DE69431131T2

DE69431131T2 - Thioxanthenone als Antitumor Mittel

Info

Publication number: DE69431131T2
Application number: DE69431131T
Authority: DE
Inventors: Joseph William Guiles; Robert Bruno Perni; Mark Philip Wentland
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1993-04-08
Filing date: 1994-03-31
Publication date: 2003-03-27
Anticipated expiration: 2014-04-01
Also published as: NO306947B1; US5380749A; DK1197491T3; EP1197491B1; US5346917A; ES2134314T3; ES2234935T3; FI20041691L; DK0619315T3; SK39094A3; EP0619315B1; FI941638L; NZ260255A; PT882723E; ATE221524T1; CZ289473B6; ATE181068T1; CA2120782A1; TW242623B; JPH06340655A

Description

THIOXANTHENON ALS ANTITUMORMITTEL

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-[[(Dialkylamino)alkyl]amino]-4-substituierte Thioxanthen-9-one(n), die Thioxanthenone enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren zur Behandlung von Tumoren mit den Thioxanthenonen und Verfahren zur Behandlung von Krebs in Säugern mit den die Thioxanthenone enthaltenden Zusammensetzungen.
Nabih und Elsheikh [J. Pharm. Sci. 54, 1672-1673 (1965)] beschreiben 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-4-[(diethylamino)methyl]thioxanthen-9-on. Es wurde keine Nützlichkeit für die Verbindung dargelegt.
Collins und Rosi, US-Patent 3 745 172, beschreiben als ein Intermediat in der Synthese von gegen Pilze und gegen Bakterien wirkenden Mitteln:
und als ein anthelmintisches und antibakterielles Mittel:
Rosi und Peruzotti, US-Patent 3 312 598, beschreiben I-[(2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9- oxo-9H-thioxanthen-4-carbonsäure als ein Nebenprodukt der Fermentation ohne beschriebene Nützlichkeit.
Blanz und French [J. Med. Chem 6, 185-191 (1963)] beschreiben die Synthese einer Reihe von Thioxanthenonen, welche zu Lucanthon verwandt sind, und die Ergebnisse des Testens der Verbindungen gegen eine Leukämie und zwei feste Tumore.
Unter den offenbarten Verbindungen sind
worin R Methyl, Methoxy und Ethoxy sind.
Yarinsky und Freele [Journal of Tropical Medicine and Hygiene 73, 23-27 (1970)] beschreiben
als ein gegen Schistosome wirkendes Mittel.
Palmer et al. [J. Med. Chem. 31, 707-712 (1988)] beschreiben N-[2-(Dimethylamino)ethyl]- 9-oxo-9H-thioxanthen-4-carboxamidmonohydrochlorid, welches in vitro gegen Mäuse- Leukämie (L1210) und in vivo gegen P388-Leukämiezellen getestet wurde, und es stellte sich heraus, dass es der Wahrscheinlichkeit nach keinen Wert hat, als ein potentielles Antitumormittel weiter verfolgt zu werden.
Archer, US-Patent 4 539 412, beschreibt Verbindungen der Formel:
worin für X=S,
R¹ und R² unabhängig voneinander (gewählt sind aus einem von) Niederalkyl(en), sind und verbunden gewählt sind aus einem von Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und N-substituiertem Piperazinyl; und
R³ H oder Hydroxy ist;
worin für X = O:
R¹ und R² unabhängig (gewählt sind aus einem von) Niederalkyl(en) sind, und verbunden gewählit sind aus einem von Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und N- substituiertem Piperazinyl; und
R³ Hydroxy ist.
Die Verbindungen sollen als Antitumormittel brauchbar sein.
Archer et al. [(J. Med. Chem. 31, 254-260 (1988)] beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin R = C&sub2;H&sub5;, R' = H, R" = CH&sub2;OH (Beispiel 1);
und die Ergebnisse des Testens dieser Verbindungen auf Antitumor- und/oder antischistosomider Aktivität.
Die EP 518 414 beschreibt die Verbindungen der Formel
worin n 2 oder 3 ist;
R¹ und R² unabhängig voneinander Niederalkyl sind;
Q ein Rest ist, der gewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus CH&sub2;NHR&sub3;, CH&sub2;N(R&sup4;)SO&sub2;R&sup7;, CH&sub2;NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR&sup5;R&sup6;, CH&sub2;N(R&sup4;)C(O)R&sup7;, CH&sub2;N(C&sub2;H&sub5;)CHO und CH&sub2;N(R&sup4;)P(O)(O-Niederalkyl)&sub2;;
R³ ein Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
R&sup4; ein Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
R&sup5; ein Wasserstoff oder Niederalkyl oder Ar ist;
R&sup6; ein Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
R&sup7; Niederalkyl oder Ar ist;
R&sup8; ein Wasserstoff Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen ist; und
Ar Phenyl oder Phenyl ist, das mit Methyl, Methoxy, Halogen oder Nitro substituiert ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Solvat davon.
Diese Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen der Erfindung darin, dass gemäß EP 518 414 Q nicht CH&sub2;-N=CH-NR&sup9;R¹&sup0; oder CH&sub2;-NR&sup4;-CO-CF&sub3; repräsentieren kann.
Die Verbindungen der Erfindung sind eine Untergattung der Verbindungen der Formel I:
worin (1) n 2 oder 3 ist;
R¹ und R² unabhängig voneinander Niederalkyl sind;
Q ein Rest ist, der gewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus CH&sub2;NHR&sub3;, CH&sub2;N(R&sup4;)SO&sub2;R&sup7;, CH&sub2;NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR&sup5;R&sup6;, CH&sub2;N(R&sup4;)C(O)R&sup7;, CH&sub2;N(C&sub2;H&sub5;)CHO und CH&sub2;N(R&sup4;)P(O)- (O-Niederalkyl)&sub2;, CH&sub2; N=CH-N(R&sup9;)(R¹&sup0;), CH&sub2;N(R&sup4;)C(O)CF&sub3; und CH&sub2;N(R&sup4;)C(O)OR&sup7;;
R³ ein Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
R&sup4; ein Wasserstoff, Niederalkyl oder Ar ist;
R&sup5; ein Wasserstoff, Niederalkyl oder Ar ist;
R&sup6; ein Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
R&sup7; Niederalkyl oder Ar ist;
R&sup8; Hydroxy ist;
Ar Phenyl oder Phenyl ist, das mit Methyl, Methoxy, Hydroxy, Halogen oder Nitro substituiert ist; und
R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander Niederalkyl sind; oder
(2) Q ein Rest ist, der gewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus CH&sub2;N(R&sup4;)SO&sub2;R&sup7;, CH=N-Ar, C(O)NR&sup5;R&sup6;, CH&sub2;N(R&sup4;)C(O)R&sup7; und CH&sub2;N(R&sup4;)P(O)(O-Niederalkyl)&sub2;, CH&sub2;N(R&sup4;)C- (O)CF&sub3; und CH&sub2;N(R&sup4;)C(O)OR&sup7;; R&sup8; ein Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy ist; Ar Phenyl, substituiert durch Hydroxy, ist; und n, R¹, R², R&sup4; R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie obenstehend in Teil (1) definiert sind, mit der Maßgabe, dass eines oder mehrere von R&sup4;, R&sup5; oder R&sup7; Ar ist; oder
(3) Q ein Rest ist, der gewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus CH&sub2;N=CH-N(R&sup9;)(R¹&sup0;), CH&sub2;N(R&sup4;)C(O)CF&sub3; und CH&sub2;N(R&sup4;)C(O)OR&sup7;; R&sup8; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy ist; und n, R¹, R², R&sup4;, R&sup7;, Ar, R&sup9; und R¹&sup0; wie obenstehend in Teil (1) definiert sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Solvat davon.
Genauer gesagt, entsprechen die Verbindungen der Erfindung der folgenden Formel
worin n 2 oder 3 ist;
R¹ und R² unabhängig Niederalkyl sind;
Q ein Rest ist, der gewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus CH&sub2; N=CH-N(R&sup9;)(R¹&sup0;) und CH&sub2;N(R&sup4;)C(O)CF&sub3;;
R&sup4; ein Wasserstoff, Niederalkyl oder Ar ist;
Ar Phenyl oder Phenyl ist, das mit Methyl, Methoxy, Hydroxy, Halogen oder Nitro substituiert ist; und
R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig Niederalkyl sind;
R&sup8; ein Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Solvat davon.
Die Verbindungen sind für die Behandlung von Tumoren in Säugern brauchbar.
Niederalkyl, wie es hierin verwendet wird, beschreibt lineare, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffe, welche vier oder weniger Kohlenstoffatome enthalten. Halogen steht für Brom, Chlor oder Fluor. Der Begriff Niederalkoxy steht für lineare oder verzweigte Alkyloxy- Substituenten mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec-Butoxy.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind jene, in denen:
R&sup8; Hydroxy ist, und pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Solvat davon; oder
Ar Phenyl oder Phenyl ist, welches mit Methyl, Methoxy, Halogen oder Nitro substituiert ist; oder
n 2 ist und sowohl R¹ als auch R² Ethyl ist; oder
Q CH&sub2;N(R&sup4;)C(O)CF&sub3; ist; R&sup4; Ar ist; und
Ar Phenyl ist, welches durch Hydroxy substituiert ist; und
pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Solvat davon;
R&sup8; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist; R&sup4; Wasserstoff ist und Ar Phenyl oder Phenyl ist, welches durch Methyl, Methoxy, Halogen oder Nitro substituiert ist; oder
Q CH&sub2;N=CH-N(R&sup9;)(R¹&sup0;) ist und R&sup9; und R¹&sup0; beide Methyl sind.
Andere bevorzugte Verbindungen sind:
-1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-4-(dimethylaminomethylenaminomethyl)thioxanthen-9- ontrihydrochlorid;
- N-[[1-[[(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]trifluoracetamid.
Die Erfindung betrifft weiterhin Zusammensetzungen zur Behandlung von Tumoren und Krebs in Säugern, welche Verbindungen der Formel I zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Vehikeln oder Verdünnungsmitteln umfassen.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Tumoren in Säugern.
Die Synthese der Verbindungen der Erfindung, XII und XIII, kann skizziert werden, wie es im Schema C angegeben ist; es ist anzumerken, dass die Verbindungen der Schemata A und B nicht Teil dieser Erfindung sind.
Die Verbindungen der Formel III (Formel I, worin Q -CH=N-Ar ist) können synthetisiert werden durch Erhitzen eines Aldehyds der Formel II zusammen mit etwa einem Äquivalent des geeigneten Anilins in einem inerten, azeotrop-bildenden Lösungsmittels, vorzugsweise Xylol oder Toluol, am Rückfluss.
Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden aus einem Aldehyd der Formel II durch Erhitzen bei 150 bis 185ºC in Gegenwart von etwa 5 bis etwa 17 Äquivalenten an Ameisensäure in Formamid, N-Alkylformamid oder N-Ar-Formamid als einem Lösungsmittel. Die Bedingungen sind im Fachbereich für die Leuckart-Reaktion allgemein bekannt. Die Verbindungen der Formel V werden dann durch Säurehydrolyse des Formamids erhalten.
Die Verbindungen der Formel VI (Formel I, in der Q -CH&sub2;N(R&sup4;)SO&sub2;R&sup7; ist) können synthetisiert werden durch Sulfonylierung des Amins V mit einem leichten Überschuss eines Niederalkylsulfonyls oder Arylsulfonylchlorids in (a) einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Pyridin, bei 0 bis 50ºC; oder (b) einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan in Gegenwart eines Überschusses einer Base, wie Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis zu etwa Raumtemperatur.
Alternativ können die Verbindungen der Formel VI, in der R&sup4; Niederalkyl ist, durch Sulfonylierung des Amins V, in dem R&sup4; Wasserstoff ist, wie oben beschrieben, synthetisiert werden, gefolgt von einer Behandlung des resultierenden Sulfonamids VI, R&sup4; ist Wasserstoff, mit einem Überschuss einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, gefolgt von einer Behandlung mit einem Überschuss eines geeigneten Niederalkylhalogenids bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Die Carboxamide der Formel IX können synthetisiert werden durch die Umsetzung des Aldehyds II mit einem 5- bis 6-fachen Überschuss des Hydroxylaminhydrochlorids in Pyridin, wel ches gegebenenfalls ein Colösungsmittel enthält, gefolgt von einer Dehydratation des Oxims (VII) durch die Behandlung mit einem Überschuss an Essigsäureanhydrid und Erhitzen in einem inerten, hochsiedenden Lösungsmittel, wie Xylol, und schließlich partielle Hydrolyse des Nitrils (VIII) in konzentrierter Schwefelsäure. In den Fällen, wo es erwünscht ist, dass R&sup5; und R&sup6; etwas anderes als Wasserstoff bedeuten, kann das Amid IX weiter zu der entsprechenden Säure in 16%igem alkoholischem KOH hydrolysiert werden, und die Säure kann durch das geeignete Amin unter Verwendung von im Fachbereich allgemein bekannten Vorgehensweisen kondensiert werden.
Die Verbindungen der Formel X (Formel I, in der Q CH&sub2;N(R&sup4;)C(O)R&sup7; ist) können synthetisiert werden durch Acylierung des Amins V mit einem Überschuss eines Niederalkylsäurechlorids oder eines Arylsäurechlorids in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Colösungsmittels, vorzugsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 50ºC.
Die Verbindungen der Formel XI (Formel I, in der Q CH&sub2;N(R&sup4;)P(O)(O-Niederalkyl)&sub2; ist) können synthetisiert werden durch die Behandlung des Amins V mit einem Überschuss eines geeigneten Di-Niederalkylphosphorchloridats in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart eines Überschusses einer Base, vorzugsweise Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis zu etwa 50ºC.
Die Verbindungen der Formel XII (Formel I, in der Q CH&sub2; N=CHN(R&sup9;)(R¹&sup0;) ist) können synthetisiert werden durch die Behandlung des Amins der Formel V mit einem Überschuss eines Dimethylacetals der Formel (MeO)&sub2;CHN(R&sup9;)(R¹&sup0;) bei einer Temperatur von etwa 60ºC.
Die Verbindungen der Formel XIII (Formel I, in der Q CH&sub2;N(R&sup4;)C(O)CF&sub3; ist) können synthetisiert werden durch die Behandlung des Amins V in einem geeigneten Lösungsmittel, vor zugsweise Dichlormethan, mit einem Überschuss einer Lösung eines Trifluoracetylhalogenids der Formel CF&sub3;C(O)X, in der X Halogen ist, vorzugsweise Trifluoracetylchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, bei einer Temperatur von etwa 0ºC.
Die Verbindungen der Formel XIV (Formel I, in der Q CH&sub2;N(R&sup4;)C(O)OR&sup7; ist) können synthetisiert werden durch die Behandlung des Amins V mit einem Überschuss eines geeigneten Halogenformiats der Formel R&sup7;OC(O)X, in der X Halogen ist, vorzugsweise Chlor, in Gegenwart eines Überschusses einer Base, vorzugsweise Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis zu etwa Raumtemperatur.
Das Aldehyd II ist durch das Verfahren, welches in dem US-Patent 3 294 803 beschrieben ist, durch die MnO&sub2;-Oxidation des Alkohols, erhalten durch das Verfahren des US-Patents 3 711 512 oder durch die nachfolgend in den Beispielen beschriebenen Verfahren, verfügbar.
Einfache chemische Transformationen, welche herkömmlich und für den im Fachbereich der Chemie Bewanderten allgemein bekannt sind, können verwendet werden zur Ausführung von Veränderungen in den funktionellen Gruppen der Verbindungen der Erfindung, z. B. durch die Dealkylierung der Niederalkylarylether zur Herstellung der entsprechenden Phenol-Derivate. Die Verbindungen der Formel I sind sowohl in der Form der freien Base als auch in der Form der Säureadditionssalze brauchbar, und beide Formen liegen innerhalb der Absicht der Erfindung. Die Säureadditionssalze sind in einigen Fällen eine zweckdienlichere Form zur Verwendung, und in der Praxis übersteigt die Verwendung der Salzform inhärent die Verwendung der Basenform. Die Säuren, welche zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, schließen vorzugsweise jene ein, welche, wenn sie mit der freien Base vereinigt werden, medizinisch annehmbare Salze erzeugen, d. h. Salze, deren Anionen für den tierischen Organismus in medizinischen Dosen der Salze relativ harmlos sind, so dass die vorteilhaften Eigenschaften, welche der freien Base inhärent sind, nicht durch die Nebeneffekte, die den Anionen zuzuschreiben sind, aufgehoben werden. Bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung ist zweckdienlich, das Hydrochlorid-, Fumarat-, Toluolsulfonat-, Methansulfonat- oder Maleatsalz zu bilden. Gleichwohl sind andere geeignete medizinisch annehmbare Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung jene, welche von anderen Mineralsäuren und organischen Säuren abgeleitet sind. Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden entweder durch Lösen der freien Base in wässeriger Alkohollösung, die die geeignete Säure enthält, und Isolieren des Salzes durch Verdampfen der Lösung, oder durch die Umsetzung der freien Base und einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei sich das Salz direkt abscheidet, mit einem zweiten organischen Lösungsmittel präzipitiert wird oder durch Konzentrierung der Lösung erhalten wird. Obgleich medizinisch annehmbare Salze der basischen Verbindungen bevorzugt sind, liegen alle Säureadditionssalze innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind als Quellen für die freie Basenform brauchbar, selbst wenn das bestimmte Salz per se nur als ein Zwischenprodukt erwünscht ist, wie z. B., wenn Salz nur für die Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird, oder wenn es als ein Intermediat bei der Herstellung eines medizinisch annehmbaren Salzes durch Ionenaustauschverfahren hergestellt wird.
Die Strukturen der Verbindungen der Erfindung wurden durch den Modus der Synthese oder durch eines oder mehrere aus der Elementaranalyse und Infrarot-, Ultraviolett- und magnetische Kernspinresonanz-Spektroskopie begründet. Der Verlauf der Reaktionen und die Identität und Homogenität der Produkte wurden durch Dünnschichtchromatographie (TLC) oder Gas- Flüssigkeit-Chromatographie (GLC) bestimmt. Die Schmelzpunkte sind in ºC angegeben und wurden nicht korrigiert. Die Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder können durch im Fachbereich allgemein bekannte Vorgehensweisen hergestellt werden.
Unter den folgenden Beispielen erläutern nur die Verbindungen der Beispiele 15 und 16 die Erfindung.

Beispiel 1

1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-4-(N-phenylformimidoyl)thioxanthen-9-on

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH=N-C&sub6;H&sub5;; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Mischung aus 17,7 g (50 mMol) 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen- 4-carboxyaldehyd und 15,1 g (150 mMol) Anilin in 100 ml Toluol wurde 8 Stunden lang mit einer Dean-Stark-Falle unter Rückfluss gekocht. Eine TLC auf Aluminiumoxid mit Chloroform/Hexan/Isopropylamin 10 : 10 : 2 zeigte eine unvollständige Reaktion an. Das Toluol wurde abdestilliert, 25 ml Anilin wurden hinzugesetzt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. 50 ml Xylol wurden hinzugesetzt, und die Reaktion wurde erneut 3 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel und überschüssiges Anilin wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert, wodurch man 19,9 g rohes Produkt erhielt. Dieses wurde aus etwa 1,5 l Hexan umkristallisert, wodurch sich 15,8 g (86%) des Produktes, Schmp.: 125-126ºC, ergaben.

Beispiel 2

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHCHO; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Lösung aus 35,4 g (0,1 Mol) 1-[[(2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4- carboxyaldehyd, 420 ml Formamid und 50 ml (1 Mol) Ameisensäure wurde bei 160ºC 1 Stunde lang erhitzt. Die Reaktion wurde gekühlt, in 2 l Wasser gegossen und mit etwa 50 ml 35%iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das gummiartige Präzipitat wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Präzipitat wurde in etwa 1,5 l heißem Ethylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt und durch Kühlen kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 29,0 g (75%) des Produktes, Schmp.: 154-155ºC, bereitzustellen.

Beispiel 3

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-N- methylformamid

(IV: R¹ = R² = Et; R&sup4; = Me; R&sup8; = H; n = 2)
Durch eine Vorgehensweise, die analog zu der von Beispiel 2 war, wurden 24,6 g des N- Methylformamids aus 35,4 g (0,1 Mol) 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4- carboxylaldehyd, 394 g N-Methylformamid und 50 ml Ameisensäure hergestellt. Das Produkt wurde aus 150 ml Aceton auf einen Schmelzpunkt von 127-130ºC umkristallisiert.

Beispiel 4

4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]thioxanthen-9-on

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NH&sub2;; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Lösung aus 24,4 g (64 mMol) des Formamids von Beispiel 1 in 240 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 35%iger wässerige Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, und das resultierende gelbe Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Das Produkt wurde in Benzol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und azeotropisiert, um Spuren an Wasser zu entfernen. Der getrocknete Rückstand wurde aus Methanol und Isopropanol durch die Zugabe von etherischem Chlorwasserstoff kristallisiert. Der resultierende Feststoff wurde in mehreren Ernten aus Methanol umkristallisiert, wodurch man 10,6 g Produkt, Schmp.: 270-272ºC, als Dihydrochloridsalz erhielt.

Beispiel 5

1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-4-[(methylamino)methyl]thioxanthen-9-on

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHCH&sub3;; R&sup8; = H; n = 2)
Durch ein Verfahren, das genau analog zu dem von Beispiel 4 war, wurden 10,5 g Methylamin als Dihydrochlorid-hemihydrat aus 14,6 g (37 mMol) des N-Methylformamids von Beispiel 3 und 150 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure erhalten. Das Produkt schmolz bei 241-243ºC.

Beispiel 6

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl] methansulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHSO&sub2;CH&sub3;; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Lösung von 10,65 g (30 mMol) der freien Base des Amins von Beispiel 4 in 100 ml Pyridin wurde in einem Eisbad gekühlt, und 4 g (35 mMol) Methansulfonylchlorid wurden in einer Portion hinzugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in 750 ml Wasser, das 2 g Natriumhydroxid enthielt, gegossen. Das dunkelgelbe Präzipitat wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Nacht getrocknet. Eine zweite Ernte wurde durch Zugabe von überschüssigem Natriumhydroxid zu dem Filtrat und Abfiltern des resultierenden Feststoffes erhalten. Die vereinigten Präzipitate wurden nach dem Trocknen aus Benzol umkristallisiert, wodurch man 6,4 g Methansulfonamid, Schmp.: 169-170ºC, erhielt.

Beispiel 7

1-([2'-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CONH&sub2;; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Suspension von 74 g (0,23 Mol) 1-[[2-(Diethylamino)ethyl)amino]-9-oxothioxanthen-4- carboxaldehyd und 74 g (1,06 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 400 ml Pyridin und 400 ml Ethanol wurde 0,5 Stunden lang am Rückfluss gekocht, und 70 ml Wasser wurden hinzugesetzt, um eine homogene Lösung bereitzustellen. Die Lösung wurde weitere 2 Stunden erhitzt und 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das resultierende kristalline Oxim wurde abfiltriert, wodurch man eine quantitative Ausbeute, Schmp.: 215-218ºC, erhielt.
123 g des Oxims wurden kurz auf einem Dampfbad in 180 ml Essigsäureanhydrid erhitzt, um eine Auflösung zu erreichen. Die Lösung wurde gekühlt, 100 ml 1,8 M HCl in Ether wurden hinzugesetzt, und die resultierende Suspension wurde mit 500 ml Ether verdünnt. Die Suspension wurde 14 Stunden lang bei 0ºC stehen gelassen und filtriert. Der Rückstand (123 g, Schmp.: 109-112ºC) wurde in 250 ml Xylol aufgeschlämmt und 20 Minuten unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wurde gekühlt, und 71,3 g des Nitrils wurden abfiltriert, Schmp.: 265ºC.
10 g Nitril wurden in 200 ml konz. H&sub2;SO&sub4; bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Die Reaktion wurde mit konz. NH&sub4;OH neutralisiert und der Rückstand wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde in warmem EtOAc/EtOH aufgenommen, filtriert, und das Produkt wurde aus der gekühlten Lösung kristallisiert, Schmp.: 241-243ºC. Es wurde in Ethanol aufgelöst, und ein Äquivalent an HCl in Ethanol wurde hinzugesetzt. 6 g des Amidhydrochlorids wurden erhalten, Schmp.: 271-272ºC.

Beispiel 8

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino)-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]- N-methylmethansulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;N(CH&sub3;)SO&sub2;CH&sub3;; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Lösung aus 1,5 g (3,5 mMol) Methansulfonamid von Beispiel 6 in THF (60 ml) wurde auf 0ºC in einem Eisbad gekühlt, und 0,16 g (4,0 mMol) NaH wurde hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 10 Minuten lang gerührt, dann wurde Methyliodid, 0,25 ml (4,0 mMol), hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silika unter Elution mit Chloroform (100%), dann 1% Isopropylamin/Chloroform gereinigt, wodurch man 1,15 g (74%) des N-Methylmethansulfonamids als ein gelbes Pulver, Schmp.: 175-177ºC, erhielt. Die freie Base wurde ebenfalls mit Methansulfonsäure in Methanol behandelt, wodurch man das Methansulfonatsalz, Schmp.: 194-195,5ºC, erhielt (nachfolgend als Beispiel 8a bezeichnet).

Beispiel 9

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]phenylsulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHSO&sub2;Ph; R&sup8; = H; n = 2)
Einer Vorgehensweise folgend, die im wesentlichen jener in Beispiel 6 beschriebenen entsprach, wurden 2,4 g (57%) des Phenylsulfonamids als Methansulfonsäuresalz aus 2,4 g (7,15 mMol) der freien Base des Amins von Beispiel 4, Pyridin (50 ml) und Benzolsulfonylchlorid (1,1 ml, 8,62 mMol) erhalten, gefolgt von der Behandlung mit Methansulfonsäure in Methanol. Das Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert.

Beispiel 10

N-[(1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]acetamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHC(O)CH&sub3;; R&sup8; = H; n = 2)
Einer Vorgehensweise folgend, die im wesentlichen der in Beispiel 6 beschriebenen glich, wurden 2,3 g (52%) des Acetamids als ein oranger Feststoff aus 4,15 g (11,7 mMol) der freien Base des Amins von Beispiel 4, Pyridin (60 ml) und Acetylchlorid (0,82 ml, 11,53 mMol) erhalten. Das Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert und schmolz bei 182-183ºC.

Beispiel 11

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]benzamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHC(O)Ph; R&sup8; = H; n = 2)
Einer Vorgehensweise folgend, die im wesentlichen der in Beispiel 6 beschriebenen glich, wurden 1,02 g (68%) des Benzamids als ein gelbes Pulver aus 1,17 g (3,29 mMol) der freien Base des Amins von Beispiel 4, Pyridin (25 ml) und Benzoylchlorid (0,42 ml, 3,62 mMol) erhalten. Das Produkt wurde mit Säulenchromatographie auf Silika unter Elution mit Chlorform (100%) bis 1% Isopropylamin/Chloroform gereinigt, gefolgt von einer Umkristallisation aus Ethylacetat. Das Produkt schmolz bei 161-163ºC.

Beispiel 12

N-[(1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]diethylphosphoramid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHP(O)(OEt)&sub2;; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Lösung von 2,28 g (6,41 mMol) der freien Base des Amins von Beispiel 4, CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) und Triethylamin (2 ml) wurde bei 0ºC mit Diethylphosphorchloridat (1,0 ml, 6,9 mMol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 2 Stunden lang gerührt, dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silika unter Elution mit Ethylacetat (100%), dann 5% Methanol/Ethylacetat und schließlich Methanol/Isopropylamin/Ethylacetat (5/5/90) gereinigt, wodurch man 2,28 g (72%) des Diethylphosphoramids als einen gelben Feststoff, Schmp.: 108- 110ºC, erhielt, wenn aus Ethylacetat umkristallisiert.

Beispiel 13

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-N-ethylformamid

(IV: R¹ = R² = Et; R&sup4; = Et; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Lösung aus 2,0 g (5,6 mMol) von 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen- 4-carboxaldehyd, N-Ethylformamid (24,0 ml) und Ameisensäure (3,0 ml, 79,5 mMol) wurde bei 170ºC 4 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, in Wasser gegossen und mit 10%igem Natriumhydroxid basisch gemacht. Ein Feststoff wurde erhalten, welcher mittels Filtration gesammelt wurde und mit Wasser gewaschen wurde. Der feste Rückstand wurde in Chloroform/Wasser aufgenommen, und die organische Schicht wurde abgetrennt und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mittels Radialchromatographie unter Elution mit Isopropylamin/Methanol/Ethylacetat (0,5/1/98,5) gereinigt, wodurch man 1,32 g (57%) des N-Ethylformamids als einen orangen Feststoff, Schmp.: 75-77ºC, erhielt.

Beispiel 14

1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-4-[(ethylamino)methyl] thioxanthen-9-on

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHC&sub2;H&sub5;; R&sup8; = H; n = 2)
Mittels eines Verfahrens, das im wesentlichen dem in Beispiel 4 beschriebenen entsprach, wurden 1,29 g (92%) des Ethylamins als Dihydrochlorid aus 1,3 g (3,2 mMol) des N- Ethylformamids aus Beispiel 13 und 10,8 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure erhalten. Das Produkt wurde aus Ethanol/Tetrahydrofuran umkristallisiert und schmolz bei 160ºC (Zers.).

Beispiel 15

1-[(2-(Diethylamino)ethyl]amino]-4- (dimethylaminomethylenaminomethyl)thioxanthen-9-on-trihydrochlorid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;N=CHN(Me)&sub2;; R&sup8; = H; n = 2)
N-[[1-[[2-(Diethylamino)]ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamid (3 g) wurde mit 50 ml 2 N HCl verdünnt, und die Lösung wurde auf einem Dampfad 90 Minuten lang erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, auf einen pH-Wert von 10 mit 35%iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und in Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, durch K&sub2;CO&sub3; filtriert und im Vakuum konzentriert, und das resultierende rohe Produkt ließ man sich mit Dimethylformamiddimethylacetal über Nacht bei 60ºC umsetzen. Überschüssiges DMF-Dimethylacetal wurde im Vakuum entfernt, und die gewünschte Titelverbindung wurde mittels Flash-Chromatographie (Silikagel; Chloroform/iPrNH&sub2;/MeOH (98 : 1 : 1) gereinigt. Dieses Produkt wurde in 2,5 M HCl/EtOH (100 ml) gelöst, in einem Eisbad gekühlt, filtriert und getrocknet, wodurch man 2,38 g 1-[[2-(Diethylamino)]ethyl]amino]-4-(dimethylaminomethylenaminomethyl)thioxanthen-9-on-trihydrochlorid als einen orangen Feststoff, Schmp.: 258-260ºC, erhielt.

Beispiel 16

N-[[1-((2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]trifluoracetamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHC(O)CF&sub3;; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Lösung von 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]thioxanthen-9-on (2,91 g; 8,19 mMol) in 80 ml Methylenchlorid bei 0ºC wurde mit Trifluoracetylchlorid (14,75 ml, 0,61 M-Lösung in Toluol; 9,0 mMol) behandelt, und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 90 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Silikagel; EtOAc (100%), dann 2% Isopropylamin/- EtOAc) gereinigt und dann aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man 2,52 g (68%) des Produktes als freie Base, Schmp.: 189-190ºC (Beispiel 16), erhielt. Die freie Base wurde in Methanol gelöst und mit Methansulfonsäure (0,55 g, 5,72 mMol) behandelt, wodurch man das Methansulfonsäuresalz, Schmp.: 152-154ºC, nach der Umkristallisation aus Aceton erhielt (Beispiel 16a).

Beispiel 17

(a)
Eine Mischung aus Thiosalicylsäure (50,14 g, 0,33 Mol) und Kupfer(II)-acetat (5,0 g) in DMSO (500 ml) wurde auf Rückfluss gebracht, und Kaliumcarbonat (54,3 g) wurde in Portionen hinzugesetzt. 3-Bromchlorbenzol (42 ml, 0,36 Mol) wurde mittels einer Spritze hinzugesetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, mit Aktivkohle behandelt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit konz. HCl angesäuert, und das sich bildende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60ºC getrocknet, wodurch man 75,01 g (86%) 2-[(3- Chlorphenyl)thio]benzoesäure erhielt.
(b)
Zu einer gerührten Lösung von konz. H&sub2;SO&sub4; bei 0ºC wurde 2-[(3-Chlorphenyl)thio]- benzoesäure (75,00 g, 0,28 Mol) in Portionen während 1 Stunde hinzugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, in konz. NH&sub4;OH (500 ml) in Wasser (2,5 l) gegossen, und das Präzipitat, welches sich bildete, wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60ºC getrocknet, wodurch man 65,9 g (95%) einer Mischung von 1-Chlor- und 3-Chlorthioxanthen-9-on erhielt.
(c)
Eine Mischung von 1-Chlor- und 3-Chlorthioxanthen-9-on (14,01 g, 56,8 mMol), Pyridin (20 ml) und Diethylaminopropylamin (5,13 g, 39,4 mMol) wurde unter Rückfluss gekocht, bis die Reaktion abgeschlossen war. Die Wärmequelle wurde entfernt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und mittels Säulenchromatographie auf Silika unter Elution mit Chloroform, um das nicht umgesetzte 3-Chlorisomer zu entfernen, und dann mit 5% Isopropylamin/Chloroform gereinigt, wodurch man 5,10 g (54%) 1- [[3-(Diethylamino)propyl]amino]thioxanthen-9-on als ein oranges Gummi erhielt.
(d)
Eine Mischung aus 1-[[3-(Diethylamino)propyl]amino]thioxanthen-9-on (5,10 g, 15,0 mMol), Formalin (160 ml) und 5 N Essigsäure (0,8 ml) wurde auf 90ºC 16 Stunden lang erhitzt, zusätzliche 5 N Essigsäure (0,20 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von Formalin (50 ml), und die Mischung wurde bei 90ºC etwa 57 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, mit 5 N NaOH basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und durch eine Silikasäule unter Elution mit 2% Methanol/Chloroform und dann mit Isopropylamin/Methanol/Chloroform (2/2/96) gereinigt, wodurch man 3,82 g (69%) 1-[[3-(Diethylamino)propyl]amino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-on als ein oranges/braunes Gummi erhielt.
(e)

1-[[3-(Diethylamino)propyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd

(II: R¹ = R² = Et; R&sup8; = H; n = 3)
Eine Mischung von 1-[[3-(Diethylamino)propyl]amino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-on (3,82 g), Toluol (60 ml) und Manganoxid (7,5 g) wurde 6,5 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch man 3,3 g (87%) des Produktes als ein braunes Öl erhielt.
(f)
(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHMe; R&sup8; = H; n = 3)

1-[[3-(Diethylamino)propyl]amino]-4-(methylaminomethyl)thioxanthen-9-on- dihydrochlorid·3/2-Hydrat

Eine Lösung von 1-[[3-(Diethylamino)propyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd (3,3 g, 8,96 mMol) und 3 g Ameisensäure in 50 ml N-Methylformamid wurde 2 Stunden lang am Rückfluss kochen gelassen. Die Mischung wurde mit 5 ml 5 N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und in Chloroform (3 · 150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert, und ein rohes Öl wurde in einer wässerigen 3 N HCl- Lösung (50 ml) gelöst und auf einem Dampfbad 3 Stunden lang erhitzt. Die obige Mischung wurde gekühlt, mit 30 ml 35%igem NaOH basisch gemacht, in Chloroform (3 · 150 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch man ein braunes Öl erhielt. Das braune Öl wurde mittels Flash-Chromatographie (Silikagel; 5% Triethylamin/Et&sub2;O, dann 5% Et&sub3;N/EtOAc, dann Triethylamin/Methanol/EtOAc (5 : 5 : 90)) gereinigt, wodurch man 1,1 g 1-[[3-(Diethylamino)propyl]amino]-4-(methylamino-methyl)- thioxanthen-9-on als ein klares oranges Gummi erhielt. Das obige Gummi wurde zu dem entsprechenden Dihydrochlorid durch die Behandlung mit 6 N HCl in Ether umgewandelt, wodurch man 1,04 g des Dihydrochlorid·3/2-Hydrat als ein gelbes Pulver, Schmp.: 222-224ºC, erhielt.

Beispiel 18

(a)
Eine Mischung aus 1-Chlor- und 3-Chlorthioxanthen-9-on (20 g), Pyridin (40 ml) und N,N- Dimethylethylendiamin (11 ml) wurde etwa 22 Stunden am Rückfluss gekocht, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit dem rohen Produkt (3,51 g), welches von drei ähnlichen experimentellen Durchgängen erhalten worden war, vereinigt, und die Mischung wurde mittels Säulenchromatographie auf Silika unter Elution mit Chloroform, dann mit 1% Isopropylamin/Chloroform und schließlich mit 2% Isopropylamin/Chloroform gereinigt, wodurch man 13,4 g 1-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]thioxanthen-9-on erhielt.
(b)
Eine Mischung von 1-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]thioxanthen-9-on (13 g, 0,044 Mol), 37% Formalin (390 ml) und 5 N Essigsäure (6,5 ml) wurde auf 100ºC 8,5 Stunden lang erhitzt, über das Wochenende stehen gelassen und dann bei 100ºC einige weitere Stunden erhitzt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, mit 35%igem NaOH basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silika unter Elution mit der Reihe nach: 25% CHCl&sub3;/Hexan; 50% CHCl&sub3;/Hexan; 75% CHCl&sub3;/Hexan; 100% CHCl&sub3;; 0,5% Isopropylamin/Chloroform; 1% Isopropylamin/Chloroform; 2% Isopropylamin/Chloroform; dann 2% Isopropylamin/2% MeOH/CHCl&sub3; gereinigt, wodurch man 9,2 g (64%) 1-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-on.
(c)

1-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd

(Formel II: R¹ = R² = Me; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Mischung von 1-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-on (9,2 g, 0,028 Mol) in Toluol (322 ml) wurde auf etwa 60ºC erhitzt, und dann wurde Manganoxid (MnO&sub2;, 16 g) hinzugesetzt, und die Mischung wurde bei 60ºC 1 Stunde lang erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch man 7,9 g (87%) des Produktes erhielt.
(d)

N-((1-([2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]formamid

(I: R¹ = R² = Me; Q = CH&sub2;NHCHO; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Mischung aus 1-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxyaldehyd (4,75 g), Formamid (66,5 ml) und Ameisensäure (7,6 ml) wurde bei 170ºC 4 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde in Eiswasser (250 ml) gegossen, mit 35%iger NaOH basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2x), dann mit Kochsalzlösung (1x) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch man 6,2 g des Produktes erhielt.
(e)

4-(Aminomethyl)-1-[(2-(dimethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-9-on- dihydrochlorid·1/2-Hydrat

(I: R¹ = R² = Me; Q = CH&sub2;NH&sub2;; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Mischung von N-[[1-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]formamid (6,2 g) und 2 N HCl (52 ml) wurde auf 100ºC 1,5 bis 2 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, mit 35%iger NaOH basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2x), dann mit Kochsalzlösung (1x), gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silika unter Elution mit Ethylacetat, dann 0,5% Triethylamin/EtOAc, dann 2% Triethylamin/EtOAc, dann CHCl&sub3;/1-2% Isopropylamin und schließlich mit CHCl&sub3;/1-2% Isopropylamin/2% MeOH gereinigt, wodurch man 3,3 g (58%) des Produktes als freie Base erhielt. Eine Portion der freien Base (1,25 g) wurde in Methanol gelöst und mit konz. HCl (3,3 ml) in MeOH (6 ml) behandelt, wodurch man 1,2 g des Produktes als Dihydrochlorid·1/2-Hydrat, Schmp.: 213ºC (zers.) erhielt.
(f)
(I: R¹ = R² = Me; Q = CH&sub2;NHSO&sub2;Me; R&sup8; = H; n = 2)

N-[[1-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]methansulfonamidmethansulfonat

4-(Aminomethyl)-1-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-9-on (2 g, 6 mMol) in 30 ml trockenem Pyridin wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur solange gerührt, bis die Auflösung vollständig war. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und 0,52 ml (6,7 mMol) Methansulfonylchlorid in gekühltem Pyridin wurden tropfenweise zugesetzt, und die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 500 ml Wasser, das 0,51 g Natriumhydroxid enthielt, gegossen, in Chloroform extrahiert, die organische Schicht wurde mit Wasser (2x) und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand (2,5 g) wurde in Ether gerührt, filtriert und getrocknet, wodurch man 2 g des Produktes, Schmp.: 126-127ºC, erhielt. Die freie Base wurde in MeOH gelöst und mit Methansulfonsäure (0,48 g) behandelt, wodurch man 2,0 g (67%) des Produktes als Methansulfonatsalz, Schmp.: 168ºC (zers.), erhielt.

Beispiel 19

(a)
Einer Vorgehensweise folgend, die der in Beispiel 17(c) beschriebenen ähnlich war, wurden 6,83 g 1-[[3-(Dimethylamino)propyl]amino]thioxanthen-9-on aus einer Mischung von 1-Chlor- und 3-Chlorthioxanthen-9-on (15,15 g, 61,4 mMol), Pyridin (20 ml) und Dimethylaminopropylamin (6,01 g, 58,7 mMol) hergestellt.
(b)
Einer Vorgehensweise folgend, die der in Beispiel 17(d) beschriebenen ähnlich war, wurden 6,74 g (90%) 1-[[3-(Dimethylamino)propyl]amino]-4-(hydroxymethyl)-thioxanthen-9-on aus 1- [[3-(Dimethylamino)propyl]amino]thioxanthen-9-on (6,8 g, 21,8 mMol), Formalin (175 ml) und Eisessigsäure (0,75 ml) erhalten.
(c)

1-[[3-(Dimethylamino)propyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldhyd

(Formel II: R¹ = R² = Me; R&sup8; = H; n = 3)
Einer Vorgehensweie folgend, die der in Beispiel 17(e) beschriebenen ähnlich war, wurde das Produkt von 1-[[3-(Dimethylamino)propyl]amino]-4-(hydroxymethyl)thioxanthen-9-on (6,7 g), Toluol (80 ml) und MnO&sub2; (12,15 g) erhalten. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silika unter Elution mit CHCl&sub3; (100%) bis 1% Isopropylamin/CHCl&sub3; gereinigt.
(d)

N-[[1-[[3-(Dimethylamino)propyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]-N-methylformamid

(Formel IV: R¹ = R² = Me; R&sup4; = Me; R&sup8; = H; n = 3)
Eine Mischung aus N-Methylformamid (50 ml), Ameisensäure (5,2 g) und 1-[[3-(Dimethylamino)propyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd (4, 14 g, 12,16 mMol) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt (250 ml), mit 35%iger NaOH basisch gemacht und mit CHCl&sub3; (3 · 150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, durch einen Stopfen aus Silika unter Elution mit CHCl&sub3; (100%), dann mit 2% Isopropylamin/CHCl&sub3; laufen gelassen, wodurch man 3,93 g (84%) des Produktes erhielt.
(e)

1-[[3-(Dimethylamino)propyl]amino]-4-((methylamino)methyl]thioxanthen-9-on- dihydrochloridmonohydrat

(I: R¹ = R² = Me; Q = CH&sub2;NHMe; R&sup8; = H; n = 3)
Eine Lösung aus dem obigen N-Methylformamid (3,83 g; 10 mMol) in 40 ml 3 N HCl wurde auf einem Dampfbad 4 Stunden lang erhitzt; mit 35%iger NaOH-Lösung neutralisiert und auf Eis 1 Stunde lang gekühlt. Die flüssige Schicht wurde dekantiert, und ein rohes Produkt wurde in Chloroform aufgelöst und durch Silikagel (Chloroform; 1% Isopropylamin/Chloroform) filtriert, wodurch man 2,38 g des gewünschten Amins als ein oranges Gummi erhielt. Das Produkt wurde zu dem entsprechenden Hydrochloridsalz durch Auflösung in MeOH und Behandlung mit konz. HCl umgewandelt, wodurch man 0,98 g des Dihydrochloridmonohydrats, Schmp.: 228-229ºC, erhielt.

Beispiel 20

(a)

N-((1-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]-N-methylformamid

(Formel IV: R¹ = R² = Me; R&sup4; = Me; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Mischung aus 1-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd (4,75 g, 0,15 Mol), N-Methylformamid (48 ml) und Ameisensäure (3,9 ml) wurde bei 170ºC 4, 5 Stunden erhitzt und dann bei Raumtemperatur für etwa 64 Stunden stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (250 ml) gegossen, mit 35%iger NaOH basisch gemacht, mit CHCl&sub3; (3x) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (2x) und dann Kochsalzlösung (1x) gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch man 5,75 g des Produktes erhielt.
(b)

1-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-4-[(methylamino)methyl]- thioxanthen-9-on-dihydrochlorid·5/4-Hydrat

(I: R¹ = R² = Me; Q = CH&sub2;NHMe; R&sup8; = H; n = 2)
Durch ein Verfahren, das dem von Beispiel 19(e) ähnlich war, wurden 1,8 g 1-[[2-(Di- methylamino)ethyl]amino]-4-[(methylamino)methyl]thioxanthen-9-on aus 5,7 g (15,4 mMol) des entsprechenden N-Methylformamids von Beispiel 20(a) und 50 ml 2 N HCl nach der Reinigung der freien Base durch Flash-Chromatographie erhalten (Silikagel; Chloroform; dann 0,5% Isopropylamin/Chloroform; dann 1% Isopropylamin/Chloroform). Die freie Base wurde zu dem entsprechenden Dihydrochlorid·5/4-Hydratsalz durch die Behandlung mit konz. HCl in Methanol umgewandelt, wodurch man 1,8 g (30%) des Produktes, Schmp.: 177ºC (zers.), erhielt.

Beispiel 21

(a)

N-[[1-[[3-(Dimethylamino)propyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]formamid

(Formel I: R¹ = R² = Me; Q = CH&sub2;NHCHO; R&sup8; = H; n = 3)
Eine Lösung aus 1-[[3-(Dimethylamino)propyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd (3,6 g; 10,57 mMol) in 50 ml Formamid, das 3,6 g Ameisensäure enthielt, wurde für 1,5 Stunden lang am Rückfluss gekocht und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (400 ml) verdünnt, mit 3 ml 5 N NaOH-Lösung basisch gemacht, schnell 30 Minuten lang gerührt und dann wurde der präzipitierte Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 3,1 g (79%) des Produktes als ein gelbes Pulver erhielt.
(b)

4-(Aminomethyl)-1-[[3-(dimethylamino)propyl]amino]thioxanthen-9-on

(Formel I: R¹ = R² = Me; Q = CH&sub2;NH&sub2;; R&sup8; = H; n = 3)
Eine Lösung des Formamids von Beispiel 21 (a) (2,98 g; 8,07 mMol) in 40 ml 3 N HCl wurde auf dem Dampfbad 4 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in Eis gekühlt und auf einen pH-Wert von 8 mit 5 N NaOH-Lösung neutralisiert. Die resultierende heterogene Mischung wurde in Chloroform (5 · 100 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, durch ein Kissen von Silikagel (zuerst 5% Triethylamin/Ether, dann 1- 5% Isopropylamin/Chloroform) filtriert, wodurch man 2,3 g (83%) des Produktes als ein hellgelbes Öl erhielt.
(c)

N-[[1-[[3-(Dimethylamino)propyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]methansulfonamidmethansulfonat·1/2-Hydrat

(I: R¹ = R² = Me; Q = CH&sub2;NHSO&sub2;Me: R&sup8; = H; n = 3)
Zu einer eiskalten Lösung des Amins von Beispiel 21 (b) (2,2 g; 6,44 mMol) in Pyridin wurde Methansulfonylchlorid (0,51 ml; 6,59 mMol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Chloroform verdünnt und durch einen großen Stopfen von Silikagel unter Elution mit 5% Triethylamin/EtOAc laufen gelassen, wodurch man 1,32 g N-[[1-[[3-(Dimethylamino)propyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]methansulfonamid als ein gelbes Pulver erhielt. Die freie Base wurde in Methanol (10 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (0,31 g, 1 Äq.) in Methanol behandelt, wodurch man 1,38 g des Methansulfonat·1/2-Hydratsalzes als einen orangen Feststoff, Schmp.: > 107ºC, erhielt.

Beispiel 22

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]-N-methylethansulfonamidmethansulfonat

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;N(CH&sub3;)SO&sub2;Et; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Lösung aus 2,03 g (5,49 mMol) 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-4-[(methylamino)- methyl]thioxanthen-9-on (hergestellt nach dem Verfahren, das in Beispiel 5 beschrieben ist) und Triethylamin in 45 ml Methylenchlorid wurde auf 0ºC gekühlt und mit Ethansulfonylchlorid (0,74 g, 5,76 mMol) behandelt. Nach 15 Minuten bei 0ºC wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 72 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und gereinigt, indem er durch ein Kissen aus Silikagel (Chloroform; dann 1% Triethylamin/Chloroform) geleitet wurde, wodurch man 2,43 g (96%) N- [[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-N-methylethansulfonamid erhielt. Das Sulfonamid wurde aus Ethylacetat umkristallisiert und mit Methansulfonsäure in Isopropanol behandelt, wodurch man das Produkt als das Methansulfonatsalz, Schmp.: 159- 161ºC, erhielt.

Beispiel 23

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]-(p-methoxy)benzolsulfonamidmethansulfonat

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHSO&sub2;C&sub6;H&sub4;-p-OMe; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Lösung aus 1,40 g (3,94 mMol) 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)ethyl]-amino]- thioxanthen-9-on (hergestellt nach dem Verfahren, das in Beispiel 4 beschrieben ist) in 30 ml Chloroform, das 1,5 ml Triethylamin enthält, wurde auf 0ºC gekühlt und mit p-Methoxybenzolsulfonylchlorid (0,83 g, 4,02 mMol) behandelt. Nach 10 Minuten bei 0ºC wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Chloroform wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid, das 1 ml Triethyl-amin enthielt, ge löst und mit zusätzlichem p-Methoxybenzolsulfonylchlorid (0,85 g) unter Rühren bei Raumtemperatur behandelt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde gereinigt, indem er durch ein Kissen von Silikagel (1% Triethylamin/Chloroform) geleitet wurde, wodurch man 1,57 g N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-p- methoxybenzolsulfonamid erhielt. Das Sulfonamid wurde mit Methansulfonsäure (0,3 g) in Isopropanol/Isopropylacetat/Methanol behandelt, wodurch man 1,07 g des Methansulfonatsalzes, Schmp.: 133-137ºC, erhielt.

Beispiel 24

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]ethansulfonamidmethansulfonat

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHSO&sub2;Et; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Lösung aus 2,5 g 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]thioxanthen-9-on (hergestellt durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren) in 30 ml Pyridin wurde in einem Eisbad 15 Minuten lang gekühlt, und 0,95 g Ethansulfonylchlorid in 5 ml Pyridin wurden schnell tropfenweise hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde in 75 ml Wasser, das 0,75 g NaOH enthielt, gegossen, in Chloroform extrahiert, die organische Schicht wurde mit Wasser (2x) und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Ether gerührt und getrocknet (40ºC/0,1 mm), wodurch man 1,7 g N-[[1-[[2- (Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]ethansulfonamid, Schmp.: 105ºC (zers.) erhielt. Das Sulfonamid wurde in Methanol gelöst und mit Methansulfonsäure in Methanol behandelt, wodurch man 1,61 g (42%) des Methansulfonatsalzes, Schmp.: 135ºC (zers.), erhielt.

Beispiel 25

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]-N-ethylmethansulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;N(Et)SO&sub2;Me; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Lösung aus 2,10 g (5,48 mMol) 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-4-[(ethylamino)- methyl]thioxanthen-9-on (hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 14) in 30 ml Methylenchlorid wurde auf 0ºC gekühlt und mit 2 ml Triethylamin und Methansulfonylchlorid (0,7 ml) behandelt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, und die Lösung wurde gereinigt, indem sie durch ein Kissen von Silikagel (Elution mit Chloroform, gefolgt von 2% Triethylamin/Chloroform) geleitet wurde. Der isolierte gelbe Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert und getrocknet, wodurch man 1,11 g (44%) des Produktes als ein gelbes Pulver, Schmp.: 172-176ºC, erhielt.

Beispiel 26

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]-3,4-dichlorbenzolsulfonamidmethansulfonat·1/2-Hydrat

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHSO&sub2;C&sub6;H&sub3;-3,4-Dichloro; R&sup8; = H; n = 2) Zu einer Lösung von 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (1,84 g, 7,5 mMol) in 35 ml trockenem Pyridin wurden 2,5 g (7 mMol) 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)ethyl]-amino]thioxanthen-9-on (hergestellt durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren) unter Stickstoff gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und dann für etwa 72 Stunden stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in 75 ml Wasser, das 0,75 g NaOH enthielt, gegossen und in Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2x) und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Chloroform wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man 1,24 g N- [[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-3,4-dichlorbenzolsulfonamid, Schmp.: 95ºC (zers.), erhielt. Die freie Base wurde in Methanol gelöst und mit Methansulfonsäure in Methanol behandelt, wodurch man Methansulfonat-1/2-Hydrat, Schmp.: 55ºC (zers.), erhielt.

Beispiel 27

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]-2-fluorbenzolsulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHSO&sub2;C&sub6;H&sub4;-2-F; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Lösung von 1,36 g (3,83 mMol) 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)ethyl]-amino]thioxanthen-9-on (hergestellt durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren) in 25 ml Methylenchlorid, das 1 ml Triethylamin enthielt, wurde auf 0ºC gekühlt und mit 2-Fluorbenzolsulfonylchlorid (0,84 g; 4,32 mMol) behandelt, und die Reaktionsmischung wurde mehrere Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mittels Flash-Chromatographie (Silikagel: Chloroform, gefolgt von 1% Triethylamin/Chloroform) gereinigt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Produkt wurde aus Ethylacetat als ein oranges Pulver umkristallisiert, 1,08 g (55%), Schmp.: 125-127ºC.

Beispiel 28

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]-N-propylmethansulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;N(C&sub3;H&sub7;)SO&sub2;Me; R&sup8; = H; n = 2)
Das Öl aus 0,2 g der 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl wurde durch Triturierung mit Pentan (4x) entfernt. Trockenes DMF (40 ml) wurde unter Stickstoff dem Natriumhydrid unter Rühren hinzugesetzt, und dann wurden 2 g N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]methansulfonamid (Beispiel 6) der Reaktionsmischung, während unter Stickstoff gerührt worden war, hinzugesetzt, und die Mischung wurde auf 50ºC 2 Stunden lang erhitzt. Die obige Mischung wurde in einem Eisbad 15 Minuten lang gekühlt, 0,87 g Propyliodid in einem kleinen Volumen DMF wurde hinzugesetzt, und die Mischung wur de bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit 35 ml Wasser gerührt, filtriert, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (50ºC/0,1 mm/P&sub2;O&sub5;), wodurch man 2,17 g des Produktes, Schmp.: 142-143ºC, erhielt.

Beispiel 29

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]-N-methylbenzolsulfonamidmethansulfonat

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;N(Me)SO&sub2;C&sub6;H&sub5;; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Lösung von 5,32 g (14,4 mMol) 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-4-[(methylamino]- methyl]thioxanthen-9-on (hergestellt durch das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren) in 100 ml Methylenchlorid wurde auf 0ºC gekühlt und mit Triethylamin (5 ml) und Benzolsulfonylchlorid (2 ml; 15,67 mMol) behandelt, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch Durchführen durch ein Kissen aus Silikagel (Elution mit Chloroform, dann %-1% Isopropylamin/Chloroform) gereinigt, wodurch man 6,24 g eines gelben Gummis als Ausbeute erhielt. Das Produkt wurde in Ethylacetat gelöst, und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch man 6,06 g (83%) N- [[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]methyl]-N-methylbenzolsulfonamid erhielt. Das Sulfonamid (2,5 g) wurde in Isopropanol suspendiert und mit Methansulfonsäure (0,51 g) behandelt, wodurch man 2,63 g des Methansulfonatsalzes, Schmp.: 171-174ºC, erhielt.

Beispiel 30

(a)
Zu einer Mischung aus m-Anisinsäure (250 g, 1,67 Mol) in Essigsäure (1 l) wurden Brom (85 ml) und dann Wasser (1 l) gegeben. Die Mischung wurde bis zum Rückfluss erhitzt, in einem Eisbad gekühlt, und das Produkt, welches sich präzipitiert hatte, wurde mittels Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, wodurch man 305,7 g (79%) 2-Brom-5-methoxybenzoesäure, Schmp.: 154-156ºC, erhielt.
(b)
Zu einer Mischung von 3-Chlorthiophenol (20 g, 0,138 Mol) und Kupfer(II)-acetat (1,8 g) und DMF (200 ml) wurde K&sub2;CO&sub3; (23 g) gegeben. Die Mischung wurde auf 150ºC 15 bis 20 Minuten lang erhitzt, dann wurde 2-Brom-5-methoxybenzoesäure (35,8 g, 0,155 Mol) in Portionen hinzugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht erhitzt, in Wasser (600 ml) gegossen, filtriert und das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit HCl verdünnt. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 50ºC im Vakuum über P&sub2;O&sub5; getrocknet, wodurch man 27,6 g 2-[(3-Chlorphenyl)thio]-5-methoxybenzoesäure erhielt.
(c)
Zu gekühlter Schwefelsäure (89 ml) wurde unter Stickstoff 2-[(3-Chlorphenyl)thio]-5- methoxybenzoesäure (27 g, 0,092 Mol) in Portionen während 1,5 bis 2 Stunden hinzugesetzt. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt, in Wasser (900 ml), das konz. NH&sub4;OH (218 ml) und Eis enthielt, gegossen. Der Feststoff, welcher sich abgeschieden hatte, wurde mittels Filtration gesammelt und bei 50ºC im Vakuum über P&sub2;O&sub5; getrocknet, wodurch man 21 g (42%) einer Mischung von 1-Chlor- und 3-Chlor-7-methoxythioxanthen-9-on erhielt.
(d)
Eine Mischung von 1-Chlor- und 3-Chlor-7-methoxythioxanthen-9-on (20,7 g), Pyridin (69 ml) und Diethylaminoethylamin (16,1 g, 0,138 Mol) wurde bei 115ºC unter N&sub2; für 20 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silika unter Elution mit CHCl&sub3; (100%) und dann 1% Isopropylamin/Chloroform gereinigt, wodurch man 11,22 g 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxythioxanthen-9-on erhielt.
(e)
Eine Mischung von 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxythioxanthen-9-on (11,2 g, 0,031 Mol), 37% Formaldehyd (277 ml) und 5 N Essigsäure (4,6 ml) wurde bei 100ºC 3 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde in Eiswasser (600 ml) gegossen und mit 35%iger NaOH basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Chloroform (3x) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silika unter Elution mit 25% CHCl&sub3;/Hexan, dann 50% CHCl&sub3;/Hexan, dann 75% CHCl&sub3;/Hexan, dann 0,5% Isopropylamin/CHCl&sub3; gereinigt, wodurch man 8,8 g (73%) 1-[[2- (Diethylamino)ethyl]amino]-4-(hydroxymethyl)-7-methoxythioxanthen-9-on erhielt.
(f)

1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd

(Formel II: R¹ = R² = Et; R&sup8; = 7-OCH&sub3;; n = 2)
Eine Lösung von 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-4-(hydroxymethyl)-7-methoxythioxanthen-9-on (8,8 g, 0,023 Mol) in Toluol (268 ml) wurde auf 60ºC unter Stickstoff erhitzt, und dann wurde MnO&sub2; (13,2 g) hinzugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht erhitzt, filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch man 7,05 g (81%) des Produktes erhielt.
(g)

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen- 4-yl]methyl]-N-methylformamid

(Formel IV: R¹ = R² = Et; R&sup4; = Me; R&sup8; = 7-OCH&sub3;; n = 2)
Eine Lösung von 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4- carboxaldehyd (3 g, 7,8 mMol) und 1,5 ml Ameisensäure in 25,5 ml N-Methylformamid wurde auf 170ºC 8 Stunden lang unter Rühren und unter Stickstoff erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 160 ml Eis/Wasser gegossen, mit 35%iger NaOH-Lösung basisch gemacht und in Chloroform (3x) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2x) und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch man 3 g (89,9%) des Produktes erhielt.
(h)

1-([2-(Diethylamino)ethyl]amino]-4-((methylamino)methyl]-7-methoxythioxanthen-9-on

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHMe; R&sup8; = 7-OMe; n = 2)
Das N-Methylformamid von Beispiel 30 (g) (3,0 g) in einer wässerigen 2 N HCl-Lösung (24 ml) wurde bei 100ºC 2 Stunden lang unter Stickstoff und unter Rühren erhitzt. Die obige Mischung wurde gekühlt, in 125 ml Eis/Wasser gegossen, mit 35%iger NaOH-Lösung basisch gemacht und in Chloroform extrahiert und mit Wasser (2x) und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch man 3,1 g des rohen Produktes erhielt. Das Produkt wurde in Ether trituriert, und das Filtrat wurde mittels mehreren Flash-Chromatographiesäulen (Silikagel; Elution mit 50% Hexan/Chloroform; dann Chloroform und dann 0,25-0,5% Isopropylamin/Chloroform (Säule 1); Chloroform, dann 1% Isopropylamin/1% MeOH/CHCl&sub3; (Säule 2); und CHCl&sub3;, dann 0,5% Isopropylamin/CHCl&sub3; (Säule 3)) gereinigt, wodurch man 0,746 g des Produktes erhielt.
(a)

Beispiel 31

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]formamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHCHO; R&sup8; = 7-OCH&sub3;; n = 2)
Eine Mischung von 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4- carboxaldehyd (3,6 g, 0,0094 Mol), Formamid (48 ml) und Ameisensäure (6 ml) wurde auf 170ºC unter N&sub2; 8 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde in Eis/Wasser gegossen, mit 35%iger NaOH basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser (2x), dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch man 3,88 g des Produktes erhielt.
(b)

4-(Aminomethyl)-1-([2-(diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxythioxanthen-9-on

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NH&sub2;; R&sup8; = 7-OCH&sub3;; n = 2)
Eine Mischung des Formamids von Beispiel 31(a) (3,88 g) und 2 N HCl (32 ml) wurde bei 100ºC 2 Stunden lang unter Stickstoff und unter Rühren erhitzt. Die obige Mischung wurde gekühlt, in Wasser gegossen, mit 10%iger NaOH-Lösung basisch gemacht und in Chloroform extrahiert und mit Wasser, dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, ergab 3,6 g des rohen Produktes. Das Produkt wurde in Chloroform gelöst und mittels Flash-Chromatographie (Silikagel; unter Elution mit Hexan/Chloroform (50 : 50) und dann 1% Isopropylamin in Hexan/Chloroform (50 : 50)) gereinigt, wodurch man 1,75 g des gewünschten Produktes erhielt.
(c)

N-((1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]methansulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHSO&sub2;Me; R&sup8; = 7-OMe; n = 2)
Zu einer Lösung von 1,75 g (0,0045 Mol) des Amins von Beispiel 31(b) in 22,5 ml Pyridin, gekühlt in einem Eisbad unter Stickstoff, wurde unter Rühren tropfenweise 0,39 ml (0,005 Mol) Methansulfonylchlorid in einem kleinen Volumen an Pyridin hinzugesetzt, und die resultierende Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde in 375 ml Wasser, das 0,38 g NaOH enthielt, gegossen, in Chloroform extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, wodurch man 1,61 g (77%) des Produktes, Schmp.: 144ºC (zers.), erhielt.

Beispiel 32

(a)
Zu einer Mischung von 3-Chlorthiophenol (20 g, 0,138 Mol), Kupfer(II)-acetat (1,75 g) und DMF (199 ml) wurde unter N&sub2; in Portionen K&sub2;CO&sub3; (23 g) hinzugesetzt. Die Mischung wurde auf 150ºC erhitzt, und dann wurde 2,5-Dibrombenzoesäure (43,5 g) hinzugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht erhitzt, in Wasser (600 ml) gegossen, filtriert, das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt und erneut filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter HCl angesäuert, mit CHCl&sub3; extrahiert, die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch man 28,9 g 2-[(3- Chlorphenyl)thio]-5-brombenzoesäure erhielt.
(b)
Eine Mischung von 2-[(3-Chlorphenyl)thio]-5-brombenzoesäure (28,4 g) und konz. Schwefelsäure (80 ml) wurde bei 0ºC und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in Eis/Wasser (850 ml), das konz. NH&sub4;OH (199 ml) enthielt, gegossen, und das Produkt, welches sich abschied, wurde mittels Filtration gesammelt und bei 50ºC im Vakuum getrocknet, wodurch man 15,0 g einer Mischung aus 1-Chlor- und 3-Chlor-7-bromthioxanthen-9-on erhielt.
(c)
Eine Mischung von 1-Chlor- und 3-Chlor-7-bromthioxanthen-9-on (13,6 g), Pyridin (108 ml) und N,N-Diethylethylendiamin (16,3 ml) wurde auf 115ºC für 20 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silika unter Elution mit CHCl&sub3; (100%), dann mit 1% Isopropylamin/CHCl&sub3; gereinigt, wodurch man 9,3 g 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7-bromthioxanthen-9-on erhielt.
(d)
Eine Mischung von 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7-bromthioxanthen-9-on (9,3 g, 22,9 mMol), 203 ml 37%ige Formaldehydlösung und 3,4 ml 5 N Essigsäurelösung wurde auf 100ºC unter Stickstoff über Nacht erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der gebildete Feststoff wurde mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt, mit 35%iger NaOH-Lösung basisch gemacht und in Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch man 10 g Öl erhielt. Das obige Öl in Methylenchlorid wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum konzentriert, und das rohe Hydroxylmethylanalog wurde mittels Flash-Chromatographie (Silikagel; unter Elution mit 25% Chloroform/Hexan, dann Chloroform/Hexan (1 : 1), dann 25% Chloroform/Hexan, dann CHCl&sub3; (100%) und dann 0,5-1% Isopropylamin/Chloroform) gereinigt, wodurch man 3,2 g 1-[[2- (Diethylamino)ethyl]-amino]-4-(hydroxymethyl)-7-bromthioxanthen-9-on erhielt.
(e)

1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7-brom-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd

(II: R¹ = R² = Et; R&sup8; = 7-Br; n = 2)
Eine Mischung aus 3,2 g (7,34 mMol) des Alkohols von Beispiel 32(d) und 4,3 g MnO&sub2; in 85 ml Toluol wurde bei 60ºC 1 Stunde lang unter Stickstoff erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, mit CHCl&sub3; gewaschen, und das vereinigte Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch man 3 g eines gelben Feststoffes erhielt. Der gelbe Feststoff wurde in Ether trituriert, filtriert und getrocknet, wodurch man 2,7 g (94,3%) des Produktes, Schmp.: 145-146ºC, erhielt.
(f)

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7-brom-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]formamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHCHO; R&sup8; = 7-Br; n = 2)
Eine Mischung aus 2,7 g (6,2 mMol) 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7-brom-9- oxothioxanthen-4-carboxaldehyd, 31,7 ml Formamid und 3,6 ml Ameisensäure wurde auf 170ºC unter Stickstoff und unter Rühren 8 Stunden erhitzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 72 Stunden lang stehengelassen. Die Mischung wurde in 150 ml Eis/Wasser gegossen, mit 35%iger NaOH-Lösung basisch gemacht, und das feste Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Das feste Produkt wurde in Chloroform gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum konzentriert, wodurch man 2,85 g des gewünschten Formamids als einen gelben/orangen Feststoff, Schmp.: 132ºC (zers.), erhielt.
(g)

1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-4-(aminomethyl)-7-bromthioxanthen-9-on

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NH&sub2;; R&sup8; = 7-Br; n = 2)
Eine Mischung von 2,85 g (6,6 mMol) des obigen Formamids (Beispiel 32(f)) in 26 ml 2 N HCl-Lösung wurde auf 100ºC unter Stickstoff 2 Stunden lang erhitzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in 200 ml Eis/Wasser gegossen, mit 35%iger NaOH-Lösung basisch gemacht und in Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch man 2,67 g eines dunklen Öls erhielt. Das dunkle Öl wurde mittels Flash-Chromatographie (Silikagel; 1250 ml Hexan/Chloroform (1 : 1), und dann mit 1% Isopropylamin in Hexan/Chloroform (1 : 1)) gereinigt, wodurch man 1,87 g (70%) des Produktes, Schmp.: 79-82ºC, erhielt.

Beispiel 33

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyljamino]-7-brom-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]methansulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHSO&sub2;Me; R&sup8; = 7-Br; n = 2)
1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-4-(aminomethyl)-7-bromthioxanthen-9-on (1 g, 2,3 mMol) in 11,5 ml trockenem Pyridin unter Stickstoff wurde in einem Eisbad 15 Minuten lang gerührt, und 0,2 ml (2,6 mMol) Methansulfonylchlorid in gekühltem Pyridin wurde tropfenweise hinzugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 200 ml Wasser gegossen, 0,19 g Natriumhydroxid in Eis/Wasser hinzugesetzt und in Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2x) und Kochsalzlösung gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde filtriert, im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Ether gerührt, filtriert und getrocknet, wodurch man 1,02 g des Produktes, Schmp.: 134-139ºC, erhielt.

Beispiel 34

Methyl-N-[[1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl)carbamat

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHCOOMe; R&sup8; = H; n = 2)
Zu einer Lösung von 2,94 g (8,27 mMol) 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)]ethyl]- amino]thioxanthen-9-on (hergestellt durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren) in 50 ml Methylenchlorid, das 5 ml Triethylamin enthielt, gekühlt auf 0ºC, wurden 0,7 ml (9,06 mMol) Methylchlorformiat zugesetzt, und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Chlorform suspendiert und mittels Flash-Chromatographie (Silikagel; Chloroform, dann 1% Isopropylamin/Chloroform) gereinigt, wodurch man 2,36 g (69%) des Produktes als einen gelben Feststoff, Schmp.: 129-131ºC, erhielt.

Beispiel 35

1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-4-[(methylamino)methyl]-7-hydroxythioxanthen-9-on

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHMe; R&sup8; = 7-OH; n = 2)
Eine Lösung von 1,6 g (4 mMol) 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-4-[(methylamino)-methyl]-7-methoxythioxanthen-9-on (hergestellt durch das in Beispiel 30(h) hergestellte Verfahren) in 10 ml 48%iger HBr-Lösung wurde auf 110ºC 5 Stunden lang erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert und in Chloroform extrahiert (3 · 100 ml). Ein dunkles Gummi, welches in Wasser oder Chloroform unlöslich war, wurde in Methanol gelöst und mit Chloroformlösung vereinigt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum konzentriert, wodurch man 1,67 g eines dunkelorangen Feststoffes erhielt. Das orange feste Produkt wurde mittels Flash-Chromatographie (Silikagel; Isopropylamin/Methanol/- Chloroform (1 : 1 : 98), gefolgt von einer zweiten Silikasäule unter Elution mit Isopropylamin/- MeOH/CHCl&sub3; (2 : 2 : 96)) gereinigt, wodurch man 0,56 g (36%) des Produktes, Schmp.: 167- 169ºC, erhielt.

Beispiel 36

Methyl-N-[[1-[[2-(diethylamino)]ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl] - methyl]carbamat

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHCOOMe; R&sup8; = 7-OMe; n = 2)
Zu einer Lösung von 1,55 g 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-7- methoxythioxanthen-9-on (hergestellt wie in Beispiel 31 (b)) in 40 ml Chloroform, das 2 ml Triethylamin enthielt, gekühlt auf 0ºC, wurden 0,45 ml Methylchlorformiat hinzugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur mehrere Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Silikagel; Elution mit Chloroform, dann mit 1% Triethylamin in Chloroform/Hexan (1 : 1)) gereinigt, wodurch man 1,2 g des Produktes erhielt, welches aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, wodurch man 0,79 g eines hellgelben Feststoffes, Schmp.: 131-132ºC, erhielt.

Beispiel 37

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7-hydroxy-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]methansulfonamid·3/4-Hydrat

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHSO&sub2;CH&sub3;; R&sup8; = 7-OH; n = 2)
Zu einer Lösung von N-[[1-(2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxo-thioxanthen-4- yl]methyl]methansulfonamid (0,5 g) (hergestellt wie in Beispiel 31(c)) in CH&sub2;Cl&sub2; (45 ml) bei -78ºC wurde 1 N BBr&sub3; in CH&sub2;Cl&sub2; (1,75 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, über Nacht gerührt und dann in Eis-Wasser (250 ml), das 35% NaOH (8 ml) enthielt, gegossen. Die Mischung wurde mit verdünnter HCl angesäuert, dann mit festem Na&sub2;CO&sub3; basisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silika unter Elution mit 5% MeOH/EtOAc gereinigt, wodurch man 0,28 g (58%) an Produkt, Schmp.: 78ºC (zers.), erhielt.

Beispiel 38

4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-6-methylthioxanthen-9-on

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NH&sub2;; R&sup8; = 6-CH&sub3;; n = 2)
Einer Vorgehensweise folgend, die der in Beispiel 30, Abschnitte (a) bis (f), ähnlich war, wobei 4-Methylbenzoesäure 3-Methoxybenzoesäure in Abschnitt (a) ersetzte, wird in Betracht gezogen, dass 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-6-methyl-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd hergestellt werden kann. Es wird ferner in Betracht gezogen, dass letzteres zu 4-(Aminomethyl)- 1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-6-methylthioxanthen-9-on durch die folgenden Vorgehensweisen umgewandelt werden kann, welche jenen in Beispiel 31, Abschnitte (a) bis (b), ähnlich sind.

Beispiel 39 bis 41

Einer Vorgehensweise folgend, die der im Beispiel 34 beschriebenen ähnlich ist, wobei sofern erforderlich, ein geeignetes Amin der Formel V für 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]thioxanthen-9-on substituiert wird, wird in Betracht gezogen, dass die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden können:

Beispiel 42

1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-4-(methylamino)methyl]-6-methylthioxanthen-9-on

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHCH&sub3;; R&sup8; = 6-CH&sub3;; n = 2)
Einer Vorgehensweise folgend, die der im Beispiel 30, Abschnitte (g) bis (h), ähnlich ist, wobei 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-6-methyl-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd für 1-[[2- (Diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxo-thioxanthen-4-carboxaldehyd substituiert wird, kann das obige Produkt hergestellt werden.

Beispiel 43

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-6-methyl-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]methansulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHSO&sub2;CH&sub3;; R&sup8; = 6-CH&sub3;; n = 2)
Einer Vorgehensweise folgend, die zu der in Beispiel 6 beschriebenen ähnlich ist, wird in Betracht gezogen, dass das obige Produkt aus 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)-ethyl]- amino]-6-methylthioxanthen-9-on, Pyridin und Methansulfonylchlorid hergestellt werden kann.

Beispiel 44

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-7-methoxy-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]phenylsulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;NHSO&sub2;Ph; R&sup8; = 7-CH&sub3;O; n = 2)
Einer Vorgehensweise folgend, die zu der in Beispiel 31, Abschnitt (c), ähnlich ist, wird in Betracht gezogen, dass das obige Produkt aus 4-(Aminomethyl)-1-[[2-(diethylamino)- ethyl]amino]-7-methoxythioxanthen-9-on, Pyridin und Benzolsulfonylchlorid hergestellt werden kann.

Beispiel 45

(a)

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]-N-phenylformamid

(IV: R¹ = R² = Et; R&sup4; = Ph; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Mischung von 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd (3,40 g, 9,59 mMol), Formanilid (31 g) und Ameisensäure (3 ml) wurde auf 160ºC 2 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, in Wasser (200 ml) gegossen und mit Ether extrahiert (3 · 150 ml). Die wässerige Schicht wurde mit 5 N NaOH basisch gemacht, mit CHCl&sub3; (3 · 150 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und durch Florisil unter Elution mit CHCl&sub3; (100%), dann 5% Isopropylamin/CHCl&sub3; filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silika unter Elution mit 0,5% bis 1% Isopropylamin/CHCl&sub3; und dann durch Umkristallisation aus Benzol/Hexan (2x) gereinigt, wodurch man 1,88 g des gewünschten Produktes erhielt.
(b)

1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-4-[(phenylamino)methyl]thioxanthen-9-on

(V: R¹ = R² = Et; R&sup4; = Ph; R&sup8; = H; n = 2)
Eine Mischung aus dem N-Phenylformamid von Beispiel 45(a) (1,70 g, 3,70 mMol) und 3 N HCl (100 ml) wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, mit 5 N NaOH basisch gemacht, mit CHCl&sub3; (3 · 100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silika unter Elution mit Ether (100%), dann 5% Isopropylamin/Ether gereinigt, gefolgt von einer zweiten Silikasäule unter Elution mit 1% Isopropylamin/Ether, wodurch man 0,80 g des gewünschten Produktes, Schmp.: 133-135ºC, erhielt.
(c)

N-[[1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]- methyl]-N-phenylmethansulfonamid

(I: R¹ = R² = Et; Q = CH&sub2;N(Ph)SO&sub2;Me; R&sup8; = H; n = 2)
Einer Vorgehensweise folgend, die der im Beispiel 22 beschriebenen ähnlich war, wird in Betracht gezogen, dass das obige Produkt hergestellt werden kann aus 1-[[2-(Diethylamino)- ethyl]amino]-4-[(phenylamino)methyl]thioxanthen-9-on von Beispiel 45(b), Methansulfonylchlorid, Methylenchlorid und Triethylamin.
Es wird in Betracht gezogen, dass andere Vertreter der Gattung I in einer Weise, die der von den Beispielen 1 bis 14 analog ist, hergestellt werden können, wobei das geeignete 1-[[2- (Dialkylamino)ethyl]amino]- oder 1-[[3-(Dialkylamino)propyl]amino]-9-oxothioxanthen-4- carboxaldehyd für 1-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxaldehyd substituiert wird, oder in einer Weise, die der von den Beispielen 15 bis 45 analog ist, wobei jedoch ein geeignetes 1-[[(Dialkylamino)alkyl]amino]-9-oxothioxanthen-4-carboxyaldehyd eingesetzt wird. Viele der Aldehyde und ihre Vorläufer sind in dem US-Patent 3 294 803 beschrieben.
Repräsentative Beispiele der Erfindung wurden bezüglich der Antitumor-Aktivität in Mäusen gemäß folgender Vorgehensweise getestet:
Die Tiere wurden gepoolt, ihnen wurden subkutan 30 bis 60 mg schwere Tumorfragmente mit einem 12-Eichmaß-Trokar implantiert, und sie wurden erneut gepoolt vor der unselektiven Verteilung zu verschiedenen Behandlungs-Kontrollgruppen. Für eine Behandlung der frühen Stufe wurde die Chemotherapie innerhalb von 1 bis 5 Tagen nach der Tumorimplantation gestartet, wenn die Anzahl an Zellen noch relativ klein war (10&sup7; bis 10&sup8; Zellen). Für die Behandlung eines fortgeschrittenen Stadiums wurde die Chemotherapie verzögert, bis der Tumor relativ groß geworden war (200 bis 300 mg in der Größe). Ein 300 mg schwerer Tumor enthält etwa 3 · 108 Gesamtzellen. Tumore in einem bestimmten Versuch im fortgeschrittenen Stadium lagen innerhalb eines 2,5-fachen Größenbereichs für 90% der Tiere. Die Tumore wurden mit einem Greifzirkel wöchentlich vermessen (oder zweimal wöchentlich für die schneller wachsenden Tumore). Mäuse wurden geopfert, wenn ihre Tumore 1.500 mg erreichten (d. h., bevor sie den Tieren Unbehagen bereiten konnten). Tumorgewichte wurden aus zweidimensionalen Messungen geschätzt.
Die Behandlungs- und Kontrollgruppen wurden vermessen, wenn die Tumore der Kontrollgruppe etwa 700 bis 1200 mg in Größe erreicht hatten (Median der Gruppe). Das Median- Tumorgewicht jeder Gruppe wurde bestimmt (einschließlich von Null-Werten). Der T/C-Wert (Gewicht von behandelten Tumoren über das Gewicht von Kontrolltumoren) in % ist eine Anzeige der Antitumorwirksamkeit: Ein T/C-Wert von gleich oder weniger als 42% wird als signifikante Antitumoraktivität durch die Arzneimittel-Beurteilungskammer der "Division of Cancer Treatment (NCI)" angesehen. Ein T/C-Wert von < 10% wird als solcher angesehen, dass er eine hochsignifikante Tumoraktivität angibt. Ein Körperverlust-"Nadir" (Mittelwert der Gruppe) von mehr als 20% oder mehr als 20% Arzneistoff-Todesfälle wird in der Weise betrachtet, dass eine übermäßig toxische Dosis angezeigt wird.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I für ein pankreatisches duktales Adenokarzinom #03 und in Tabelle 2 für ein Colon-Adenokarzinom #38 angegeben. TABELLE 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 2
Die Verbindung von Beispiel 5 wurde mittels intravenöser Infusion gegen eine Vielzahl von anderen Tumoren, wie es in Tabelle 3 gezeigt ist, getestet, und sie war aktiv bei 300 mg/kg p. o. gegen das Colon-Adenokarzinom #38.
Die Verbindung von Beispiel 6 wurde mittels intravenöser Bolusinjektion gegen eine Vielzahl von anderen Tumoren, wie es in Tabelle 4 gezeigt ist, getestet.
Die Verbindung von Beispiel 8(a) wurde gegenüber einer Vielzahl von Tumoren, wie es in Tabelle 5 gezeigt ist, getestet.
Die Verbindung von Beispiel 36 wurde gegenüber einer Vielzahl von Tumoren, wie es in Tabelle 6 gezeigt ist, getestet.
Einige Verbindungen wurden gegenüber Mamma-Adenokarzinom 16/C/RP, wie in Tabelle 7 gezeigt, getestet.
Verschiedene Verbindungen wurden gegen P388/Adriamycin-resistente Leukämie, wie in Tabelle 8 gezeigt, getestet. Tabelle 3 Tabelle 4 Tabelle 5 Tabelle 6 Tabelle 7 Tabelle 8 Tabelle 8 (Fortsetzung)
* p. o.-Injektion am Tag 4 aufgrund einer Schwanzvenenschädigung % ILS = die prozentuale Zunahme der Lebensdauer
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen ein oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung, formuliert zu Zusammensetzungen zusammen mit einem oder mehreren nicht toxischen, physiologisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen oder Vehikeln, welche zusammengefasst hierin als Träger bezeichnet werden, ein, und zwar zur parenteralen Injektion, zur oralen Verabreichung in fester oder flüssiger Form, für die rektale oder topische Verabreichung und dergleichen.
Die Zusammensetzungen können an Menschen und Tieren entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär oder subkutan), intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Pulver, Salben oder Tropfen) oder als ein bukkales oder nasales Spray verabreicht werden.
Zusammensetzungen, die für die parenterale Injektion geeignet sind, umfassen physiologisch annehmbare sterile wässerige oder nicht-wässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zur Rekonstitution zu sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. Beispiele für geeignete wässerige oder nicht-wässerige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel schließen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerol und dergleichen), geeignete Mischungen davon, Pflanzenöle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat, ein. Eine geeignete Fluidität kann z. B. aufrechterhalten werden durch die Verwendung einer Beschichtung, wie Lecithin, durch Aufrechterhalten der erforderlichen Teilchengröße im Fall von Dispersionen und durch die Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels.
Diese Zusammensetzungen können Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Die Verhinderung der Wirking von Mikroorganismen kann sichergestellt werden durch verschiedentliche antibakterielle und antifungale Mittel, z. B. durch Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen. Es könnte ebenfalls wünschenswert sein, isotonische Mittel, z. B. Zucker, Natriumchlorid und dergleichen, einzuschließen. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann durch die Verwendung von Mitteln, die die Absorption verzögern, z. B. durch Aluminiummonostearat und Gelatine, hervorgerufen werden.
Sofern erwünscht und für eine wirkungsvollere Verteilung können die Verbindungen in Systemen mit langsamer Freisetzung oder gezielter Zuführung, wie Polymermatrices, Liposomen und Mikrosphären, eingebracht werden. Sie können z. B. durch Filtration, durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter oder durch die Einbringung von Sterilisierungsmitteln in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium direkt vor der Verwendung gelöst werden können, sterilisiert werden.
Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen festen Dosierungsformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten gängigen Exzipient (oder Träger), wie Natriumcitrat oder Dicalciumphos phat, oder (a) Füllstoffen oder Streckmitteln, z. B. Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol oder Kieselsäure, (b) Bindemitteln, z. B. Carboxymethylcellulose, Alignaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Acazia, (c) Feuchthaltemitteln, z. B. Glycerol, (d) den Zerfall fördernden Mitteln, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten komplexen Silikaten und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin, (f) Absorptionsbeschleuniger, z. B. quaternäre Ammoniumverbindungen, (g) Benetzungsmitteln, z. B. Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, (h) Adsorbenzien, z. B. Kaolin und Bentonit, und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat oder Mischungen davon vermischt werden. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen ebenfalls Pufferungsmittel beinhalten.
Der Prozentanteil der aktiven Komponente in der Zusammensetzung und beim Verfahren zur Behandlung von Tumoren oder Krebs kann variiert werden, so dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Die Dosierung, die einem bestimmten Patienten verabreicht wird, ist variabel in Abhängigkeit von der Beurteilung des Klinikpersonals, welches als Kriterium folgendes heranzieht: Die Route der Verabreichung, die Dauer der Behandlung, die Größe und der Zustand des Patienten, die Potenz der aktiven Komponente und die Response des Patienten darauf. Eine wirksame Dosismenge der aktiven Komponente wird somit leicht bestimmt durch den Kliniker unter Berücksichtigung aller Kriterien und unter Nutzung der besten Urteilskraft zum Wohle des Patienten.
Passagen der Beschreibung, welche nicht innerhalb des Umfangs der Ansprüche liegen, bilden keinen Teil der Erfindung.

Claims

1. Verbindung der Formel

in der:

n 2 oder 3;

R¹ und R² unabhängig voneinander Niedrigalkyl;

einen Rest ausgewählt aus der Gruppe, die aus CH&sub2;N=CH-N(R&sup9;)(R¹&sup0;) und CH&sub2;N(R&sup4;)C(O)CF&sub3; besteht,

R&sup4; Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Ar,

Ar Phenyl oder Phenyl substituiert mit Methyl, Methoxy, Hydroxy, Halogen oder Nitro; und

R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander Niedrigalkyl;

R&sup8; Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Hydroxy bedeuten;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Solvat davon;

wobei es sich versteht, daß Niedrigalkyl für geradkettige oder verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffe, die vier oder weniger Kohlenstoffatome enthalten, steht.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup8; Hydroxy bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Solvat davon.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Ar Phenyl oder Phenyl substituiert mit Methyl, Methoxy, Halogen oder Nitro bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin n 2 und beide R¹ und R² Ethyl bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

1-[[2-(Diethylamino)-ethyl]-amino]-4-(dimethylaminomethylenaminomethyl)-thioxanthen-9-on-Trihydrochlorid;

N-[[1-[(2-(Diethylamino)-ethyl)-amino]-9-oxothioxanthen-4-yl]-methyl]-trifluoracetamid.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q CH&sub2;N(R&sup4;)C(O)CF&sub3;; R&sup4; Ar; und Ar Phenyl substituiert durch Hydroxy bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Solvat davon.

7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup8; Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy, R&sup4; Wasserstoff und Ar Phenyl oder Phenyl substituiert durch Methyl, Methoxy, Halogen oder Nitro bedeuten.

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin n 2, beide R¹ und R² Ethyl und R&sup8; Wasserstoff oder Methoxy bedeuten.

9. Verbindung nach Anspruch 8, worin Q CH&sub2; N=CH-N(R&sup9;)(R¹&sup0;) und R&sup9; und R¹&sup0; beide jeweils Methyl bedeuten.

10. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und ein pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial oder Verdünnungsmittel.

11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren in Säugern.

12. Verwendung einer Zubereitung nach Anspruch 11 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs in Säugern.