DE69521525T2

DE69521525T2 - Lignane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre pharmazeutische compositionen und anwendungen

Info

Publication number: DE69521525T2
Application number: DE69521525T
Authority: DE
Inventors: Guenther Boos; Dietmar Gansser; Matthias Schoettner; Gerhard Spiteller
Original assignee: Kanoldt Arzneimittel GmbH
Current assignee: Kanoldt Arzneimittel GmbH
Priority date: 1995-10-18
Filing date: 1995-10-18
Publication date: 2002-04-25
Anticipated expiration: 2015-10-19
Also published as: WO1997014670A1; ATE202551T1; DE69521525D1; EP0797564B1; JPH10511699A; EP0797564A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von Lignanen sowie auf neue Lignane, welche durch dieses Verfahren hergestellt werden können. Sie betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, welche solche Lignane enthalten, welche als Inhibitoren von menschlichem Sexualhormon-bindenden Globulin, als Cytostatika und als Mittel gegen Prostatakrebs Verwendung finden.
Es ist bekannt, dass Lignahe aus Pflanzenextrakten wie etwa aus Coniferae (z. B. Fichten), Magnolien (z. B. Magnolia Fargesii) und Nesselwurzel abgetrennt werden können. Es ist auch bekannt, dass solche Lignane eine Vielzahl von physiologischen Effekten in Säugern aufweisen können. Zu Beispielen für diese Aktivität gehört die Steigerung der Fertilität, wenn sie als Blutplättchen-aktivierende Faktoren wirken (O' Neill, PCT- Patentanmeldung Nr. wo/go 13299), eine spasmolytische Aktivität, wenn sie als Mittel gegen Schluckauf verwendet werden (Matsuura et al., Phytochem. Bd. 24, S. 626, 1985), und die Einwirkung auf das menschliche Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG) (Ganßer und Spiteller, Z. Naturforsch. 50c, S. 98, 1995).
Im Hinblick auf die Entwicklung von brauchbaren Pharmazeutika, die Lignane umfassen, war es natürlich erforderlich, die wirksamen Verbindungen in beträchtlichen Mengen zur Verfügung zu haben, und so entstand das Problem der Verwirklichung eines Synthesewegs zu Lignanen. Morimoto et al. entwickelten eine asymmetrische Synthese für verschiedene Lignane, wobei sie chirale Bisphosphinliganden und eine durch Rhodium(I) katalysierte asymmetrische Hydrierung einsetzten. Auf diese Weise wurden (-)-Matairesinol und (-)-Anhydrosecoisolariciresinol hergestellt (Heterocycles, Bd. 33, S. 435, 1992), solche Verfahren sind jedoch im Hinblick auf die Kosten, den Zeitaufwand und die Ausbeute in industriellem Maßstab nicht praktikabel. Eine oxidative Kupplungsreaktion ist verwendet worden, um die Lignane Enterolacton und Wikstromol herzustellen (J. Belletire et al., Tet. Lett., Bd. 27, S. 127, 1986 und J. Otp. Chem., Bd. 53, S. 4724, 1988). Dieses Verfahren ist in verschiedenen japanischen Patentanmeldungen zum Herstellen von Lignanen der Art, wie sie aus Nesselwurzel isolierbar ist, angewandt worden (JP-A-88 186853, JP-A-88 250002, JP-A-88 53550). Es ist angegeben, dass diese Lignane in immunsuppressiven, kardiotonischen bzw. cytostatischen Zusammensetzungen brauchbar sind. Diese Verfahren erfordern jedoch die Verwendung von Schutzgruppen an den Phenolresten und müssen unter völlig wasserfreien Bedingungen in einer Inertatmosphäre durchgeführt werden, was die verfügbare Ausbeute an reinem Produkt beträchtlich einschränkt. Weitere Verfahren zum Herstellen unter Verwendung einer Stobbe-Kondensation wurden versucht (Matsuura et al., Phytochem. Bd. 24, S. 626, 1985, Brown et al., Heterocycles, Bd. 26, S. 1169, 1987 und Bambagotti-Alberti, et al., Heterocycles, Bd. 27, S. 2185, 1988), wobei Natriumalkoholat, Lithiumalkoholat bzw. Natriumhydrid als Basen verwendet wurden. Die Kondensation mit einer zweiten aromatischen Gruppe wurde jedoch durch mühselige Verfahren erreicht, welche die Verwendung von Schutzgruppen an den Phenolresten umfassen.
Somit bestanden vor dem Zustandebringen der vorliegenden Erfindung weiterhin die Probleme der Bestimmung, welche speziellen Lignane (insbesondere solche, die aus Nesselwurzel isolierbar sind) die Eigenschaft einer signifikanten Einwirkung auf SHBG besitzen, sowie der Bestimmung der Stärke dieser Aktivität und der pharmazeutischen Wirkungen der Verbindungen.
Außerdem war ein wirtschaftlich und industriell gangbarer Verfahrensweg zu diesen Verbindungen erforderlich, bevor Pharmazeutika, welche diese Verbindungen umfassen, erfolgreich hergestellt werden können.
Somit ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Synthese von Lignanen zu entwickeln, so dass sie leichter und in wirtschaftlich vertretbarem Maßstab hergestellt werden können.
Eine weitere Aufgabe ist, neue Lignane bereitzustellen, welche zuvor aus natürlichen Quellen nicht erhältlich waren und ebenfalls Verwendung als Pharmazeutika finden könnten.
Außerdem war beabsichtigt, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche die Lignane enthalten, insbesondere solche, welche als SHBG-Inhibitoren wirken. Deshalb gehören zu weiteren Aufgaben die Bestimmung der Aktivitäten der Lignane und die Bildung von geeigneten Pharmazeutika. Eine damit zusammenhängende weitere Aufgabe war es, die Verwendung der Lignane bei der Behandlung von bestimmten Leiden zu entwickeln.
Bei dem Versuch, diese Probleme zu lösen, entwickelten die Erfinder der vorliegenden Erfindung eine neuartige Synthese für Lignane, welche zwei aufeinanderfolgende Stobbe-Kondensationen verwendet, wobei Lithiumalkoholat als Base verwendet wird. Dieses Verfahren ist insofern besonders vorteilhaft, als es keine Verwendung von Schutzgruppen erfordert und auch keine so strengen wasserfreien Bedingungen in einer Inertatmosphäre benötigt werden. Somit ergibt das Verfahren einen schnelleren, einfacheren Weg zu den Zielverbindungen, welche in verbesserter Ausbeute und Reinheit hergestellt werden können, als bisher im Stand der Technik offenbart wurde. Außerdem werden auch unsymmetrische Lignane leicht hergestellt.
Durch die Verwendung dieses Verfahrens wurden neue Lignane, die zuvor aus natürlichen Quellen nicht isoliert worden waren, hergestellt, von denen festgestellt wurde, dass sie als SHBG-Inhibitoren wirksam sind. Außerdem wurden pharmazeutische Zusammensetzungen entwickelt, welche diese Verbindungen umfassen, und es wurde festgestellt, dass die Lignane eine günstige pharmazeutische Wirkung aufweisen, wenn sie gegen Tumore und Prostatakrebs eingesetzt werden.
Deshalb wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt:
worin
Ar und Ar' gleich oder verschieden sein können und durch Gruppen der folgenden Formel wiedergegeben werden:
worin X ein Halogenatom, eine C&sub1; bis C&sub6;-Alkylgruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Acylgruppe (CH&sub3;COO-), eine Carbonsäuregruppe oder ein C&sub1; bis C&sub6;-Alkylester von einer Carbonsäure, eine Phenylgruppe oder eine mit mindestens einer der vorstehenden Gruppen substituierte Phenylgruppe ist; R eine C&sub1;, bis C&sub6;-Alkylgruppe ist, und n, m und p ganze Zahlen von 0 bis 5 sind, mit der Maßgabe, dass die Summe von n, m und p 5 nicht übersteigt; und Y und Z gleich oder verschieden sein können und COOH, COOR', CH&sub2;OH oder CH&sub2;OR'-Gruppen bedeuten oder zusammengenommen beliebige Gruppen der folgenden Formeln bedeuten können:
umfassend die Schritte:
(1) Umsetzen einer Verbindung der Formel (Ia):
mit einer Lithium/R'OH- oder einer Lithium/R"OH-Mischung in Gegenwart von Ar'- CHO, wobei R' und R" gleich oder verschieden sein können und jeweils C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl sind, um eine Zwischenverbindung (Ib) zu bilden
(2) Reduzieren von Verbindungen der Formel (Ib), vorzugsweise unter Verwendung von Wasserstoff und einem Palladium/Kohlenstoff-Katalysator, um Verbindungen der Formel (Ic) herzustellen:
und anschließend gegebenenfalls Durchführen eines weiteren Schritts (3), (6) oder (7), oder einer Sequenz der Schritte (3) → (4) oder (3) → (4) → (5), die nachstehend angegeben sind:
(3) Unterwerten der in Schritt (2) erhaltenen Verbindungen (Ic) einer Veresterung, vorzugsweise unter Verwendung von R"OH und Schwefelsäure, um Verbindungen der Formel (II) herzustellen:
(4) Reduzieren der in Schritt (3) erhaltenen Verbindungen (II), vorzugsweise unter Verwendung von LiAlH&sub4;, um Verbindungen (III) zu bilden:
(5) Unterwerfen der in Schritt (4) erhaltenen Verbindungen der Formel (III) einer Cyclisierungsreaktion, vorzugsweise unter Verwendung von HClO&sub4;, um Verbindungen der Formel (IV) herzustellen:
(6) Unterwerfen der in Schritt (2) erhaltenen Verbindungen der Formel (Ic) einer Cyclisierungsreaktion, vorzugsweise unter Verwendung von LiAlH&sub4;, gefolgt von Chlorwasserstoffsäure, um Verbindungen der Formel (V) zu bilden:
(7) Unterwerten von in Schritt (2) erhaltenen Verbindungen der Formel (Ic) einer Acetalbildungsreaktion in Gegenwart einer Säure, um Verbindungen der Formel (III') zu bilden:
Es sollte beachtet werden, dass, wenn Gruppen wie
erwähnt werden, beabsichtigt ist, anzuzeigen, dass sie über die angegebene(n) freie(n) Bindung(en) an die allgemeine Formel gebunden sind.
Außerdem werden in der Erfindung Lignanverbindungen der folgenden Formel (I') bereitgestellt:
worin Ar und Ar' gleich oder verschieden sein können und durch Gruppen der folgenden Formel wiedergegeben werden:
worin X ein Halogenatom, eine C, bis C&sub6;-Alkylgruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Acylgruppe (CH&sub3;COO-), eine Carbonsäuregruppe oder ein C&sub1; bis C&sub6;-Alkylester von einer Carbonsäure, eine Phenylgruppe oder eine mit mindestens einer der vorstehenden Gruppen substituierte Phenylgruppe ist; R eine C&sub1; bis C&sub6;-Alkylgruppe ist; und n, m und p ganze Zahlen von 0 bis 5 sind, mit der Maßgabe, dass die Summe von n, m und p 5 nicht übersteigt; und Y und Z gleich oder verschieden sein können und COOH, COOR', CH&sub2;OH oder CH&sub2;OR'-Gruppen bedeuten oder zusammengenommen beliebige Gruppen der folgenden Formeln bedeuten können:
wobei Verbindungen mit p = 0, (m + n) = 3 oder weniger und R = Me nicht beansprucht werden, außer, wenn Ar' eine Gruppe der Formel:
ist und entweder:
Ar eine Gruppe der folgenden Formel ist:
und Y und Z beide COOR'-Gruppen sind oder zusammen eine Gruppe der Formel
bilden
oder:
Ar eine Gruppe der Formel ist:
und Y und Z beide COOR'-Gruppen sind oder beide eine CH&sub2;OH-Gruppe sind oder zusammen eine Gruppe der Formel:
bilden,
wobei, wenn Y und Z COOR' sind, die Gruppen R' gleich oder verschieden sein können und C&sub1; bis C&sub6;-Alkylgruppen oder Phenylgruppen sind.
Außerdem stellt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bei der Herstellung von Arzneimitteln bereit, die als Inhibitoren von menschlichem Sexualhormon-bindendem Globulin, als Cytostatika und als Mittel gegen Prostatakrebs wirksam sind. Außerdem werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die die Verbindungen (I') umfassen.
Eine bevorzugtes Verfahren er vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, bei dem Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, in welchen Y und Z Gruppen der Formel COOR' und COOR" sind, d. h., Verbindungen der Formel (II):
in welcher Ar, Ar', R' und R" die vorstehend beschriebenen Bedeutungen aufweisen. Ein bevorzugter Veg von den Verbindungen (Ic) zu den Verbindungen (II) umfasst den folgenden Schritt:

(3) Unterwerten der Verbindungen (lc) einer Veresterung, um Verbindungen der Formel (II) herzustellen.

Die Bedingungen und Reagenzien zum Bewirken der Reduktion und der Veresterungsschritte unterliegen keinen besonderen Beschränkungen, für den Schritt der Reduktion ist jedoch Wasserstoff auf einem Palladium/Kohlenstoff-Katalysator besonders bevorzugt und für den Veresterungsschritt ist die Verwendung von R"OH in Gegenwart von Schwefelsäure vorzuziehen. Die Reduktions- und Veresterungsschritte können in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden, falls dies gewünscht wird.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, bei dem Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, in welchen sowohl Y als auch X CH&sub2;OH-Gruppen sind, d. h. Verbindungen der Formel (III):
in welcher Ar und Ar' die vorstehend beschriebenen Bedeutungen aufweisen. Ein bevorzugter Weg von den Verbindungen (Ic) zu den Verbindungen (III) umfasst den Schritt (3) wie vorstehend beschrieben und den zusätzlichen Schritt.

(4) Reduzieren der Verbindungen (II), um Verbindungen (III) zu bilden.

Die Bedingungen und Reagenzien zum Bewirken dieses Reduktionsschrittes unterliegen keinen besonderen Beschränkungen, er wird jedoch am meisten bevorzugt unter Verwendung von LiAIH&sub4; durchgeführt. Die Verbindungen (III) können außerdem, falls dies erforderlich ist, durch Reaktion mit Aceton in Gegenwart von Säure (Schritt (7)) in Verbindungen (III') umgewandelt werden:
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, bei dem Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, in welchen Y und Z zusammengenommen eine Gruppe der Formel:
bedeuten, d. h., Verbindungen der Formel (IV):
in welcher Ar und Ar' die vorstehend beschriebenen Bedeutungen aufweisen. Ein bevorzugter Weg von den Verbindungen (Ic) zu den Verbindungen (IV) umfasst die Schritte (3) und (4), wie vorstehend beschrieben, und den zusätzlichen Schritt:

(5) Unterwerfen der Verbindungen der Formel (III) einer Cyclisierungsreaktion, um Verbindungen der Formel (IV) herzustellen.

Die Bedingungen und Reagenzien zum Bewirken dieses Reduktionsschrittes unterliegen keinen besonderen Beschränkungen, er wird jedoch am meisten bevorzugt unter Verwendung von HClO&sub4; durchgeführt. Andere Säuren und auch Al&sub2;O&sub3; können verwendet werden, falls dies gewünscht wird.
Noch ein weiteres bevorzugtes Verfahren der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, bei dem Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, in welcher Y und Z zusammengenommen eine Gruppe der Formel:
bedeuten, d. h., Verbindungen der Formel (V):
in welcher Ar und AP die vorstehend beschriebenen Bedeutungen aufweisen. Ein bevorzugter Weg von den Verbindungen (Ic) zu den Verbindungen (V) umfasst den zusätzlichen Schritt:

(6) Unterwerfen von Verbindungen der Formel (Ic) einer Cyclisierungsreaktion, um Verbindungen der Formel (V) zu bilden;

Die Bedingungen und Reagenzien zum Bewirken dieses Cyclisierungsschrittes unterliegen keinen speziellen Beschränkungen, er wird jedoch am meisten bevorzugt unter Verwendung von LiAlH&sub4;, gefolgt von der Anwendung von Chlorwasserstoffsäure durchgeführt.
Wenn p > 0, sind die bevorzugten Substituenten für die Gruppe X ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom oder Iod), eine C&sub1; bis C&sub6;-Alkylgruppe (Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl) oder eine Acylgruppe (CH&sub3;COO-).
Das Verfahren der Erfindung kann auch gut für Verbindungen angewandt werden, in welchen p > 4 ist, Verbindungen, in welchen p = 4 oder weniger beträgt, sind jedoch bevorzugt. Zunehmend bevorzugt sind solche Verbindungen, in welchen p = 3, p = 2 und p = 1, und Verbindungen, worin p = 0, sind am meisten bevorzugt. Unsymmetrische Verbindungen (Ar ≠ Ar') können durch das Verfahren der Erfindung leicht hergestellt werden, es ist jedoch besonders für symmetrische Verbindungen bevorzugt.
Die Erfinder haben festgestellt, dass Lignane mit mindestens einer Hydroxylgruppe und/oder mindestens einer Methoxygruppe an den aromatischen Resten als Pharmazeutika besonders wirksam sind, folglich sind Verfahren, welche Verbindungen herstellen, in welchen m ≥ 1 und/oder n ≥ 1 besonders bevorzugt. Zunehmend bevorzugt sind solche Verfahren, die Verbindungen herstellen, bei denen m = 4, m = 3, m = 0 und m = 2, und solche, bei denen n = 4, n = 3, n = 0 und n = 2. Die Verfahren, die Verbindungen herstellen, bei denen n = m = 1 oder (m + n) = 2, sind am meisten bevorzugt. Die Substituenten RO- und HO- befinden sich vorzugsweise entweder in den 4- oder den 3-Stellungen an den Ar-Gruppen.
Im Hinblick auf Verfahren, welche solche Verbindungen herstellen, die R, R' und R"-Gruppen enthalten, sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Phenylgruppen besonders bevorzugt und von diesen sind Methylgruppen am meisten bevorzugt. Diese Gruppen können unabhängig voneinander ausgewählt werden, aber es ist bevorzugt, dass R' und R" gleich sind. Am meisten sind bevorzugt Verfahren, die Verbindungen herstellen, bei den R = R' = R" = Methyl.
Besondere spezielle Gruppen, welche als Ar oder Ar' bevorzugt sind, sind:
Am meisten bevorzugt ist die Gruppe:
Besonders bevorzugte Gruppen für Y und Z sind die folgenden:
wobei erstere am meisten bevorzugt ist. Die am meisten bevorzugten Verfahren sind solche, welche die folgenden Verbindungen herstellen:
Das am meisten bevorzugte Verfahren ist ein Verfahren, bei dem die Verbindung (IVa) hergestellt wird. Ein Überblick über den am meisten bevorzugten Weg ist in Schema 1 angegeben. In diesem Fall ist das am meisten bevorzugte Verfahren von allen, nämlich das, welches Anhydrosecoisolariciresinol herstellt, in welchem Ar = Ar' = 4-Hydroxy-3- methoxyphenyl, zusammen mit den am meisten bevorzugten Mitteln für die Reaktionen angegeben. Außerdem sind die verwanden Verfahren zum Herstellen der Verbindungen (II), (III) und (V) abgebildet.
Die am meisten erwünschten Verfahren in allen vorstehend beschriebenen Fällen sind solche, bei denen Verbindungen (1a) über eine Stobbe-Kondensation unter Verwendung von Ar-CHO und einem Diester von Bernsteinsäure, insbesondere unter Verwendung von Lithiummethanolat als Base hergestellt werden. Andere Reagenzien und Verfahrensschritte können jedoch eingesetzt werden, falls dies erforderlich ist.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden sowohl die cis- als auch die trans- Produkte erhalten, in jedem Fall in einer racemischen Form (d. h. es tritt keine Enantioselektivität auf). Wenn diese Verbindungen in der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen durch chemische Strukturen abgebildet sind, in denen die Stereochemie nicht angegeben ist, beziehen sich die Strukturen auf die einzelnen cis- und trans-Isomere sowie auf Gemische davon und auch auf Racemate, falls ein spezielles Isomer der Verbindung chiral ist.
Eine gewisse Stereoselektivität wird in dem Verfahren, insbesondere während des Hydrierungsschrittes, beobachtet, welche in einigen Fällen beispielsweise zu einem 2 : 1-Überschuss eines Isomers führt. Bei der Verwendung von Pd auf Aktivkohle wird im Fall der Anhydrosecoisolariciresinol-Herstellung nur das trans-Produkt erhalten.
Diese cis- und trans-Stereoisomere können durch ein beliebiges übliches Verfahren im Fachgebiet getrennt werden. Im Fall von cis-Isomeren, bei denen Ar = Art sind die Verbindungen nicht chiral und werden deshalb nach der Abtrennung von dem trans-Isomer rein erhalten, und wenn ein spezielles Isomer chiral ist, wird es beim Abtrennen als Racemaferhalten. Die reinen optischen Isomere können durch ein übliches Trennverfahren im Fachgebiet aus dem Racemat erhalten werden, falls dies gewünscht wird. Im Fall der am meisten bevorzugten Verbindung, die gemäß der Erfindung hergestellt wird, Anhydrosecoisolariciresinol, ist das bevorzugte Isomer das (-)-trans-Isomer, wenngleich die (+)-trans- und cis-Isomere ebenfalls wünschenswert sind.
Die Produkte der vorliegenden Erfindung können durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden und zu diesen Produkten gehören solche der Formel (I) mit Ausnahme einer kleinen Anzahl, welche bereits im Fachgebiet bekannt sind. Folglich sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die vorstehend beschriebene Formel (I') definiert.
Wenn p > 0, sind die bevorzugten Substituenten für die Gruppe X ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom oder 10d), eine C&sub1;, bis C&sub6;-Alkylgruppe (Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl) oder eine Acylgruppe (CH&sub3;COO-). Die Erfindung kann gut für Verbindungen angewandt werden, bei denen p > 4, Verbindungen, bei denen p = 4 oder weniger beträgt, sind jedoch bevorzugt. Zunehmend bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen p = 3, p = 2 und p = 1 und Verbindungen, worin p = 0, sind am meisten bevorzugt. Unsymmetrische Verbindungen (Ar ≠ Ar') sind ebenfalls umfasst, symmetrische Verbindungen sind jedoch besonders bevorzugt.
Wie vorstehend erörtert wurde, haben die Erfinder festgestellt, dass Lignane mit mindestens einer Hydroxylgruppe und/oder mindestens einer Methoxygruppe an den aromatischen Resten als Pharmazeutika besonders wirksam sind, folglich sind Verbindungen, bei denen m ≥ 1 und/oder n ≥ 1 besonders bevorzugt. Zunehmend bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen m = 4, m = 3, m = 0 und m = 2 und solche, bei denen n = 4, n = 3, n = 0 und n = 2. Verbindungen, bei denen n = m = 1 oder (n + m) = 2 sind am meisten bevorzugt. Die Substituenten RO- und HO- befinden sich vorzugsweise entweder in den 4- oder den 3-Stellungen an den Ar-Gruppen.
Die besonders bevorzugten Verbindungen sind solche, bei denen die Gruppen Y und Z COOR', CH&sub2;OH sind oder zusammengenommenen Gruppen der Formel sind:
Besondere spezielle Gruppen, welche als Ar oder Ar' bevorzugt sind, sind:
Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen Ar' in der Formel (I') eine Gruppe der Formel ist:
und entweder:
Ar eine Gruppe der folgenden Formel ist:
und Y und Z beide COOR'-Gruppen sind oder zusammen eine Gruppe der Formel
bilden
oder:
Ar eine Gruppe der Formel ist:
und Y und Z beide COOR'-Gruppen sind oder beide eine CH&sub2;OH-Gruppe sind oder zusammen eine Gruppe der Formel:
bilden, wobei, wenn Y und Z COOR' sind, die Gruppen R' gleich oder verschieden sein können und C&sub1; bis C&sub6;-Alkylgruppen oder Phenylgruppen sind. Verbindungen dieser Art, bei denen Y = Z = COOR', sind besonders bevorzugt.
Im Hinblick auf beliebige bevorzugte Verbindungen, wie sie vorstehend beschrieben sind, die R-, R'- und R"-Gruppen enthalten, sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- Pentyl-, Hexyl- und Phenylgruppen speziell bevorzugt und von diesen sind Methylgruppen am meisten bevorzugt. Diese Gruppen können unabhängig voneinander ausgewählt werden, aber es ist bevorzugt, dass R' und R" gleich sind. Am meisten bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R = R' = R" = Methyl.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die nachstehend aufgeführten Verbindungen:
Die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können eine oder mehrere der bevorzugten Verbindungen wie vorstehend beschrieben enthalten. Besonders bevorzugt sind solche, welche eine oder mehrere der Verbindungen (IIa), (IIb), (IIIa), (III'a) und (IVc) enthalten. Die Zusammensetzungen können beliebige der pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, die im Fachgebiet normalerweise verwendet werden, und unterliegen somit in dieser Hinsicht keinen besonderen Beschränkungen.
Beliebige der Verbindungen (I), die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, können zum Herstellen von Arzneimitteln verwendet werden, die als SHBG-Inhibitoren, Cytostatika, Mittel gegen Prostatakrebs und Mittel gegen gutartige Prostatahyperplasie wirksam sind. Bei der Herstellung eines Arzneimittels als Cytostatikum sind die Verbindungen (I), bei denen Ar und Ar' beide unabhängig voneinander eine Phenylgruppe, eine m- oder p-Methoxyphenylgruppe und eine m,p-Dimethoxyphenylgruppe bedeuten, ausgeschlossen. Zu besonders bevorzugten Verbindungen gehören alle vorstehend im Hinblick auf die bevorzugten Verfahren und Produkte der Erfindung erwähnten Verbindungen.
Zu bevorzugten Verabreichungsformen der Arzneimittel gehören Tablettenformen, i. v. injizierbare Formen und Suppositorien.
Synthese: Beispiel 1 (±)-Arihydrosecoisolariciresinol, (IVa) (siehe auch Schema 1)

Herstellung der Verbindung des Typs (Ia):

7,6 g (50 mmol) Vanillin (4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd) wurden in getrocknetem Methanol mit 7,3 g (50 mmol) Bernsteinsäure gelöst. 1 g (140 mmol) Lithium wurde zu der Lösung zugegeben. Das Lithium löste sich unter Wasserstoff- und Wärmeentwicklung und es bildete sich eine orange Farbe. Nach 1,5 Stunden wurden weitere 1,1 g (157 mmol) Lithium zugegeben und das Gemisch wurde zum Rückfluss erhitzt. Nach zwei Tagen wurde der resultierende gelbe Niederschlag abfiltriert, in Wasser gelöst, mit 32%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 gebracht und mit. Essigsäure extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum gegeben. Ein abschließendes Trocknen erfolgte über Nacht unter Hochvakuum. Es wurden 13,3 g eines hellgelben Pulvers (ein Halbester) erhalten (82% Ausbeute).
9,32 g (35 mmol) des Halbesters wurden in 200 ml getrocknetem Methanol gelöst. Nach der Zugabe von 0,2 ml 96%iger Schwefelsäure wurde das Gemisch während 2 Tagen zum Rückfluss erhitzt. Zu der kühlenden Lösung wurde ein Spatel (ca. 1 g) Natriumhydrogencarbonat zugegeben und sie wurde abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und die Feststoffe wurden mit Wasser und Essigsäure abgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Umkristallisierung aus Diethylether wurden 7,85 g (28 mmol) eines weißen Pulvers (ein Diester) erhalten (80% Ausbeute).

Schritt (1) (Herstellung einer Verbindung des Typs (Ib)):

6,19 g (22 mmol) des Diesters und 3,35 g (22 mmol) Vanillin wurden in 200 ml getrocknetem Methanol gelöst. Dann wurden 1,5 g (0,21 mmol) Lithium zugegeben. Nachdem die Reaktion allmählich nachließ (1,5 h, rote Färbung) wurden weitere 6 g Lithium in Portionen während 5 h zugegeben und das Gemisch wurde 2 Tage lang zum Rückfluss erhitzt, wobei ein gelber Niederschlag erzeugt wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Niederschlag in 200 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige rotbraune Lösung wurde mit 150 ml Methylenchlorid gewaschen und anschließend mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. In der wässrigen Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat der pH-Wert 8 eingestellt und eine Extraktion erfolgte unter Verwendung von Methylenchlorid. Nach der Ansäuerung der wässrigen Phase mit Chlorwasserstoffsäure (pH 2-3) wurde der Halbester als gelber Niederschlag erhalten. Das kristalline Produkt wurde über Nacht unter Hochvakuum getrocknet und es wurden 6,23 g (16 mmol) eines gelben Pulvers erhalten (77% Ausbeute).

Schritt (3) (die Schritte (2) und (3) sind umkehrbar):

5,12 g (12,8 mmol) des Halbesters wurden in 150 ml getrocknetem Methanol gelöst und 0,1 ml Schwefelsäure wurde zugegeben. Der bei der Reaktion auftretende Niederschlag wurde 2 Tage lang zum Rückfluss erhitzt. Nach der Zugabe eines Spatels Natriumhydrogencarbonat wurde das Lösungsmittel entfernt und die Feststoffe mit Wasser und Diethylether abgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Es wurde ein gelbbraunes Rohprodukt erhalten. Dies konnte durch Umkristallisierung aus Toluol gereinigt werden, wobei 4,62 g (11 mmol) des Diesters erhalten wurden (85% Ausbeute).

Schritt (2) (Herstellung der Verbindung des Typs (II)):

2,02 g (4,8 mmol) des Diesters wurden in Methanol mit 200 mg Pd/C (5% Aldrich) einen 1 Tag lang unter einem Wasserstoffdruck von 2 Atmosphären gerührt. 1,79 g (4,3 mmol) des gesättigten Diesters wurden erhalten (89% Ausbeute).

Schritt (4) (Herstellung der Verbindung der Formel (III)):

0,35 g (0,84 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden in 50 ml getrocknetem THF suspendiert. Die Suspension wurde auf -20ºC gekühlt und 1 g (2,3 mmol) des gesättigten Diesters in 50 ml THF wurden langsam im Laufe von 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur gebracht und weitere 2 Stunden lang gerührt. Nach einem erneuten Kühlen auf 0ºC wurde 20 ml Ethylacetat zugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und schließlich mit 50 ml 2M Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Das THF wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt, die wässrige Phase wurde zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert und die gereinigte organische Phase wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Es wurden 0,26 g (0,72 mmol) des Diols erhalten (86% Ausbeute).

Schritt (5) (Herstellung der Verbindung des Typs (IV):

100 mg (0,27 mmol) des Diols wurden in 20 ml Aceton gelöst und 20 min mit 0,1 ml 60 %iger Perchlorsäure zum Rückfluss erhitzt. Ein Spatel Natriumhydrogencarbonat wurde nach dem Abkühlen zu der Lösung zugegeben. Nach einer Verdünnung mit 50 ml Diethylether wurde die Lösung zweimal mit 50 ml Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit NaCl-Lösung geschüttelt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 0,08 g (0,23 mmol) des Endprodukts (±)-Anhydrosecoisolariciresinol erhalten (87% Ausbeute).
Für die Gesamtausbeute für das ganze Verfahren wurde ein Wert von ungefähr 29% festgestellt.

NMR-Daten zur Charakterisierung: Beispiel 1.1

Für die Verbindung (IVa) und eine Auswahl weiterer Verbindungen, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, sind nachstehend NMR-Daten angegeben.
Verbindung (IVa):
(500 MHz)
¹H: 2,15 m 2H Wh/2 = 15 Hz; 2,50 dd 2H J = 13,7 J' = 7,9; 2,56 dd 2H J = 13,7 J = 6,6; 3,52 dd 2H J = 8,0 J' = 5; 3,83 s 6H OMe; 3,93 dd 2H J = 8,0 J' = 6; 6,50d 2H J = 2; 6,57 dd 2H J = 8 J' = 2; 6,80d 2H J = 8
¹³C: 59,30; 46,44; 73,26; 111,03; 111,07; 121,30; 132,30; 143,66; 146,30
Verbindung (±)-trans-(IIb):
(500 MHz)
¹H 2,85-3,05 m 6H; 3,60 s 3H; 3,62 s 3H; 3,79 s 3H; 5,5 s 1H 6,5d; 6,58 dd 1H; 6,80d 1H; 7,07d; 7,2 m; 7,25 m;
¹³C: 36,6; 36,9; 37,7; 38,0; 49,1; 49,5; 51,3; 51,66; 53,0; 53,1; 53,2; 57,2; 57,3; 112,7; 115,6; 115,7; 123,0; 123,1; 127,9; 128,0; 129,8; 129,8; 130,2; 130,4; 131,5; 131,7; 139,7; 145,6; 145,7; 147,8; 175,2; 175,3
Verbindung (±)-cis-(IIb):
(500 MHz)
¹H: 2,69-2,91 m 4H; 3,2 m 2H; 3,52 s 3H; 3,53 s 3H; 3,83 s 3H; 5,48 s 1H; 6,59 m 2H; 6,78d 1 H J = 8,4Hz; 7,11 2H; 7,18 m 1 H; 7,24 m 2H
¹³C: Wie für trans (±)-(IIb)
Verbindung (±)-trans-(IIIb):
(500 MHz)
¹H: 1,86 m br 1H; 1,91 m br 1H; 2,54-2,9 m 6H; 3,52 mm 2H; 3,82 m 5H; 6,60d 1H J = 1,8Hz; 6,62 dd 1H J = 1,8 Hz J' = 7,9Hz; 6,80d 1H J = 7,9Hz; 7,16 m 3H; 7,26 m 2H
¹³C: 35,85; 36,18; 43,98; 44,13; 55,86; 60,69; 111,37; 114,17; 121,64; 126,01; 128,39; 129,05; 132,40; 140,62; 143,82; 146,43
Verbindung (±)-cis-(IIIb):
(500 MHz)
¹H: 1,98 m 1H; 2,08 m 1H; 2,62 m 3H; 2,72 dd 1 H; 3,51 m 2H
¹³C: We für trans (±)-(IIIb)

Vergleichssynthese: Beispiel 2

(siehe auch Schema 2)

Die bekannte Synthese des Standes der Technik (gemäß Brown und Daughan, Heterocycles, Bd. 26, S. 1169, 1987), welche dem Syntheseweg der vorliegenden Erfindung am nächsten kommt, wurde für die Verbindung (IVa) durchgeführt, um die verbesserte Ausbeute anzuzeigen, die mit dem vorliegenden Verfahren verbunden ist.

Schritt (a):

Es wurde eine Stobbe-Kondensation durchgeführt, wobei Vanillin und Dimethylsuccinat in einem Äquivalent-Verhältnis von 1 : 1 verwendet wurde. 2,6 Äquivalente Lithiummethoxid wurden als Base verwendet, ohne die Arylhydroxylgruppen zu schützen. Der ethylenische Halbester wurde mit 90% Ausbeute erhalten.

Schritt (b):

Eine katalytische Hydrierung des Halbesters wurde durchgeführt, wobei Wasserstoff und ein Palladium/Kohlenstoff-Katalysator in Gegenwart von Essigsäure verwendet wurde. Der racemische Halbester wurde mit 85% Ausbeute hergestellt. Eine Trennung der Enantiomere wurde anders als im Verfahren des Standes der Technik auf dieser Stufe nicht durchgeführt, damit die Ausbeute realistischer mit der Ausbeute des vorliegenden Verfahrens verglichen werden konnte, in welchem ein Enantiomeren-Trennungsschritt nicht enthalten ist.

Schritt (c):

Das Kaliumsalz des Racemats wurde in Ethanol reduziert, wobei ein zehnfacher Überschuss von Ca(BH&sub4;)&sub2; verwendet wurde, wobei das entsprechende Butyrolactonderivat mit 83% Ausbeute hergestellt wurde.

Schritt (d):

Die Hydroxylgruppe des aromatischen Rings wurde durch Reaktion mit Benzylchlorid in Chlorform in eine Benzoxygruppe umgewandelt. Das Produkt wurde mit 90% Ausbeute erhalten.

Schritt (e):

Das Lithiumanion des geschützten Lactons wurde gebildet, wobei LHDS in THF bei -80ºC verwendet wurde, und wurde mit 1 Äquivalent 4-Benzoxy-3-methoxy-benzylbromid umgesetzt. Das Produkt wurde unter Einsatz einer Chromatographie gereinigt und es wurde eine Ausbeute an trans-dialkyliertem Produkt von 87% erhalten.

Schritt (f):

Der Lactonring des trans-dialkylierten Produkts wurde anschließend unter Verwendung von LiAlH&sub4; in THF bei Raumtemperatur reduziert, wobei das entsprechende Diol mit 66% Ausbeute erhalten wurde.

Schritt (g):

Ein katalytische Hydrierung des Diols unter Verwendung von Palladium/Kohlenstoff in Ethylacetat führte zu einer Ausbeute von 76% (±)-Secoisolariciresinol.

Schritt (h):

Das resultierende Diol wurde mit HClO&sub4; dehydratisiert, um die zugehörige cyclische Etherverbindung (±)-Anhydrosecoisolariciresinol (IVa) mit 74% Ausbeute nach einer chromatographischen Reinigung zu bilden.
Für die Gesamtausbeute für das Verfahren wurde ein Wert von 18% festgestellt. Somit zeigt dieses Vergleichsbeispiel, dass das Verfahren der vorliegenden Erfindung eine 61%ige Zunahme an verfügbarer Ausbeute im Vergleich zu dem Verfahren des nächsten Standes der Technik aufweist und unter weniger harten Bedingungen in einer geringeren Anzahl von Stufen durchgeführt werden kann.

Konzentrationsabhängigkeit: Beispiel 3

Um die Stärke der Wechselwirkung der Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, zu bestimmen, wurden Prüfungen durchgeführt, bei denen die verbleibende SHBG-Aktivität gegenüber 5α-Dihydrotestosteron (DHT) mit variierenden Konzentrationen der Verbindungen untersucht wurde, wobei DHT ein natürliches Hormon ist, welches an SHBG bindet.
Die Ergebnisse für Verbindung (IVa) sind in Fig. 1 abgebildet. Die Fig. 1 ist eine grafische Darstellung der verbleibenden Aktivität von SHBG gegen die Konzentration von (IVa). In der grafischen Darstellung sind zwei verschiedene Kurven zu sehen, wobei die untere einer DHT-Konzentration von 4,6 nM und die obere einer DHT-Konzentration von 9,2 nM entspricht. Aus der letztgenannten Kurve kann festgestellt werden, dass eine verbleibende SHBG-Aktivität von 50% bei einer Konzentration von ungefähr 1,4 · 10&supmin;&sup6; M vorhanden ist. Diese Verbindung ist deshalb die aktivste, wenn sie mit anderen bevorzugten Verbindungen verglichenwird (siehe Tabelle 1). Es ist klar, dass die verbleibende Aktivität von SHBG abnimmt, wenn die Konzentration von (IVa) zunimmt. Wenn die Konzentration von DHT erhöht wird, ist mehr (IVa) erforderlich, um die Aktivität von SHBG um den gleichen Betrag zu verringern.
Die Ergebnisse von weiteren Prüfungen an anderen bevorzugten Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben. In diesen Experimenten wurde eine DHT-Konzentration von 9,6 nM verwendet. Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, dass die Verbindungen (IV) und (V) besonders wirksam sind. Außerdem ist auch klar, dass Verbindungen, welche eine MeO- und eine OH-Gruppe an den aromatischen Ringen besitzen, ebenfalls sehr wirksam sind. Tabelle 1

Inhibierungsverfahren: Beispiel 4

Um die Assoziationskonstanten der Verbindungen abschätzen zu können, muss festgestellt werden, ob sie mit DHT um das Protein konkurrieren oder ob sich Dreispezieskomplexe des Typs Verbindung-Protein-DHT bilden können. Dies kann unter Verwendung einer grafischen Auftragung nach Lineweaver-Burk festgestellt werden (Rousseau et al., Nature, Bd. 284, S. 485, 1980).
Die spezifische SHBG-Aktivität wurde somit bei fünf verschiedenen ³H-DHT-Konzentrationen bestimmt, jeweils bei (IVa) Konzentrationen von 0 M, 2,9 · 10&supmin;&sup5; M und 5,8 · 10&supmin;&sup5; M. Die Gesamtbindungsaktivität und die unspezifische Bindungsaktivität (USB) wurden ebenfalls gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargelegt. Tabelle 2
Die lineare Regression in einer Auftragung von 1/freies DHT gegen 1/gebundenes DHT führt zu einem Schnittpunkt mit der Y-Achse und zeigt dadurch an, dass eine kompetitive "Hemmung" des Proteins durch (IVa) auftritt. Diese grafische Darstellung ist in Fig. 2 abgebildet.

Abschätzung von Gleichgewichtskonstanten Ka: Beispiel 5

Mit der Annahme einer kompetitiven Bindung ist die Abschätzung von Gleichgewichtskonstanten möglich. Es gibt zwei Reaktionen, die zueinander in Konkurrenz stehen:
Bei einer Konzentration des lnhibitors (I), bei der die Konzentration des Protein- Substrat-Komplexes (PS) um die Hälfte verringert worden ist, wird die Protein-Substrat- Komplex-Konzentration gleich der Protein-Inhibitor-Konzentration (PI). Dies ist die Grundlage für die Formel:
Ka1 = Assoziationskonstante Inhibitor/SHBG
Ka2 = Assoziationskonstante Inhibitor/SHBG.
R = spezifisch gebundenes/freies DHT bei 50% Hemmung
RBA = relative Bindungsaktivität = DHTGesamt/InhibitorGesamt bei 50% Hemmung
50% Hemmung wird bei einer Konzentration von (IVa) von 1,4 · 10&supmin;&sup6; M, bei einer DHT- Konzentration von 9,2 · 10&supmin;&sup9; M erreicht. Daraus ergibt sich eine Assoziationskonstante von ca. 4 · 10&sup6; M&supmin;¹.
Die Assoziationskonstanten für einige der anderen wichtigen Verbindungen sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3

Verbindung Ka (M&supmin;¹)

IIa 2,0 · 10&sup4;
IIIa 2,0 · 10&sup4;
Va 7,7 · 10&sup4;
IVd 3,0 · 10&sup5;
IVb 1,0 · 10&sup5;
Vd 9,3 · 10&sup4;
Vb 0,5 · 10&sup4;
Vf 0,5 · 10&sup4;
Diese Ergebnisse bestätigen die Natur der bereits in Tabelle 1 angegebenen Daten.
Aus den Beispielen ist allgemein ersichtlich, dass die Verbindungen, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, sehr günstige Bindungseigenschaften mit SHBG aufweisen, und somit wichtige pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I):

worin

Ar und Ar' gleich oder verschieden sein können und durch Gruppen der folgenden Formel wiedergegeben werden:

worin

X ein Halogenatom, eine C&sub1; bis C&sub6;-Alkylgruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Acylgruppe (CH&sub3;COO-), eine Carbonsäuregruppe oder ein C&sub1; bis C&sub6;-Alkylester von einer Carbonsäure, eine Phenylgruppe oder eine mit mindestens einer der vorstehenden Gruppen substituierte Phenylgruppe ist;

R eine C, bis C&sub6;-Alkylgruppe ist, und

n, m und p ganze Zahlen von 0 bis 5 sind, mit der Maßgabe, dass die Summe von n, m und p 5 nicht übersteigt; und

Y und Z gleich oder verschieden sein können und COOH, COOR', CH&sub2;OH oder CHzOR'-Gruppen bedeuten oder zusammengenommen beliebige Gruppen der folgenden Formeln bedeuten können:

umfassend die Schritte

(1) Umsetzen einer Verbindung der Formel (Ia):

mit einer Lithiurn/R'OH- oder einer Lithium/R"-Mischung in Gegenwart von Ar'-CHO, wobei R' und R" gleich oder verschieden sein können und jeweils C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl sind, um eine Zwischenverbindung (Ib) zu bilden

(2) Reduzieren von Verbindungen der Formel (Ib), vorzugsweise unter Verwendung von Wasserstoff und einem Palladium/Kohlenstoff-Katalysator, um Verbindungen der Formei (Ic) herzustellen:

und anschließend gegebenenfalls Durchführen eines weiteren Schritts (3), (6) oder (7), oder einer Sequenz der Schritte (3) → (4) oder (3) → (4) → (5), die nachstehend angegeben sind:

(3) Unterwerten der in Schritt (2) erhaltenen Verbindungen (Ic) einer Veresterung, vorzugsweise unter Verwendung von R"OH und Schwefelsäure, um Verbindungen der Formel (II) herzustellen:

(4) Reduzieren der in Schritt (3) erhaltenen Verbindungen (II), vorzugsweise unter Verwendung von LiAlH&sub4;, um Verbindungen (III) zu bilden:

(5) Unterwerten der in Schritt (4) erhaltenen Verbindungen der Formel (III) einer Cyclisierungsreaktion, vorzugsweise unter Verwendung von HClO&sub4;, um Verbindungen der Formel (IV) herzustellen:

(6) Unterwerfen der in Schritt (2) erhaltenen Verbindungen der Formel (Ic) einer Cyclisierungsreaktion, vorzugsweise unter Verwendung von LiAlH&sub4;, gefolgt von Chlorwasserstoffsäure, um Verbindungen der Formel (V) zu bilden:

(7) Unterwerfen von in Schritt (2) erhaltenen Verbindungen der Formel (Ic) einer Acetalbildungsreaktion in Gegenwart einer Säure, um Verbindungen der Formel (III') zu bilden:

2. Verfahren nach Ansprüch 1, wobei R und R" jeweils Methylgruppen sind.

3. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei Ar und Ar' unabhängig ausgewählt werden aus den folgenden Gruppen:

4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

8. Verbindung der allgemeinen Formel (I'):

worin Ar und Ar' gleich oder verschieden sein können und durch Gruppen der folgenden Formel wiedergegeben werden:

worin

X ein Halogenatom, eine C&sub1;, bis C&sub6;-Alkylgruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Acylgruppe (CH&sub3;COO-), eine Carbonsäuregruppe oder ein C&sub1; bis C&sub6;-Alkylester von einer Carbonsäure, eine Phenylgruppe oder eine mit mindestens einer der vorstehenden Gruppen substituierte Phenylgruppe ist;

R eine C&sub1; bis C&sub6;-Alkylgruppe ist; und

Y und Z gleich oder verschieden sein können und COOH, COOR', CH&sub2;OH oder CH&sub2;OR'-Gruppen bedeuten oder zusammengenommen beliebige Gruppen der folgenden Formeln bedeuten können:

wobei Verbindungen mit p = 0, (m + n) = 3 oder weniger und R = Me nicht beansprucht werden, außer, wenn Ar' eine Gruppe der Formel:

ist und entweder:

Ar eine Gruppe der folgenden Formel ist:

und Y und Z beide COOR'-Gruppen sind oder zusammen eine Gruppe der Formel

bilden

oder:

Ar eine Gruppe der Formel ist:

und Y und Z beide COOR'-Gruppen sind oder beide eine CH&sub2;OH-Gruppe sind oder zusammen eine Gruppe der Formel:

bilden,

wobei, wenn Y und Z COOR' sind, die Gruppen R' gleich oder verschieden sein können und C&sub1; bis C&sub6;-Alkylgruppen oder Phenylgruppen sind.

9. Verbindungen nach Anspruch 8, wobei p = 0, (m + n) = 3 oder weniger und R = Me, wobei, wenn Y und Z -COOR'-Gruppen sind, Y und Z identisch sind und R' eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist.

10. Verbindungen nach den Ansprüchen 8 oder 9 mit den folgenden Formeln:

11. Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, bei der Herstellung eines Arzneimittels, das als Inhibitor von menschlichem Sexualhormon-bindenden Globulin oder als gegen Prostatakrebs wirksames Arzneimittel oder als gegen gutartige Prostatahyperplasie (Prostatavergrößerung) wirksames Arzneimittel wirksam ist.

12. Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, bei der Herstellung eines Arzneimittels, das als Cytostatikum wirksam ist, mit der Maßgabe, dass diejenigen Verbindungen der Formel (I) ausgeschlossen sind, bei denen Ar und Ar' beide unabhängig voneinander eine Phenylgruppe, eine m- oder p-Methoxyphenylgruppe oder eine m, p-Dimethoxyphenylgruppe bedeuten.

13. Verwendung nach den Ansprüchen 11 oder 12, wobei die Verbindungen solche der Formeln (II), (III), (IV) oder (V), wie in Anspruch 1 definiert, sind.

14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Verbindungen ausgewählt werden aus einer oder mehreren von (IIa), (IIb) und (IIc), wie in Anspruch 4 definiert, aus einer oder mehreren von (IIa) und (IIIb), wie in Anspruch 5 definiert, aus einer oder mehreren von (IVa), (IVb), (IVc) und (IVd), wie in Anspruch 6 definiert, oder aus einer oder mehreren von (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg) und (Vj), wie in Anspruch 7 definiert.

15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Verbindung Anhydrosecoisolariciresinol (IVa) ist.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine oder mehrere Verbindungen, ausgewählt aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I'), wie in Anspruch 8 definiert, und/oder aus Verbindung (IVa).

17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei die Verbindungen aus den Verbindungen ausgewählt werden, die in den Ansprüchen 9 oder 10 definiert sind.