftragen auf komprimierte Wirkstofftabletten

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DE69604600T2
DE69604600T2 DE69604600T DE69604600T DE69604600T2 DE 69604600 T2 DE69604600 T2 DE 69604600T2 DE 69604600 T DE69604600 T DE 69604600T DE 69604600 T DE69604600 T DE 69604600T DE 69604600 T2 DE69604600 T2 DE 69604600T2
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DE
Germany
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sugar coating
sugar
tablet
steroid
coating composition
Prior art date
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Application number
DE69604600T
Other languages
English (en)
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DE69604600D1 (de
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Reginald Joseph Barcomb
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Wyeth LLC
Original Assignee
American Home Products Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by American Home Products Corp filed Critical American Home Products Corp
Publication of DE69604600D1 publication Critical patent/DE69604600D1/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neuartige Zuckerbeschichtungszusammensetzungen zum Aufbringen auf gepresste medizinische Tabletten, auf gepresste Tabletten, die mit den Zusammensetzungen beschichtet sind, und auf Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen und Tabletten. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die verzögerte Abgabe von Steroiden aus den neuartigen Beschichtungen.
  • In den letzten 30 Jahren sind erhebliche Anstrengungen unternommen worden, um Verfahren zur Regulierung der Abgabegeschwindigkeit von Medikament aus pharmazeutischen Tabletten zu finden. Arzneimittelträger sind in Tablettenkerne eingebracht worden, um das Auflösen und daher die Absorption von Medikamenten zu regulieren. Tabletten und Spheroide sind mit Polymeren beschichtet worden, um eine langsame, von der Diffusion bestimmte Abgabe oder eine ortsspezifische Abgabe von Medikamenten zu gewährleisten.
  • Es sind auch Dosierungen in Form von Tabletten und Spheroiden in Kapseln hergestellt worden, die mehrere Medikamente enthalten, entweder in Mischung oder als separate Tablettenschichten oder Spheroide. Die Medikamente werden so ausgestattet, dass sie mehrere Funktionen erfüllen oder einen Synergismus liefern. Solche Tabletten sind insbesondere in jenen Umständen nützlich, wo die konventionelle Therapie die Verwendung von mehr als einem Medikament mit verschiedenen, jedoch kompatiblen Wirkungen vorschreibt. Zum Beispiel werden Diuretika häufig mit Antihypertensiva, sowie Progesteron- Wirkstoffe in Zusammenhang mit Östrogenen verabreicht.
  • Die U.S. 4309405 offenbart Zusammensetzungen mit Langzeitwirkung, umfassend einen ein Medikament enthaltenden Kern, eine den Kern umgebende Versiegelungsbeschichtung und eine den beschichteten Kern umgebende Zuckerbeschichtung.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Zuckerbeschichtungszusammensetzung zum Aufbringen auf eine gepresste medizinische Tablette zur Verfügung gestellt, umfassend einen Zucker, eine Dosis eines hormonellen Steroids und eine die Steroidabgaberate kontrollierende Menge mikrokristalline Zellulose. Es wird auch eine gepresste, zuckerbeschichtete, pharmazeutische Tablette zur Verfügung gestellt, die zwei oder mehrere pharma kologisch aktive Mittel enthält. Die gepresste Tablette kann Arzneimittelträger enthalten, um eine schnelle oder langsame Abgabe der Wirkstoffe zu ermöglichen. Die Zuckerbeschichtung enthält eine therapeutische Menge eines hormonellen Steroids und eine die hormonelle Steroidabgabe kontrollierende Menge mikrokristalline Zellulose. Die im Tablettenkern vorhandenen medizinischen Wirkstoffe können jeglichen Wirkstoff einschließen, der herkömmlicherweise im Zusammenhang mit einem hormonellen Steroid verabreicht wird. Die zuckerbeschichtete Tablette kann auch mit Farbbeschichtungen ausgestattet und poliert werden, wie es bei beschichteten Tabletten üblich ist.
  • Der Inhalt des Tablettenkerns ist von der Zuckerbeschichtung insofern ziemlich unabhängig, als die Zuckerbeschichtung und das darin enthaltene hormonelle Steroid vor dem Aufschluss der gepressten Tablette gelöst werden und eine Lösung der Medikamentenkomponente(n) stattfindet. Daher können die bei der Formulierung der Kerntablette verwendeten Komponenten pharmazeutisch annehmbare, wasserlösliche und/oder -unlösliche Substanzen einschließen, wie Laktose, Calciumphosphat, Stärke, Calciumcarbonat, Dextrose, Sorbit, Mannit, mikrokristalline Zellulose, Saccharose, Polyvinylpyrrolidon, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose, Alginate, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Ethylzellulose, Croscarmellose-natrium, Natriumstärkeglykolat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Polyethylenglykol, Natriumlaurylsulfat, Quarzstaub, Talk u. ä.
  • Die Zuckerbeschichtung, die das hormonelle Steroid enthält, enthält auch eine die Steroidabgaberate kontrollierende Menge mikrokristalline Zellulose und unter bestimmten Umständen Polyvinylpyrrolidon, um das Aufbringen der Zuckerbeschichtung zu erleichtern.
  • Der Tablettenkern wird durch Pressen einer Mischung, die vorzugsweise granuliert worden ist, von steroidkompatiblem Medikament und anderen pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern hergestellt. Der Tablettenkern kann eine weichgemachte oder nicht weichgemachte Versiegelungsbeschichtung haben, die ausgelegt ist, um die Medikamentenabgabeeigenschaften der (des) im Kern enthaltenen Medikamente (Medikaments) zu modifizieren oder um diese(s) gegen Feuchtigkeit und/oder Sauerstoff zu schützen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Zuckerbeschichtungszusammensetzung zum Aufbringen auf eine gepresste medizinische Tablette zur Verfügung, umfassend einen Zucker, eine Dosis eines hormonellen Steroids und eine die Steroidabgaberate kontrollierende Menge mikrokristalline Zellulose. Diese Erfindung bietet auch eine verbesserte gepresste Tablette, bei welcher zusätzlich zu einem herkömmlichen inneren Tablettenkern, der ein oder mehrere Medikamente enthält, die mit dem Steroid in der äußeren Zuckerbeschichtung pharmakologisch kompatibel sind, eine Zuckerbeschichtung vorhanden ist, welche ein hormonelles Steroid in einer Menge von 0,1 bis 20%-Masse der Zuckerbeschichtung; mikrokristalline Zellulose in einer Menge von 0,1 bis 3%-Masse der Zuckerbeschichtung; 0 bis 5%-Masse der Zuckerbeschichtung Polyvinylpyrrolidon sowie Zucker umfasst. Bezogen auf eine Einheitsdosis enthält die Tablette 0,05 bis 50 mg, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg hormonelles Steroid in der Zuckerbeschichtungszusammensetzung. Falls gewünscht, kann vor der steroidhältigen Zuckerbeschichtungsschicht eine Unterbeschichtung von inert gefülltem Zucker über einer Versiegelungsbeschichtung aufgebracht werden. Die inerten Füllstoff enthaltende Unterschicht der Zuckerbeschichtung kann mit Saccharose hergestellt werden, die 7,5 bis 15% mikrokristalline Zellulose enthält. Die äußere Zuckerbeschichtung kann einen Farbstoff, wie Titandioxid, oder eine primäre, sekundäre oder Grautönung enthalten, wie es auf dem Gebiet der Tablettenherstellung üblich ist. Falls gewünscht, kann der Farbstoff als eine separate Beschichtungsschicht über die äußere Zuckerschicht aufgebracht werden. Ein Endpolieren kann die Tablette vervollständigen.
  • Der Zucker, der bei der Herstellung der Zuckerbeschichtungen verwendet wird, auf die hier in der gesamten Beschreibung Bezug genommen wird, ist ein Zuckerprodukt, wie Saccharose, erhalten aus Rüben- oder Rohr-Ausgangsmaterialien oder Stärke, Saccharid- oder Polysaccharid-umgewandelte Ausgangsmaterialien, die für die Zwecke der Tablettenbeschichtung als geeignet angesehen werden. Der derzeit bevorzugte Zucker ist Saccharose.
  • Es ist entdeckt worden, dass die Abgabe eines hormonellen Steroids aus der Zuckerbeschichtung reguliert werden kann, indem die Menge der mikrokristallinen Zellulose auf 0,1 bis 3%-Masse der Zuckerbeschichtung beschränkt wird. Diese Verwendung einer geringen Menge mikrokristalliner Zellulose in der Zuckerbeschichtung ist nicht das gleiche wie die Verwendung dieses Arzneimittelträgers als Kompressionshilfe oder zur Unterstützung des Aufschlusses eines Tablettenkerns. Im letzteren Fall kann die Konzentration der mikrokristallinen Zellulose sogar auf 15 bis 30%-Masse steigen.
  • Beispiele für hormonelle Steroide, die für die Inkorporierung in die erfindungsgemäßen Zuckerbeschichtungsformulierungen geeignet ist, schließen Medroxyprogesteronacetat, Levonorgestrel, Gestoden, Medrogeston, Estradiol, Estriol, Ethinylestradiol, Mestranol, Estron, Dienestrol, Hexestrol, Diethylstilbestrol, Progesteron, Desogestrel, Norgestimat, Hydroxyprogesteron, Norethindron, Norethindronacetat, Norgestrel, Megestrolacetat, Methyltestosteron, Ethylestrenol, Methandienon, Oxandrolon, Trimegeston u. ä. ein.
  • Die Menge hormonelles Steroid, die in die erfindungsgemäße Beschichtungszusammensetzung inkludiert werden soll, ist eine Steroidmenge, die die Formulierung einer vorbestimmten Einheitsdosis ermöglicht, wenn sie auf einen Tablettenkern aufgebracht wird.
  • Um die Regulierung der Aufschlussgeschwindigkeit von Steroid in Anwesenheit und Abwesenheit von mikrokristalliner Zellulose in vitro darzustellen, werden die folgenden illustrativen Beispiele ohne Einschränkung angeführt:
    • Beispiel 1
  • Eine Zuckerbeschichtung, bestehend aus den folgenden Feststoffen, wurde unter Verwendung eines entweder nicht perforierten oder perforierten Dragierkessels über einen Tablettenkern aufgebracht:
  • Saccharose, NF 87%
  • Polyvinylpyrrolidon 3%
  • Medroxyprogesteronacetat, USP 10%
  • Die Aufschlussgeschwindigkeit des Steroids wurde gemäß < 711> von USP XX, S. 959 (1980) unter Verwendung von Apparat 2, laufend auf 50 Upm, unter Lösen in 0,54% Natriumlaurylsulfat in Wasser bei 37ºC in 6 Wiederholungsversuchen bestimmt (Verfahren A). CV stellt den Variationskoeffizienten zwischen diesen Versuchen dar, ausgedrückt in Prozent.
    • Zeit (min.) % abgegebenes Steroid (CV%)
  • 5 93(5.2)
  • 10 94(5.3)
  • 30 95(5.3)
  • 60 95(5.4)
  • 120 95(5.4)
    • Beispiel 2
  • Tabletten, die auf die gleiche Weise mit der gleichen Zuckerbeschichtung wie oben beschichtet waren, wurden in 0,13% Natriumlaurylsulfat in 0,1 N HCl bei 37ºC unter Verwendung von USP Apparat 1 bei 100 Upm in 6 Versuchen gelöst (Verfahren B). Die Ergebnisse dieser Studie waren:
    • Zeit (min.) % abgegebenes Steroid (CV%)
  • 5 83(6.0)
  • 10 85(5.8)
  • 30 85(6.2)
  • 60 85(6.1)
  • 120 85(6.2)
    • Beispiel 3
  • Weitere Tabletten, beschichtet auf die gleiche Weise mit der gleichen Zuckerzusammensetzung, wurden einem Durchflusslösungstestverfahren in 0,12% Natriumlaurylsulfat in 0,1 N HCl bei 37ºC unter Verwendung eines SOTAX Dissotest-Apparats bei 5,7 ml/min Fließgeschwindigkeit unterworfen (Verfahren C). Die Ergebnisse von 3 getrennten Durchläufen waren folgende:
    • Zeit (min.) % abgegebenes Steroid (CV%)
  • 30 90.9(2.9)
  • 60 94.2(3.0)
  • 90 95.3(2.9)
  • 120 96.0(3.0)
  • 210 97.4(3.0)
  • 300 98.9(3.6)
  • Aus diesen Studien in vitro ist deutlich ersichtlich, dass Medroxyprogesteronacetat, das hier als typisches hormonelles Steroid verwendet wird, aus der Zuckerbeschichtung extrem schnell abgegeben wird.
    • Beispiel 4
  • Für Vergleichszwecke, und um die unerwarteten Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zuckerbeschichtungen darzustellen, wurde eine Zuckerbeschichtung, die aus den folgenden Feststoffen bestand, über einen Tablettenkern aufgebracht:
  • Saccharose, NF 86,5%
  • mikrokristalline Zellulose 0,5%
  • PVP 3,0%
  • Medroxyprogesteronacetat, USP 10,0%
  • Unter Verwendung der mikrokristalline Zellulose enthaltenden, zuckerbeschichteten Tabletten wurden gemäß Verfahren A die folgenden Lösungsdaten in vitro aus 3 Durchläufen erhalten:
    • Zeit (min.) % abgegebenes Steroid (CV%)
  • 5 19.5(49.5)
  • 10 29.9(32.8)
  • 30 50.0(23.0)
  • 60 61.6(19.5)
  • 120 74.2(19.2)
    • Beispiel 5
  • Mit weiteren mikrokristalline Zellulose enthaltenden, zuckerbeschichteten Tabletten, hergestellt auf die gleiche Weise wie oben, wurden gemäß Verfahren B in 6 Durchläufen die folgenden Daten erhalten:
    • Zeit (min.) % abgegebenes Steroid (CV%)
  • 5 2,3(34.4)
  • 10 8.2(27.0)
  • 30 17.9(16.1)
  • 60 26.5(13.6)
  • 120 32.7(16.6)
    • Beispiel 6
  • Und gemäß Verfahren C wurden mit den Tabletten, die mikrokristalline Zellulose in der Zuckerbeschichtung enthielten, in 3 Durchläufen die folgenden Daten erhalten:
    • Zeit (min.) % abgegebenes Steroid (CV%)
  • 30 2.8(34.4)
  • 60 4.8(24.8)
  • 90 5.1(22.3)
  • 120 6.4(22.3)
  • 210 11.0(19.4)
  • 300 14.3(11.0)
  • Aus diesen Daten ist ersichtlich, dass eine geringe Menge mikrokristalliner Zellulose in der Zuckerbeschichtung (in diesem Fall 0,5%-Masse der Feststoffe der Zuckerbeschichtung) die Abgabegeschwindigkeit des hormonellen Steroids deutlich verlangsamte.
    • Beispiel 7
  • Es wurden zuckerbeschichtete Tabletten hergestellt, bei welchen die Zuckerbeschichtung 0,0%, 0,5% bzw. 2% mikrokristalline Zellulose in Kombination mit 3,0% Polyvinylpyrrolidon, 10,0% Medroxyprogesteronacetat und Saccharose enthielt. Diese Tabletten wurden an 4 Beagle-Hunde unter Fastenbedingungen verfüttert, und die Blutplasmawerte von Steroid wurden nach 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 5; 8; 12; 16 und 24 Stunden bestimmt. Die resultierenden Daten wurden graphisch dargestellt, die Fläche unter der Kurve (AUC) wurde für einen Zeitraum von 24 Stunden berechnet, und die Zeit, zu der die maximale Plasmakonzentration auftrat, wurde als folgende bestimmt:
  • Aus diesen Daten von Hunden in vivo ist klar ersichtlich, dass eine markante Veränderung der Bioverfügbarkeit von hormonellem Steroid auftritt, wenn die Konzentration von mikrokristalliner Zellulose in der Zuckerbeschichtung von 0,0 auf 0,5 bis 2,0% steigt. Daher kann die Abgabegeschwindigkeit von hormonellem Steroid, das in einer Zuckerbeschichtung enthalten ist, durch den Zusatz von sehr geringen Mengen mikrokristalliner Zellulose zur Zuckerbeschichtung reguliert werden.
    • Beispiel 8
  • Zuckerbeschichtete Tabletten wurden hergestellt, bei welchen die Zuckerbeschichtung 0,25%, 0,5% oder 0,8% mikrokristalline Zellulose in Kombination mit 0,5% Polyvinylpyrrolidon, 5,0% Medroxyprogesteronacetat und Saccharose enthielt. Diese Tabletten wurden einem Lösungstest in vitro unterzogen, wobei der USP Disintegrationsapparat (USP XX, < 201> , S. 958)(1980) mit einem Lösungsmedium von 0,54% Natriumlaurylsulfat bei 37ºC verwendet wurde. Es wurden die folgenden Testdaten erhalten: % gelöstes Medroxyprogesteronacetat (CV%)
  • Diese Dosierungsformen wurden auch in einer menschlichen Bioverfügbarkeitsstudie ausgewertet. Die Dosierungsformen wurden 12 gesunden, weiblichen Versuchspersonen in einem Crossover- Design verabreicht. Nach 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4, 5; 6; 8 und 12 Stunden wurden Blutproben genommen und das Plasma auf Medroxyprogesteronacetat untersucht. Es wurden die folgenden Daten erhalten:
  • *Mittelwerte ± 1 Standardabweichung
  • Aus den Daten der Lösung in vitro und der menschlichen Bioverfügbarkeit in vivo ist klar ersichtlich, dass die Medikamentenabgabeeigenschaften und die Bioverfügbarkeit des hormonellen Steroids durch die Konzentration von mikrokristalliner Zellulose in der Zuckerbeschichtung kontrolliert werden.
    • Beispiel 9
  • Eine Zuckerbeschichtung, enthaltend 5 mg Medrogeston in einer Matrix von Saccharose mit 0,4% mikrokristalliner Zellulose und 0,5% Polyvinylpyrrolidon, wurde auf einen versiegelten und zuckerbeschichteten Tablettenkern aufgebracht. Das Lösungsprofil dieser Dosierungsform in vitro wurde mit jenem einer schnell aufschließenden gepressten Tablette verglichen, die 5 mg Medrogeston enthielt, wobei der in < 711> von USP XX, S. 959 (1980) beschriebene Lösungstest unter Verwendung von Apparat 2 bei 50 Upm mit 900 ml 0,54% Natriumlaurylsulfat bei 37ºC verwendet wurde. Es wurden die folgenden Daten erhalten: Mittlerer Prozentsatz abgegebenes Medrogeston (CV%)
  • Deutlich zeigt sich die dramatische Wirkung der reduzierten Lösung von Medrogeston, wenn das Hormon in einer Zuckerbeschichtung, die 0,4% mikrokristalline Zellulose enthält, inkorporiert ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung ist eine gepresste Tablette, wobei der Tablettenkern ein medizinisches Mittel umfasst, welches herkömmlicherweise in Zusammenhang mit einem hormonellen Steroid verabreicht wird, z. B. wobei der Tablettenkern eine Dosierungseinheit einer östrogenen Verbindung oder eine Mischung davon in einer Menge von 0,1 bis 5,0 mg, oder mehr bevorzugt 0,3 bis 2,5 mg, in Kombination mit Standardarzneimittelträger, Kompressionshilfen und Füllstoffen enthält. Am wünschenswertesten umfassen die konjugierten Östrogene, die im Tablettenkern zu finden sind, das natürlich vorkommende, konjugierte Östrogenprodukt, das als Premarin® bekannt ist. Über eine Zuckerbeschichtung auf der gepressten Tablette werden eine zusätzliche Zuckerbeschichtung, die 1 bis 50 mg und vorzugsweise 1,5 bis 30 mg Medroxyprogesteronacetat umfasst, eine Farbschicht und schließlich eine Polierschicht aufgebracht.

Claims (12)

1. Zuckerbeschichtungszusammensetzung zum Aufbringen auf eine gepresste medizinische Tablette, umfassend einen Zucker, eine Dosis eines hormonellen Steroids und eine die Steroidabgaberate kontrollierende Menge mikrokristalline Zellulose.
2. Zuckerbeschichtungszusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Zucker Saccharose ist.
3. Zuckerbeschichtungszusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das hormonelle Steroid Medroxyprogesteronacetat, Levonorgestrel, Gestoden, Medrogeston, Estradiol, Estriol, Ethinylestradiol, Mestranol, Estron, Dienestrol, Hexestrol, Diethylstilbestrol, Progesteron, Desogestrel, Norgestimat, Hydroxyprogesteron, Norethindron, Norethindronacetat, Norgestrel, Megestrolacetat, Methyltestosteron, Ethylestrenol, Methandienon, Oxandrolon oder Trimegeston ist.
4. Zuckerbeschichtungszusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend 0,1% bis 3% mikrokristalline Zellulose, bezogen auf die Masse der Zuckerbeschichtung.
5. Zuckerbeschichtungszusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, weiters umfassend Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von 0 bis 5%-Masse der Zuckerbeschichtung.
6. Zuckerbeschichtungszusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, umfassend ein hormonelles Steroid in einer Menge von 0,1 bis 20%-Masse der Zuckerbeschichtung.
7. Gepresste Tablette, umfassend einen Tablettenkern und eine Beschichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Tablettenkern ein medizinisches Mittel umfaßt, das herkömmlicherweise in Verbindung mit einem hormonellen Steroid verabreicht wird.
8. Gepresste Tablette gemäß Anspruch 7, wobei der Tablettenkern konjugierte Östrogene umfaßt.
9. Gepresste Tablette gemäß Anspruch 8, wobei der Tablettenkern 0,1 bis 5,0 mg konjugierte Östrogene enthält und die Zuckerbeschichtung 1,0 bis 50 mg des hormonellen Steroids enthält.
10. Gepresste Tablette gemäß Anspruch 8, wobei der Tablettenkern 0,3 bis 2,5 mg konjugierte Östrogene enthält und die Zuckerbeschichtung 1,5 bis 30 mg Medroxyprogesteronacetat enthält.
11. Verfahren zur Herstellung einer Beschichtungszusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, umfassend das In- Assoziation-Bringen eines Zuckers, eines hormonellen Steroids und einer die Steroidabgaberate kontrollierenden Menge mikrokristalline Zellulose.
12. Verfahren zur Herstellung einer Tablette gemäß einem der Ansprüche 7 bis 10, welches das Beschichten eines Tablettenkerns mit einer Beschichtungszusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 umfaßt.
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