DE69600958T2 - Verfahren zur Herstellung von 1-Beta-D-Arabinofuranosylcytosine - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Beta-D-ArabinofuranosylcytosineInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Syntheseverfahren zur Herstellung des Nukleosid-Derivats 1-β- D-Arabinofuranosylcytosin, auch bekannt als Cytarabin oder Ara-C (I).
- Ara-C ist eine bekannte Verbindung, die nützlich ist als Antivirusarzneistoff und hochspezifisch zur Heilung mancher Tumore wie Leukämie.
- Ara-C wird hergestellt durch eine Glycosylierungsreaktion zwischen silyliertem Cytosin (II) (oder silyliertem 1'-N- Acetylcytosin) und einem Arabinose-Derivat (III) und anschließendem Hydrolysieren des Kondensationsprodukts (US-A- 3 721 664 und US-A-3 868 373), wie im folgenden Reaktionsschema erläutert:
- Es wurde gefunden, daß die Synthese äußerst mühsam ist, da sie die Herstellung eines Arabinose-Derivats erfordert und zu einer Mischung der zwei geschützten Isomere von Ara-C (a + f3) führt, die nach der Trennung hydrolysiert werden.
- Alternativ wird Ara-C durch Aufbau des Pyrimidin-Rings am Arabinose-Molekül (DE-A-20 27 305 und DE-A-26 01 399) gemäß dem folgenen Reaktionsschema hergestellt:
- Es wurde gefunden, daß auch eine solche Synthese mühsam ist, da sie mehrere Schritte erfordert und gefährliche Reaktanden verwendet und daher im Ergebnis im industriellen Maßstab nicht anwendbar ist.
- Noch eine weitere Synthese von Ara-C stellt dessen Herstellung durch Ammoniak-Hydrolyse der Derivate des Cyclocytidins (VII) bereit, das aus Cytidin (VI) gemäß dem folgenden Reaktionsschema erhalten wird:
- Selbst wenn eine Anzahl von Verfahren zur Herstellung von Cytidin offenbart wären (zuletzt: internationale PCT- Anmeldung WO 91/13900, worin Cytidin (VI) zuerst mit Dibutylzinnoxid und dann mit Triethylamin und p- Toluolsulfochlorid behandelt wird), worin die Zwischenstufe mit akzeptablen Ausbeuten erhalten würde, leitet sich ein Hindernis für eine solche Synthese vom Gesichtspunkt der industriellen Realisierung aus der Tatsache ab, daß Cytidin verwendet wird, welches ein Produkt ist, das verschiedene industrielle Verwendungen aufweist (unter anderem ist es nützlich zur Synthese von Cytidincholindiphosphat, namentlich Cytilcholin), wobei es einen relativ hohen Preis und eine begrenzte Verfügbarkeit aufweist. Andere Synthesen für Ara-C führen in der 4-Position des Pyrimidin-Rings eines geschützten Derivats von Ara-U (VIII) besondere chemische Gruppen ein, die zu einer leichten Aminolysereaktion führen können:
- In diesen Synthesen wird erwogen: Einführung einer Thio- Gruppe (X = SH) durch Reaktion der Verbindung (VIII) (R = Acetyl) in der Wärme mit Phosphorpentasulfid in Pyridin und anschließende Aminolyse in einem Autoklaven unter Erwärmen mit Methanol und Ammoniakgas (US-A-3 116 282); Einführung eines Chloratoms (X = Cl) durch Reaktion der Verbindung (VIII) (R = Benzoyl) in der Wärme mit Phosphoroxychlorid und Triethylaminhydrochlorid in Ethylacetat und anschließende Behandlung mit Ammoniakgas und zuletzt Hydrolyse (DE-A- 21 46 733); Einführung einer Imidazol-Gruppe
- durch Umsetzen der Verbindung (VIII) (R = Acetyl) in der Wärme mit (C&sub6;H&sub5;O)&sub2;POCl, Triethylamin und Imidazol und anschließende Aminolyse mit wäßrigem Ammoniak (JP Kokai JP-01-143892); Einführung einer Sulfonyl-Gruppe (X = -OSO&sub2;R) durch Umsetzen der Verbindung (VIII) (R = Acetyl) in der Wärme mit konzentriertem p-Toluolsulfochlorid und Kaliumcarbonat in Dichlorethan und anschließende Aminolyse mit Ammoniakgas und zuletzt Hydrolyse (EP-A-0 204 264).
- All diese Syntheseverfahren sind mühsam, sie erfordern mehrere Schritte und führen zu Ausbeuten, die relativ niedrig sind. Daneben müssen die intermediären Verbindungen (IX) häufig mit besonderer Sorgfalt wegen ihrer geringen Stabilität behandelt werden.
- Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 1-β-D-Arabinofuranosylcytosin (Ara-C) (I) gemäß dem folgenden Schema:
- welches die Reaktion von 1-β-D-Arabinofuranosyluracil [Ara-U (X)] unter einem Druck von zwischen 8 und 18 bar und bei einer Temperatur zwischen 130 und 140ºC mit Hexamethyldisilazan und einem C&sub1;&submin;&sub3;-Acylamid, anschließendes Eindampfen der resultierenden Mischung zur Trockne und anschließendes Behandeln des dadurch erhaltenen öligen Rückstandes mit Methylalkohol und wäßrigem Ammoniak, ferner Eindampfen zur Trockene und Reinigen des Rückstandes durch Perkolieren an einem sauren Harz, Waschen mit Wasser und anschließendes Eluieren mit Ammoniak und schließlich Isolieren von Ara-C durch auf diesem Gebiet übliche Verfahren umfaßt.
- Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung erlaubt es, Ara-C direkt aus ungeschütztem Ara-U (X) in einem einzelnen und einfachen Schritt zu erhalten. Das Ausgangsmaterial Ara-U wird sehr leicht aus Uridin (XI), einem weithin erhältlichen handelsüblichen Material mit niedrigem Preis, gemäß den folgenden Reaktionen hergestellt, die in der Literatur wohlbekannt sind:
- Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird Ara-U in einem Autoklaven unter kontrolliertem Druck und Temperatur mit Hexamethyldisilazan und einem C&sub1;&submin;&sub3;-Acylamid, bevorzugt Acetamid, behandelt, wodurch zuerst trimethylsilyliertes Ara-U erhalten und dann in der 4-Position aminiert wird.
- Nach Abkühlen, Verdampfen des Lösungsmittels und Behandeln des erhaltenen Rückstandes bei Raumtemperatur mit Methanol und wäßrigem Ammoniak, um die Schutzgruppen zu entfernen, wird die Mischung wieder unter Vakuum eingedampft. Der neue Rückstand wird in Wasser aufgelöst und an einem sauren Harz perkoliert. Das Harz wird zuerst mit Wasser bis zur völligen Entfernung von nicht umgesetztem Ara-U gewaschen, dann mit 2,5%igem Ammoniak eluiert. Die ammoniakalische Lösung wird unter Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand mit Methanol gestrippt und der erhaltene Feststoff in Methanol gelöst und filtriert wird.
- In der vorliegenden Erfindung gibt der Ausdruck "saures Harz" ein Ionenaustauscherharz mit mehreren Grundgerüsten, insbesondere Polystyrolharze, und mit einer aktiven Gruppe an, die bevorzugt aus einem Sulfonatrest besteht. Amberlite wie IR 120, Dowex-Produkte, Relit-Produkte etc. gehören zu dieser Gruppe von Harzen.
- Bevorzugt wird der Erwärmungsschritt im Autoklaven auf 1 bis 3 Tage unter einem Druck von 10 bis 16 bar und bei einer Temperatur von etwa 135ºC ausgedehnt. Es ist bevorzugt, 1,5 bis 3 mol Acetamid pro Mol Ara-U zu verwenden, insbesondere 2,5 mol Acetamid, wohingegen es im Falle von Hexamethyldisilazan bevorzugt ist, eine Menge von etwa 7 bis 10 mol pro Mol Ara-U zu verwenden, insbesondere 9 mol Hexamethyldisilazan.
- Das erfindungsgemäße Verfahren hat mehrere Vorteile, da es eine einfache Durchführung des Syntheseverfahrens erlaubt, wobei Ara-U direkt verwendet wird und deshalb die Herstellung seiner triacetylierten oder tribenzoylierten Derivate überflüssig gemacht wird; das Verfahren der Erfindung erlaubt ferner die Reduzierung der Kosten, da die Reaktanden preisgünstig sind, führt zu hohen Ausbeuten von 75 bis 85% im Vergleich zum theoretischen Wert des Produkts und erlaubt es, ein Produkt mit einer hohen Reinheit und einer leichten Wiedergewinnung von nicht umgesetztem Ara-U zu erhalten.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
- In einen 500 ml-Autoklaven werden 24,42 g (0,1 mol) Ara-U, 187,5 ml (0,9 mol) Hexamethyldisilazan und 14,76 g (0,250 mol) Acetamid gefüllt.
- Die Mischung wird unter Rühren für 45 h unter einem Druck von etwa 15 bar auf 135ºC erhitzt. Nach Abkühlen wird der Autoklav langsam geöffnet, und die Lösung wird nach Zugabe von 60 ml Methanol unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird dann bei Raumtemperatur für 90 min mit 300 ml Methanol und 70 ml 25%igem wäßrigem Ammoniak behandelt. Die Lösung (eine HPLC-Analyse zeigt 83,22% Ara-C und 14,6% Ara-U) wird dann eingedampft, der Rückstand wird mit Methanol zur vollständigem Eliminierung von Ammoniak gestrippt, dann wird er in 800 ml Wasser aufgelöst und an 300 g Harz CFS(H+) perkoliert (kationisch, stark, Sulfonat, in saurer Phase). Das Harz wird mit Wasser gewaschen, bis 40 mg/l Ara-U erhalten werden, dann wird es mit 2,5%igem wäßrigem Ammoniak eluiert. Nach Verdampfen des ammoniakalischen Wassers wird das ölige Produkt durch etwas Strippen mit Methanol auskristallisiert und dann in 50 ml Methanol aufgelöst. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und getrocknet.
- Ausbeute: 18,75 g (77,16%) im Vergleich zum theoretischen Wert)
- Smp.. > 210ºC
- Gewichtsverlust: 0,71%
- DSC: CHCl&sub3;/CH&sub3;OH Lösungsmittel (50/50): einzelner Fleck
- Tit. UV: 97,93%
- HPLC: 99,86%
- [α]²&sup0;: +156º (1% in H&sub2;O)
- Das Verfahren war analog zu Beispiel 1, wobei der Autoklav für 72 h erhitzt wurde.
- Die HPLC-Analyse der Lösung nach Behandlung mit Methylalkohol und wäßrigem Ammoniak zeigte 92,84% Ara-C und 6,39% Ara-U.
- Nach Reinigung am Harz wurden 20,15 g erhalten (82,9% im Vergleich zum theoretischen Wert).
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von 1-β-D-
Arabinofuranosylcytosin mit der folgenden Formel (I):
welches umfaßt: Umsetzen von 1-β-D-
Arabinofuranosyluracil (X) unter einem Druck von
zwischen 8 und 18 bar und bei einer Temperatur zwischen
130 und 140ºC mit Hexamethyldisilazan und einem C&sub1;&submin;&sub3;-
Acylamid, anschließend Eindampfen der resultierenden
Mischung zur Trockne und anschließend Behandeln des
dadurch erhaltenen öligen Rückstandes mit Methylalkohol
und wäßrigem Ammoniak, ferner Eindampfen zur Trockne und
Reinigen des Rückstandes durch Perkolieren an einem
sauren Harz, Waschen mit Wasser und anschließend
Eluieren mit Ammoniak, und schließlich Isolieren von
Ara-C (I) durch auf diesem Gebiet übliche Verfahren.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin der Druck zwischen 10
und 16 bar beträgt und die Temperatur für 1 bis 3 Tage
auf 135ºC gehalten wird.
3. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin das C&sub1;&submin;&sub3;-Acylamid Acetamid ist.
4. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin das Molverhältnis zwischen Hexamethyldisilazan und
Ara-U zwischen 7 und 10 beträgt.
5. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin das Molverhältnis zwischen Hexamethyldisilazan und
Ara-U 9 beträgt.
6. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin das Molverhältnis zwischen dem C&sub1;&submin;&sub3;-Acylamid und
Ara-U zwischen 1,5 und 3 beträgt.
7. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin das Molverhältnis zwischen dem C&sub1;&submin;&sub3;-Acylamid und
Ara-U 2,5 beträgt.
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