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DE69405497T2 - Styryl-derivate, deren herstellung und verwendung als pde-iv inhibitoren - Google Patents

Styryl-derivate, deren herstellung und verwendung als pde-iv inhibitoren

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DE69405497T2
DE69405497T2 DE69405497T DE69405497T DE69405497T2 DE 69405497 T2 DE69405497 T2 DE 69405497T2 DE 69405497 T DE69405497 T DE 69405497T DE 69405497 T DE69405497 T DE 69405497T DE 69405497 T2 DE69405497 T2 DE 69405497T2
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cyclopentyloxy
radical
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methoxyphenyl
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Rikki Peter Alexander
Valerie Anne Cole
Graham John Warrellow
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Celltech R&D Ltd
Original Assignee
Celltech Therapeutics Ltd
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Description

  • Die Erfindung betrifft eine neue Reihe von Styrylderivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung in der Medizin.
  • Viele Hormone und Neurotransmitter modulieren eine Gewebsfunktion, indem sie die intrazellulären Spiegel von cyclischem 3',5'-Adenosinmonophosphat (cAMP) erhöhen. Die cellulären cAMP-Spiegel werden durch Mechanismen reguliert, die die Synthese und den Abbau kontrollieren. Die cAMP-Synthese wird durch Adenylylcyclase kontrolliert, die direkt durch Mittel, wie Forskolin, oder indirekt durch Bindung spezifischer Agonisten an Zelloberflächenrezeptoren, die mit der Adenylylcyclase gekoppelt sind, aktiviert werden kann. Der Abbau von cAMP wird durch eine Familie von Phosphodiesterase-(PDE)-Isoenzymen kontrolliert, die auch den Abbau von cyclischem 3',5'-Guanosinmonophosphat (cGMP) kontrollieren. Bis jetzt wurden sieben Mitglieder der Familie beschrieben (PDE 1-VII), deren Verteilung von Gewebe zu Gewebe variiert. Dies legt nahe, daß spezifische Inhibitoren von PDE-Isoenzymen eine differentielle Erhöhung an cAMP in verschiedenen Geweben bewirken könnten. [Bezüglich Übersichtsarbeiten zur PDE-Verteilung, -Struktur, -Funktion und -Regulation siehe Beavo & Reifsnyder (1990) TIPS, 11: 150-155 und Nicholson et al. (1991) TIPS, 12: 19-27].
  • Es gibt einen klaren Nachweis, daß die Erhöhung von cAMP in inflammatorischen Leukozyten zur Hemmung ihrer Aktivierung führt. Ferner besitzt die Erhöhung an cAMP in der glatten Muskulatur der Atemwege eine spasmolytische Wirkung. In diesen Geweben spielt PDE IV eine Hauptrolle bei der Hydrolyse von cAMP. Es kann daher erwartet werden, daß selektive Inhibitoren von PDE IV therapeutische Wirkungen bei entzündlichen Erkrankungen, wie Ästhma, haben könnten, indem sie sowohl anti-inflammatorische als auch bronchodilatatorische Wirkungen erzielen.
  • Die Entwicklung von PDE IV-Inhibitoren war bisher nur wenig erfolgreich, denn vielen der potentiellen PDE IV-Inhibitoren, die synthetisiert wurden, fehlt die Wirksamkeit und/oder sie konnten mehr als einen Typ von PDE-Isoenzym nicht selektiv hemmen. Das Fehlen einer selektiven Wirkung war ein spezielles Problem angesichts der weitverbreiteten Rolle von cAMP in vivo, und daher besteht ein Bedarf nach potenten selektiven PDE IV-Inhibitoren mit einer Hemmwirkung gegen PDE IV und geringer oder keiner Wirkung gegen die anderen PDE-Isoenzyme.
  • Es wurde nun eine neue Reihe von Styrylderivaten gefunden, deren Mitglieder, verglichen mit bekannten strukturell ähnlichen Verbindungen, potente Inhibitoren von PDE IV in Konzentrationen sind, in denen sie nur eine geringe oder keine Hemmwirkung auf die anderen PDE-Isoenzyme ausüben. Diese Verbindungen hemmen das menschliche rekombinante PDE-IV-Enzym und erhöhen ebenfalls cAMP in isolierten Leukozyten. Bestimmte Verbindungen hemmen Entzündungen in der Lunge, die durch Carrageenan, den Plättchen-aktivierenden Faktor (PAF), Interleukin-5 (IL-5) oder Antigenstimulierung induziert wurden. Diese Verbindungen unterdrücken auch die Übererregbarkeit der glatten Muskulatur der Atemwege, die bei Lungenentzündung beobachtet wird. Vorteilhafterweise besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute orale Wirksamkeit und zeigen in oral wirksamen Dosen geringe oder keine Nebenwirkungen, wie sie mit bekannten PDE IV-Inhibitoren verbunden sind, wie Rolipram. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden daher in der Medizin insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Asthma verwendet.
  • So wird gemäß einem Gesichtspunkt der Erfindung eine Verbindung der Formel (1)
  • bereitgestellt, worin
  • Y ein Halogenatom oder ein OR¹-Rest ist, worin R¹ ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest ist,
  • x -O-, -S- oder -N(R&sup6;)- ist, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest ist,
  • R² ein gegebenenfalls substituierter cycloalkyl- oder cycloalkenylrest ist,
  • R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, -CO&sub2;R&sup7;- (worin R ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest ist), -CONR&sup8;R&sup9;- (worin R&sup8; und R&sup9;, die gleich oder verschieden sein können, wie R definiert sind), -CSNR&sup8;R&sup9;, -CN oder -CH&sub2;CN-Rest,bedeuten,
  • Z-(CH&sub2;)n- bedeutet, worin n den Wert null hat oder eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist,
  • R&sup5; ein gegebenenfalls substituierter monocyclischer oder bicyclischer Arylrest ist, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoffatomen, ist und
  • die Salze, Solvate, Hydrate, Prodrugs und N-Oxide davon.
  • Die WO 94/12461, die Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) ist, beschreibt eine Gruppe von Verbindungen einschließlich Methyl-3-[2-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]ethenyl]benzoat und 3-[2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]- ethenyl]benzoesäure. Diese zwei Verbindungen fallen nicht unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (1) existieren als geometrische Isomere, und die Erfindung erstreckt sich auf alle individuellen Isomeren und Gemische davon. Die Formel (1) und die nachstehenden Formeln sind daher so zu verstehen, daß sie alle einzelnen Isomere und Gemische davon umfassen, außer anders angegeben, und selbst, wenn nur ein Isomeres dargestellt ist.
  • In den Verbindungen der Formel (1), in denen Y ein Halogenatom ist, kann es beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom sein.
  • Wenn Y in den Verbindungen der Formel (1) ein Rest -OR¹ ist, kann R¹ beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter geradkettiger oder verzweigter C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest sein, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppen. Gegebenenfalls an den R¹-Resten vorhandene Substituenten umfassen ein oder mehrere Halogenatom(e), z.B. Fluor- oder Chloratome.
  • Wenn X in den Verbindungen der Formel (1) ein -N(R&sup6;)-Rest ist, kann dies eine -NH-Gruppe oder eine Gruppe -N(R&sup6;)sein, worin R&sup6; ein gegebenenfalls substituierter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, wie eine Methyl- oder Ethylgruppe, ist.
  • Wenn R² in den Verbindungen der Formel (1) ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest ist, kann dieser beispielsweise ein C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylrest, wie eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, oder ein C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkenylrest, der beispielsweise ein oder zwei Doppelbindungen enthält, wie eine 2-Cyclobuten-1-yl-, 2-Cyclopenten-1-yl-, 3-Cyclopenten-i-yl-, 2,4-Cyclopentadien-1-yl-, 2-Cyclohexen-1-yl-, 3-Cyclohexen-1-yl-, 2,4- Cyclohexadien-1-yl- oder 3,5-Cylohexadien-1-yl-gruppe sein, wobei jeweils die Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Halogenaotmen, z.B. Fluor-, Chlor-, Bromoder Iodatomenl geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, z.B. C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, wie Methyl oder Ethyl, Hydroxyl oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, z.B. C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, wie Methoxy- oder Ethoxygruppen, substituiert sein kann.
  • Alkylreste, wiedergegeben durch R und R&sup4; in den Verbindungen der Formel (1), umfassen gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylreste, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppen. Gegebenenfalls an R³ oder R&sup4; vorhandene Substituenten umfassen ein oder mehrere Halogenatom(e), z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, oder Hydroxyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, z.B. C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyl wie Methoxy- oder Ethoxygruppen, oder Thiol- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppen, z.B. C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthiogruppen, wie Methylthio- oder Ethylthiogruppen. Spezielle Beispiele für R³ - oder R&sup4; Alkylreste umfassen -CH&sub3;-, -CH&sub2;CH&sub3;-, -CH&sub2;OH-, -CH&sub2;CLl-, - CH&sub2;F-, -CHCl&sub2;-, -CHF&sub2;- und -CH&sub2;OCH&sub3;-Gruppen.
  • Wenn R³ und/oder R&sup4; ein -CO&sub2;R7a-, -CONR&sup8;R&sup9;- oder -CSNR&sup8;R&sup9;- Rest sind, kann dieser beispielsweise eine -CO&sub2;H-, -CONH&sub2;&submin; oder -CSNH&sub2;-Gruppe oder eine Gruppe -CO&sub2;R&sup7; -CONR&sup8;R&sup9;, -CSNR&sup8;R&sup9;, -CONHR&sup9; oder -CSNHR&sup9; sein, worin R&sup7;, R&sup8; und R&sup9;, sofern vorhanden, ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest, wie eine Methyl- oder Ethylgruppe, ein C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylrest, wie beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, oder eine 1- oder 2- Naphthylgruppe sein, oder ein C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylrest, wie eine gegebenenfalls substituierte Benzyl- oder Phenethylgruppe, sein. Gegebenenfalls an diesen Gruppen vorhandene Substituenten umfassen die nachstehend bezüglich der Gruppe R&sup5; diskutierten Substituenten für R¹&sup0;.
  • In den Verbindungen der Formel (1) kann Z eine Bindung, die den Rest RS an den Rest des Moleküls bindet, sein oder einen Rest -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub3;- bedeuten.
  • Monocyclische oder bicyclische Arylreste, die durch den Rest R&sup5; in den Verbindungen der Formel (1) wiedergegeben sind, umfassen beispielsweise gegebenenfalls substituierte C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylreste, beispielsweise gegebenenfalls substituierte Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl-, Indenyl- oder Isoindenylreste
  • Wenn der monocyclische oder bicyclische Arylrest ein oder mehrere Heteroatom(e) enthält, kann er ein C&sub1;&submin;&sub9;-Heteroarylrest, beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter C&sub3;&submin; &sub9;-Heteroarylrest sein, der beispielsweise ein, zwei, drei oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoffatomen, enthält. Im allgemeinen sind die Heteroarylreste beispielsweise monocyclische oder bicyclische Heteroarylreste. Monocyclische Heteroarylreste umfassen beispielsweise 5- oder 6-gliedrige Heteroarylreste, die ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoffatomen, enthalten.
  • Beispiele für Heteroarylgruppen, die durch R&sup5; wiedergegeben werden, umfassen Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, N-Methylimidazolyl, N-Ethylimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Indolyl, Isomdolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Pyrido[3,4-b]pyridyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl, Pyrido[4,3-b]pyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl und 5,6,7,8- Tetrahydroisochinolinyl.
  • Der durch R&sup5; dargestellte Heteroarylrest kann an den Rest des Moleküls der Formel (1) durch jedes Ringkohlenstoffoder Heteroatom, sofern geeignet, gebunden sein. So kann, wenn der Heteroarylrest eine Pyridylgruppe ist, dieser Rest eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe sein. Wenn er ein Thienylrest ist, kann dieser Rest eine 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe sein, und in ähnlicher Weise, wenn er eine Furylgruppe ist, kann dieser Rest eine 2-Furyl- oder 3-Furylgruppe sein. Wenn er ein Pyridazinylrest ist, kann dieser Rest eine 3- oder 4- Pyridazinylgruppe sein, und wenn er ein Imidazolylrest ist, kann dieser Rest eine 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolylgruppe sein.
  • Wenn in den Verbindungen der Formel (1) der Heteroarylrest ein stickstoffhaltiger Heterozyklus ist, ist es möglich, quarternäre Salze zu bilden, beispielsweise quarternäre N- Alkylsalze, und die Erfindung soll auch solche Salze umfassen. Wenn so beispielsweise der Heteroarylrest eine Pyridylgruppe ist, können die Pyridiniumsalze, beispielsweise N-Alkylpyridiniumsalze, wie N-Methylpyridinium, gebildet werden.
  • Die Aryl- oder Heteroarylreste, die durch R&sup5; in den Verbindungen der Formel (1) wiedergegeben werden, können gegebenenfalls durch ein, zwei, drei oder mehr Substituenten [R¹&sup0;] substituiert sein. Der Substituent R¹&sup0; kann aus einem Atom oder einem Rest R¹¹ oder Alk¹(R¹¹)m ausgewählt sein, worin R¹¹ ein Halogenatom oder eine Amino-(-NH&sub2;)-, substituierte Amino-, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-(-OH)-, substituierte Hydroxyl-, Cycloalkoxy-, Formyl-[HC(O)-]- Carboxyl-(-CO&sub2;H)-, veresterte Carboxyl-, Thiol-(-SH)-, substituierte Thiol-, C(O)R7a [worin R7a wie vorstehend für R&sup7; definiert ist], -SO&sub3;H-, -SO&sub2;R7a-, -SO&sub2;N[R7aR8a]- (worin R8a wie für R7a definiert ist und gleich oder verschieden von R7a sein kann), -CON[R7aR8a]-, -NHSO&sub2;R7a-, -N[SO&sub2;R7a]2-, -NHSO&sub2;N-, -NHC(O)R7aR8a]- oder -NH(O)OR7a- Gruppe ist, Alk¹ eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;&submin; Alkylen-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylen- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylenkette ist, die qegebenenfalls durch ein, zwei oder drei -O- oder -S-Atome oder -S(O)p-, [worin p eine ganze Zahl 1 oder 2 ist] oder -N(R&sup6;)-Gruppen unterbrochen ist, und m null oder eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist.
  • Wenn in dem Rest -Alk¹(R¹¹)m m eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist, ist zu verstehen, daß der Substituent oder die Substituenten R¹¹ an jedem geeigneten Kohlenstoffatom in -Alk¹ vorhanden sein kann bzw. können. Wenn mehr als ein R¹¹-Substituent vorhanden ist, können diese gleich oder unterschiedlich sein und können am gleichen oder unterschiedlichen Kohlenstoffatom in Alk¹ vorhanden sein. Klar, wenn m den Wert null hat und kein Substituent R¹¹ vorhanden ist, wird die durch Alk¹ wiedergegebene Alkylen-, Alkenylenoder Alkinylenkette zu einem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest.
  • Wenn R¹¹ eine substituierte Aminogruppe ist, kann sie eine Gruppe -NH[Alk¹(R¹²)m] [worin Alk¹ und m wie vorstehend definiert sind, und R¹² wie vorstehend für R¹¹ definiert ist, aber keine substituierte Amino-, substituierte Hydroxyloder substituierte Thiolgruppe ist] oder ein Rest -N[Alk¹(R¹²)m]2 sein, worin jeder Alk¹(R¹²)m-Rest gleich oder unterschiedlich ist.
  • Wenn R¹¹ ein Halogenatom ist, kann es beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom sein.
  • Wenn R¹¹ ein Cycloalkylrest ist, kann er beispielsweise ein C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkoxyrest, wie eine Cyclopentyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe, sein.
  • Wenn R¹¹ eine substituierte Hydroxyl- oder substituierte Thiolgruppe ist, kann dies ein Rest -OAlk¹(R¹²)m bzw. Salk¹(R¹²)m sein, worin Alk¹, R¹² und m wie vorstehend definiert sind.
  • Veresterte Carboxylgruppen, die durch den Rest R¹¹ wiedergegeben werden, umfassen Gruppen der Formel -CO&sub2;Alk² worin
  • Alk ein geradkettiger oder verzweigter, gegebenenfalls substituierter C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest, wie eine Methyl-, Ethyl-, n- Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl- oder t- Butylgruppe, ein C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest, wie eine gegebenenfalls substituierte Benzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl-, 1-Naphthylmethyl- oder 2-Naphthylmethylgruppe, ein C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylrest, wie eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;- Aryloxy-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Phenyloxymethyl-, Phenyloxyethyl-, 1-Naphthyloxymethyl- oder 2-Napthyloxymethylgruppe, ein gegebenenfalls substituierter C&sub1;&submin;&sub8;-Alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylrest, wie eine Pivabyloxymethyl-, Propionyloxyethyl- oder Propionyloxypropylgruppe oder ein C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aroyloxy-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylrest, wie eine gegebenenfalls substituierte Benzoyloxyethyl- oder Benzoyloxypropylgruppe, ist. Gegebenenfalls an dem Alk²- Rest vorhandene Substituenten umfassen die vorstehend beschriebenen R¹&sup0;-Substituenten.
  • Wenn Alk¹ in oder als Substituent R¹&sup0; vorhanden ist, kann er beispielsweise eine Methylen-, Ethylen-, n-Propylen-, i-Propylen-, n-Butylen-, i-Butylen-, s-Butylen-, t-Buty len-, Ethenylen-, 2-Propenylen-, 2-Butenylen-, 3-Butenylen-, Ethinylen-, 2-Propinylen-, 2-Butinylen oder 3-Butinylenkette sein, die gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei -O- oder -S-Atome, oder -S(O)-, -S(O)&sub2;- oder -N(R&sup6;)- Gruppen unterbrochen ist.
  • Besonders nützliche Atome oder Gruppen, die durch R¹&sup0; definiert sind, umfassen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, z.B. Methyl oder Ethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, z.B. Methylamino oder Ethylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Hydroxyalkyl, z.B. Hydroxymethyl oder Hydroxyethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, z.B. Nethylthiol oder Ethylthiol, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, z.B. Methoxy oder Ethoxy, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkoxy, z.B. Cyclopentyloxy, Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, z.B. Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, z.B. Methylamino oder Ethylamino, Amino (-NH&sub2;), Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, z.B. Aminomethyl oder Aminoethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Dialkylamino, z.B. Dimethylamino oder Diethylamino, Nitro, Cyano, Hydroxyl (-OH), Formyl[HC(O)-], -CO&sub2;H, -CO&sub2;Alk²[worin Alk² wie vorstehend definiert ist], C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, z.B. Acetyl, Thiol (-SH), Thio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, z.B. Thiomethyl oder Thioethyl, Sulfonyl(-SO&sub3;H), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, z.B. Methylsulfonyl, Aminosulfonyl (-SO&sub2;NH&sub2;), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminosulfonyl, z.B. Methylaminosulfonyl oder Ethylaminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Dialkylaminosulfonyl, z.B. Dimethylaminosulfonyl oder Diethylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenylaminosulfonyl, Aralkylaminosulfonyl, z.B. gegebenenfalls substituiertes Benzylaminosulfonyl, Carboxamido (-CONH&sub2;), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyl, z.B. Methylaminocarbonyl oder Ethylaminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Dialkylaminocarbonyl, z.B. Dimethylaminocarbonyl oder Diethylaminocarbonly, Sulfonylamino (-NHSO&sub2;H), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino, z.B. Methylsulfonylamino oder Ethylsulfonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Dialkylsulfonylamino, z.B. Dimethylsulfonylamino oder Diethylsulfonylamino, Aminosulfonylamino (-NHSO&sub2;NH&sub2;), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminosulfonylamino, z.B. Methylaminosulfonylamino oder Ethylaminosulfonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Dialkylaminosulfonylamino, z.B. Dimethylaminosulfonylamino oder Diethylaminosulfonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino, z . B. Acetylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, z.B. Acetylaminomethyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylamino, z . B. Methoxycarbonylamino-, Ethoxycarbonylamino- oder t-Butoxycarbonylaminogruppen.
  • Gegebenenfalls können die zwei R¹&sup0;-Substituenten aneinander unter Bildung einer cyclischen Gruppe, wie eines cyclischen Ethers, z.B. eines C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylendioxyrests, wie Ethylendioxy, gebunden sein.
  • Es ist klar, daß in Fällen, in denen zwei oder mehr R¹&sup0;- Substituenten vorhanden sind, diese nicht notwendigerweise die gleichen Atome und/oder Gruppen sein müssen. Die R¹&sup0;-- Substituenten können an jedem Ringkohlenstoffatom, das von dem entfernt ist, das an den Rest des Moleküls der Formel (1) gebunden ist, vorhanden sein. So kann beispielsweise in Phenylgruppen, die durch R&sup5; wiedergegeben sind, jeder Substituent an den 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Positionen, bezogen auf das Ringkohlenstoffatom, das an den Rest des Moleküls gebunden ist, vorhanden sein.
  • Wenn in den Verbindungen der Formel (1) eine Estergruppe, beispielsweise ein -CO&sub2;ALK²-Rest vorhanden ist, kann dies vorteilhafterweise ein metabolisch labiler Ester sein.
  • Die Anwesenheit bestimmter Substituenten in den Verbindungen der Formel (1) kann die Salzbildung der Verbindungen ermöglichen. Geeignete Salze umfassen pharmazeutisch verträgliche Salze, beispielsweise von anorganischen und organischen Säuren abgeleitete Säureadditionssalze, und von anorganischen und organischen Basen abgeleitete Salze.
  • Säureadditionssalze umfassen Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Alkylsulfonate, z.B. Methansulfonate, Ethansulfonate oder Isethionate, Arylsulfonate, z.B. p-Toluolsulfonate, Besylate oder Napsylate, Phosphate, Sulfate, Hydrogensulfate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Maleate, Fumarate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate.
  • Von anorganischen oder organischen Basen abgeleitete Salze umfassen Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium- oder Calciumsalze und organische Aminsalze, wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze.
  • Besonders nützliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen pharmazeutisch verträgliche Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
  • Prodrugs der Verbindungen der Formel (1) umfassen solche Verbindungen, beispielsweise Ester, Alkohole oder Amide, die in vivo auf metabolischem Weg, z.B. durch Hydrolyse, Reduktion, Oxidation oder Umesterung, in Verbindungen der Formel (1) umgewandelt werden können.
  • Im allgemeinen sind in den Verbindungen der Formel (1) der Rest R&sup5; und der Phenylring, an den der Rest C(R³ )=C(R&sup4;)ZR&sup5; gebunden ist, bezogen aufeinander in trans-Position.
  • In den Verbindungen der Formel (1) ist der Rest Y bevorzugt ein -OR¹-Rest, insbesondere worin R¹ ein gegebenenfalls substituierter C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest, insbesondere eine Ethylgruppe oder ganz besonders eine Methylgruppe, ist. Besonders nützliche Substituenten, die an den R¹-Resten vorhanden sein können, umfassen ein, zwei oder drei Fluoroder Chloratome.
  • Der Rest X in den Verbindungen der Formel (1) ist bevorzugt -O-.
  • Eine besonders nützliche Gruppe von Verbindungen der Formel (1) besitzt die Formel (2):
  • worin R² ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylrest ist, R³, R&sup4;, R&sup5; und Z wie für Formel (1) definiert sind, sowie die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
  • In den Verbindungen der Formeln (1) und (2) ist R² bevorzugt ein substituierter Cyclopentylrest. Insbesondere ist R² eine Cyclopentylgruppe.
  • Der Rest R³ in den Verbindungen der Formeln (1) oder (2) ist bevorzugt eine -CH&sub3;-Gruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom.
  • In den Verbindungen der Formeln (1) oder (2) ist der Rest R&sup4; bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine -CN- oder -CH&sub3;- Gruppe.
  • Z in den Verbindungen der Formeln (1) oder (2) ist bevorzugt -(CH&sub2;)n-, worin n den Wert null, 1 oder 2 hat. Insbesondere ist jedoch Z besonders -(CH&sub2;)n-, worin n den Wert null hat.
  • R&sup5; in den Verbindungen der Formeln (1) oder (2) ist bevorzugt ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, insbesondere ein gegebenenfalls durch eine, zwei oder mehr R¹&sup0;- Reste substituierte Phenylgruppe und ist besonders eine 2-, 3- oder 4-monosubstituierte oder 2,6-disubstituierte Phenylgruppe. Spezielle Substituenten umfassen Halogenatome, insbesondere Fluor- oder Chloratome, und Nitro-, Amino-, Alkoxy-, Halogenalkyl-, Hydroxy-, -NHCOR7a-, -NHCONHR7a- und -NHSO&sub2;R7a-Gruppen.
  • Insbesondere umfassen die Reste R&sup5; 2-Nitrophenyl, 2-Halogenalkylphenyl, z . B. 2-Trifluoralkylphenyl, 2-Halogenphenyl, z.B. 2-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl oder 2-Bromphenyl, 3-Halogenphenyl, z.B. 3-Fluorphenyl, 4-Hydroxylphenyl, 2,6-Dihalogenphenyl, z.B. 2,6-Difluorphenyl oder 2,6-Dichlorphenyl, und 2,6-Dialkoxyphenyl, z.B. 2,6-Dimethoxyphenyl.
  • Andere besonders nützliche R&sup5;-Reste in den Verbindungen der Formeln (1) und (2) umfassen 2-, 3- und 4-Pyridinyl-, Thienyl-, z.B. 2-Thienyl-, Pyridazinyl-, z.B. 3- oder 4- Pyridazinyl- und Imidazolyl-, z.B. 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolylgruppen, gegebenenfalls substituiert durch ein, zwei oder mehr R¹&sup0;-Reste, insbesondere Halogenatome, z.B. Fluor- oder Chloratome, z.B. 3,5-Dichlor-4-pyridinyl-, Nitro-, Amino-, Alkoxy-, Halogenalkyl, Hydroxy-, -NHCOR7a-, -NHCONHR7a- oder -NHSO&sub2;R7a-Gruppen.
  • Besonders nützliche Gruppen der Verbindungen der Formel (1) oder (2) sind diejenigen, in denen R³ ein Wasserstoffatom ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine -CH&sub3;- oder -CN-Gruppe ist, und Z ein Rest (CH&sub2;)n ist, worin n den Wert null hat, und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon. Besonders nützliche Verbindungen in den Gruppen dieser Typen sind diejenigen, in denen R&sup5; eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Pyridinylgruppe ist.
  • Besonders nützliche erfindungsgemäße Verbindungen sind
  • (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxy- phenyl)propennitril,
  • (E)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]- pyridin,
  • (Z)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]- pyridin,
  • (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2-nitrophenyl)propennitril,
  • (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4,5-dichlor-1- imidazolyl)propennitril,
  • (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)propennitril,
  • (E)-4-{2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)phenyl]-1-propenyl}pyridin,
  • (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2-thienyl)propennitril,
  • (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)propennitril,
  • (E)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]-3,5- dichlorpyridin,
  • (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2,6-dichlorphenyl)propennitril,
  • N-{4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]-3-pyridyl}phenylsulfonamid,
  • (E)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]-3-nitropyridin,
  • (E)-2-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]- pyridin,
  • (E)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]- pyrimidin oder
  • (E)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) ethenyl]- pyridazin
  • und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind selektive und potente oral wirksame Inhibitoren der PDE IV. Die Fähigkeit dieser Verbindungen so zu wirken, kann einfach durch in den nachstehenden Bespielen beschriebene Tests bestimmt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit bei der Prophylaxe und Behandlung von menschlichen oder tierischen Erkrankungen besonders nützlich, wenn eine unerwünschte entzündliche Antwort oder ein Muskelkrampf (beispielsweise Blasenkrampf oder Krampf der glatten Verdauungsmuskulatur) vorliegt, und wobei die Erhöhung des cAMP-Spiegels die Entzündung verhindern oder lindern soll und den Muskel entspannen soll.
  • Besondere Verwendungen für die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen die Prophylaxe und Behandlung von Asthma, insbesondere der entzündeten Lunge im Zusammenhang mit Asthma, von cystischer Fibrose oder die Behandlung von entzündlichen Atemwegserkrankungen, chronischer Bronchitis, eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderen gutartigen oder bösartigen proliferativen Hauterkrankungen, Endotoxinschock, septischem Schock, ulzerativer Colitis, morbus Crohn, Reperfusionsschäden des Myokards und Gehirns, entzündlicher Arthritis, chronischer Glomerulonephritis, atopischer Dermatitis, Urtikaria, adultem Atemstress-Syndrom, Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, vernaler Konjunktivitis, arterieller Restenose und Artherosklerose.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterdrücken auch die neurogene Entzündung durch eine Erhöhung des cAMP in den sensorischen Neuronen. Sie sind daher analgetisch, antitussiv und antihyperalgetisch bei entzündlichen Erkrankungen im Zusammenhang mit Reizung und Schmerz.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch cAMP in den Lymphozyten erhöhen und dadurch eine unerwünschte Lymphozytenaktivierung in immunbedingten Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, ankylosierender Spondylitis, Transplantatabstoßung und Transplantatunverträglichkeitsreaktionen unterdrücken.
  • Es wurde auch gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Magensaftsekretion verringern, und daher zur Behandlung von Zuständen im Zusammensetzung mit Hypersekretion verwendet werden können.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterdrücken die Cytokinsynthese durch die inflammatorischen Zellen als Antwort auf eine immunbedingte oder infektionsbedingte Stimuherung. Sie sind daher bei der Behandlung von bakteriell, mykotisch oder viral induzierter Sepsis und beim septischen Schock, bei dem Cytokine, wie der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) Schlüsselmediatoren sind, nützlich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterdrücken auch Entzündung und Fieber durch Cytokine und sind daher bei der Behandlung von Entzündung und Cytokin-vermittelter chronischer Gewebedegeneration, die bei Erkrankungen, wie bei der rheumatoiden oder Osteoarthritis auftritt nützlich.
  • Eine Überproduktion von Cytokinen wie TNF bei bakteriellen, mykotischen oder viralen Infektionen oder bei Erkrankungen, wie Krebs, führt zu Cachexie und Muskelschwund. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verbessern diese Symptome mit einer folglichen Erhöhung der Lebensqualitität.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen auch cAMP in bestimmten Gehimbereichen und wirken daher Depressionen und Gedächtnisschwäche entgegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterdrücken die Zellproliferationen in bestimmten Tumorzellen und können daher zur Verhütung von Tumorwachstum und Tumorinvasion in normale Gewebe verwendet werden.
  • Für die Prophylaxe oder Behandlung der Erkrankung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Präparate verabreicht werden, und gemäß einem weiteren Gesichtspunkt wird ein pharmazeutisches Präparat bereitgestellt, das eine Verbindung der Formel (1) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Exzipientien oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können eine Form annehmen, die für die orale, bukkale, parenterale oder nasale Verabreichung geeignet ist oder eine Form annehmen, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist. Für die orale Verabreichung geeignete Formen sind besonders nützlich.
  • Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Präparate die Form von beispielsweise Tabletten, Pastillen oder Kapseln, hergestellt mit herkömmlichen Mitteln mit pharmazeutisch verträglichen Exzipientien, wie Bindemittel (z.B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffe (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Kieselgel), Trennmittel (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumglycollat) oder Netzmittel (Z.B. Natriumlaurylsulfat) annehmen. Die Tabletten können nach auf dem Fachgebiet bekannten Methoden beschichtet werden. Flüssigpräparate zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, und sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor Gebrauch dargeboten werden. Solche Flüssigpräparate können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Additiven, wie Suspendiermitteln, Emulgatoren, nichtwäßrigen Trägern und Konservierungsstoffen, hergestellt werden. Die Präparate können auch Puffersalze, geschmacksgebende Mittel, Farbstoffe und Süßungsmittel, sofern geeignet, enthalten.
  • Präparate für die orale Verabreichung können in geeigneter Weise für die adulte oder pädiatrische Verwendung formuliert werden und/oder unter Erhalt einer kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs hergestellt werden.
  • Für die bukkale Verabreichung können die Präparate die Form von Tabletten oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, annehmen.
  • Die Verbindungen der Formel (1) können für die parenterale Verabreichung durch Injektion, z.B. Bolus-Injektion oder kontinuierliche Infusion, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Dosiseinheitsform dargeboten werden. Die Präparate zur Injektion können Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern annehmen und können Formulierungshilfsstoffe, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. einem sterilen pyrogenfreien Wasser, vor Gebrauch vorliegen.
  • Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen der Formel (1) auch als Depotpräparat formuliert werden. Derartige langwirkende Formulierungen können durch Implantation oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Für die transdermale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Abgabeträgern, wie Pflastern, formuliert werden.
  • Für die nasale Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung zweckdienlicherweise in Form eines Aerosol- Sprays für Druckpackungen oder ein Vernebelungsgerät abgegeben, wobei ein geeignetes Treibmittel, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas oder Gasgemisch verwendet wird.
  • Die Präparate können gegebenenfalls als Packung oder Abgabevorrichtung vorliegen, die ein oder mehrere Dosiseinheitsformen enthalten können, die den Wirkstoff enthalten. Die Packung oder Abgabevorrichtung kann von einer Gebrauchsanweisung begleitet sein.
  • Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, die für die Prophylaxe oder Behandlung eines speziellen entzündlichen Zustands benötigt wird, variiert in Abhängigkeit von der gewählten Verbindung und dem Zustand des zu behandelnden Patienten. Im allgemeinen liegen die Tagesdosen jedoch im Bereich von etwa 100 ng/kg bis 100 mg/kg, z.B. bei 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg Körpergewicht für die orale oder bukkale Verabreichung, von etwa 10 ng/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht für die parenterale Verabreichung und etwa 0,05 mg bis etwa 1000 mg für die nasale Verabreichung oder die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • Die Symbole Y, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X und Z sollen bei Verwendung in den nachstehenden Formeln die vorstehend im Zusammenhang mit der Formel (1) definierten Gruppen bezeichnen, außer anders angegeben.
  • So kann gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung eine Verbindung der Formel (1) dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (3):
  • worin
  • (a) W ein -C(O)R³-Rest ist, worin R³ wie für Formel (1) definiert ist, aber keine -CN- oder -CH&sub2;CN-Gruppe ist, mit einer Verbindung R&sup5;ZCH&sub2;R&sup4;, oder wenn
  • (b) W ein -CH&sub2;R³-Rest ist, mit einem Aldehyd oder Keton R&sup5;ZCOR&sup4;, worin R&sup4; wie vorstehend für R³ definiert ist, oder wenn
  • (c) W eine -CO(R)³-Gruppe ist, mit einem Silanderivat Alk&sub3;SiCH(R&sup4;) (R&sup5;), worin Alk² ein Alkylrest ist, in Gegenwart einer Base oder einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt.
  • Basen zur Verwendung in diesen Reaktionen umfassen anorganische Basen, beispielsweise Alkali- und Erdalkalimetallbasen, z.B. Hydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkoxide, z.B. Natriumethoxid, und organische Basen, z.B. Amine, wie Piperidin, oder eine Organolithiumverbindung, wie Alkyllithium, z.B. n-Butyllithium. Geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Ethanol, oder Ether, wie Tetrahydrofuran. Säuren zur Verwendung in der Reaktion umfassen organische Säuren, z.B. Carbonsäure, wie Essigsäure.
  • Die Reaktion kann bei jeder geeigneten Temperatur, beispielsweise bei etwa -78ºC, bis Umgebungstemperatur, bis zur Rückflußtemperatur in Abhängigkeit von der Natur der Ausgangsmaterialien durchgeführt werden.
  • Im allgemeinen können die Base, die Säure, das Lösungsmittel und die Reaktionsbedingungen in Abhängigkeit von der Natur der Ausgangsmaterialien aus einer Reihe bekannter Alternativen für Reaktionen dieses Typs ausgewählt werden.
  • In Silanderivaten der Formel Alk² SiCH(R&sup4;) (R&sup5;) kann Alk² beispielsweise ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, wie eine Methylgruppe, sein. Derivate dieses Typs können beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung R&sup5;-CH&sub2;-R&sup4; mit einem Silanderivat, wie Chlortrimethylsilan, in Gegenwart einer Base, z.B. Lithiumdiisopropylamid, in einem Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, z.B. bei -10ºC, hergestellt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien R&sup5;ZCH&sub2;R&sup4;, R&sup5;ZCOR&sup4; und R&sup5;CH&sub2;R&sup4; sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Ausgangsmaterialien durch Verfahren hergestellt werden, die denjenigen analog sind, die zur Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet wurden.
  • Zwischenprodukte der Formel (3), in denen W ein -C(O)R³- Rest ist, worin R³ ein Alkylrest, z.B. eine Methylgruppe, ist, können durch Umsetzen eines Aldehyds der Formel (3), worin W eine -CHO-Gruppe ist, mit einem metallorganischen Reagens, wie Methylmagnesiumbromid, in einem Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, z.B. bei 10ºC, gefolgt von einer Oxidation mit einem Oxidationsmittel, wie Manganidoxid, in einem Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, hergestellt werden.
  • Alternativ können Intermediate der Formel (3) durch Alkylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (4)
  • unter Verwendung einer Verbindung R²Hal [worin Hal ein Halogenatom, wie ein Brom- oder Chloratom, ist], gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie Caesium- oder Kaliumcarbonat, oder eines Alkoxids, wie Kalium-t-butoxid, in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie einem Amid, z.B. einem substituierten Amid, wie Dimethylformamid, bei Umgebungstemperatur oder darüber, z.B. bei 40ºC bis 50ºC, hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (4) sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Ausgangsmaterialien durch Verfahren, die denjenigen zur Herstellung der bekannten Verbindungen analog sind, hergestellt werden. Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung kann eine Verbindung der Formel (1) durch Alkylierung einer Verbindung der Formel (5)
  • mit einem Halogenid R²Hal oder mit einem Alkohol R²OH hergestellt werden.
  • Die Alkylierung mit dem Halogenid R²hal kann unter Verwendung der vorstehend zur Herstellung der Verbindungen der Formel (4) beschriebenen Reagentien und Bedingungen durchgeführt werden. Die Alkylierung unter Verwendung eines Alkohols R²OH kann in Gegenwart eines Phosphins, wie Triphenylphosphin, und eines Aktivators, beispielsweise Diethylazodicarboxylat, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer erhöhten Temperatur, z.B. der Rückflußtemperatur, durchgeführt werden [siehe beispielsweise Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1].
  • Zwischenprodukte der Formel (5) können durch Umsetzen eines Aldehyds oder Ketons der Formel (4) mit einer Verbindung R&sup5;ZCH&sub2;R&sup4;, wie vorstehend zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) aus Verbindungen der Formel (3) beschrieben, hergestellt werden. Bei dieser Reaktion muß die Gruppe X-H nicht notwendigerweise in einem geschützten Zustand vorliegen. Herkömmliche Hydroxy- Amino- oder Thiolschutzgruppen können gemäß Standardpraxis [vergleiche beispielsweise Green T.W., in Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley and Sons, 1981] verwendet werden.
  • Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung kann eine Verbindung der Formel (1) durch Dehydratisierung eines Alkohols der Formel (6)
  • unter Verwendung einer Säure bei einer erhöhten Temperatur hergestellt werden.
  • Geeignete Säuren umfassen beispielsweise Phosphor- oder Sulfonsäure, z.B. 4-Toluolsulfonsäure. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise der Rückflußtemperatur, durchgeführt werden.
  • Die als Zwischenprodukt erhaltenen Alkohole der Formel (6) können durch Umsetzen eines Ketons der Formel (3) mit einem metallorganischen Reagens R&sup4;R&sup5;ZCHM [worin M ein Metallatom, beispielsweise ein Lithiumatom, ist] in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer niedrigen Temperatur, z.B. bei -70ºC bis Umgebungstemperatur, hergestellt werden. Die Reagentien R&sup4;R&sup5;ZCHM sind entweder bekannte Verbindungen oder können bevorzugt in situ während des vorstehenden Prozesses durch Reaktion einer Verbindung ALKCH&sub2;M oder [Alk]&sub2;NM [worin Alk² ein Alkylrest, wie eine n-Propyl- oder i-Propylgruppe, ist] mit einer Verbindung R&sup4;R&sup5;ZCH&sub2; unter Verwendung der vorstehend genannten Reaktionsbedingungen hergestellt werden.
  • Gemäß einem noch weiteren Gesichtspunkt der Erfindung kann eine Verbindung der Formel (1) durch Umsetzen eines Phosphoniumsalzes R¹³P+Ar&sub3;Hal&supmin;, worin R¹³ ein Rest der Formel
  • ist, Ar ein Arylrest, eine Phenylgruppe ist und Hal ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, ist, mit einer Verbindung R&sup5;ZCOR&sup4; in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Basen zur Verwendung in dieser Reaktion umfassen Alkoxide, beispielsweise Alkalimetallalkoxidel wie Natriumethoxid, oder metallorganische Basen, wie Phenyllithium. Geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Ethanol, und Ether, z.B. cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran. Die Reaktion kann im allgemeinen bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
  • Die als Zwischenprodukt erhaltenen Phosphoniumsalze der Formel R¹³P&spplus;Ar&sub3;Hal&supmin; können durch Umsetzen eines Halogenids der Formel (7)
  • mit einem Phosphin Ar&sub3;P hergestellt werden.
  • Die als Zwischenprodukt erhaltenen Halogenide der Formel (7) können durch Umsetzen eines Alkohols der Formel (8)
  • mit einem Wasserstoffhalogenid in einem Lösungsmittel, wie Ether, hergestellt werden.
  • Die als Zwischenprodukt erhaltenen Alkohole der Formel (8) können durch Alkylierung einer Verbindung der Formel (9)
  • mit einem Halogenid R²Hal, wie vorstehend zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) aus den Zwischenprodukten der Formel (5), hergestellt werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (9) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können durch Methoden hergestellt werden, die denjenigen, die zur Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet wurden, analog sind.
  • Gemäß einem noch weiteren Gesichtspunkt der Erfindung kann eine Verbindung der Formel (1) durch Umsetzung eines Phosphonatesters der Formel (10)
  • [worin R¹&sup4; ein -P(O)(OR¹&sup5;)(OR¹&sup6;)-Rest ist, worin R¹&sup5; und R¹&sup6;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkyl-, z.B. Ethyl, Aryl-, z.B. Phenyl- oder Aralkyl-, z.B. Benzylrest bedeuten] mit einer Verbindung R&sup5;ZCOR&sup4; in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Geeignete Basen umfassen Hydride, wie Natriumhydrid und Alkoxide, beispielsweise Alkalimetallalkoxide, wie Natriumethoxid. Lösungsmittel umfassen Ether, beispielsweise cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran.
  • Phosphonatester der Formel (10) können durch eine Michaelis-Arbuzov-Reaktion eines Halogenids der Formel (7) mit einem Phosphit P(OR¹&sup5;)&sub2;OR¹&sup6; hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (1) können auch durch Interkonversion anderer Verbindungen der Formel (1) hergestellt werden. So kann beispielsweise ein substituierter monocyclischer oder bicyclischer Arylrest R&sup5; in den Verbindungen der Formel (1) im allgemeinen durch eine geeignete Substitutionsreaktion unter Verwendung der entsprechenden unsubstituierten Verbindung der Formel (1) und eines R¹&sup0;-Rests, der ein Nukleophil oder Elektrophil enthält, hergestellt werden. Auf ähnliche Weise können, wenn eine Verbindung der Formel (1) erhalten werden soll, worin R³ und/oder R&sup4; kein Wasserstoffatom bedeutet, ein geeignetes Nukleophil und Reagentien und/oder Reaktionsbedingungen, die die nukleophile Addition begünstigen, mit der entsprechenden Verbindung der Formel (1) verwendet werden, worin R³ und R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeuten. Alternativ kann ein Rest R³ und/oder R&sup4; in Formel (1) unter Verwendung herkömmlicher chemischer Verfahren manipuliert werden, so daß andere Reste R³ und/oder R&sup4; erhalten werden.
  • So kann gemäß einem Beispiel eines Interkonversionsverfahrens eine Verbindung der Formel (1), worin R&sup5; einen -CH&sub2;NH&sub2;-Substituenten enthält, durch Substitution einer entsprechenden Verbindung, worin R&sup5; eine Nitrilgruppe enthält, wobei beispielsweise ein komplexes Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. Diethylether, verwendet wird, hergestellt werden.
  • Gemäß einem weiteren Beispiel kann eine Verbindung der Formel (1), worin R&sup5; NHCOR7a, -NHCONHR7a, -NHCON(R7a)&sub2;, -NHCSR7a oder einen Alkanoylaminoalkylsubstituenten enthält, durch Acylierung oder Thiolierung einer entsprechenden Verbindung, worin R&sup5; eine -NH&sub2;- oder Alkylaminogruppe enthält, durch Reaktion mit einem Acylhalogenid, z.B. einem Acylchlorid, einem Acylalkyl oder Arylisocyanat oder einem Thiolhalogenid in Gegenwart einer Base, wie eines tertiären Amins, z.b. Triethylamin oder Pyridin, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, hergestellt werden.
  • Gemäß einem noch weiteren Beispiel kann eine Verbindung der Formel (1), worin R&sup5; einen Alkoxysubstituenten enthält, durch Alkylierung einer entsprechenden Verbindung, worin R&sup5; eine Hydroxylgruppe enthält, durch Reaktion mit einer Verbindung Alkhal [worin Alk² ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, wie eine Methyl- oder Ethylgruppe, und Hai ein Halogenatom, wie ein Iodatom, ist] in Gegenwart einer Base, wie Caesium- oder Kaliumcarbonat in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie einem Amid, wie z.B. Dimethylformamid, bei Umgebungstemperatur oder darüber hergestellt werden.
  • Gemäß einem weiteren Beispiel kann eine Verbindung der Formel (1) worin R³ und/oder R&sup4; eine -CN- oder -CH&sub2;CN- Gruppe ist, durch Dehydratisierung eines entsprechenden Amids, worin R³ und/oder R&sup4; -CONH&sub2; oder -CH&sub2;CONH&sub2; bedeutet, hergestellt werden, wobei beispielsweise Trifluoressigsäureanhynd in Gegenwart einer Base, wie Pyridin; in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, verwendet wird.
  • N-Oxide der Verbindungen der Formel (1) können durch Oxidation der entsprechenden Stickstoffbase unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid, in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise bei 70ºC bis 80ºC, hergestellt werden.
  • Salze der Verbindungen der Formel (1) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (1) mit einer geeigneten Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Die folgenden Abkürzungen werden verwendet
  • DMF Dimethylformamid
  • THF Tetrahydrofuran
  • DME Dimethoxyethan
  • ETOAc Ethylacetat
  • ET&sub2;O Diethylether
  • RT Raumtemperatur
  • LDA Lithiumdiisopropylamid
    • ZWISCHENPRODUKT 1 a) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd
  • Caesiumcarbonat (214 g, 0,66 mol) wurde zu einem Gemisch aus 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (100 g, 0,66 mol) und Cyclopentylbromid (98 g, 0,66 mol) in wasserfreiem DMF (50 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT 16 h gerührt, dann mit einem weiteren Aliquot Cyclopentylbromid (98 g, 0,66 mol) und Caesiumcarbonat (214 g, 0,66 mol) behandelt. Nach weiteren 6 h bei RT wurde das Gemisch filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (300 ml) aufgelöst und mit Natriumhydroxidlösung (10%, 2 x 150 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) im Vakuum eingeengt und destilliert (150ºC, 10 mbar), wodurch die Titelverbindung (130 g) als viskoses farbloses Öl erhalten wurde. (Gefunden: C, 70,38, H, 7,48, C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;O&sub3; berechnet C, 70,89 H, 7,32%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,0 (8H, br m, CH&sub2;)&sub4;), 3,87 (3H, s, OMe), 4,80 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,90 (1H, d, J 8,7 Hz, ArH ortho zu OMe), 7,30-7,45 (2H, m, 2xArH meta zu OMe) und 9,77 (1H, s, ArCHO).
  • Dieses Zwischenprodukt wird nachstehend als Zwischenprodukt 1 bezeichnet.
    • b) 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylalkohol
  • Aus 3-Hydroxy-4-methoxybenzylalkohol (50 g, 0,324 mol), Cyclopentyloxybromid (70 ml, 0,648 mol), Caesiumcarbonat (72,83 g, 0,222 mol) und Natriumiodid (5,63 g, 0,037 mol). Chromatographie (SiO&sub2;, EtOAc-C&sub6;H&sub1;&sub4; 1:3) unter Erhalt der Titelverbindung (25,782 g), (Gefunden C, 69,92, H, 8,18. C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;O&sub3; berechnet C, 70,25, H, 8,16).
    • ZWISCHENPRODUKT 2 3,5-Dichlor-4-methylpyridin
  • 3,5-Dichlorpyridin (2,04 g, 13,5 mmol) in THF (75 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus LDA [hergestellt aus Diisopropylamin (1,9 ml, 13,5 mmol) und n-Butyllithium (1,6M, 8,4 ml, 13,5 mmol)] in THF (25 ml) bei -70ºC gegeben. Nach 5minütigem Rühren bei dieser Temperatur wurde Iodmethan (0,85 ml, 13,5 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 1,5 h bei -70ºC gerührt. Eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) wurden zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;, Et&sub2;O-Hexan), wodurch die Titelverbindung (1,16 g) als blaßgelber Feststoff erhalten wurde, δH (CDCl&sub3;) 2,46 (3H, s, Me) und 8,36 (2H, s, Pyridin H&sub2;, 116).
    • ZWISCHENPRODUKT 3 a) 4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-3-5-dichlorpyridin
  • Das Zwischenprodukt 2 (2,22 g, 13 mmol) in THF (40 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus LDA [hergestellt aus Dusopropylamin (2,4 ml, 17 mmol) und n-Butyllithium (1,6M, 10,2 ml, 16 mmol)] in THF (50 ml) bei -70ºC gegeben, und das Gemisch wurde 0,25 h bei dieser Temperatur gerührt. Eine Lösung des Zwischenprodukts 1 (3,32 g, 15 mmol) in THF (50 ml) wurde dann bei -70ºC zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf RT erwärmen gelassen. Eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) wurden zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende gelbe Feststoff wurde mit heißem Et&sub2;O verrieben, wodurch die Titelverbindung (2,65 g) als weißer Feststoff erhalten wurde, Fp. 139-140ºC. (Gefunden: C, 59,49, H, 5,68, N, 3,57. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;C&sub1;&sub2;NO&sub3; berechnet C, 59,69; H, 5,53; N, 3,66%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (9H, br m, CH&sub2;)&sub4; + OH), 3,2-3,5 (2H, m, CH&sub2;Ar), 3,81 (3H, s, OMe), 4,7 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 5,01 (1H, dd J 5,8, 8,4 Hz, CHOH), 6,75-6,9 (3H, m, ArH ortho zu OMe + 2xArH meta zu OMe) und 8,36 (2H, s, Pyridin H&sub2;, 116); m/z 383 (10%), 381 (17), 221 (46), 163 (49), 161 (74), 153 (100), 152 (24), 151 (17), 125 (27), 93 (48), 65 (25) und 41 (34).
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden auf ähnliche Weise wie Zwischenprodukt 3a hergestellt:
    • b) 2-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2-hydroxyethyl]pyridin
  • Aus 2-Methylpyridin (1,02 g, 11 mol), LDA (1,0 Äquiv.) und Zwischenprodukt 1 (2,45 g, 11 mol). Das Rohprodukt wurde chromatographiert (SiO&sub2;; Et&sub2;O), wodurch die Titelverbindung (2,67 g) als gelber Feststoff erhalten wurde, Fp. 94-96ºC. (Gefunden: C, 72,89; H, 7,43, N, 4,58. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;NO&sub3; berechnet C, 72,82, H, 7,40 N, 4,47%); δH (CDC&sub1;&sub3;) 1,5-2,1 (9H, br m, (CH&sub2;)&sub4; + OH), 3,09 (2H, d, J 6,1 Hz, CH&sub2;Ar), 3,80 (3H, s, OMe), 4,74 (1H, br, d, OCHCH&sub2;), 5,06 (1H, t, J 6,1Hz, CHOH), 6,8-7,2 (5H, m, ArH ortho zu OMe + 2xArH meta zu OMe + Pyridin H&sub3;, H&sub4;), 7,56 (1H, m Pyridin, H&sub5;) und 8,47 (1H, dm, J 4,5Hz, Pyridin H&sub6;); m/z 313 (M&spplus;, 5%), 153 (16), 152 (90), 151 (53), 93 (100), 80 (17) und 41 (14).
    • c) 4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)2-hydroxyethyl]pyrimidin
  • Aus 4-Methylpyrimidin (2,15 g, 23,6 mmol), LDA (1, Äquiv.) und Zwischenprodukt 1 (5,12 g, 23,0 mmol). Das Rohprodukt wurde chromatographiert (SiO&sub2;; Et&sub2;O), wodurch die Titelverbindung (3,83 g) als bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. (HCl-Salz, Fp. 211-213ºC) (HCl-Salz Gefunden: C, 62,24, H, 6,68, N, 8,06. C18H&sub2;&sub3;N3 berechnet C, 61,44; H, 6,87; N, 7,96%), δH (CDC&sub1;&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,10 (2H, d, J 6,5 Hz CH&sub2;Ar), 3,80 (3H, s, OMe), 4,15 (1H, br, s OH), 4,74 (1H, br, m, OCHCH&sub2;), 5,10 (1H, t, J 6,5Hz, CHOH), 6,75-5,9 (3H, m, ArH ortho zu OMe + 2xArH meta zu OMe), 7,09 (1H. dd J 4,9Hz, Pyrimidin H&sub5;), 8,53 (1H, d, J 4,9Hz, Pyrimidin H&sub6;) und 9,07 (1H, d, J 4,0Hz, Pyrimidin H&sub2;), m/z 314 (M&spplus;, 16%), 296 (19), 228 (23), 227 (75), 166 (18), 153 (22), 152 (20), 151 (16), 94 (100) und 41 (26).
    • d) 4-{2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1- hydroxy]propyl{pyridin
  • Aus 4-Ethylpyridin (2,50 g, 2,65 ml, 23,33 mmol), LDA und Zwischenprodukt 1 (5,14 g, 23,33 mmol). Umkristallisation (CHCl&sub3;/Hexan) ergab die Titelverbindung (0,582 g) als farblose federartige Nadeln, Fp. 131,5-132,3ºC. (Gefunden: C, 72,38, H, 7,74, N, 4,22. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NO&sub2;&sub1;/4H&sub2;O berechnet C, 72,44; H, 7,56, N, 4,10%).
    • ZWISCHENPRODUKT 4 a) 4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]pyridazin
  • n-Butyllithium (1,6M in Hexanen) (9,5 ml, 6,0 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus Methylpyridazin (0,47 g, 5,0 mmol) in THF (25 ml) bei -70ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur 0,5 h rühren gelassen, dann wurde eine Lösung aus Zwischenprodukt 1 (1,1 g, 5,0 mmol) in THF (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf RT erwärmen gelassen, dann zwischen Dichlormethan (25 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (25 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, die in der nächsten Stufe [Beispiel 7a] ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden ähnlich wie Zwischenprodukt 4a hergestellt.
    • b) 4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy- ethyl]pyridin
  • Aus 4-Methylpyridin (3,00 g, 32,1 mmol), n-Butyllithium (32,1 mmol) und Zwischenprodukt 1 (6,82 g, 31,0 mmol). Das Rohprodukt wurde chromatographiert [SiO&sub2;; EtOAc-Hexan, 3:2 (500 ml) bis 4:1 (1000 ml), dann EtOAc-Methanol 9:1 (1500 ml)], wodurch die Titelverbindung (9,68 g) als feine weiße Nadeln erhalten wurde. Fp. 97-101ºC (aus Toluol) δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,0 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;, 2,45 (1H, br, s, CHOH), 2,96 (2H, d, J 6,5 Hz, CH&sub2;-Pyridin), 3,80 (3H, s, OMe), 4,70 (1H, br, m, OCHCH&sub2;), 4,81 (1H, t, J 6,5Hz, CHOH), 6,76 (3H, s, ArH ortho zu OMe + 2xArH meta zu OMe), 7,00 (2H, dm, J 4,5Hz, Pyridin H&sub3;, H&sub5;) und 8,33 (2H, dm, J 4,5Hz, Pyridin H&sub2;, H&sub6;).
    • c) 2-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]pyrazin
  • Aus Methylpyrazin (0,94 g, 11 mmol), n-Butyllithium (1,6M, 6,9 ml, 11 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,2 g, 10 mmol), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, die in der nächsten Stufe [Beispiel 7c)] ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
    • ZWISCHENPRODUKT 5 (3-Cyclopentyloxy-5-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2- (phenylmethyl)propan-1-nitril
  • 3-Phenylpropionitril (2,62 g, 20 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus LDA [hergestellt aus n-BuLi (1,6M-Lösung in Hexanen) (14 ml, 22 mmol) und N,N-Diisopropylamin (3,5 ml, 25 mmol)] in THF (100 ml) bei -70ºC gegeben. Eine Lösung des Zwischenprodukts 1 (4,4 g) in THF (25 ml) wurde dann zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde auf RT erwärmen gelassen, dann in eine NaHCO&sub3;-Lösung (50 ml) gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; (2x50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;; Et&sub2;O-Hexan, 1:1), wodurch die Titelverbindung (4,34 g) als blaßgelbes Öl erhalten wurde; m/z 351 (M&spplus;, 10%), 221 (22), 153 (100), 152 (19), 151 (15), 125 (15), 93 (25), 92 (25), 65 (14) und 41 (16).
    • ZWISCHENPRODUKT 6 (3-Cyclopentyloxy-4-methoxy) iphenylmethylketon
  • Eine Lösung aus Methylmagnesiumbromid (5,44 ml) in THF (150 ml) bei 10ºC wurde mit Zwischenprodukt 1 versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT 5-6 h rühren gelassen, dann wurden NH&sub4;Cl und Et&sub2;O (100 ml) zugesetzt, und die Lösung wurde weitere 90 min gerührt (die Lbsung veränderte sich von trüb nach klar). Die Schichten wurden getrennt, die wäßrige Schicht wurde mit Et&sub2;O (50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten Bicarbonatlösung (100 ml), dann Kochsalzl:sung (100 ml) extrahiert. Die Eindampfung im Vakuum ergab 1-Methoxy- 2-cyclopentyloxy-4-(1-hydroxyethyl)benzol, das in Dichlormethan (300 ml) aufgelöst wurde, bevor MnO&sub2; (10 Äqu.) zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 120 h gerührt, dann wurde das MnO&sub2; abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Die säulenchromatographische Reinigung (SiO&sub2;, Dichlormethan-Hexan, 350-150 zu Dichlormethan) ergab die Titelverbindung.
    • ZWISCHENPRODUKT 7 4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenyl)-2-methyl-2- hvdroxyethyl]pyridin
  • Eine kalte (-78ºC) Lösung aus 4-Picolin (0,80 ml) in THF wurde mit n-Buli (5,6 ml) versetzt, die Lösung wurde 30 min gerührt, dann in eine kalte Suspension aus wasserfreiem Cerchlorid (2,0 g) bei -78ºC überführt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, bevor das Zwischenprodukt 6 in THF zugesetzt wurde, dann über Nacht auf RT erwärmen gelassen. Eine 10%ige NH&sub4;Cl-Lösung und EtOAc wurden zugesetzt, die Lösung wurde durch Celite filtriert, mit EtOAc (150 ml) gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen, wodurch die Titelverbindung (2,367 g) als blaßweiße Kristalle erhalten wurde, Fp. 99-101ºC. Gefunden C, 73,21, H, 7,63, N, 4,20. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NO&sub3; berechnet C 73,37, H, 7,70, N, 4,28%). m/z (EI) 327 (M&spplus;, 3%), 235 (18), 166 (38), 151 (100) und 93 (54).
    • ZWISCHENPRODUKT 8 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzylchlorid
  • Zwischenprodukt 1b (0,6 g, 2,7 mmol) wurde in etherischer HCl-Lösung aufgelöst, die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt und dünnschichtchromatographisch verfolgt, bis das Ausgangsmaterial vollständig verschwunden war. Die Lösung wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde extrahiert und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Einengung im Vakuum ergab die Titelverbindung (0,395 g).
    • ZWISCHENPRODUKT 9 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyltriphenylphosphoniumchlorid
  • Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 8 (10,4 g, 43,2 mmol) und Triphenylphosphin (11,5 g, 43,8 mmol) in Toluol (100 ml) wurde am Rückfluß 18 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde mit Aceton (250 ml) verrieben, wodurch die Titelverbinduncr (19,5 g) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    • ZWISCHENPRODUKT 10 Diethyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylphosphonat
  • Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 8 (52,7 g, 0,2 mol) und Natriumiodid (32,9 g, 0,22 mol) in Triethylphosphit (76,4 g, 0,46 mol) wurde bei 100ºC 24 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen EtOAc (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Der Extrakt wurde gewaschen (Kochsalzlösung, 50 ml), getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch ein blaßgelbes Öl (70 g) erhalten wurde. Ein Anteil (40 g) des Öls wurde destilliert (190-210ºC, 10&supmin;² mbar), wodurch die Titelverbindung (20,3 g, 27%) als farbloses Öl erhalten wurde.
    • BEISPIEL 1 a) (Z)-3-(3-Cyclcpentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2- thienyl)propennitril
  • 2-Thiophenacetonitril (1,1 ml, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,29 g, 10 mmol) wurden in Ethanol (10 ml) aufgelöst und zu einer Lösung aus Natriumhydroxid (0,51 g, 12,8 mmol) in Wasser (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur rühren gelassen und zwischen Dichlormethan (20 ml) und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (15 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch ein gelber Gummi erhalten wurde, der aus Ethanol umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (3,35 g) als gelbe Kristalle erhalten wurde, Fp. 100- 101ºC. (Gefunden: C, 69,47, H, 5,80, N, 4,18. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub2;S berechnet C, 70,13, H, 5,80, N, 4,18%); 6H (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,87 (3H, s OMe), 4,85 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,83 (1H, d, J 8,5Hz, ArH ortho zu OMe), 7,00 (1H, dd, J 4,5, 3,5Hz, Thiophen H&sub4;), 7,15-7,3 (4H, m, ArH para zu Cyclopentyloxy + CH=CCN+Thiophen H&sub3;, H&sub5;) und 7,60 (1H, d, J 2,2Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy); m/z 326 (M&spplus; + 1,23%), 325 (M&spplus;, 87), 259 (34), 258 (85), 257 (100), 224 (24), 214 (27), 197 (21), 196 (93) und 41 (29).
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie die Verbindung von Beispiel 1a hergestellt.
    • b) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylpropennitril
  • Aus Phenylacetonitril (0,52 g, 4,4 mmol) und Zwischenprodukt 1 (0,95 g, 4,3 mmol). Chromatographie (SiO&sub2;; EtOAc- Hexan) ergab die Titelverbindung (0,81 g) als gelben Feststoff, Fp. 84-86% (Gefunden: C, 78,83, H, 6,60, N, 4,38. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;NO&sub2; berechnet C, 78,97, H, 6,63, N, 4,39%); 8H (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,86 (3H, s, OMe), 4,82 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,85 (1H, d, J 8,8Hz, ArH ortho zu OMe), 7,15-7,7 (7H, m, ArH para zu Cyclopentyloxy + CH=CCN + C&sub6;H&sub5;) und 7,67 (1H, d, J 2,3Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy); m/z 319 (M&spplus;, 33%), 252 (49), 251 (100), 218 (15), 208 (32), 190 (48), 180 (15), 152 (15) und 41 (20)
    • c)(Z)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2-pyridyl)propennitril
  • Aus 2-Pyridylacetonitril (11 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,20 g, 10 mmol). Die Verreibung des Rohprodukts mit Ethanol ergab die Titelverbindung (2,40 g) als gelben Feststoff, Fp. 82,5-83ºC. (Gefunden: C, 74,87, H, 6,27, N, 8,46. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2; berechnet C, 74,98, H, 6,29, N, 8,74%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,824 (3H, s, OMe), 4,80 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,84 (1H, d, J 8,6Hz, ArH ortho zu OMe), 7,05-7,25 (1H, m, Pyridin, H&sub5;), (1H, dd, J 8,6, 1,95Hz, ArH para zu OMe), 7,6-7,75 (3H, m ArH ortho zu Cyclopentyloxy + Pyridin H&sub3;, H&sub4;), 8,29 (1H, s, CH=CCN) und 8,52 (1H, ca.d, J 4,6Hz, Pyridin H&sub6;); m/z 320 M&spplus;, 15%), 252 (38), 251 (100), 237 (5), 236 (10), 209 (5), 179 (5) und 41 (8).
    • d) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)propennitril
  • Aus 3-Pyridylacetonitril (2,35 ml, 22 mmol) und Zwischenprodukt 1 (4,40 g, 20 mmol). Die Chromatographie (SiO&sub2;; EtOAc) ergab die Titelverbindung (5,31 g) als blaßgelben Feststoff, Fp. 86,5-87,5ºC. (Gefunden: C, 74,80, H, 6,26, N, 8,74. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2; berechnet C, 74,98, H, 6,29, N, 8,74%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,87 (3H, s, OMe), 4,82 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,86 (1H, d, J 8,6Hz, ArH ortho zu OMe), 7,2-7,4 (2H, m, ArH para zu OMe + Pyridin H&sub3;), 7,42 (1H, s, CH=CCN), 7,70 (1H, d, J 2,0Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy), 7,87 (1H, dm, J 7,6Hz, Pyridin H&sub4;), 8,53 (1H, dd, J 4,8, 1,3Hz, Pyridin H&sub6;) und 8,84 (1H, d, J 2,4Hz, Pyridin H&sub2;); m/z 320 (M, 20%), 252 (100), 251 (67), 234 (20), 223 (27), 205 (27), 151 (50), 69 (22) und 41 (31).
    • e) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)propennitril
  • Aus 4-Pyridylacetonitril (1,7 g, 11 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,20 g, 20 mmol). Die Verreibung des Rohprodukts mit Ethanol ergab die Titelverbindung (2,75 g) als orangen Feststoff, Fp. 125-127ºC. (Gefunden: C, 74,84, H, 6,29, N, 8,33. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2; berechnet C, 74,98, H, 6,29, N, 8,74%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,84 (3H, s, OMe), 4,83 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,83 (1H, d, J 8,2Hz, ArH ortho zu OMe), 7,26 (1H, dd, J 8,2, 2,2Hz, ArH para zu OMe), 7,44 (2H, dd, J 4,7, 1,7Hz Pyridin H&sub3;,H&sub5;), 7,53 (1H, s, CH=CCN) 7,69 (1H, d, J 2,2Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy), 8,56 (2H, dd, J 4,7, 1,5Hz, Pyridin H&sub2;,H&sub6;); m/z 320 (M&spplus;, 28), 253 (19), 252 (100), 251 (59), 224 (15), 223 (38), 109 (10) und 41 (23).
    • f) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(1-naphthyl)propennitril
  • Aus 1-Naphthylacetonitril (1,67 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,2 g, 10 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, dann wurde der Extrakt getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (2,56 g) als gelber Feststoff erhalten wurde, Fp. 161-163ºC. (Gefunden: C, 81,22, H, 6,29, N, 3,77, C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;NO&sub2; berechnet C, 81,27, H, 6,27, N, 3,79%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,89 (3H, s, OMe), 4,85 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,87 (1H, d, J 8,1Hz, ArH ortho zu OMe) und 7,15- 8,1 (10H, m, 2xArH ortho zu OMe + CH=CCN + C&sub1;&sub0;H&sub7;); m/z 320 (M&spplus; + 1, 9%), 369 (M&spplus;, 30), 302 (28), 301 (100), 268 (10) 240 (17), 202 (5) und 41 (5).
    • g) (Z)-3-C3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2-naphthyl)propennitril
  • Aus 2-Naphthylacetonitril (1,67 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,2 g, 10 mmol). Das Rohprodukt wurde aus Ethanot umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (3,14 g) als blaßgelber Feststoff erhalten wurde, Fp. 147-148ºC. (Gefunden: C, 81,15, H, 6,24, N, 3,56. C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;NO&sub2; berechnet C, 81,27, H, 6,27, N, 3,79%); 6H (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,88 (3H, s, OMe), 4,87 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,86 (1H, d, J 8,3Hz, ArH meta zu OMe) und 7,2-8,1 (TOH, m, 2xArH meta zu OMe + CH=CCN + C&sub1;&sub0;H&sub7;); m/z 370 (M&spplus; + 1, 10%), 369 (M&spplus;, 40), 302 (23), 301 (100), 240 (20), 167 (12), 124 (38) und 41 (10).
    • h) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3- thienyl)propennitril
  • Aus 3-Thienylacetonitril (1,2 ml, 10,5 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,21 g, 10 mmol). Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (2,50 g), als gelber Feststoff erhalten wurde, Fp. 83- 84ºC. (Gefunden: c, 69,86, H, 6,85, N, 4,18. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub2;S berechnet C, 70,13, H, 5,89, N, 4,30%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,86 (3H, s, OMe), 4,85 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,84 (1H, d, J 8,0Hz, ArH ortho zu OMe) 7,15-7,5 (5H, m, para zu Cyclopentyloxy + CH=CCN) + Thiophen H&sub2;, H&sub4;, H&sub5;) und 7,62 (1H, d, J 2,2Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy) ; m/z 325 (M&spplus;, 34%), 258 (23), 257 (100), 256 (10), 226 (11), 214 (19), 197 (12) und 196 (30).
    • i) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2-fluorphenyl)propennitril
  • Aus 2-Fluorphenylacetonitril (1,35 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,20 g, 10 mmol). Die Chromatographie (SiO&sub2;; Et&sub2;O-Hexan) ergab die Titelverbindung (0,51 g) als gelben Feststoff, Fp. 70-73ºC. (Gefunden: C, 74,58, H, 6,08, N, 4,03. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;NO&sub2; berechnet C, 74,76, H, s,97, N, 4,15%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,88 (3H, s, OMe), 4,83 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,85 (1H, d, J 8,6Hz, ArH ortho zu OMe), 6,9-7,6 (5H, m, ArH para zu Cyclopentyloxy + C&sub6;H&sub4;F), 7,40 (1H, s, CH=CCN) und 7,69 (1H, d, J 2,2Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy); m/z 337 (M&spplus;, 5%), 269 (55), 220 (13), 153 (25), 152 (100), 151 (96), 69 (17), 67 (13) und 41 (51).
    • j) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3-fluorphenyl)propennitril
  • Aus 3-Fluorphenylacetonitril (1,2 91 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,20 g, 10 mmol). Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (2,77 g) als gelbe Kristalle erhalten wurde, Fp. 114-116ºC (Gefunden: C, 74,79, H, s,96, N, 4,07. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;NO&sub2; berechnet C, 74,76, H, s,97, N, 4,15%); 6H (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;1 3,88 (3H, s, OMe), 4,85 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,86 (1H, d, J 8,4Hz, ArH ortho zu OMe), 7,0-7,45 (6H, m, ArH para zu OMe + CH=CCN + C&sub6;H&sub4;F) und 7,68 (1H, d, J 1,8Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy); m/z 337 (M&spplus;, 10%), 270 (23), 269 (100), 208 (30), 149 (13), 55 (14) und 41 (17).
    • k) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)propennitril
  • Aus 4-Fluorphenylacetonitril (1,3 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,41 g, 11 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, wodurch die Titelverbindung (3,34 g) als farblose Kristalle erhalten wurde, Fp. 139-T4TºC. (Gefunden: C, 74,80, H, s,95, N, 4,05. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;FNO&sub2; berechnet C, 74,76, H, s,97, N, 4,15%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,87 (3H, s, OMe), 4,82 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,85 (1H, d, J 8,6Hz, ArH ortho zu OMe), 6,95-7,2 (3H, m, ArH para zu Cyclopentyloxy + 2xArH ortho zu F), 7,30 (1H, s, CH=CCN), 7,45-7,7 (3H, m, ArH ortho zu OCp + 2xArH meta zu F); m/z 337 (M&spplus;, 11%), 271 (21), 269 (100), 226 (13), 208 (25) und 41 (19).
    • 1) (Z)-2-(3-Chlorphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propennitril
  • Aus 3-Chlorphenylacetonitril (1,53 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,21 g, 10 mmol). Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (3,01 g) als gelbe Kristalle erhalten wurde, Fp. 98- 100,5ºC. (Gefunden: C, 71,40, H, s,70, N, 4,03. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;CINO&sub2; berechnet C, 71,28, H, s,70, N, 3,96%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,87 (3H, s, OMe), 4,82 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,85 (1H, d, J 8,4Hz, ArH ortho zu OMe) und 7,2- 7,7 (7H, m, 2xArH meta zu OMe + C&sub6;H&sub4;Cl + CH=CCN); m/z 353 (M&spplus;, 26%), 288 (18), 287 (85), 286 (56), 285 (100), 224 (37), 207 (22) und 41 (45).
    • m) (Z)-2-(3-Bromphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propennitril
  • Aus 3-Bromphenylacetonitril (1,97 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,24 g, 10 mmol). Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (2,94 g) als gelbe Kristalle erhalten wurde, Fp. 90- 91,5ºC. (Gefunden: C, 63,38, H, 5,01, N, 3,48, C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;BrNO&sub2; berechnet C, 63,33, H, 5,06, N, 3,52%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,88 (3H, s, OMe), 4,85 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,85 (1H, d, J 8,5Hz, ArH ortho zu OMe) und 7,15- 7,75 (7H, m, 2xArH meta zu OMe + C&sub6;H&sub4;br + CH=CCN); m/z 399 (8%), 397 (8), 332 (21), 331 (100), 330 (23), 329 (100) (15), 217 (16), 207 (26), 190 (14), 178 (12) und 41 (38).
    • n) (E)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)propennitril
  • Aus 2,6-Difluorphenylacetonitril (1,86 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,19 g, 10 mmol). Die Chromatographie (SiO&sub2;; Et&sub2;O-Hexan, 1:4), gefolgt durch die Umkristallisation aus Ethanol ergab die Titelverbindung (0,3 g) als gelbe Kristalle, Fp. 111-113ºC. (Gefunden: C 70,78, H, 5,37, N, 3,85. C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;F&sub2;NO&sub2; berechnet C, 70,97, H, s,39, N, 3,94%), 6H (CDCl&sub3;) 1,4-1,8 (8H, br s, (CH&sub2;)&sub4;), 3,80 (3H, s, OMe), 4,22 (1H, br s, OCHCH&sub2;), 6,52 (1H, br s, ArH ortho zu OMe) und 6,7-7,5 (6H, m, 2xArH meta zu OMe + C&sub6;H&sub4;F&sub2;); m/z 355 (M&spplus;, 21%), 288 (19), 287 (100), 244 (11), 152 (48), 151 (31) und 41 (22).
    • o) (z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2,6- dichlorphenyl)propennitril
  • Aus 2,6-Dichlorphenylacetonitril (1,88 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,21 g, 10 mmol). Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (1,95 g) als weißer Feststoff erhalten wurde, Fp. 164- 166ºC. (Gefunden: C, 64,88, H, 4,93, N, 3,60. C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;Cl&sub2;NO&sub2; berechnet C, 64,96, H, 4,931 N, 3,61%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,88 (3H, s, OMe), 4,85 (H, br m, OCHCH&sub2;), 6,94 (1H, d, J 8,4Hz, ArH ortho zu OMe), 6,86 (1H, s, CH=CCN), 7,1-7,45 (4H, m, ArH para zu Cyclopentyloxy + C&sub6;H&sub3;Cl&sub2;) und 7,75 (1H, d, J 1,8Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy) ; m/z 389 (18%), 388 (7), 387 (29), 323 (19), 322 (19), 321 (87), 320 (29), 319 (100), 284 (18) 252 (19), 249 (24), 241 (25), 177 (14) und 41 (33).
    • p) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3,4- dichlorphenyl)propennitril
  • Aus 3,4-Dichlorphenylacetonitril (1,88 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,23 g, 10 mmol). Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (3,56 g, 90%) als gelber Feststoff erhalten wurde, Fp. 151,5-154ºC. (Gefunden: C, 64,89, H, 4,93, N, 3,61. C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;Cl&sub2;NO&sub2; berechnet C, 64,96, H, 4,93, N, 3,61%); 6H (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,88 (3H, s, OMe), 4,82 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,86 (1H, d, J 8,4Hz, ArH ortho zu OMe) und 7,2-7,7 (6H, m, 2xArH meta zu OMe + CH=CCN + C&sub6;H&sub3;Cl&sub2;) ; m/z 389 (13%); 3,88 (5), 387 (20), 323 (12), 322 (12), 321 (69), 320 (19), 319 (100) und 41 (21).
    • q) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2,4- dichlorphenyl)propennitril
  • Aus 2,4-Dichlorphenylacetonitril (1,90 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,21 g, 10 mmol). Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (2,25 g) als gelber Feststoff erhalten wurde, Fp. 105-107ºC (Gefunden: C, 64,93, H, 4,92, N, 3,64. C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;Cl&sub2;NO&sub2; berechnet C, 64,96, H, 4,93, N, 3,61%), δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,88 (3H, s, OMe), 4,86 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,85 (1H, d, J 8,6Hz, ArH ortho zu OMe), 7,05- 7,45 (5H, m, ArH para zu Cyclopentyloxy + CH=CCN + C&sub6;H&sub3;Cl&sub2;); und 7,70 (1H, d, J 1,9Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy); m/z 389 (12%), 387 (28), 319 (100), 284 (23), 252 (24), 249 (31) und 41 (49).
    • r) (Z)-3-C3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2-trifluormethylphenyl)propennitril
  • Aus 2-Trifluormethylphenylacetonitril (1,8 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,27 g, 10 mmol). Die Chromatographie (SiO&sub2;; Et&sub2;O-Hexan, 1:2), gefolgt von der Umkristallisation aus Ethanol ergab die Titelverbindung (0,82 g) als weißen Feststoff, Fp. 96-98ºC. (Gefunden: C, 67,93, H, s,21, N, 3,53. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;F&sub3;NO&sub2; berechnet C, 68,21, H, 5,20, N, 3,62%), 6H (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,88 (3H, s, OMe), 4,83 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,85 (1H, d, J 8,4Hz, ArH ortho zu OMe), 6,98 (1H, s, CH=CCN), 7,18 (1H, dd, J 8,4, 2,2Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy), 7,25-7,8 (4H, m, C&sub6;H&sub4;CF&sub3;) und 7,67 (1H, d, J 2,2Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy; m/z 387 (M&spplus;, 17%), 320 (53), 319 (100), 276 (14), 256 (19), 248 (18), 208 (9), 207 (9) und 41 (34).
    • s) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3-trifluormethylphenyl)propennitril
  • Aus 3-Trifluormethylphenylacetonitril (1,56 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,34 g, 10,6 mmol). Die Chromatographie (SiO&sub2;; Et&sub2;O-Hexan, 1:1) ergab die Titelverbindung (2,62) als gelben Feststoff, Fp. 70-73ºC (Gefunden: C, 68,14, H, s,18, N, 3,55. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;F&sub3;NO&sub2; berechnet C, 68,21, H, 5,20, N, 3,62%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,88 (3H, s, OMe), 4,85 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,87 (1H, d, J 8,2Hz, ArH ortho zu OMe), 7,29 (1H, dd, J 8,2, 2,1Hz, ArH para zu OMe), 7,42 (1H, s, CH=CCN), 7,45-7,85 (4H, m, C&sub6;H&sub4;CF&sub3;) und 7,68 (1H, d, J 2,1Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy); m/z 387 (M&spplus;, 11%), 320 (23), 319 (100), 276 (7), 258 (9), 67 (6) und 41 (21).
    • t) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-trifluormethylphenyl)propennitril
  • Aus 4-Trifluormethylphenylacetonitril (1,85 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,36 g, 10,7 mmol). Die Chromatographie (SiO&sub2;; Et&sub2;O-Hexan, 2:1) ergab die Titelverbindung (3,77 g) als gelben Feststoff, Fp. 96-99ºC. (Gefunden: C, 68,32, H, s,26, N, 3,38, C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;F&sub3;NO&sub2; berechnet C, 68,21, H, 5,20, N1 3,62%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,89 (3H, s, OMe), 4,85 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,87 (1H, d, J 8,1Hz, ArH ortho zu OMe) und 7,2-7,75 (7H, m, 2xArH meta zu OMe + C&sub6;H&sub4;CF&sub3; + CH=CCN); m/z 387 (M&spplus;, 14%), 320 (26), 319 (100), 276 (12), 258 (15) und 41 (10).
    • u) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyl)propennitril
  • Aus 3-Methoxyphenylacetonitril (1,48 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,23 g, 10 mmol). Die Chromatographie (SiO&sub2;; Et&sub2;O-Hexan, 1:1) ergab die Titelverbindung (1,97 g) als gelben Feststoff, Fp. 83-85ºC. (Gefunden: C, 75,80, H, 6,62, N, 4,13. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;NO&sub3; berechnet C, 75,62, H, 6,63, N, 4,00%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,83 (3H, s, OMe), 3,87 (3H, s, OMe), 4,84 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,8-6,95 (3H, m + d (86,85, J 7,9Hz), 3xArH ortho zu OMe), 7,1-7,4 (4H, m, ArH para zu OMe + ArH para zu Cyclopentyloxy + ArH meta zu OMe und Olefin + CH=CCN) und 7,66 (1H, d, J 1,9Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy); m/z 349 (M&spplus;, 27%), 282 (28), 281 (100), 248 (7), 220 (13) und 41 (22).
    • v) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)propennitril
  • Aus 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril (1,95 g, 11 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,20 g, 10 mmol). Die Chromatographie (SiO&sub2;; Et&sub2;O-Hexan, 1:1) ergab die Titelverbindung (2,41 g) als gelben Feststoff, Fp. 101-103ºC. (Gefunden: C, 72,68, H, 6,46, N, 3,49. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;NO&sub3; berechnet C, 72,80, H, 6,64,, N, 3,69%), δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,87 (3H, s, OMe), 3,89 (3H, s, OMe), 3,92 (3H, s, OMe), 4,84 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,85 (2H, d, J 8,1Hz ArH meta zu Cyclopentyloxy + ArH ortho zu OMe), 7,0-7,35 (4H, m ArH para zu Cyclopentyloxy + CH=CCN + ArH ortho und ArH para zu OMe) und 7,64 (1H, d, J 2,0Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy); m/z 380 (M&spplus; + 1,5%), 379 (M&spplus;, 27), 312 (20), 311 (100), 295 (12), 278 (5), 250 (8) und 41 (8).
    • w) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2,3,4,5,6- pentafluorphenyl)propennitril
  • Aus 2,3,4,5,6-Pentafluorphenylacetonitril (2,07 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,20 g, 10 mmol). Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (1,1 g) als orange Kristalle erhalten wurde, Fp. 94,5-96ºC. (Gefunden: C, 61,64, H, 3,94, N, 3,26. C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub6;F&sub5;NO&sub3; berechnet C, 61,62, H, 3,94, N, 3,42%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,89 (3H, s, OMe), 4,85 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,85 (1H, d, J 8,4Hz, ArH ortho zu OMe), 7,15 (1H, leicht verbreitertes s, CH=CCN) und 7,23 (1H, dd J 8,4, 2,1Hz, ArH para zu Cyclopentyloxy); m/z 409 (M&spplus;, 12%), 367 (8), 342 (21), 341 (100), 298 (20), 27 (10) und 41 (21).
    • BEISPIEL 2 a) (Z)-2-(4-Aminophenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propennitril
  • Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 1 (2,24 g, 10 mmol), 4- Aminophenylacetonitril (1,37 g, 10 mmol) und Piperidin (10 Tropfen) in Ethanol (8 ml) wurde 6 h am Rückfluß erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Dichlormethan (20 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;; Et&sub2;O-Hexan, 2:1), wodurch die Titelverbindung (1,15 g) als gelber Feststoff erhalten wurde, Fp. 82-84ºC. (Gefunden: C, 75,22, H, 6,68, N, 7,86. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2; berechnet C, 75,42, H, 6,63, N, 8,38%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br ml (CH&sub2;)&sub4;), 3,72 (2H, s, ArH H&sub2;), 3,88 (3H, s, OMe), 4,85 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,87 (1H, d, J 8,3Hz, ArH ortho zu OMe), 7,05-7,4 (5H, m ArH para zu Cyclopentyloxy + C&sub6;H&sub4;NH&sub2;), 7,52 (1H, d, J 1,8Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy) und 8,26 (1H, s, CH=CCN); m/z 314 (M&spplus;, 79%), 268 (13), 267 (98), 266 (100), 265 (100), 250 (19), 143 (14), 116 (34), 89 (21) und 41 (33)6
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie die Verbindung von Beispiel 2a hergestellt.
    • b) (Z)-2-(2-Chlorphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propennitril
  • Aus 2-Chlorphenylacetonitril (1,53 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,23 g, 10 mmmol). Die Chromatographie (SiO&sub2;; Et&sub2;O-Hexan, 3:2) ergab die Titelverbindung (1,85 g) als blaßgelbe Kristalle, Fp. 94-95ºC. (Gefunden: C, 71,25, H, s,72, N, 3,84. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;ClNO&sub2; berechnet C, 71,28, H, 5,70, N, 3,96%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,88 (3H, s, OMe), 4,85 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,85 (1H, d, J 8,3Hz, ArH ortho zu OMe), 7,11 (1H, s, CH=CCN), 7,15-7,5 (5H, m, ArH ortho zu Cyclopentyloxy + C&sub6;H&sub4;Cl) und 7,72 (1H, d, J 2,2Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy); m/z 353 (M&spplus;, 17%), 287 (43), 286 (23), 285 (100), 250 (64), 218 (75), 207 (28), 206 (25), 190 (38) und 41 (52).
    • c) (Z)-2-(2-Bromphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propennitril
  • Aus 2-Bromphenylacetonitril (1,00 g, 5,1 mmol) und Zwischenprodukt 1 (1,13 g, 5,1 mmol). Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,48 g) als weißer Feststoff erhalten wurde, Fp. 100- 103ºC. (Gefunden: C, 63,36, H, 5,07, N, 3,51. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;BrNO&sub2; berechnet C, 63,33, H, 506, N, 3,52%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,88 (3H, s, OMe), 4,86 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,85 (1H, d, J 8,4Hz, ArH ortho zu Ome), 7,06 (1H, a, CH=CCN), 7,15-7,4 (45H, m, ArH para zu Cyclopentyloxy + 2xArH meta zu Br + ArH para zu Br), 7,5- 7,65 (1H, m, ArH ortho zu Br) und 7,72 (1H, d, J 1,9Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy); m/z 399 (47%), 397 (47), 331 (94), 329 (89), 250 (57), 219 (24), 218 (100), 207 (25) 190 (48) und 41 (36).
    • d) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4- nitrophenyl)propennitril
  • Aus 4-Nitrophenylacetonitril (1,66 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,20 g, 10 mmol). Die Chromatographie (SiO&sub2;; Et&sub2;O-Hexan, 1:1), gefolgt von einer Umkristallisation aus Methanol-Ethanol ergab die Titelverbindung (1,76 g) als gelbe Kristalle, Fp. 185,5-187ºC. (Gefunden: C, 69,29, H, s,40, N, 7,67. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4; berechnet C, 69,22, H, 5,53, N, 7,69%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,90 (3H, s, OMe), 4,85 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,88 (1H, d, J 8,5Hz, ArH ortho zu OMe), 7,3 (1H, dd, J 8,5, 1,9Hz, ArH para zu OMe), 7,52 (1H, s, CH=CCN), 7,73 (1H, d, J 1,9Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy), 7,75 (2H, ca.d, J 8,7Hz, 2xArH ortho zu NO&sub2;); m/z 364 (M&spplus;, 7%), 297 (28), 296 (100) 266 (29), 207 (13), 206 (10), 190 (10) und 41 (28).
    • e)(Z)-2-(2-Aminophenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propennitril
  • Aus 2-Aminophenylacetonitril (1,3 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,20 g, 10 mmol). Die Filtration des Reaktionsgemisches ergab die Titelverbindung (1,75 g) als weißen Feststoff, Fp. 81-82,5ºC. (Gefunden: C, 74,86, H, 6,63, N, 8,32. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2; berechnet C, 75,42, H, 6,63, N, 8,38%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 2,14 (2H, s, NH&sub2;), 3,89 (3H, s, OMe), 4,85 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,88 (1H, J 8,4Hz, ArH ortho zu OMe). 7,0-7,5 (4H, m, C&sub6;H&sub4;NH&sub2;), 7,30 (1H, dd, J 8,4, 1,9Hz, ArH para zu Cyclopentyloxy), 7,55 (1H, d, J 1,9Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy) und 8,28 (1H, s, CH=CCN); m/z 334 (M&spplus;, 32%), 266 (41), 265 (97), 252 (12), 251 (65), 250 (26), 249 (100), 69 (11) und 41 (32).
    • f) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2-nitrophenyl)propennitril
  • Aus 2-Nitrophenylacetonitril (1,62 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,20 g, 10 mmol). Die Chromatographie (SiO&sub2;; Et&sub2;O-Hexan, 1:1) ergab die Titelverbindung (2,60 g) als gelben Feststoff, Fp. 95,5-97ºC. (Gefunden: C, 69,14, H, s,43, N, 7,70. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4; berechnet C, 69,22, H, 5,53, N, 46,69%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;); 3,88 (3H, s, OMe), 4,86 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,8-7,7 (7H, m, 2xArH meta zu OMe + ArH ortho zu OMe + CH=CCN + 2xArH meta zu NO&sub2; + ArH para zu NO&sub2;) und 7,95-8,1 (1H, m, ArH ortho zu NO&sub2;) ; m/z 364 (M&spplus;, 9%), 332 (19), 296 (33), 265 (20), 264 (100), 250 (12), 249 (35), 225 (10), 221 (17), 152 (60) 151 (26), 69 (16) und 41 (30).
    • BEISPIEL 3 a) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)propennitril
  • Natriumethoxid [hergestellt aus Natrium (0,35 g, 15 mmol) in Ethanol (10 ml)] wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus Zwischenprodukt 1 (1,09 g, 4,95 mmol) und 4-Hydroxyphenylacetonitril (0,67 g, 5,03 mmol) in Ethanol (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h am Rückfluß erhitzt, zwischen Dichlormethan (25 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (15 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;; Et&sub2;O-Hexan, 2:3), wodurch die Titelverbindung (1,57 g), als gelber Feststoff erhalten wurde, Fp. T38-140ºC. (Gefunden: C, 75,16, H, 6,35, N, 4,11. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;NO&sub3; berechnet C, 75,20, H, 6,31, N, 4,18%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,0 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,86 (3H, s, OMe), 4,85 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 5,57 (1H, br s, OH), 6,84 (3H, ca. d, J ca. 8,6Hz, ArH ortho zu OMe + 2xArH ortho zu OH), 7,22 (1H, dd, J 8,4, 1,9Hz, ArH para zu OCp), 7,26 (1H, s, CH=CCN), 7,47 (2H, ca. d, J ca. 8,7Hz, 2xArH meta zu OH) und 7,62 (1H, d, J 8,7Hz, ArH ortho zu OCp); m/z 335 (M&spplus;, 58%), 267 (100), 154 (28), 129 (41), 70 (25), 57 (33) und 41 (40).
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie die Verbindung von Beispiel 3a hergestellt.
    • b) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2-methoxyphenyl)propennitril
  • Aus 2-Methoxyphenylacetonitril (1,52 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,21 g, 10 mmol). Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (1,26 g) als weiße Kristalle erhalten wurde, Fp. 85- 87,5ºC. (Gefunden: C, 75,67, H, 6,63, N, 3,95. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;NO&sub3; berechnet C, 75,62, H, 6,63, N, 4,01%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,87 (3H, s, OMe), 3,88 (3H, s, OMe) 4,83 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,83 (1H, d J 8,4Hz, ArH ortho zu OMe), 6,8-7,4 (5H, m, ArH para zu Cyclopentyloxy + C&sub6;H&sub4;OMe), 7,25 (1H, s, CH=CCN) und 7,70 (1H, d, J 2,1Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy); m/z 350 (M&spplus; + 1,14%), 349 (M&spplus;, 57), 282 (20), 281 (100), 150 (12), 129 (37), 71 (11), 70 (11), 67 (13), 57 (16) und 41 (22).
    • c) (Z)-2-(4-Chlorphenyl)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propennitril
  • Aus 4-Chlorphenylacetonitril (1,65 g, 8,7 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,00 g, 9,1 mmol). Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (2,74 g) als blaßgelbe Kristalle erhalten wurde, Fp. 129- 137ºC (Gefunden: C, 71,18, H, 5,69, N, 3,82, C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;ClNO&sub2; berechnet C, 71,28, H, s,70, N, 3,96%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,88 (3H, s, OMe), 4,85 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,85 (1H, d, J 8,4Hz, ArH ortho zu OMe), 7,2-7,6 (6H, m, ArH para zu Cyclopentyloxy + CH=CCN + C&sub6;H&sub4;Cl) und 7,67 (1H, d, J 2,1Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy); m/z 353 (M&spplus; + 10%), 288 (6), 287 (35), 286 (18), 285 (100) 224 (7) und 207 (10).
    • d) (Z)-2-(4-Bromphenyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propennitril
  • Aus 4-Bromphenylacetonitril (2,15 g, 10 mmol) und Zwischenprodukt 1 (2,00 g, 9,1 mmol). Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (3,27 g) als gelbe Kristalle erhalten wurde, Fp. 116- 119ºC. (Gefunden: C, 63,17, H, 5,03, N, 3,35. C&sub2;&sub1;H&sub2;OBrNO2 berechnet C, 63,33, H, 5,06, N, 3,52%), δH (CDCl&sub3;), 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,88 (3H, s, OMe), 4,84 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,85 (1H, d, J 8,5Hz, ArH ortho zu OMe), 7,15- 7,35 (1H, m, ArH para zu Cyclopentyloxy), 7,35 (1H, s, CH=CCN), 7,48 (4H, s, C&sub6;H&sub4;CBr) und 7,67 (1H, d, J 2,1Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy); m/z 399 (16%), 397 (17), 332 (19), 331 (100), 329 (19), 328 (100), 235 (8), 207 (15) und 41 (17).
    • e) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2,6- dichlorphenyl)propennitril
  • Aus 2,6-Dichlorphenylacetonitril (8,00 g, 43 mmol) und Zwischenprodukt 1 (9,46 g, 43 mmol). Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (12,35 g) als weißer Feststoff (siehe Beispiel 1 o) bezüglich der Spektraldaten) erhalten wurde.
    • f) (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2,6-dimethoxyphenyl)propennitril
  • Aus 2,6-Dimethoxyphenylacetonitril und Zwischenprodukt 1. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurde, Fp. 120,5-122ºC. (Gefunden: C, 72,88, H, 6,33, N, 3,13. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;NO&sub4; berechnet C, 77,80, H, 6,64, N, 3,69%); δH (CDCl&sub3;) 1,45-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,84 (6H, s, C&sub6;H&sub3; (OMe)2), 3,89 (3H, s, OMe ortho zu Cyclopentyloxy), 4,87 (1H, br m, OCH), 6,60 (2H, d, J 8,4Hz, C&sub6;H&sub3; (OMe)2), 6,87 (1H, d, J 8,4Hz, ArH meta zu OCp), 7,00 (1H, s, CH=CCN), 7,2 (1H, dd, J 8,4, 2,1 Hz, ArH para zu OCp), 7,29 (1H, d, J 8,4Hz, ArH meta zu 2xome) und 7,79 (1H, d, J 2,1Hz, ArH ortho zu OCp); m/z 379 (M&spplus;, 20%), 312 (21), 311 (100), 280 (11), 152 (43), 151 (72), 150 (33), 137 (18), 91 (16), 85 (15), 83 (23), 43 (10) und 41 (19).
    • BEISPIEL 4 (Z)-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)propennitril
  • Ein Gemisch aus dem Phenol von Beispiel 3 (600 mg, 1,79 mmol), Caesiumcarbonat (580 mg, 1,79 mmol) und Methyliodid (0,24 mg, 3,8 mmol) in DMF (10 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Dichlormethan (20 ml) und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (490 mg) als gelbe Kristalle erhalten wurde, Fp. 102-105ºC. (Gefunden: C, 75,43, H, 6,60, N, 3,98. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;NO&sub3; berechnet C, 75,62, H1 6,63, N, 4,01%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,82 (3H, s, OMe), 3,87 (3H, s, OMe), 4,82 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,84 (1H, d, J ca. 8,6Hz, ArH meta zu Cyclopentyloxy), 6,89 (2H, ca. d J 8 8Hz, 2xArH ortho zu OMe), 7,23 (1H, dd, J 8,6, 2,5Hz, ArH para zu OMe), 7,27 (1H, s, CH=CCN), 7,53 (2H, ca., d, J 8,8Hz, 2xArH meta zu OMe) und 7,64 (1H, d, J 2,0Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy); m/z 349 (M&spplus;, 32%), 282 (36), 281 (100), 266 (19), 238 (14), 220 (8) und 41 (11).
    • BEISPIEL 5 (E)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]-3-nitrodyridin
  • Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 1 (2,13 g, 9,68 mmol), 4- Methyl-3-nitropypridin (2,47 g, 17 mmol) und Ammoniumacetat (1,19 g, 15 mmol) in Essigsäure (20 ml) wurde am Rückfluß 3 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zwischen Dichlormethan (20 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 10 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;; Et&sub2;O-Hexan, 1:1), wodurch die Titelverbindung (1,83 g) als oranger Feststoff erhalten wurde, Fp. 1T4-116ºC (Gefunden: C, 66,94, H, 5,94, N, 8,01. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3; berechnet C, 67,05, H, s,92, N, 8,23%), δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,86 (3H, s, OMe), 4,75 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,84 (1H, d, J 8,5Hz, ArH ortho zu OMe), 7,0-7,2 (2H, m, 2xArH meta zu OMe), 7,30 (1H, s, CH=CH), 7,38 (1H, s, CH=CH), 7,61 (1H, d, J 5,4Hz, Pyridin H&sub5;), 8,73 (1H, d, J 5,4Hz, Pyridin 116) und 9,09 (1H, s, Pyridin H&sub2;); m/z 340 (M&spplus;, 15%) 308 (25), 240 (69), 226 (20), 225 (34), 152 (100), 151 (31), 149 (29), 121 (29), 68 (26), 67 (66) und 57 (22).
    • BEISPIEL 6 a) (E)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]- 3,5-dichlorpyridin
  • Zwischenprodukt 3a) (2,65 g, 6,92 mmol) wurde in Toluol (60 ml), das p-Toluolsulfonsäure (0,2 g) enthielt, aufgelöst, und das Gemisch wurde am Rückfluß 2,5 h in einer Dean-Stark-Vorrichtung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;; Et&sub2;O-Hexan, 1:2), wodurch die Titelverbindung (1,55 g) als gelbe Kristalle erhalten wurde, Fp. 99-101ºC. (Gefunden: C, 62,68, H, 5,22, N, 3,70. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;Cl&sub2;NO&sub2; berechnet C, 62,65, H, 5,26, N, 3,85%); 8H (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,86 (3H, s, OMe), 4,82 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,83 (1H, d, J 8,9Hz, ArH ortho zu OMe), 6,90 (1H, d, J 16,6 Hz, CH=CH), 7,0-7,2 (2H, m, 2xArH meta zu OMe), 7,40 (1H, d, J 16,6 Hz, CH=CH) und 8,42 (2H, s, Pyridin H&sub2;, H&sub6;); m/z 365 (15%), 363 (20), 297 (67), 296 (28), 295 (100), 262 (28), 260 (79), 245 (36) 230 (22), 228 (27), 216 (23) und 152 (24).
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie die Verbindung von Beispiel 6 a hergestellt.
    • b) (E)-2-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-ethenyl]- pyridin
  • Aus Zwischenprodukt 3b). Das Rohprodukt wurde chromatographiert (SiO&sub2;; Et&sub2;O-Hexan, 2:1), wodurch die Titelverbindung (1,58 g) als blaßgelber Feststoff erhalten wurde, Fp. 76- 77,5ºC. (Gefunden: C, 77,20, H, 7,20, N, 4,63. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;NO&sub2; berechnet C, 77,26, H, 7,17, N, 4,74%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,84 (3H, s, OMe), 4,80 (1H, br m, OCH), 6,80 (1H, d, J 8,5 Hz, ArH ortho zu OMe), 6,95 (1H, d, J 15,6Hz, CH=CH), 6,95-7,7 (5H, m, 2xArH meta zu OMe + Pyridin H&sub3;, H&sub4;, H&sub5;), 7,51 (1H, d, J 15,6 Hz, CH=CH) und 8,53 (1H, dm J 4,9Hz, Pyridin H&sub6;); m/z 295 (M&spplus;, 23%), 294 (11), 227 (21), 226 (100), 211 (18), 184 (10) und 154 (13).
    • c) (E)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]pyrimidin
  • Aus Zwischenprodukt 3c). Das Rohprodukt wurde chromatographiert (SiO&sub2;; EtOAc), dann aus Et&sub2;O-Hexan umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (1,64 g) als blaßgelber amorpher Feststoff erhalten wurde, Fp. 83-84,5ºC. (Gefunden: C, 72,58, H, 6,81, N, 9,40. C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2; berechnet C, 72,95, H, 6,80, N, 9,45%); δH (300MHz, CDCl&sub3;), 1,6-1,7 (2H, br m, Cyclopentyl-H's), 1,8-2,1 (6H, br m, Cyclopentyloxy-H's), 3,90 (3H, s, OMe), 4,84 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,91 (1H, d, J 16Hz, CH=CH), 6,92 (1H, d, J 8,3Hz, ArH ortho zu OMe), 7,1-7,2 (2H, m, 2xArH meta zu OMe), 7,31 (1H, dd, J 5,3, 1,3Hz, Pyridin H&sub5;), 7,81 (1H, d, J 16Hz, CH=CH), 8,65 (1H, d, J 5,3Hz, Pyridin H&sub6;) und 9,14 (1H, d, J 1,3Hz, Pyridin H&sub2;); m/z 296 (M&spplus;, 18%), 228 (26), 227 (100), 213 (6), 212 (7) und 41 (9).
    • BEISPIEL 7 a) (E)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]pyridazin
  • Zwischenprodukt 4a) wurde in Toluol (50 ml), das 4-Toluolsulfonsäure (0,1 g) enthielt, aufgelöst, und das Gemisch wurde in einer Dean-Stark-Vorrichtung 2 h am Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (25 ml) gegossen und mit Dichlormethan (1 x 50 ml, 1 x 25 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;), im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;; Et&sub2;O-Hexan), wodurch die Titelverbindung (370 mg) erhalten wurde. (Gefunden: C, 72,75, H, 6,78, N, 9,23. C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2; berechnet C, 72,95, H, 6,80, N, 9,45%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,85 (3H, s, OMe), 4,82 (1H, br m, OCH), 6,75-7,7 (7H, br m, ArH ortho zu OMe + 2xArH meta zu OMe + CH=CH + Pyridazin H&sub3;, H&sub5;), 8,95 (1H, dd, J 4,3, 1,4Hz, Pyridazin H&sub6;);
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie die Verbindung von Beispiel 7a hergestellt.
    • b) (E)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]pyridin
  • Aus Zwischenprodukt 4b). Das Rohprodukt wurde chromatographiert (SiO&sub2;; EtOAc), wodurch die Titelverbindung (7,47 g) als blaßgelbe Nadeln erhalten wurde, Fp. 108-108,5ºC (aus Et&sub2;O-Hexan). (Gefunden: 76,92, H, 7,12, N, 4,88. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;NO&sub2; berechnet C, 77,26, H, 7,17, N, 4,74%), δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,84 (3H, s, OMe), 4,81 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,77 (1H, d, J 15,8Hz, CH=CH), 6,81 (1H, d, J ca. 9Hz, ArH ortho zu OMe), 6,95-7,1 (3H, m, ArH meta zu OMe + CH=CH), 7,28 (2H, dd, J 4,7, 1,6Hz, Pyridin H&sub3;, H&sub5;) und 8,49 (2H, dd, J 4,7, 1,6Hz, Pyridin H&sub2;, H&sub6;); m/z 295 (M&spplus;, 35%), 228 (20), 227 (100), 226 (86), 198 (34), 184 (23) 167 (12), 166 (16), 154 (10) und 41 (20).
    • c) (E)-2-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl[pyrazin
  • Aus Zwischenprodukt 4c). Das Rohprodukt wurde chromatographiert (SiO&sub2;; Et&sub2;O-Hexan, 1:1), wodurch die Titelverbindung (0,80 g) als blaßbrauner Feststoff erhalten wurde, Fp. 81- 83ºC. (Gefunden: C, 72,94, H, 6,78, N, 9,23. C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2; berechnet C, 72,94, H, 6,80, N, 9,45%); δH (CDCl&sub3;) 1,5-2,0 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,84 (3H1 5, OMe), 4,80 (1H, br m, OCH), 6,81 (1H, d J 8,8Hz, ArH ortho zu OMe), 6,93 (1H, d, J 15,9 Hz, CH=CH), 7,0-7,15 (2H, m, 2xArH meta zu OMe), 7,63 (1H, d, J 15,9Hz, CH=CH) und 8,25-8,60 (3H, m, Pyrazin H&sub3;, H&sub5;, H&sub6;).
    • d) (E)-4-f2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-propenyl]pyridin
  • Aus Zwischenprodukt 7 (1 g) unter Verwendung einer 10%igen NaOH-Lösung (25 ml). Die Chromatographie (SiO&sub2;; Dichlormethan), gefolgt von einer Umkristallisation (Hexan), ergab ein Gemisch aus (Z)-Titelverbindung, 4-{2-[1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) propenyl] pyridin und der Titelverbindung (247 mg) als weiße Nadeln, Fp. 78-79ºC. (Gefunden: C, 77,64, h; 7,58, N, 4,41. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;NO&sub2; berechnet C, 77,63, H, 7,49, N, 4,52%). δH (80 MHz, CDCl&sub3;) 1,6-2,0 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 2,26 (3H, d, J 1,3Hz, CH&sub3;), 3,85 (3H, s, OMe), 4,75-4,85 (1H, m, OCHCH&sub2;), 6,60-7,21 (6H, m, ArH + PyH&sub3;, H&sub5; + C=CH) und 8,52 (2H, br d, PyH&sub2;, H&sub6;). m/z (EI) 309 (M, 30%), 241 (100), 222 (21) und 212 (29).
    • e) (E)-4-{2-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)1-propenyl]}yridinhydrochlorid
  • Aus Zwischenprodukt 3d (0,40 g, 1,22 mmol). Die säulenchromatographische Reinigung (SiO&sub2;; EtOAc) ergab die Titelverbindung als freie Base, die in Et&sub2;O aufgelöst wurde und mit ethanolischer HCl behandelt wurde, wodurch die Titelverbindung als blaßgelbes Präzipitat erhalten wurde, Fp. 197,1-200,6ºC. (Gefunden: C, 69,12, H, 6,92, N, 3,96. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;NO HCl berechnet C, 69,45, H, 6,99, N, 4,05%). δH (80 MHz, CDCl&sub3;, 1,6-2,0 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 2,39 (3H, d, J 1,0Hz, CH&sub3;), 3,87 (3H, s, OCH&sub3;), 4,73-4,83 (1H, m, OCHCH&sub2;), 6,93-7,0 (3H, m, ArH), 7,25 (1H, s, HC=C), 7,90 (2H, br d, PyH&sub3;, H&sub5;) und 8,65 (2H, br d, PyH&sub2;, H&sub6;). m/z (EI) 309 (M&spplus;- HCl), 241 und 212.
    • BEISPIEL 8 (Z)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]pyridin
  • Eine Lösung aus Natriumethoxid [hergestellt aus Natrium (0,10 g, 4,50 mmol)] in Ethanol (50 ml) wurde im Verlauf von 5 min zu einem gerührten Gemisch aus 4-Pyridincarboxaldehyd (0,44 g, 4,10 mmol) und (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) methyltriphenylphosphoniumchlorid (2,00 g, 4,08 g) in Ethanol (30 ml) gegeben. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (75 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Ein ¹H-NMR- Spektrum zeigte, daß das Gemisch aus einem 3:2-Gemisch aus (Z) : (E)-Titelverbindung (und Triphenylphosphinoxid) bestand. Ein Anteil (0,6 g) des Gemisches wurde chromatographiert (SiO&sub2;; Hexan/EtOAc), wodurch reine (Z)-Titelverbindung (0,14 g) als blaßgelber Feststoff erhalten wurde, Fp. (Gefunden: C, 77,18, H, 7,16, N, 4,63. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;NO&sub2; berechnet C, 77,26, H, 7,17, N, 4,74%). δH (300MHz, CDCl&sub3;), 1,5-1,55 (2H, br m, Cyclopentyl-H's), 1,65-1,9 (6H, br m, Cyclopentyl-H's), 3,83 (3H, s, OMe), 4,44 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,40 (1H, d, J 12,2Hz, CH=CH), 6,65-6,80 (4H, m, ArH ortho zu OMe + 2xArH meta zu OMe + CH=CH), 7,15 (2H, ca. d, J 6,0Hz, Pyridin H&sub2;, H&sub6;); m/z 295 (M&spplus;, 22%), 228 (15), 227 (100), 226 (94), 198 (35), 184 (15), 166 (12), 43 (19) und 41 (29).
    • BEISPIEL 9 (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(phenylmethyl)- propennitril
  • Eine Lösung aus Zwischenprodukt 5 (1,1 g) in Toluol (100 ml), die 4-Toluolsulfonsäure (0,05 g) enthielt, wurde 3 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;; Et&sub2;O- Hexan, 1:1), wodurch die Titelverbindung (0,90 g) als durchscheinend weißer Feststoff erhalten wurde, Fp. 111- 112ºC. (Gefunden: C, 79,12, H, 7,00, N, 4,13. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;NO&sub2; berechnet C, 79,25, H, 6,95, N, 4,20%); 6H (CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,64 (2H, d, J 0,9Hz, PhCH&sub2;), 3,83 (3H, s, OMe), 4,85 (1H, br m, OCHCH&sub2;), 6,78 (1H, d, J 8,3Hz, ArH ortho zu OMe), 6,82 (1H, d, J 0,9Hz, CH=CCN), 7,07 (1H, dd, J 8,6, 2,0Hz, ArH para zu Cyclopentyloxy), 7,2- 7,3 (5H, ca., s, C&sub6;H&sub5;) und 7,50 (1H, d J 1,8Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy); m/z 333 (M, 16%), 266 (19), 265 (100), 264 (25), 222 (11), 137 (11), 115 (14) und 41 (13).
    • BEISPIEL 10 (E)- und (Z) -Isomere von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4.5-dichlor-1-imidazolyl)propennitril (aus Zwischenprodukt 1a)
  • 4,5-Dichlorimidazol-1-ylacetonitril (gereinigt durch Auflösen in CH&sub2;Cl&sub2;, das Florisil und SiO&sub2; enthält) (2,99 g, 0,016 mol) in THF (5 ml) wurde zu einer Lösung aus LDA (hergestellt aus Diisopropylamin (190 ml, 0,0135 mol) und n-Butyllithium (10,60 ml) in THF bei 0ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC für ca. 30 min gerührt, filtriert und zur Trockene eingeengt. Die säulenchromatographische Reinigung (SiO&sub2;; EtOAc-Hexan, 1:3) ergab (1) (Z)-Titelverbindung (0,218 g) nach Verreibung in Hexan als gelben Feststoff, Fp. 87,8-88,8. (Gefunden: C, 57,05, H, 4,48, N, 10,96. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;O&sub2;N&sub3;Cl&sub2; berechnet C, 57,16, H, 4,53, N, 11,11%). δH (80 MHz, CDCl&sub3;) 1,5-2,0 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,84 (3H, s, OCH&sub3;), 4,3-4,4 (1H, m, OCHCH&sub2;), 6,00 (1H, s, ArH), 6,77 (2H, br s, ArH), 7,33 (1H, s, HC=C oder Imid CH) und 7,42 (1H, s, HC=C oder Imid CH) . m/z (EI) 379 (M&spplus;, 3%), 377 (5), 308 (10), 276 (11), 275 (13) 1 274 (41), 273 (28), 247 (11), 242 (100) 230 (22) und 214 (10).
  • (2) (E)-Titelverbindung (0,189 g) als blaßgelbe Kristalle, Fp. 129,3-131,9 (aus EtOH). (Gefunden: C, 57,08, H, 4,48, N, 10,92. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;O&sub2;N&sub3;Cl&sub2; berechnet C, 57,16, H, 4,53, N, 11,11%). δH (80 MHz, CDCl&sub3;) 1,6-2,0 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,91 (3H, s, OCH&sub3;), 4,78-4,86 (1H, m, OCHCH&sub2;), 6,88 (1H, d, J 8,5Hz, ArH&sub5;), 7,15-7,3 (2H, m, ArH), 7,51 (1H, s, Imid CH) und 7,60 (1H, d, J 2,0Hz, HC=C). m/z (EI) 379 (M&spplus;, 63%), 377 (88), 311 (27), 310 (12), 309 (39) 1 276 (33) 275 (27), 274 (96), 273 (35) und 242 (100).
    • BEISPIEL 11 (Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)propennitril
  • Zu einer Lösung aus LDA [hergestellt aus Butyllithium (6,70 ml, 0,010 mol) und Diisopropylamin (1,80 m, 0,012 mol)] in THF bei -10ºC wurde mit 2,6-Difluorphenylacetonitril (1,20 ml, 9,70 mmol) versetzt. Die Lösung wurde gelb. Sie wurde bei -10ºC für ca. 30 min rühren gelassen, bevor Chlortrimethylsilan (1,30 ml, 0,010 mol) zugesetzt wurde.
  • Die Lösung wurde farblos. Sie wurde bei -10ºC ca. 20 min rühren gelassen, bevor sie auf -78ºC abgekühlt wurde und mit Butyllithium (6 ml, 9,6 mmol) versetzt wurde. Die Lösung wurde hellorange. Sie wurde ca. 15 min stehengelassen, bevor Zwischenprodukt 1 (2,13 g, 9,68 mmol) zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf RT erwärmen gelassen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Die Chromatographie (SiO&sub2;; Et&sub2;O- Hexan, 1:4) ergab die Titelverbindung (0,301 g) als weiße Kristalle, Fp. 79,1-81ºC. (Gefunden: C, 70,80, H, 5,39, N, 3,93. C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;F&sub2;NO&sub2; berechnet C, 70,97, H, 5,39, N, 3,94%). δH (80 MHz, CDCl&sub3;) 1,5-2,0 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,88 (3H, s, OCH&sub3;), 4,18-4,9 (1H, m, OCHCH&sub2;), 6,78-7,4 (6H, m, ArH + HC=C) und 7,74 (1H, d, J 2,1Hz, ArH). m/z (EI) 355 (M&spplus; 15%), 287 (100), 244 (15) und 84 (25).
    • BEISPIEL 12 Ethyl-cis-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)propenat
  • Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 1 (26,62 g, 0,12 mol), Ethyl-4-pyridylacetat (19,92 g, 0,12 mol, 1 Äqu.) und Ammoniumacetat (18,63 g, 0,24 g, 2 Äqu.) in Eisessigsäure (200 ml) wurde bei 120ºC unter N&sub2; für 20 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Säure wurde im Vakuum abgezogen, wodurch ein orange/brauner Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde in einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (auf pH = 8,5) aufgenommen und mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene eingedampft, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde. Die Umkristallisation aus Toluol/Hexan (1. Ausbeute), dann Toluol (2. Ausbeute), gefolgt von einer Säulenchromatographie (SiO&sub2;; Hexan-EtOAc/Hexan: 7/3) ergab die Titelverbindung, Fp. 109-111ºC als weißen kristallinen Feststoff. δH (CDCl&sub3;) 1,27 (3H, t, J 7,1Hz, CH&sub2;CH3), 1,45- 1,8 (8H, br m, Cyclopentyl-H's), 3,81 (3H, s, OMe), 4,16 (1H, br m, OCH), 4,25 (2H, q, J 7,1Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 6,43 (1H, d, J 2,0Hz, ArH ortho zu Cyclopentyloxy), 6,73 (1H,d, J 8,4, Hz, ArH ortho zu OMe), 6,80 (1H, dd, J 2,0, 8,4Hz, ArH para zu Cyclopentyloxy), 7,22 (2H, dd, J 1,6, 4,5Hz, Pyridin H&sub3;, H&sub5;), 7,83 (1H, s, 11C=C) und 8,64 (2H, dd, J 1,6, 4,5Hz, Pyridin H&sub2;, H&sub6;).
  • Ein alternatives Verfahren ist wie folgt:
  • Eine gerührte Lösung aus Zwischenprodukt 1 (22 g, 100 mmol) und Ethyl-4-pyridylacetat (16,5 g, 100 mmol) in trockenem Toluol (150 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Eisessigsäure (2,4 ml), gefolgt von Piperidin (0,8 ml) versetzt. Die Lösung wurde am Rückfluß erhitzt, und das gebildete Wasser wurde als ein Azeotrop entfernt und in einer Dean-Stark-Vorrichtung aufgefangen. Nach 16 h wurde die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit Aktivkohle und Florisil versetzt, 5 Minuten gerührt und dann filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der so erhaltene kristalline Feststoff wurde in Dichlormethan aufgelöst, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert, und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde umkristallisiert (Diisopropylether), wodurch die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde, wobei der Schmelzpunkt und das NMR mit den vorstehenden Werten übereinstimmten.
    • BEISPIEL 13 (E)-1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)ethen
  • Kalium-tert.-butoxid (197 mg, 1,75 mmol, 1,2 Äqu.) wurde zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 10 (500 mg, 1,46 mmol) in THF bei 0ºC gegeben. Das Gemisch wurde 5 min gerührt, dann wurde eine Lösung aus 3-Pyridincarboxaldehyd (156 mg, 1,46 mmol) in THF (5 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform (10 ml) und Wasser (5 mml) verteilt, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;; EtOAc-Hexan, 1:1), wodurch die Titelverbindung (196 mg) als blaßgelbes Öl erhalten wurde; δH (80 MHz, CDCl&sub3;) 1,5-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,82 (3H, s, OMe), 4,80 (1H, br m, OCH), 6,7-7,3 (6H, m, C&sub6;H&sub3; + HC=CH + Pyridin H&sub4;), 7,73 (1H, m, Pyridin H&sub5;), 8,40 (1H, dd, J 4,5, 2,0Hz, Pyridin H6) und 8,64 (1H, d, J 2,0Hz, Pyridin H&sub2;).
  • Die Titelverbindung (185 mg) wurde in Ethanol (5 ml) aufgelöst und mit Et&sub2;O-HCl behandelt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde aus Chloroform- Hexan umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als Hydrochlond (173 mg) als blaßgelbe Kristalle erhalten wurde, Fp. 177-181ºC (300 MHz, CDCl&sub3;) 1,65-2,1 (8H, br m, (CH&sub2;)&sub4;), 3,91 (3H, s, OMe), 4,87 (1H, br m, OCH), 6,91 (1H, J 8,0Hz, ArH ortho zu OMe), 6,93 (1H, d, J 16,2Hz, CH=CH), 7,05-7,15 (2H, m, 2xArH meta zu OMe), 7,2-7,3 (1H, m, Pyridin H&sub4;), 7,73 (1H, d, J 16,2Hz, CH=CH), 7,85 (1H, dd, J 7,5, 5,0Hz, Pyridin H&sub5;), 8,41 (1H, d, J 7,5Hz, Pyridin H&sub6;), 8,55 (1H, d, J 5,0Hz, Pyridin H&sub2;) und 8,87 (1H, br s, NH); m/z (EI) 295 (M&spplus;-HCl, 49%), 228 (20), 227 (100), 226 (92), 207 (28), 198 (25), 180 (39), 41 (34), 38 (27) und 36 (85).
    • FORMULIERUNGSBEISPIELE
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die pharmazeutische Verwendung in einer Reihe von Formen unter Verwendung beliebiger geeigneter Exzipientien formuliert werden. So können beispielsweise zur oralen Verwendung die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie die Verbindungen der Beispiele, als feste Dosierungsform durch Mischen eines geeigneten Gewichts der Verbindung (beispielsweise 50 mg) mit Maisstärke (50-99% Gew./Gew.), wasserfreiem kolbidalem Kieselgel (0-10% Gew./Gew.) und organischer oder anorganischer Säure (bis zu 1% Gew./Gew.) formuliert werden, um Kapseln einer geeigneten Größe, z.B. weiße opake Hartgelatinekapseln Größe 3, zu füllen. Gegebenenfalls kann das gleiche Gemisch zu Tabletten verpreßt werden.
  • Die Aktivität und Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in den folgenden Tests gezeigt. In diesen Test bezeichnet die Abkürzung FMLP das Peptid N-Formylmet-leu-phe.
    • Isoliertes Enzym
  • Die Wirksamkeit und Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde unter Verwendung getrennter PDE-Isoenzyme wie folgt bestimmt:
  • i. PDE I, Kaninchenherz
  • ii. PDE II, Kaninchenherz
  • iii. PDE III, Kaninchenherz, Jurkat-Zellen
  • iv. PDE IV, HL60-Zellen, Kaninchengehirn, Kaninchenniere und menschliche rekombinante PDE IV
  • v. PDE V, Kaninchenlunge, Meerschweinchenlunge
  • Ein Gen, das menschliche PDE IV codiert, wurde aus menschlichen Monozyten (Livi et al., 1990, Molecular and Cellular Biology, 10, 2678) cloniert. Unter Verwendung ähnlicher Verfahren clonierten die Erfinder menschliche PDE IV- Gene aus einer Reihe von Quellen einschließlich Eosinophilen, Neutrophilen, Lymphozyten, Monozyten, Gehirn- und Nervengewebe. Diese Gene wurden in Hefe unter Verwendung eines induzierbaren Vektors transfiziert, und verschiedene rekombinante Proteine wurden exprimiert, die die biochemischen Eigenschaften von PDE IV hatten (Beavo und Reifsnyder, 1990, TIPS, 11, 150). Diese rekombinanten Enzyme, insbesondere die menschliche eosinophile rekombinante PDE IV, wurden als Basis zum Suchen nach potenten selektiven PDE IV-Inhibitoren verwendet.
  • Die Enzyme wurden zur Isoenzymhomogenität unter Verwendung chromatographischer Standardtechniken gereinigt.
  • Die Phosphodiesteraseaktivität wurde wie folgt getestet. Die Reaktion wurde in 150 µl eines Standardgemisches, das als Endkonzentrationen 50 mm 2-[[Tris(hydroxymethyl)- methyl]amino]-1-ethansulfonsäure(TES)-NaOH-Puffer (pH 7,5), 10 mm MgCl&sub2;, 0,1 µm [³H]-cAMP und Träger oder verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen enthielt, durchgeführt. Die Reaktion wurde durch Zugabe des Enzyme gestartet und bei 30ºC zwischen 5 bis 30 min durchgeführt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 50 µl 2%iger Trifluoressigsäure, die [¹&sup4;C]-5'AMP zur Bestimmung der Produktwiederfindung enthielt, verwendet. Ein Aliquot der Probe wurde dann auf eine Säule aus neutralem Aluminiumoxid gegeben, und das [³H]-cAMP wurde mit 10 ml 0,1 TES-NaOH-Puffer (pH 8) eluiert. Das [³H]-5'-AMP- Produkt wurde mit 2 ml 2M NaOH in ein Szintillationsgefäß, das 10 ml Szintillationscocktail enthielt, eluiert. Die Wiederfindung von [³H]-5'AMP wurde unter Verwendung von [¹&sup4;C]-5'AMP durchgeführt, und alle Tests wurden in einem linearen Reaktionsbereich durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie die Verbindungen der vorstehenden Beispiele, verursachen eine konzentrationsabhängige Hemmung der rekombinanten PDE IV bei 0,1 bis 1000 nM mit geringer oder keiner Aktivität gegen PDE I, II, III oder V bei Konzentrationen bis zu 100 µM.
    • 2. Bewertung von cAMP in Leukozyten
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf intrazelluläres cAMP wurde unter Verwendung menschlicher Neutrophiler oder Meerschweinchen-Eosinophiler untersucht. Menschliche Neutrophile wurden aus peripherem Blut abgetrennt, mit Dihydrocytochalasin B und der Testverbindung 10 min inkubiert und dann mit FMLP stimuliert. Die Meerschweinchen-Eosinophilen wurden durch Peritonealwaschung der zuvor mit intraperitonealen Injektionen von Humanserum behandelten Tiere gewonnen. Die Eosinophilen wurden aus dem peritonealen Exudat abgetrennt und mit Isoprenalin und der Testverbindung inkubiert. Mit beiden Zelltypen wurden die Suspensionen am Ende der Inkubation zentrifugiert, die Zellpellets wurden in Puffer resuspendiert und 10 min vor der cAMP-Messung mit einem spezifischen Radioimmunoassay (DuPont) zum Sieden erhitzt.
  • Die potentesten Verbindungen gemäß den Beispielen induzierten eine konzentrationsabhängige Erhöhung von cAMP in den Neutrophilen und/oder Eosinophilen in Konzentrationen von 0,1 nM bis 1 µm.
    • 3. Suppression der Leukozytenfunktion
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bezüglich ihrer Wirkungen auf die Superoxiderzeugung, Chemotaxis und Adhäsion von Neutrophilen und Eosinophilen getestet. Isolierte Leukozyten wurden mit Dihydrocytochalasin B nur zur Superoxidbildung und der Testverbindung vor der Stimulierung mit FMLP inkubiert. Die potentesten Verbindungen der Beispiele verursachten eine konzentrationsabhängige Hemmung der Superoxiderzeugung, Chemotaxis und Adhäsion in Konzentrationen von 0,1 nM bis 1 µM.
  • Die Lipopolysaccharide (LPS)-induzierte Synthese des Tumornekrosefaktors (TNF) durch menschliche periphere Blutmonozyten (PBM) wurde durch die Verbindungen der Beispiele in Konzentrationen von 0,01 nM bis 10 µM gehemmt.
    • 4. Relaxation der kontrahierten glatten Atemmuskulatur in vitro
  • Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die isolierte glatte Muskulatur der Luftröhre von Meerschweinchen wurde untersucht. Isolierte Luftröhrenringe wurden in Organbädern suspendiert und in oxygenierte Krebs-Lösung eingetaucht. Der glatte Muskel wurde mit submaximalen Konzentrationen an Histamin oder Carbachol vor der Zugabe von steigenden Konzentrationen der Testverbindung zu den Organbädern kontrahiert. Die potentesten Verbindungen der Beispiele verursachten eine konzentrationsabhängige Umkehrung sowohl der Histamin- als auch Carbachol-induzierten Kontraktionen bei Konzentrationen von 1 nM bis 100 µm. Die Verbindungen waren im allgemeinen potenter bezüglich der Umkehrung des Histamin-induzierten Tonus statt des Carbachol-induzierten Tonus.
    • 5. Wirkungen auf den Herzmuskel in vitro
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre Wirkungen auf den isolierten Herzmuskel getestet. Rechte atrielle und papilläre Muskeln wurden aus den Herzen von Meerschweinchen herausgeschnitten und in Organbädern zur Messung der Rate (chronotrop) der spontan schlagenden Vorhöfe und der Kraft (inotrop) des elektrisch stimulierten Papillarmuskels supendiert. In diesen Präparaten zeigen selektive PDE IV-Inhibitoren, wie Rolipram, keine direkten Wirkungen, währende selektive PDE III-Inhibitoren, wie Milrinon, positiv chronotrope und inotrope Wirkungen zeigen. Der nicht spezifische PDE-Inhibitor Theophyllin, der bei Asthma als Bronchodilatator verwendet wird, verursacht ebenfalls signifikante kardiovaskuläre Veränderungen, wie Tachykardie. Selektive PDE IV-Inhibitoren sind daher gegenüber Theophyllin vorteilhaft, trotz verminderter kardiovaskulärer Nebenwirkungen. Die potentesten und selektivsten Verbindungen der Beispiele hatten keine direkte Wirkung auf die atriellen und papillären Muskeln in vitro bei Konzentrationen bis zu 10 µM, aber in Kombination mit PDE III-Inhibitoren zeigten diese Inhibitoren einer Verstärkung der chronotropen und inotropen Aktivität, die für selektive Typ-IV-Inhibitoren typisch ist.
    • 6. Antiinflammatorische Aktivität in vivo
  • Durch Interleukin-5 (IL-5) induzierte Pleuraeosinophilie bei Ratten (Lisle et al., 1993, Br. J. Pharznacol. 108, S. 230) wird durch die Verbindungen der Beispiele bei oraler Verabreichung bei Dosen von 0,0001 bis 10,0 mg/kg gehemmt. Die potentesten Verbindungen verursachen eine dosisabhängige Verringerung der Eosinophilen-Migration mit ED&sub5;&sub0;-Werten von 0,003 bis 0,03 mg/kg p.o.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen verringern auch die bei Ratten durch den Plättchen-aktivierenden Faktor (PAF) induzierten entzündlichen Antworten.
    • 7. Antiallergische Aktivität in vivo
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bezüglich ihrer Wirkungen auf eine IGE-vermittelte allergische Lungenentzündung, induziert durch Inhalation des Antigens durch sensibilisierte Meerschweinchen getestet. Die Meerschweinchen wurden zuerst gegenüber Ovalbumin unter milder Cyclophosphamid-induzierter Immunsuppression durch intraperitoneale Injektion des Antigens in Kombination mit Aluminiumhydroxid und Pertussis-Vaccin sensibilisiert. Booster-Dosen des Antigens wurden zwei und vier Wochen später gegeben, und nach sechs Wochen wurden die Tiere mit aerosolisiertem Ovalbumin unter dem Schutz eines intraperitoneal verabreichten Antihistamins (Mepyramin) stimuliert. Nach weiteren 48 h wurden bronchiale alveoläre Waschungen (BAL) durchgeführt, und die Zahlen der Eosinophilen und anderen Leukozyten in den BAL-Flüssigkeiten wurden gezählt. Die Lungen wurden auch zu histologischen Untersuchungen auf entzündliche Schäden entnommen. Die Verabreichung der Verbindungen der Beispiele (0,001-10 mg/kg i.p. oder p.o.) bis zu dreimal während 48 h nach der Antigenstimulierung führte zu einer signifikanten Verringerung der Eosinophilie und der Anreicherung anderer entzündlicher Leukozyten. Es gab auch weniger entzündliche Schädigungen an der Lunge der mit den Verbindungen der Beispiele behandelten Tiere.
    • 8. Wirkungen auf die Lungendynamik
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (0,001-10 mg/kg auf oralem oder anderem Verabreichungsweg) verringerten die allergische Bronchokonstriktion, die durch ein Antigen bei sensibilisierten Meerschweinchen hervorgerufen wurde.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre Wirkungen an einer Ozon-induzierten Hyperreaktivität der Luftwege von Meerschweinchen getestet. Nach der Ozoninhalation reagieren Meerschweinchen sehr viel empfindlicher auf bronchokonstriktorische Wirkungen des inhalierten Histamms als native Tiere (Yeadon et al., 1992, Pulmonary Pharm., 5, 39). Die Dosisantwortkurve auf Histamin verschiebt sich signifikant nach links (10- bis 30fach), und eine hochsignifikante Abnahme der maximalen Zunahme des Lungenwiderstands tritt ein. Die Verbindungen der Beispiele verursachen bei Verabreichung 1 h vor dem Ozon auf intraperitonealem oder oralem Weg (0,001-10 mg/kg) eine dosisabhängige Hemmung der Ozon-induzierten Hyperreaktivität.
    • 9. Nebenwirkungen
  • Im allgemeinen hatten bei den vorstehenden Tests die erfindungsgemäßen Verbindungen keine beobachteten toxischen Wirkungen bei Verabreichung an Tiere in den gezeigten Dosen.

Claims (24)

1) Verbindung der Formel (1)
worin
Y ein Halogenatom oder einen -OR7a-Rest, worin R einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet, bedeutet;
X -O-, -S- oder -N(R&sup6;)-, worin R ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet, bedeutet;
R einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest bedeutet;
R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls
substituierten Alkylrest, einen -CO&sub2;R&sup7;- (worin R ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl- Aralkyl- oder Arylrest ist), -CONR&sup8;R&sup9;- (worin R&sup8; und R&sup9; die gleich oder verschieden sein können, wie R&sup7; definiert sind), -CSNR&sup8;R&sup9; -, -CN- oder -CH&sub2;CN-Rest bedeuten;
Z -(CH&sub2;)n - bedeutet, worin n den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist;
R&sup5; ein gegebenenfalls substituierter monocyclischer oder bicyclischer Arylrest ist, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatom(e), ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen, enthält, (aber ausgenommen Methyl-3-[2-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]- ethenyl]benzoat und 3-[2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]ethenyl]benzoesäure),
sowie die Salze, Solvate, Hydrate, Prodrugs und N-Oxide davon.
2) Verbindung nach Anspruch 1, worin Y ein -OR¹-Rest ist.
3) Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ ein gegebenenfalls substituierter geradkettiger oder verzweigtkettiger C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest ist.
4) Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ eine Methylgruppe ist.
5) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin X -O- bedeutet.
6) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R² eine Cyclopentylgruppe ist.
7) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Z ein -(CH&sub2;)n-Rest ist, worin n Null oder eine ganze Zahl 1 oder 2 ist.
8) Verbindung nach Anspruch 7, worin Z ein -(CH&sub2;)n-Rest ist, worin n Null ist.
9) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R³ ein Wasserstoffatom oder ein -CH&sub3;-Rest ist.
10) Verbindung nach Anspruch 9, worin R³ ein Wasserstoffatom ist.
11) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Alkyl- oder -CN-Rest ist.
12) Verbindung nach Anspruch 11, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine -CN-Gruppe ist.
13) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R&sup5; ein gegebenenfalls substituierter C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylrest oder ein C&sub3;&submin;&sub9;-Heteroarylrest mit einem, zwei oder drei Heteroatom(en), ausgewählt aus -O-, -S-, oder -N-Atomen, ist.
14) Verbindung nach Anspruch 13, worin R&sup5; eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyridazinyl- oder Pyrimidinylgruppe ist.
15) Verbindung nach Anspruch 14, worin R&sup5; eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe ist.
16) Verbindung nach Anspruch 15, worin R&sup5; eine Phenyloder eine 2- oder 3-monosubstituierte oder 2,6disubstituierte Phenylgruppe ist.
17) Verbindung nach Anspruch 15, worin R&sup5; eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe oder eine 3,5-disubstituierte 4-Pyridylgruppe ist.
18) Verbindung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, worin der Aryl- oder Heteroarylrest durch einen oder zwei Substituenten R¹&sup0; substituiert ist, worin R¹&sup0; ein Halogenatom oder Rest R¹¹ oder -Alk¹(R¹¹)m ist, worin R¹¹ ein Halogenatom oder eine Amino- (-NH&sub2;), substituierte Amino-, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl- (-OH), substituierte Hydroxyl-, Cycloalkoxy-, Formyl- [HC(O)-], Carboxyl(-CO&sub2;H), veresterte Carboxyl-, Thiol- (-SH), substituierte Thiol-, C(O)R7a-, [worin R7a ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest ist], -SO&sub3;H-, -SO&sub2;R7a-, SO&sub2;N[R7aR8a]-, (worin R7a wie R7a definiert ist und gleich oder verschieden von R7a sein kann), -CON-[R7aR8a]-, - NHSO&sub2;R7a-, -N[SO&sub2;r7a]&sub2;-, -NHSO&sub2;N, -NHC(O)R7a oder -NHC(O)OR7a-Gruppe ist, Alk² eine gerade oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylen- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylenkette ist, die gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei -Ooder -S-Atom(e) oder -S(O)p-[worin p eine ganze Zahl 1 oder 2 ist] oder -N(R6)-[worin R6 ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest ist] Gruppen unterbrochen ist, und m Null oder eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist.
19) Verbindung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, worin der Aryl- oder Heteroarylrest durch einen oder zwei Substituenten R10 substituiert ist, worin R10 ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino-, Alkoxy-, Halogenalkyl , Hydroxy-, -NHCOR7a-, -NHCONHR7A- oder -NHSO&sub2;R7a-Gruppe ist.
20) Verbindung, nämlich
(Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4- hydroxyphenyl) propennitril;
(E)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]- pyridin;
(Z)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]- pyridin;
(Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2- nitrophenyl)propennitril;
(Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4,5-dichlor- 1-imidazolyl)propennitril;
(Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4- pyridyl)propennitril;
(Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2- thienyl)propennitril;
(Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2,6- difluorphenyl)propennitril;
(E)-4-[2-[T-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)phenyl]-1- propenyl}pyridin;
(E)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]-3,5- dichlorpyridin;
(Z)-3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(2,6- dichlorphenyl)propennitril;
N-{4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]-3- pyridyl}phenylsulfonamid;
(E)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]-3- nitropyridin;
(E)-2-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]- pyridin;
(E)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]- pyrimidin oder
(E)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethenyl]- pyridazin, und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
21) Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (1)
worin
Y ein Halogenatom oder einen -OR7a-Rest, worin R einen gegbenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet, bedeutet;
X -O-, -S- oder -N(R&sup6;)-, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet, bedeutet;
R² einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest bedeutet;
R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, einen -CO&sub2;R&sup7;- (worin R&sup7; ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl- Aralkyl- oder Arylrest ist), -CONR&sup8;R&sup9;- (worin R&sup8; und R&sup9;, die gleich oder verschieden sein können, wie R7 definiert sind), -CSNR&sup8;R&sup9;-, -CN- oder -CH&sub2;CN-Rest bedeuten;
Z-(CH&sub2;)n - bedeutet, worin n den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist;
R&sup5; ein gegebenenfalls substituierter monocyclischer oder bicyclischer Arylrest ist, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatom(e), ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen, enthält, (aber ausgenommen Methyl-3-[2-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]- ethenyl]benzoatund3-[2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]ethenyl]benzoesäure),
sowie die Salze, Solvate, Hydrate, Prodrugs und N-Oxide davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Exzipientien oder Verdünnungsmitteln.
22) Zusammensetzung nach Anspruch 21 in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form.
23) Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei die Form für die orale Verabreichung eine Tablette, Pastille oder Kapsel ist.
24) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1)
worin
Y ein Halogenatom oder einen -OR¹-Rest, worin R¹ einen gegbenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet, bedeutet;
x -O-, -S- oder -N(R&sup6;)-, worin R ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet, bedeutet;
R² einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest bedeutet;
R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, einen -CO&sub2;R7a- (worin R ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl- Aralkyl- oder Arylrest ist), -CONR&sup8;R&sup9;- (worin R&sup8; und R&sup9;, die gleich oder verschieden sein können, wie R7 definiert sind), -CSNR&sup8;R&sup9;-, -CN- oder -CH&sub2;CN-Rest bedeuten; Z -(CH&sub2;)n - bedeutet, worin n den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist;
R5 ein gegebenenfalls substituierter monocyclischer oder bicyclischer Arylrest ist, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatom(e), ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen, enthält, (aber ausgenommen Methyl-3-[2-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]- ethenyl]benzoat und 3-[2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]ethenyl]benzoesäure),
sowie der Salze, Solvate, Hydrate, Prodrugs und N-Oxide davon, wobei man
i) eine Verbindung der Formel (3)
worin
(a) W ein -C(O)R³-Rest ist, worin ³3 wie für Formel (1) definiert ist, aber keine -CN- oder -CH&sub2;CN-Gruppe ist, mit einer Verbindung R&sup5;ZCH&sub2;R&sup4;, oder worin
(b) W ein -CH&sub2;R³-Rest ist, mit einem Aldehyd oder Keton R&sup5;ZCOR&sup4;, worin R&sup4; genau so definiert ist wie R³, oder worin
(c) W ein -C(O)R&sub3;-Rest ist, mit einem Silanderivat Alk&sub3;SiCH(R&sup4;) (R&sup5;) (worin Alk² ein Alkylrest ist), in Gegenwart einer Base oder einer Säure umsetzt;
ii) eine Verbindung der Formel (5)
mit einem Halogenid R²Hal oder mit einem Alkohol R²OH alkyliert,
iii)einen Alkohol der Formel (6)
mit einer Säure bei eienr erhöhten Temperatur dehydratisiert;
iv) ein Phosphoniumsalz
worin Ar ein Arylrest ist, und Hal ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung R&sup5;ZCOR&sup4; umsetzt, oder
v)eine Verbindung der Formel (1) umwandelt, wodurch eine andere Verbindung der Formel (1) erhalten wird.
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