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DE69521883T2 - Aromatische 2-amino-imidazolderivate als alpha 2a-adrenoceptor agonisten - Google Patents

Aromatische 2-amino-imidazolderivate als alpha 2a-adrenoceptor agonisten

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Publication number
DE69521883T2
DE69521883T2 DE69521883T DE69521883T DE69521883T2 DE 69521883 T2 DE69521883 T2 DE 69521883T2 DE 69521883 T DE69521883 T DE 69521883T DE 69521883 T DE69521883 T DE 69521883T DE 69521883 T2 DE69521883 T2 DE 69521883T2
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DE
Germany
Prior art keywords
compound
group
methyl
imidazolyl
amino
Prior art date
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Application number
DE69521883T
Other languages
English (en)
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DE69521883D1 (de
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E. Garst
Charles Gluchowski
A. Harcourt
A. Munk
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Sales LLC
Original Assignee
Allergan Sales LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of DE69521883D1 publication Critical patent/DE69521883D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69521883T2 publication Critical patent/DE69521883T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Phenyl-2- aminoimidazole. Die Erfindung betrifft insbesondere solche Verbindungen, die zur Bindung an den und Aktivierung des α2A- Adrenorezeptors brauchbar sind, die bei der Behandlung von peripherem Schmerz, erhöhtem Augeninnendruck und (Blut)- Hochdruck, als Hilfsmittel bei der Anästhesie und als Sedativa beziehungsweise Beruhigungsmittel brauchbar sind.
    • AUSGANGSPUNKT DER ERFINDUNG
  • Einige Phenyl-2-aminoimidazol-Derivate sind auf dem Gebiet der pharmazeutischen Wissenschaften bekannt:
  • Die GB-A-1 131 191 offenbart eine Klasse von Phenyl-2-amino oder Phenylalkyl-2-amino-Verbindungen, die eine Anzahl von pharmakologischen Eigenschaften aufweisen. Jen, et al. in J. Med. Chem., 18(1), 90-99 (1975) stellten die nachstehenden Verbindungen her und testeten sie auf eine antihypertensive und gastrisch antisekretorische Wirkung. Diese Verbindungen befanden sich in einer größeren Gruppe von zyklischen und azyklischen Amidinen, die untersucht wurden, jedoch weisen nur die gezeigten Verbindungen Merkmale auf, die mit der vorliegenden Erfindung übereinstimmen.
  • Beide R-Gruppen sind gleich und sind H, Cl oder CH&sub3;.
  • US Patent Nummer 3 459 763 (auf den Namen Gruenfeld) offenbart eine Vielzahl von substituierten Imidazol-Verbindungen, wobei die Hauptklassen der Verbindungen, die offenbart wurden, Regiosomere der allgemeinen Strukturen: Phenyl-2-aminoimidazole und 1-N-Phenyl-2-aminoimidazole sind. Beide Verbindungsklassen scheinen durch eine säureinduzierte Ringbildung aus denselben Zwischenprodukten erzeugt zu werden. Ein Testen des p-Fluor- Analogons, das außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegt, zeigte, daß es eine bescheidene hypotensive beziehungsweise blutdrucksenkende Wirkung besaß. Es ist aus der Beschreibung nicht klar ersichtlich, ob beide Regioisomere als ein Gemisch gebildet werden und durch Umkristallisation getrennt werden, oder ob gewisse Zwischenstrukturen die Bildung eines Regioisomers bezüglich des anderen begünstigen.
  • Der Hintergrund der Unterteilung von Adrenorezeptoren in unterschiedliche Kategorien und Subtypen kann kurz wie folgt beschrieben werden. Historisch gesehen wurden die Adrenorezeptoren zuerst in α- und β-Typen eingeteilt, und zwar durch Ahlquist im Jahre 1948. Diese Unterteilung erfolgte auf Grundlage von pharmakologischen Eigenschaften. Später wurden die β- Adrenorezeptoren in β&sub1; und β&sub2;-Subtypen unterteilt, wiederum auf Grundlage einer pharmakologischen Definition durch Vergleich der relativen Stärken beziehungsweise Wirksamkeiten von 12 Agonisten. Die α-Adrenorezeptoren wurden ebenfalls in α&sub1; und α&sub2;- Subtypen unterteilt, anfänglich auf Grundlage einer vermuteten postsynaptischen Lokalisierung der α&sub1;-Rezeptoren und einer präsynaptischen α&sub2;-Lokalisierung. Jetzt wird diese physiologische Unterteilung jedoch nicht länger verwendet und es wird im Allgemeinen akzeptiert, daß der brauchbarste Weg zur Einteilung der α-Adrenorezeptoren auf Grundlage der Pharmakologie erfolgt, indem die Affinitäten für die Antagonisten Yohimbin und Prazosin zugrunde gelegt werden. An den α-Rezeptoren ist Prazosin wirkungsvoller als Yohimbin, wohingegen an α&sub2;-Rezeptoren Yohimbin wirksamer als Prazusin ist. Bylund et al. schlugen 1981 zuerst auf der Grundlage von Radioligandenbindungs- Studien vor, daß möglicherweise zwei Subtypen der α&sub2;-Adrenorezeptoren existierten. Diese anfängliche Arbeit wurde mit unterschiedlichen Geweben durchgeführt, die von unterschiedlichem beziehungsweise verschiedenen Spezies entnommen wurden. Während die Rezeptor-Heterogenität zwischen den unterschiedlichen Spezies als von Bedeutung betrachtet wird, wird der Begriff "Subtyp" von den Pharmakologen üblicherweise für eine Heterogenität reserviert, die innerhalb derselben Spezies und idealerweise innerhalb eines einzelnen Gewebes gezeigt werden kann. Bylund und Mitarbeiter haben später demonstriert, daß einige Bereiche des menschlichen Gehirns und des Rattengehirns zwei Populationen von α&sub2;-Adrenorezeptorstellen enthalten, die in ihrer Affinität für Prazosin um das 30- bis 40-fache verschieden sind. Diese Erkenntnis unterstützt die Einteilung der α&sub2;-Rezeptoren in A und B-Subtypen.
  • Einige Beispiele wohl bekannter alpha&sub2; (α&sub2;)-adrenerge Rezeptoren-selektiver Verbindungen, die in der Technik bekannt sind, sind:
  • Clonidin ist klinisch als hypotensives Mittel brauchbar, und wurde als abschwellendes Mittel für die Nase und als ein Mittel zum Senken des Augendruckes und als anästhetisches Hilfsmittel untersucht. Der Wirkungsmechanismus von Clonidin wurde als ein zentralwirkender α&sub2;-adrenerger Teilagonist beschrieben. Brimonidin (UK 14.304) ist ein neueres, lipophileres α&sub2;- adrenerges Mittel, das ebenfalls als Antihypertensivum, Mittel zur Senkung des Augendruckes und unter weiteren α&sub2;-Agonistenresponsiven Bedingungen untersucht wurde.
  • Noch weitere Beispiele bekannter α&sub2;-selektiver Agonisten, von denen bis jetzt berichtet wurden, daß sie α2A-Selektivität aufweisen, sind:
  • Berichte von Studien einer alpha2A-Adrenorezeptor-Aktivität für die oben dargestellten Verbindungen sind: Takano Y., et al., Eur. J. Pharmacol. 219 (3) Seite 465-468 (1992); Angel I., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 254 (3) Seiten 877-882 (1990) und Hirose, H., et al., J. Lab. Clin. Med. 121(1) Seiten 11-12 (1993). Die Studien untersuchten α2A-Rezeptoren bezüglich der Schmerzübertragung und Hyperglykämie.
  • Ein selektiver Agonist, wie der Begriff in dieser Erfindung verwendet wird, zeigt eine Verbindung an, die einen spezifischen Rezeptorsubtyp in Bevorzugung gegenüber anderen Rezeptoren verwandter, jedoch unterschiedlicher Subtypen bindet und diesen aktiviert. Beispielsweise ist eine Verbindung, die den α2A-Subtyprezeptor in Bevorzugung gegenüber den α2B oder α2C- Subtyprezeptoren bindet und aktiviert, ein α2A-selektiver Agonist. Aktivierung bedeutet, daß der Rezeptor induziert wird, ein biochemisches Ereignis auszulösen, das durch den speziellen Rezeptor kontrolliert und gesteuert wird. Eine Aktivierung kann weiterhin als Induktion des Rezeptors zur Expression seiner Funktion definiert werden.
  • Die Identifizierung von Subtypen der α&sub2;-Rezeptoren schritt schneller voran als die pharmakologische und physiologische Charakterisierung dieser Subtypen. Es wurden jedoch im Ziliarkörper des Auges α2A-Rezeptoren identifiziert und es wird somit postuliert, daß dieser einen Kontrollmechanismus beim Glaukom beziehungsweise grünen Star aufweisen (siehe Jin, Y. et al. J. Ocul. Pharamcol., 10 (1) Seiten 359-369 (1994)). Er wurde ebenfalls bei der Schmerzwahrnehmung oder alternativ Schmerzlinderung untersucht (siehe Millan, M. J., Eur. J. Pharmacol., 215 (2-3) Seiten 355-356 (1992))
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • In der vorliegenden Erfindung wurde herausgefunden, daß Verbindungen der Formel I, wie sie in den hierzu beigefügten Ansprüchen definiert sind, selektive Agonisten für α2A- Adrenorezeptoren sind.
  • Die α2A-Selektivität dieser Verbindungen wird in hohem Maße durch den auf dem Benzol- oder kondensierten aromatischen Ring an der durch Gruppe R&sub1; in Formel I belegten Position gesteigert. Ohne an eine spezielle Theorie gebunden sein zu wollen, wird bezüglich dieser Wirkung angenommen, daß der ortho- Substituent eine "Verdrehung" (Veränderung des Winkels, der durch den Schnitt der Ebenen der Phenyl- und Imidazol-Ringe gebildet wird) des Imidazolrings bezüglich des Benzolrings induziert. Die α2A-Selektivität wird weiterhin gesteigert, wenn die Substituenten an R&sub1;, R&sub2; oder R&sub3; dazu in der Lage sind, für den aromatischen Ring als Elektronen-Donoren zu fungieren. In Formel I ist R&sub1; Alkyl oder Alkenyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, -OR&sub4;, -SR&sub4;, -NR&sub4;R&sub4; oder -Si(R&sub4;)&sub3;, wobei R&sub4; Alkyl oder Alkenyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen repräsentiert oder Wasserstoff ist, wobei R&sub2; und R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus R&sub1; und Wasserstoff besteht; oder wobei R&sub1; und R&sub2; zusammen genommen einen kondensierten Ring mit der Phenyl- Komponente bilden und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -(CH&sub2;)&sub4;, -NH(CH&sub2;)&sub2;NH-, -O(CH&sub2;)&sub2;O-, -NR(OH&sub2;)&sub2;O-, -S(CH&sub2;)&sub2;S-, -NH(CH&sub2;)S- und -O(CH&sub2;)&sub2;S- besteht, und wobei R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus R&sub1; und Wasserstoff besteht; oder wobei R&sub2; und R&sub3; zusammen genommen einen kondensierten Ring mit der Phenylkomponente bilden und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -(CH&sub2;)&sub4;, -NH(CH&sub2;)&sub2;NH-, -O(CH&sub2;)&sub2;O-, -NH(CH&sub2;)&sub2;O-, -S(CH&sub2;)&sub2;S-, -NH(CH&sub2;)S- und -O(CH&sub2;)&sub2;S-, CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=N- und -N=CH-N=CH- oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon besteht.
  • Für die vorhergehenden unsymmetrischen Atomreihen, die R&sub1;/R&sub2; oder R&sub2;/R&sub3; repräsentieren, können die Anlagerungsatome an deren Ende jeweils in jeder Orientierung an den Ring binden. Beispielsweise kann bei -CH=N=CH=N- das erste Kohlenstoffatom an den Benzolring an R&sub2; und das endständige Stickstoffatom an R&sub3; binden, oder das Umgekehrte ist ebenfalls möglich (letzter Stickstoff an R&sub2; und erster Kohlenstoff an R&sub3;).
  • Diese Verbindungen sind weiterhin bei der Behandlung von Zuständen brauchbar, die mit der adrenergen Kontrolle durch die α2A-Rezeptoren verbunden sind. Beispiele von Zuständen, die behandelt werden können sind: Peripherer Schmerz, Reduktion oder Aufrechterhaltung des Augeninnendrucks oder der Symptome des Glaukoms bei zumindest einem Auge und kardiovaskuläre Hypertension beziehungsweise Bluthochdruck. Weitere therapeutische Verwendungen sind Sedation beziehungsweise Beruhigung, bei der Behandlung der Hyperglykämie und bei der Förderung der Wirkungen von Anästhetika.
  • Somit betrifft die Erfindung ebenfalls eine Verbindung der Formel I zur Verwendung bei einem Verfahren zum selektiven Stimulieren von adrenergen α2A-Rezeptoren der menschlichen oder nicht-menschlichen Säugetiere, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch akzeptabler Salze hiervon an ein Säugetier umfaßt, das einer α2A- Adrenorezeptor-Stimulation bedarf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dazu brauchbar, eine oder mehrere erwünschte therapeutische Wirkungen bei einem Säugetier bereit zu stellen.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel I liegen ebenfalls innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Pharmazeutisch akzeptable Säure-Anlagerungssalze bzw. Säure-Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen, die aus Säuren gebildet werden, die nicht toxische Anlagerungs- bzw. Additionssalze bilden, die pharmazeutisch akzeptable Anionen enthalten, wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat oder Phosphorsäure, Acetat, Maleat, Fumarat, Oxalat, Laktat, Tartrat, Citrat, Glukonat, Saccharat oder p-Toluolsulfonat-Salze. Ein pharmazeutisch akzeptables Salz kann jedes Salz sein, das die Aktivität der Mutter- beziehungsweise Stammverbindung aufrecht erhält und das auf das Subjekt, dem es verabreicht werden soll, und im Kontext, in dem sie verabreicht wird, keine schädliche oder ungünstige Wirkung ausübt.
  • Organische Amino-Salze können mit Aminen, insbesondere Ammoniumsalzen wie beispielsweise Mono-, Di- und Trialkylaminen oder Ethanolaminen hergestellt werden. Salze können ebenfalls mit Coffein, Tromethamin und ähnlichen Molekülen gebildet werden. Wo ein Stickstoffatom existiert, das ausreichend basisch ist, um zur Bildung von Säure- Additionssalzen in der Lage zu sein, kann derartiges mit irgend einer anorganischen oder organischen Säure oder einem Alkylierungsmittel wie beispielsweise mit Methyliodid gebildet werden. Irgend eine aus einer Vielzahl von einfachen organischen Säuren wie beispielsweise Mono- Di- oder Trisäuren können ebenfalls verwendet werden. Ein pharmazeutisch akzeptables Salz kann für jede Verbindung der Erfindung hergestellt werden, die eine Funktionalität aufweist, die zur Bildung eines derartigen Salzes in der Lage ist, beispielsweise ein saures Salz einer Amino-Funktionalität bzw. -funktionellen Gruppe.
    • ALLGEMEINE AUSFÜHRUNGSFORMEN Definitionen
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten alle die (2-Imidazolyl)amino-Strukturen wie folgt:
  • Diese Gruppe ist durch das exozyklische Stickstoffatom an einem aromatischen Ring angelagert beziehungsweise gebunden. Weitere adrenerge Verbindungen sind in der Technik ebenfalls bekannt, die den Imidazol-Ring nicht aufweisen. Derartige Verbindungen sind beispielsweise die folgenden:
  • Diese Verbindungen existieren als Tautomere, bei denen die Doppelbindung sich von einem Stickstoffatom zum Anderen verschieben kann. Die chemische Nomenklatur dieser Verbindungen ist: 2-Aminoimidazoline und 2-Iminoimidazolidine (von links nach rechts). Keine tautomere Form dieser Verbindungen ordnet eine Doppelbindung an der 4-5 Position des Imidazol-Rings an.
  • Der Begriff "Alkyl" wie hierin verwendet betrifft und schließt normale bzw. geradkettige und verzweigtkettige Alkylgruppen ein. Der Begriff "niederes Alkyl", soweit er nicht anderweitig speziell definiert ist, schließt normale bzw. unverzweigte Alkylgruppen von 1-6 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettige Alkylgruppen von 3-6 Kohlenstoffatomen ein. In ähnlicher Weise schließen die Begriffe "Alkenyl" und Alkinyl" geradkettige und verzweigtkettige Gruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen ein, wenn die Ketten unverzweigt sind und 3-6 Kohlenstoffatomen, wenn die Ketten verzweigt sind.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bezüglich der Formel I diejenigen, bei denen R&sub1; nicht Wasserstoff ist und es wird bevorzugt, daß R&sub1; und/oder R&sub2; und/oder R&sub3; Substituenten sind, die zur Elektronen-Donation an den aromatischen Ring in der Lage sind. Gruppen, die dazu in der Lage sind, als Elektronen- Donoren für den Ring zu fungieren, schließen an den Arylring an die von R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; belegten Positionen kondensierte Ringe ein.
  • Eine empirische Messung des Elektronen-Donor-Vermögens von Substituenten mit nur einem oder vielen Atomen an aromatischen, insbesondere Benzol-Ringen sind Hammett Werte (entnommen aus dem Sigma-Wert in der Hammett-Gleichung):
  • log(K/Kº) = pσ.
  • Eine weitere Messung für die individuellen Atome ist die Elektronegativität. Diese ist ein Maß des Vermögens einzelner Atome, Elektronen abzugeben oder anzuziehen, jedoch sind diese Werte für Substituenten mit vielen Atomen nicht verfügbar und sie messen den "Zug" auf Elektronen, den ein Atom in einer kovalenten Bindung durchführt. Die Hammett-Sigma Werte messen den Einfluß der Substituenten-Wirkung auf die Reaktivität von Substraten und wurden für Substituenten, die meta- und paraständig zur Substrat-Gruppe auf den Benzolringen sind, gemessen. Tabellen dieser Messungen können in organischen und physikalisch-organischen Textbüchern gefunden werden, beispielsweise in Vogels Handbook of Organic Chemistry. In vielen fällen werden diese Werte durch Vergleich der Säure- Dissoziationskonstante der in geeigneter Weise substituierten aromatischen Carbonsäure mit der unsubstituierten aromatischen Carbonsäure gemessen. Vor Substituenten in der ortho-Position können, wegen ihres Nachbareffektes aus der engen Nähe des Substituenten zum Reaktionszentrum auf dem Ring, die σortho- Werte nicht in jedem Falle verläßlich gemessen werden und werden somit nicht veröffentlicht.
  • Jedoch ergeben für die Zwecke der Definition dieser Erfindung die σmeta-Werte ein Maß der Elektronendonation an den Ring eines Substituenten an der ortho-Position, wobei Nachbarschaftseffekte nicht entgegenstehen. Der σ-Wert für Wasserstoff ist Null, wie es zu erwarten ist, weil diese Messungen ein Vergleich einer Verbindung mit Substituenten gegen die nichtsubstituierte Verbindung ist, das heißt eine "wasserstoffsubstituierte" Verbindung. Die Anmelder kennen keine bessere empirische Messung der Elektronendonation an einem aromatischen Ring zur Definition des Umfangs der vorliegenden Erfindung, die Atom-Substituenten und Ringkondensation einschließt. Deswegen wird dem σmeta-Werten, wie sie mittels bekannter Einrichtungen in der Technik gemessen wurden, für eine Messung der Elektronendonation durch Substituenten sowohl an Phenyl- als auch kondensierten aromatischen Ringsysteme Vertrauen geschenkt.
  • Beschreibungen von experimentellen Verfahren zur Messung von σ-Werten, die nicht in veröffentlichten Listen erhältlich sind, können in Advanced Organic Chemistry, J. March, McGraw Hill Book Company, Seiten 251-253 (1977) gefunden werden. Für einen Überblick der Hammett-Gleichung siehe Jaffé, Chem. Rev. 53, 191 (1953). Tabellen der rho (p)- Werte für die Gleichungen können bei Wells, Chem. Rev. 63, 171-218 (1963) und Bekkum, Verkade und Wepster, Recl. Trav. Chim. Pavs Bas 78, 821- 827 (1959) gefunden werden.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen Verbindungen mit einem ortho-Substituenten, der ein σmeta von 0,4 oder weniger aufweisen. Noch bevorzugter sind diejenigen Verbindungen diese, die eine Elektronendonor-Gruppe mitσmeta-Werten von ungefähr 0,15 oder weniger aufweisen (einschließlich derjenigen Substituenten, die negative σ-Werte aufweisen), in der Position R&sub1;. Noch mehr bevorzugt sind diejenigen Verbindungen mit Elektronen abgebenden Gruppen die an R&sub2; und/oder R&sub3; ebenso wie an R&sub1; angeordnet sind. Am meisten bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, die einen gesättigten heterozyklischen Ring kondensiert an den Benzolring an den von R&sub2; und R&sub3; belegten Positionen aufweisen, zusätzlich zu einer Elektronendonor-Gruppe mit einem σ-Wert von ungefähr 0,15 oder weniger (einschließlich derjenigen Substituenten, die negative σ-Werte aufweisen) an R&sub1;.
  • Schema I zeigt den allgemeinen Syntheseweg, um die 2- Aminoimidazol-Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu gewinnen. R1, R2 und R3 sind wie in Formel I oben definiert. Kurz gesagt wird ein wahlweise substituiertes Anilin (Aminobenzol) mit einer starken Base wie beispielsweise Kaliumhydrid in Tetrahydrofuran behandelt, und dann mit Phenylcyanat reagieren gelassen. Das sich ergebende N-Cyanoanilin wird unter Rückflußkühlung mit Aminoacetaldehyddiethylacetal in Ethanol mit Methansulfonsäure oder einer anderen protischen Säure erhitzt, um das N-(2,2-Diethoxyethyl)-N"-(anilino)guanidin zu erzeugen. Die Diethoxykomponente wird in 20% HCl hydrolysiert und dann zyklisiert, um den Imidazol-Ring zu bilden, durch Behandlung mit einer wässrigen Base wie beispielsweise NaOH, um die N-(2-Imidazolyl)aminobenzolverbindungen mit variierendem Substituenten auf dem Benzolring zu ergeben. Durch Starten bei einem Ringsystem, das eine Aminogruppe als eine Alternative zu Aminobenzolen trägt, wie beispielsweise der 6-Aminochinoxalin- Ring, können andere Verbindungen in diesem Falle das 6-(N- cyano)aminochinoxalin erzeugt werden. SCHEMA I
  • Die Erfindung wird weiterhin durch die nachfolgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulicht, die für eine spezielle Art, die Erfindung auszuüben, veranschaulichend sind und den Umfang der beigefügten Ansprüche nicht einschränken sollen.
    • Beispiel 1: 2-N-(Phenyl)amino-1H-imidazol
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die allgemeine Synthese- Methodik, obwohl das Produkt der Reaktionsfolge nicht im Umfang der Formel I liegt.
    • A. N-Cyanoanilin
  • Anilin (5,00 g, 53,7 mmol) wurde in wasserfreiem Ether (25 ml) und Pentan (25 ml) gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Das Cyanbromid 10,00 g (105 mmol) wurde der abgekühlten Anilin-Lösung zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert, um ein Aufschlämmungsprodukt zu liefern. Ether wurde der Aufschlämmung zugesetzt und das sich ergebende Präzipitat wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um reines N-Cyanoanilin zu ergeben (4,6 g, 72% Ausbeute).
    • B. N-(2,2-Diethoxyethyl)-N'-(phenyl)guanidin
  • Das Cyanamid (4,6 g, 39 mmol) wurde in wasserfreiem Ethanol (100 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde Aminoacetaldehyddiethylacetal (Aldrich, 15,5 g 117 mmol) und Methansulfonsäure (Aldrich, 4,14 g, 39 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückflußkühlung erhitzt, bis Ausgangsmaterial nicht länger über Dünnschichtchromatographie beobachtet werden konnte (48 h). Das Roh-Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Flash-Chromatographie auf Siliciumdioxid mit 5% Methanol, gesättigt mit Ammoniak/Chloroform, gereinigt, um N-(2,2- Diethoxyethyl)-N-(phenyl)guanidin (6,5 g, 66%) als ein dickes Öl zu ergeben, das auf den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung übertragen wurde.
    • C. 2-N-(Phenyl)amino-1H-imidazol
  • Das Acetal des letzten Schrittes (1,3 g, 5,17 mmol) wurde in einer Lösung von konzentrierter Salzsäure (Mallinkcrodt, 37%, 10 ml) und Wasser (10 ml) bei 0ºC für 1 Stunde gelöst. Die Lösung wurde durch Zusatz von 6N Natriumhydroxid alkalisch gemacht (pH = 14) und für 15 Minuten gerührt. Die sich ergebende Lösung wurde in Methylenchlorid extrahiert, konzentriert und durch Flash-Chromatographie auf Siliciumdioxid mit 5% Methanol, gesättigt mit Ammoniak/Chloroform, gereinigt, um 2-N- (Phenyl)amino-1H-Imidazol (35 mg, 4,5%) zu ergeben.
    • Beispiel 2: 5-Methyl-6-N-(2-Imidazolyl)aminochinoxalin(6) A. 5-Methyl-6-(N-Cyano)aminochinoxalin(4)
  • Einer Aufschlämmung von Kaliumhydrid (3,70 g, 92,27 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) bei -78ºC, wurden 6- Amino-5-methylchinoxalin (3) (6,37 g, 40,12 mmol) in THF (60 ml) über eine Kanüle zugesetzt. Dieses Gemisch wurde bei 0ºC 1 Stunde lang gerührt. Nachdem die Gasbildung nachließ, wurde Phenylcyanat (5,25 g, 44,13 mmol) über eine Spritze zugesetzt. Dieses Gemisch wurde für zusätzliche 4 Stunden bei 0ºC gerührt. Wasserfreier Diethylether (30 ml) wurde der gerührten Lösung zugesetzt und das sich ergebene Präzipitat wurde abfiltriert, in H&sub2;O gelöst, heiß filtriert, auf pH 6 mit HCl (6N) neutralisiert und das sich ergebende Präzipitat wurde abfiltriert. HCl wurde ebenfalls tropfenweise der Stammlösung zugesetzt, bis sich ein Präzipitat bildete. Das Präzipitat wurde abfiltriert, in H&sub2;O gelöst, heiß filitriert, mit HCl auf pH 6 neutralisiert und dieses Präzipitat wurde gesammelt und mit den anderen Feststoffen kombiniert. Die kombinierten Feststoffe wurden in Diethylether 1 Stunde lang aufgeschlämmt und abfiltriert. Diese Feststoffe wurden im Vakuum getrocknet, um reines 4 (4,98 g) in 68%iger Ausbeute zu ergeben.
  • ¹H NMR(DMSO): 2.57 (s, 3h), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.90-10.10 (brs, 1H)
  • ¹³C NMR(DMSO): 10.40, 112.32, 119.80, 120.36, 128.19, 137.10, 138.97, 141.54, 143.59, 145.18
  • IR(KBr): 3220, 2239, 1618, 1500 cm&supmin;¹
  • MS: Exakt berechnete Masse für C&sub1;&sub0;H&sub8;N&sub4; (M&spplus;) 184,0748, gefunden 184,0762.
    • B. N-(2,2Diethoxyethyl)-N"-[6-(5-methylchinoxalinyl)]guanidin(5)
  • Eine Aufschlämmung aus 4 (1,43 g, 7,76 mmol) in wasserfreiem Ethanol (120 ml) in einem 2-Hals Rundkolben, der mit einem Refluxkondensator ausgestattet war und mit einer Drierite® Trocken-Säule wurde Aminoacetaldehydiethylacetal (4,13 g, 31,03 mmol) und Methansulfonsäure (Aldrich, 0,75 g, 7,76 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückflußkühlung erhitzt, bis kein Ausgangsmaterial mehr länger durch Dünnschichtchromatographie beobachtet werden konnte (48 h). Das Rohreaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Flash- Chromatographie auf Siliciumdioxid mit 10% Methanol, gesättigt mit Ammoniak/Chloroform gereinigt, um 5 als einen blassen Schaum zu liefern, der auf die nächste Reaktion ohne weitere Reinigung übertragen wurde.
  • ¹H NMR(CDCl&sub3;): 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.55 (s, 3H), 3.43 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.52-3.64 (m, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 4.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.90-5.20 (brs, 3H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
  • MS: Exakt berechnete Maße für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub5;O&sub2;(M&spplus;-C&sub2;H&sub5;&spplus;)288,1460, gefunden 288,1458.
    • C. 5-Methyl-6-N-(2-Imidazolyl)aminochinoxalin (6)
  • Das Acetal (5) wurde in einer Lösung aus konzentrierter HCl (Mallinkrodt 37%, 15 ml) und Wasser (15 ml) bei 0ºC gelöst. Gelegentlich bildete sich ein farbloses Präzipitat bald nach Zusatz von HCl und wurde durch Filtration entfernt. Die sich ergebende Lösung wurde 1 Stunde gerührt, während sie auf Umgebungstemperatur aufwärmte. Die Lösung wurde durch Zusatz von 6N Natriumhydroxyd alkalisch gemacht (pH = 14) und 15 Minuten lang gerührt, bevor der pH wiederum durch Zusatz von 1N HCl auf neutral eingestellt wurde. Das gelbe Präzipitat wurde abfiltriert und durch Siliciumdioxid unter Verwendung von 5% Ammoniak gesättigtem MeOH/CHCl&sub3; filtriert, um ein reines Produkt zu liefern. Die Stammlösung wurde lyophilisiert beziehungsweise gefriergetrocknet und das im Stammlösungs-Rest zurückbleibende Produkt wurde in Ethanol extrahiert und das NaCl wurde abfiltriert. Dieses Rohprodukt wurde desgleichen durch Siliciumdioxid filtriert und beide reinen Anteile wurden vereinigt, um reines 6 (1,46 g, 6,49 mmol) in 79%igem Ertrag durch zwei Schritte zu ergeben.
  • Elementaranalyse: Berechnet für C12H11N5:
  • Theoretisch H 4,92 C 63,98 N 31,09
  • gefunden H 4,83 C 63,74 N 30,95
  • ¹H NMR(DMSO): 2.62 (s, 3h), 6.70-6.90 (brs, 2H), 7.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 11.0 (brs, 1H).
    • Beispiel 3: 5-Brom-6-N-(2-Imidazolyl)aminochinoxalin (Vergleichsbeispiel) A. 5-Brom-6-(N-Cyano)aminochinoxalin, Natriumsalz
  • Einer Lösung von 6-Amino-5-bromchinoxalin(6,61 g, 29,4 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde bei Raumtemperatur beziehungsweise Umgebungstemperatur Natriumhydrid (Aldrich 60%ige Suspension in Öl, 1,77 g, 73,5 mmol) portionsweise zugesetzt. Als sich die Gasbildung verminderte wurde das Gemisch unter Rückflußkühlung 90 Minuten lang unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und Phenylcyanat wurde über eine Spritze zugesetzt. Dieses Gemisch wurde für zusätzliche 2 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt, bevor es auf 50% seines originalen Volumens konzentriert wurde. Das sich ergebende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gespült und im Vakuum getrocknet, um 5-Brom-6-(N-Cyano)aminochinoxalin, Natriumsalz (16,60 g), ein gelb-grüner Feststoff in 83%iger Ausbeute zu ergeben.
  • ¹H NMR(DMSO): 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.64 (d. J = 9.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
  • MS: Exakte Maße berechnet für C&sub9;H&sub5;BrN&sub4; (M&spplus;) 247,9697, gefunden 247,9700.
    • B. N-(2,2-Diethoxyethyl)N'-[6-(5-bromchinoxalinyl)guanidin
  • Einer Lösung von 5-Brom-6-(N-Cyano)aminochinoxalin, Natriumsalz (0,26 g, 0,94 mmol) in wasserfreiem Ethanol (25 ml) in einem 2-hals Rundkolben, der mit einem Reflux-Kondensator und einer Drierite® Trocken-Säule ausgestattet war, wurde Aminoacydaldehyddiethylacetat (Aldrich, 0,19 g, 1,39 mmol) gefolgt von Methansulfonsäure (Aldrich, 0,11 g, 1,13 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückflußkühlung erhitzt, bis Ausgangsmaterial nicht mehr länger über Dünnschichtchromatographie beobachtet werden konnte (24 h). Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, in Ethylacetat aufgenommen, mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Anteile wurden filtriert und erneut zu einem braunen Öl konzentriert, das durch Flash-Chromatographie auf Siliciumdioxid mit 40% Tetrahydrofuran/Ethylacetat gereinigt wurde, um N-(2,2-Diethoxyethyl)-N'-[6-(5-bromchinoxalinyl)] guanidin (0,27 g, 0,70 mmol) in 74%iger Ausbeute zu ergeben. Kleine Mengen an Verunreinigungen wurden mit dem Produkt coeluiert, störten jedoch die nachfolgenden Reaktionen nicht.
  • ¹H NMR(CDCL&sub3;): 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.46 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.71-3.83 (m, 2H) 4.70 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.90 (brs, 1H), 5.25 (brs, 2H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H)
  • MS: Exakte Masse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;BrN&sub5;O&sub2; (M&spplus;-C&sub2;H&sub5;&spplus;) 352,0409,
  • gefunden 352,0401.
    • C. 5-Brom-6-N-(2-Imidazolyl)-aminochinoxalin
  • Die Verbindung von Beispiel 6 (3,10 g, 8,14 mmol) wurde in einer Lösung aus konzentrierter Salzsäure (37%, 15 ml) und Wasser (15 ml) bei 0ºC gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde 2 Stunden lang gerührt, während sie auf Raumtemperatur aufwärmte. Die Lösung wurde dann durch den Zusatz von 2N Natriumhydroxid alkalisch gemacht (pH = 13) und für 10 Minuten gerührt, bevor der pH durch den Zusatz von 1N Salzsäure erneut zurück auf Neutral eingestellt wurde. Das gelb-grüne Rohprodukt wurde abfiltriert und die Stammlösung wurde lyophilisiert. Das Rohprodukt, das im Stammlösungs-Rest zurückblieb, wurde in Methanol extrahiert und das Natriumchlorid wurde durch Filtration entfernt. Die Rohprodukt-Anteile wurden vereinigt und an Siliciumdioxid mit Methanol vor Flash- Chromatographie auf Siliciumdioxid mit 10% Methanol/Chloroform angehaftet, um reines 5-Brom-6-N-(2-imidazolyl)aminochinoxalin (1,86 g, 6,41 mmol) in 79%iger Ausbeute zu ergeben.
  • ¹H NMR(DMSO): 6.65-6.70 (brs, 2H), 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 11.29 (brs, 1H).
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub8;BrN&sub5;:
  • Theoretisch H 2,78 C 45,54 N 24,14
  • gefunden H 2,82 C 45,73 N 23,90 Schema II
  • Reagenzien: a) Br-CH&sub2;-CH&sub2;-Br, NaI(5 mol%), Aceton; b) CH&sub3;O(O)C(O)OC(O)CH&sub3;, PPA; c) NaClO; d) EtO&sub2;CCl, Diisopropylamin; e) NaN&sub3;; f) Benzylalkohol, Δ; g) H&sub2;, Pd-C; h) N,N-2,2-(diethoxy)- ethylcarbodiimid, CH&sub3;SO&sub3;H; 1) HCl, H&sub2;O
  • Beispiel 4 liefert experimentelle Einzelheiten der in Schema II dargestellten Synthese, die 5-Methyl-6-N-(2-Imidazolyl)- amino-1,4-benzodioxan liefert.
    • Beispiel 4: 5-Methyl-6-N-(2-Imidazolyl)-amino-1,4-benzodioxan A. 5-Methyl-1,4-benzodioxan
  • Ein Gemisch von 3-Methylcatechol /12,4 g, 100 mmol, Aldrich), 1,2-Dibromethan (9,5 ml, 110 mmol, Aldrich) und Caliumcarbonat (34,6 g, 0,25 mol) in Aceton wurde unter Rückflußkühlung unter mechanischem Rühren in einem Morton-Kolben unter Argon über Nacht erwärmt. Ausgangsmaterial lag vor, so wurde Natriumiodid (0,75 g, 5,0 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde für zusätzliche 48 Stunden aufgewärmt, und zu diesem Zeitpunkt wurde die schwarze Aufschlämmung in Wasser gegossen und mit Ether dreimal extrahiert; die Etherschicht wurde einmal mit 5% Natriumthiosulfat gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, durch ein 1 inch (Zoll) tiefes mal ¹/&sub2; inch (Zoll) breites Kissen von Siliciumdioxid (gut mit Ether ausgewaschen) durchgeleitet, konzentriert und destilliert (Kugelrohr, 80ºC, 0,05 mm Hg), um 10,5 g goldfarbenes Öl zu liefern, das leichte Verunreinigungen zeigte, wie durch NMR festgestellt wurde. Eine Flash- Chromatographie (400 ml SiO&sub2; in einer 2 Zoll mal 8 Zoll-Säule eluiert mit 5% Ethylacetat in Hexan) lieferte 9 g reines Produkt.
    • B. 5-Methyl-6-acetyl-1,4-benzodioxan
  • Ein Gemisch des Benzodioxans (A) (60 mmol, 9,0 g) und Essigsäureanhydrid (60 mmol, 6,13 g, Aldrich) wurde mit Polyphosphorsäure (76,4 g) bei 55-62ºC in einem Heizbad unter mechanischem Rühren unter Stickstoff 90 Minuten lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und durch Zusatz von 100 ml Wasser abgeschreckt beziehungsweise abgelöscht. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und dreimal mit Ether extrahiert. Die kombinierte Etherfraktion wurde zweimal mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, einmal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert, um einen öligen Halb-Feststoff zu ergeben. Die Chromatographie (SiO&sub2; in einer 2 Zoll mal 6 Zoll-Säule, eluiert mit 10% Ethylacetat in Hexan) ergab 4,0 g kristallinen Feststoff, 1,5 g eines reinen Öls und eine 2 g-Gemisch, das ebenfalls ein Öl war. 1H NMR legt nahe, daß die kristalline Fraktion das erwünschte Produkt war. Eine Röntgen-Kristallographie bestätigte diese Annahme.
    • C. 5-Methyl-6-corboxy-1,4-benzodioxan
  • Frisches Natriumhypochlorit wurde durch Behandeln mit Ca(ClO)&sub2; (80 mmol, 11, 43 g) in 50 ml Wasser mit Na&sub2;CO&sub3; (76 mmol, 8,05 g) und NaOH (24 mmol, 0,96 g) in 25 ml Wasser hergestellt. Dieser Lösung, die sich nach Aufwärmen unter Mischen und anschließender Filtration ergab, wurde festes Acetophenon (vorhergehendes Beispiel A) (20 mmol, 3,84 g) zugesetzt. Dieses Gemisch wurde über Nacht bei 60ºC in einem Heizbad erwärmt. Das wäßrige Material wurde einem Trenntrichter zugesetzt und zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Das Material wurde dann auf einen Erlenmeyerkolben übertragen und tropfenweise mit konzentrierter HCl behandelt, bis die Lösung einen pH von 3 erreichte. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und gut mit Wasser gewaschen. Die NMR war mit dem vorgeschlagenen Produkt konsistent.
    • D. 5-Methyl-6-N-(2-Imidazolyl)-amino-1,4-benzodioxan
  • Ein Gemisch von Diisopropylethylamin (25 mmol, 4,35 ml) und der Säure aus dem vorhergehenden Beispiel (20 mmol, 3,95 g) in Aceton wurde tropfenweise mit Ethylchloroformat (21 mmol, 2,01 ml) in einem Eisbad über 10 Minuten behandelt. Nach 30 Minuten bei 0ºC wurde eine Lösung von NaN&sub3; (40 mmol, 2,6 g, ACS Reagent) in Wasser tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt, Nach 45 Minuten bei 0ºC wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und dreimal mit Diclomethan gewaschen. Diese Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert, um ein Öl zu ergeben, das in Toluol und Benzylalkohol unter Rückflußkühlung für 2 Stunden erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf ein Öl konzentriert, um das 6-Benzylurethan von 5- Methylbenzodioxan zu liefern. Das Amin wurde durch Behandlung des Urethans mit 200 mg 10% Pd auf Kohlenstoff in THF und Wasserstoffgas freigesetzt.
  • Unter Verwendung des freien Amins (D) wurde das genannte Produkt analog Beispiel 3 unter Verwendung der in den Teilen A, B und C wie oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • ¹H NMR(DMSO): 2.00 (s, 3H), 4.12-4.23 (dd, 4H, J = 7.14 Hz, 25.8 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 11.48 Hz), 6.6 (s, 2H), 7.14 (d, 1H, J = 8.79 Hz), 7.45 (s, 1H), 10.4-10.6 (s, 1H).
  • ¹³C NMR(DMSO): 9.73, 63.52, 64.36, 110.83, 113.69, 114.56, 134.82, 137.63, 141.24, 146.48
  • MS: HRMS exakt berechnete Masse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2; (M&spplus;) 231, 1007, gefunden 231,1008.
  • Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;:
  • Theoretisch H 5,67 C 62,32 N 18,17
  • gefunden H 5,57 C 62,11 N 18,08
    • Beispiel 5: Experimentelle Assays: Bindungsaffinitäten und Rezeptoraktivierung Rezeptorbindungs-Assays A.
  • Gewebspräparation: Membran-Suspensionen wurden aus menschlicher Hirnrinde (HCC = human cerebral cortex, für α&sub1;-Rezeptoren) hergestellt, die von der UCI Organ- und Gewebsbank bezogen wurden. Kurz gesagt wurden die Gewebe (1 g) in 25 ml eiskaltem 5 mM Tris pH 7,4 mit einem Polytron Homogenisiergerät 30 Sekunden lang bei Einstellung Nummer 7 homogenisiert und 10-12 Minuten bei 300 · g bei 4ºC zentrifugiert. Der Überstand wurde durch 2 Schichten einer Gaze filtriert und 1 : 2 mit 50 mM Tris-HCl Puffer, pH 7,4 verdünnt, dann bei 49.000 · g 20 Minuten lang zentrifugiert. Die Pelletfraktion wurde dreimal gewaschen (resuspendiert in Tris-HCl Puffer und 20 Minuten bei 49.000 · g zentrifugiert). Das Pellet wurde dann bis zum Bindungs Assay bei -80ºC aufbewahrt.
  • Zellherstellung: Chinesische Hamster Ovar-Zellen (Chinese Hamster ovary = CHO), die die menschlichen α2A und menschlichen α2C (CHO-C10 und CHO-C4)-Rezeptoren exprimierten und CHO-Zellen (CHO-RNG), die den Ratten α2B-Adrenorezeptor exprimieren, wurden nahe der Konfluenz beziehungsweise dem Zusammenfließen in Dulbecco's modified Eagle's medium gezüchtet, das mit 10% fötalem Kalbsserum ergänzt war, unter Verwendung von Standardzellkultur-Verfahren. Die Zellen wurden durch Abkratzen und durch Anordnen von diesen in kaltem Puffer der nachfolgenden Zusammensetzung geerntet: 50 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA pH 7,4). Die Zellen wurden dann mit einem Polytron-Homogenisiergerät für 2 · 10 Sekunden bei Einstellung Nummer 7 homogenisiert und 20 Minuten lang bei 49.000 · g zentrifugiert. Die Pelletfraktion wurde gewaschen (resuspendiert in Tris-HCl, pH 8-Puffer und 15-20 Minuten lang bei 49.000 · g zentrifugiert) und zwar zweimal und bei -100ºC bis zum Bindungsassay aufbewahrt.
  • Bindungsstudien: Die Radioliganden [³H]Rauwolscin (spezifische Aktivität 80 Ci/mmol) und [³H]Prazosin (spezifische Aktivität 76 Ci/mmol) wurden von New England Nuclear, Boston, MA bezogen. Der gefrorene Membran-Pellet wurde in 25 mM Glycin/Glycin, pH 7,5 resuspendiert und mit dem Radioliganden unter den nachfolgenden Bedingungen inkubiert: CHO-C10, CHO-RNG, CHO-C4-[³H] Rauwolscin, 22ºC, 30 Minuten; RKC-[³H]Rauwolscin, 0ºC, 120 Minuten; und HCC-[³H] Prazosin 22ºC 30 Minuten in einem Endvolumen von 500 ul. Am Ende der Inkubationsperiode wurden die Proben durch Glasfilter (Whatman GF/B) in einem 96 Well- bzw. Vertiefungszell-Erntegerät filtriert und schnell viermal mit 4 ml eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer gewaschen. Die Filter wurden dann im Trockenschrank getrocknet und auf Szintillationsvials übertragen, die 10 ml Beckman's Ready Protein® Szintillations-Cocktail zum Zählen enthielten. Die spezifische Bindung, definiert durch 10 uM Phentolamin für Konkurrenz-Studien war wie folgt: 2,4 nM[³H]Brimonidin-RblCB 62%; 2,4 nM[³H]Rauwolscin-RblCB 75%; 2 nM[³H]Rauwolscin-RbKc 88%; 0,3 nM[³H]Rauwolscin-CHO-C10 99%; 0,4 nM[³H]Rauwolscin-CHO-RNG 99%, 0,3 nM[³H] Prazosin 87% und 1 nM[³H] Rauwolscin-CHO-C4 90%. Die Proteinkonzentrationen wurden mit einem Protein Assay kit von Bio Rad bestimmt. Die Bindungsisotherme, Gleichgewichtsdissoziation und Affinitätskonstanten wurden untersucht und durch die nicht lineare least squares-Kurve (Methode der kleinsten Quadrate)-Anpassungsprogramme EBDA (BioSoft) oder durch AccuFit Competition/Saturation von Beckman bestimmt.
    • B.
  • Zellherstellung; Chinesische Hamsterovar (CHO)-Zellen, die die menschlichen α2A (CHO-10-C10) und die Ratten α2A- (CHO-RNG) α2A-Adrenorezeptoren exprimierten, wurden nahe der Konfluenz in Dulbecco's modified Eagle's medium gezüchtet, das mit 10% fötalem Kalbsserum ergänzt wurde, unter Verwendung von Standard-Zell- Kulturverfahren. Die Zellen wurden durch Abkratzen und durch Anordnen derselben in kaltem Puffer der folgenden Zusammensetzung geerntet: 50 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, pH 7,4). Die Zellen wurden dann mit einem Polytron Homogenisiergerät für 2 · 10 Sekunden bei Einstellung Nummer 7 homogenisiert und für 20 Minuten bei 49.000 · g zentrifugiert. Die Pelletfraktion wurde 2 x gewaschen (resuspendiert in Tris-HCl, pH 8 -Puffer und für 15-20 Minuten bei 49.000 · g zentrifugiert) und bei -100ºC bis zum Bindungsassay aufbewahrt.
    • Bindungsstudien: Bestimmung von Ki
  • Die Radioliganden [³H]Rauwolscin (spezifische Aktivität 80 Ci/mmol) und [³H]Prazosin (spezifische Aktivität 76 Ci/mmol) wurden von New England Nuclear, Boston, MA, bezogen. Der gefrorene Membran Pellet wurde in 25 mM Glycin/Glycin, pH 7,4 resuspendiert und mit Radioliganden unter den nachfolgenden Bedingungen inkubiert: CHO-C10, CHO-RNG, CHO-C4-[³H]Rauwolscin, 22ºC, 30 Minuten; und HCC-[³H]Prazosin, 22ºC, 30 Minuten in einem Endvolumen von 500 ul. Am Ende der Inkubationsperiode wurden die Proben durch einen Glasfaserfilter (Whatmann GF/B) in einem 96 well Zell-Erntegerät filtriert und schnell viermal mit 4 ml eiskaltem 50 mN Tris-HCl Puffer gewaschen. Die Filter wurden dann im Trockenschrank getrocknet und auf Scintillationsvials übertragen, die 5 ml Beckmann's Ready Protein® Scintillationscocktails zum Zählen enthielten. Die spezifische Bindung, definiert durch 10 uM Phentolamin für Konkurrenzstudien, war wie folgt: 0,3 nM[³H]Rauwolscin-CHO-C10 99%; 0,4 nM[³H]Rauwolscin-CHO-RNG 99% und 0,3 nM[³H]Prazosin-HCC 87%. Die Protein-Konzentrationen wurden mit einem Protein Assay kit von Bio Rad bestimmt. Die Bindungsisotherme, Gleichgewichts- Dissoziations- und Affinitäts-Konstanten wurden untersucht und durch die nicht lineare kleinste Quadrate-Kurven (least squares curves)-Einstellungsprogramme AccuFit Competition/Saturation von Beckman bestimmt.
    • Funktionelle Experimente
  • Vas Deferens: Die prostatischen Enden der Vas deferens (2-3 cm) wurden aus Albino-Kaninchen entfernt und zwischen Platinelektroden in 9 ml Organ-Bädern angebracht, die Krebs- Hensleit-Lösung der nachfolgenden Zusammensetzung (mM) enthielten: NaCl 119, KCl 4,7, MgSO&sub4; 1,5, KH&sub2;PO&sub4; 1,2, CaCl&sub2; 2,5, NaHCO&sub3; 25 und Glukose 11. Diese Lösung wurde bei 35ºC gehalten und mit 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; durchspült. Das Gewebe wurde bei 0,5 g Spannung für 30 Minuten äquilibriert. Die Vas deferens- Streifen wurden dann bei 0,1 Hz, 2 msec, 90 mA unter Verwendung eines Square Wave Stimulators (World Precision Instruments A310 Accupulser/A385 Stimulus Isolater) oder einem Grass S48 Stimulator bei 0,1 Hz, 2 msec, 70 Volt feldstimuliert. Nach 30 Minuten elektrischer Stimulation wurden kumulative Konzentrations-Reaktionskurven in 0,25 log Einheiten mit einer vierminütigen Kontaktzeit für jede Konzentration gewonnen. Jedes Gewebe wurde verwendet, um nur einen Arzneistoff zu evaluieren. Die Gewebskontraktionen, die durch die Feldstimulation erzeugt wurden, wurden isometrisch unter Verwendung eines Grass FT-0,03-Force-Displacement Transducers gemessen und auf einem Grass Model 7D Physiographen aufgezeichnet. Die Reduktion der elektrisch hervorgerufenen Peakhöhe durch die Arzneistoffe wurde gemessen und als eine Prozentzahl der Predrug Peak-Höhe ausgedrückt. Der IC&sub5;&sub0; wurde als die Konzentration bestimmt, die eine 50%ige Reduktion der Peak-Höhe erzeugte.
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Vergleichsbeispiele wurden gemäß der oben gegebenen Verfahren getestet. Ergebnisse dieser Test sind in den Tabellen unten aufgeführt. Die Rezeptorbindungsstudien und K&sub1; sind Messungen der Affinität einer Verbindung für einen speziellen Rezeptor. Der Vas deferens-assay ist ein Maß des Grades der Aktivierung des α2A, der bewirkt wird, wenn eine Verbindung an diesen Rezeptor bindet. Es hat sich herausgestellt, daß das Kaninchen Vas deferens in erster Linie den α2A Rezeptor-Subtyp aufweist. Tabelle 1 Tabelle 1 (Forts.)
  • Mehrere Modifikationen der oben beschriebenen Verbindungen, der zu deren Herstellung offenbarten Verfahren und der Anwendung der offenbarten Verfahren auf zahlreiche Verbindungen jenseits der oben dargestellten Beispiele können durch den Fachmann auf dem Gebiet der Technik durchgeführt werden, ohne vom Umfang und Geist der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Deswegen sollte der Umfang der vorliegenden Erfindung lediglich aus den nachfolgenden Ansprüchen interpretiert werden, wenn derartige Ansprüche im Lichte der vorliegenden Offenbarung gelesen werden.

Claims (20)

1. Verbindung der Formel I
Formel I
wobei R&sub1; Alkyl oder Alkenyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, -OR&sub4;, -SR&sub4;, -NR&sub4;R&sub4; oder -Si(R&sub4;)&sub3; ist,
wobei R&sub4; Alkyl oder Alkenyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder Wasserstoff ist, wobei R&sub2; und R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus R&sub1; und Waserstoff besteht;
oder wobei R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen einen kondensierten Ring mit dem Phenylanteil bilden und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -(CH&sub2;)&sub4;-, -NH(CH&sub2;)&sub2;NH-, -O(CH&sub2;)&sub2;O-, -NH(CH&sub2;)&sub2;O-, -S(CH&sub2;)&sub2;S-, -NH(CH&sub2;)S- und -O(CH&sub2;)&sub2;S- besteht und R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus R&sub1; und Wasserstoff besteht; oder R&sub2; und R&sub3; zusammengenommen einen kondensierten Ring mit dem Phenylanteil bilden und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -(CH&sub2;)&sub4;-, -NH(CH&sub2;)&sub2;NH-, -O(CH&sub2;)&sub2;O-, -NH(CH&sub2;)&sub2;O-, - S(CH&sub2;)&sub2;S-, -NH(CH&sub2;)S- und -O(CH&sub2;)&sub2;S-, -CH=CH-CH=CH-, - N=CH-CH=N- und -N=CH-N=CH oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon, bestehen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der der Phenylring monozyklisch ist und der Hammett σmeta-Wert für jeden Substituenten an R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; 0,4 oder weniger ist und R&sub2; und R&sub3; wahlweise Wasserstoff sind.
3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der der Hammett σmeta-Wert für den Substituenten, der durch R&sub1; beschrieben ist, 0,15 oder weniger beträgt.
4. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R&sub1; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Thiol, Methanthiol, Ethanthiol, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino und N-Ethylamino und N-N-Diethylamino besteht.
5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R&sub2; und R&sub3;-Gruppen zusammen einen Ring darstellen, der an den Phenylring kondensiert ist und R&sub1; einen Hammett σmeta-Wert von 0,4 oder weniger aufweist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, bei der R&sub1; einen Hammett σmeta-Wert von 0,15 oder weniger aufweist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R&sub1; und R&sub2; zusammen -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- darstellen.
8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R&sub2; und R&sub3; zusammengenommen aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -NH-CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -N=CH-CH=N- und -NH-CH&sub2;-CH&sub2;-NH- besteht, und R&sub1; einen σmeta-Wert von 0,15 oder weniger aufweist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, die 1-Methoxy-3-methyl-4-(2-imidazolyl)aminobenzol ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 5-Methyl-6-N-(2- imidazolyl)amino-1,4-benzodioxan, 5-Methyl-6-N-(2-imidazolyl) amino-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin und 5-Methyl-6-N-(2-imidazolyl)aminochinoxalin und 5-Methyl-6-N-(2-imidazolyl)amino- 2,3-dihydrochinoxalin besteht.
11. Verbindung zur Verwendung in der selektiven Stimulierung von α2A-Adrenorezeptoren bei einem Säugetier, das einer derartigen Stimulierung bedarf, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel I ist
Formel I
wobei R&sub1; Alkyl oder Alkenyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, -OR&sub4;, -SR&sub4;, -NR&sub4;R&sub4; oder -Si(R&sub4;)&sub3; ist,
wobei R&sub4; Alkyl oder Alkenyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder Wasserstoff ist, wobei R&sub2; und R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus R&sub1; und Waserstoff besteht;
oder wobei R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen einen kondensierten Ring mit dem Phenylanteil bilden und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -(CH&sub2;)&sub4;-, -NH(CH&sub2;)&sub2;NH-, -O(CH&sub2;)&sub2;O-, -NH(CH&sub2;)&sub2;O-, -S(CH&sub2;)&sub2;S-, -NH(CH&sub2;)S- und -O(CH&sub2;)&sub2;S- besteht, und wobei R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus R&sub1; und Wasserstoff besteht; oder wobei R&sub2; und R&sub3; zusammengenommen einen kondensierten Ring mit dem Phenylanteil bilden und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -(CH&sub2;)&sub4;-, -NH(CH&sub2;)&sub2;NH-, -O(CH&sub2;)&sub2;O-, -NH(CH&sub2;)&sub2;O-, -S(CH&sub2;)&sub2;S-, -NH(CH&sub2;)S- und -O(CH&sub2;)&sub2;S-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=N- und -N=CH-N=CH besteht, oder einem Gemisch von Verbindungen hiervon, oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon.
12. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 11, bei der der Phenylring monozyklisch ist und der Hammett σmeta-Wert für jeden Substituenten an R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; 0,15 oder weniger ist, wobei R&sub2; oder R&sub3; optional Wasserstoff ist.
13. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 11, wobei R&sub1; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Thiol, Methanthiol, Ethanthiol, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino und N-Ethylamino und N-N-Diethylamino besteht.
14. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 11, bei der die therapeutische Wirkung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: Reduzierung oder Aufrechterhaltung des Augeninnendrucks in zumindest einem Auge, Behandlung von peripherem Schmerz, Vergrößerung der Wirkungen von Anästhetika, Behandlung des Hochdrucks, Behandlung der Hyperglykämie und der Sedierung besteht.
15. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 11, bei der R&sub2;- und R&sub3;-Gruppen zusammen einen Ring darstellen, der an den Phenylring kondensiert ist und bei der R&sub1; einen Hammett σmeta-Wert von 0,15 oder weniger aufweist.
16. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 11, bei der R&sub1; und R&sub2; zusammen -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- darstellen.
17. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 11, bei der R&sub2; und R&sub3; zusammengenommen aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -NH-CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-O-, -N=CH-CH=N- und -NH-CH&sub2;-CH&sub2;-NH- besteht, und bei der R&sub1; einen σmeta-Wert von 0,15 oder weniger aufweist.
18. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 11, bei der Formel I 1-Methoxy-3-methyl-4-(2-imidazolyl)aminobenzol darstellt.
19. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 11, bei der Formel I aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 5-Methyl-6-N-(2-imidazolyl)amino-1,4-benzodioxan, 5-Methyl- 6-N-(2-imidazolyl)amino-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin und 5-Methyl-6-N-(2-imidazolyl)aminochinoxalin und 5-Methyl- 6-N-(2-imidazolyl)amino-2,3-dihydrochinoxalin besteht.
20. Verwendung einer Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei Säugetieren, zur Aufrechterhaltung oder Reduzierung des Augeninnendrucks; zur Behandlung von periphärem Schmerz; zur Steigerung der Wirkungen von Anästhetika, zur Behandlung des Hochdrucks, zur Behandlung der Hyperglykämie und als Sedativum.
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