DE68923401T2 - Peptide mit T-Zellen-Helfer-Wirksamkeit. - Google Patents
Peptide mit T-Zellen-Helfer-Wirksamkeit.Info
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Description
- Die vorliegende Verbindung betrifft allgemein synthetische Peptide, die zur Stimulierung von T-Helfer- Zellen-Wirksamkeit fähig sind. Insbesondere handelt es sich bei den Peptiden der vorliegenden Erfindung um Pentapeptide, denen das Molekül Thysplenin zugrunde liegt.
- Die immunmodulierenden Proteine Thymopoietin and Thysplenin (früher als "Splenin" bezeichnet) wurden aus der Rinder- und der menschlichen Thymusdrüse bzw. der Rindermilz und menschlichen Milz isoliert. Zusätzlich wurden kleine Peptide chemisch hergestellt, die die biologische Wirksamkeit von Thymopoietin nachahmen und die weiter dahingehend modifiziert wurden, daß man sie mit zusätzlichen Eigenschaften, z.B. Resistenz gegen die Wirkung von Enzymen, ausstattete. Siehe z.B. US-A-4 505 853.
- Auf dem Gebiet dieser Proteine und synthetisch hergestellten Peptide ist heutzutage eine Vielzahl von Publikationen und Patenten veröffentlicht. Aus US-A-4 190 646 sind das Pentapeptid Thymopentin, bei dem es sich um das Aktivitätszentrum des Thymopoietin handelt und das über die Sequenz Arg-Lys-Asp-Val-Tyr verfügt, sowie Peptidzubereitungen, in denen verschiedene Gruppen die terminalen Amino- und/oder Carboxylgruppen dieses Pentapeptids substituieren, bekannt. Sowohl Thymopoietin als auch Thymopentin führen bei zwei menschlichen T-Zell- Linien, CEM und MOLT-4, zu biologischen Veränderungen, was darauf hinweist, daß ihnen bei der Stimulierung biologischer Wirksamkeiten von T-Zellen eine Funktion zukommt. Bei CEM-Zellen fand man, daß keine Thymopentinanaloge die kürzer als Pentapeptide (5 Aminosäuren in einer Sequenz) waren, Wirksamkeit zeigten.
- Aus der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung des Anmelders mit der Seriennummer 53186 ist ein aus der menschlichen Milz isoliertes immunmodulatorisches Protein, nämlich Splenin (im folgenden als "Thysplenin" bezeichnet) mit 48 Aminosäuren bekannt geworden. Rinderthysplenin stimuliert in vivo die Helfer-T-Zellen- Wirksamkeit bei der Maus. Man erwartet daher, daß menschliches Thysplenin eine analoge biologische Wirksamkeit beim Menschen aufweist. In der oben genannten Anmeldung wurde beschrieben, daß Humanthysplenin bei der menschlichen T-Zellen-Linie MOLT-4 zu einer Erhöhung des intrazellulären cGMP-Spiegels führt. Das als SP-5 bezeichnete Aktivitätszentrum von Rinderthysplenin umfaßt dessen Aminosäurereste 32-36 und verfügt über die Sequenz Arg-Lys-Glu-Val-Tyr. Aus der Anmeldung mit der Reihennummer 56 186 wurde bekannt, daß es sich bei dem Aktivitätszentrum der Humansequenz um Arg-Lys-Ala-Val-Tyr handelt.
- Im Gegensatz zu Thymopoietin führt Thysplenin zu keinen Veränderungen bei der biologischen Wirksamkeit von CEM-Zellen. Dem Thysplenin kommt daher bei der Stimulierung der T-Zellen-Helfer-Wirksamkeit, und nicht bei der T-Zellen-Suppressorwirksamkeit eine Funktion zu. Siehe auch z.B. Goldstein, G. Nature (London) 247: 11-14 (1974); Basch, R.S. und Goldstein, G., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 71: 1474-1478 (1974); Scheid, M.P. et al J. Exp. Med., 147: 1727-1743 (1978); Scheid, M.P. et al Science, 190: 1211-1213 (1975); Ranges, G.E. et al, J. Exp. Med., 156: 1057-1064 (1982); T. Audhya et al., Biochem, 20: 6195-6200 (1981); Venkatasubramanian, K., et al, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 83: 3171-3174 (1986); Malaise M.G. et al, in "Immunoregulatory UCLA Symposium on Molecular and Cellular Biology", Hrsg. Goldstein, G., et al (Liss, New York) (1986); Sunshine, G.H. et al, J. Immunol., 120: 1594-1599 (1978) und E. Rentz et al, Arch. Geschwulstforsch, 54(2): 113-118 (1948). Siehe ebenfalls US-A-4 190 646; 4 261 886; 4 361 673; 4 420 424; und 4 629 723. Auf die oben genannten Patente, Anmeldungen und Publikationen wird zur Diskussion von weiterem Hintergrundmaterial und den mit der vorliegenden Erfindung im Zusammenhang stehenden biologischen Vorgängen Bezug genommen.
- Aus US-A-4 428 938 von Kisfaludy et al, vom 31. Januar 1984, sind gewisse Peptide bekannt, die die Immunregulation beeinflussen. Zu diesen Peptiden gehören die folgenden Tetrapeptide:
- Arg-Lys-Asp-Val
- Arg-Lys-Asn-Val
- Arg-Lys-Ala-Val
- Arg-Lys-Asp-Ala
- Arg-Lys-Asp-Ile
- Arg-Lys-Glu-Val
- Glp-Arg-Lys-Asp
- Das '938-Patent umfaßt allgemein die Salze, Amide, niederen Alkylester und geschützten Derivate dieser Sequenzen sowie Verfahren zur Verwendung dieser Sequenzen zur Behandlung von immunologischen Krankheiten aufgrund von Thymosdefizienz. In diesem Patent wurde die Wirksamkeit der Peptide in einem in vitro-E-Rosettentest geprüft.
- Von den gleichen Forschern wurden solche Tetrapeptide in Kisfaludy et al, Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. B.D. 364, S. 933-940 (1983) berichtet. In dieser Arbeit wurde berichtet, daß es sich bei der Sequenz Arg- Lys-Glu-Val um ein hochaktives Analog in einem in vitro- E-Rosettentest handelt und daß die Sequenzen Arg-Ala-Asp- Val und Arg-Lys-Ala-Val über eine drastisch reduzierte Wirksamkeit verfügen.
- Auf diesem Fachgebiet besteht noch immer ein Bedarf an weiteren Peptiden, welche zur Stimulierung des Immunsystems des Menschen für eine Vielzahl von T-Zellen- Defizienzkrankheiten verwendet werden können.
- Die vorliegende Erfindung beschreibt verschiedene Thysplenin-Pentapeptidanaloge, die zur Induktion biologischer Wirksamkeit in der T-Zellen-Linie MOLT-4 fähig sind.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue Pentapeptide zur Verfügung gestellt, die zur Steigerung der cGMP-Wirksamkeit in der menschlichen T-Zellen-Linie MOLT-4 fähig sind und durch die folgende Formel gekennzeichnet sind:
- R²-Arg-X'-Ala-Y'-Z'-R³
- sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze, wobei
- R² H, Niederalkyl, Acetyl, Formyl, Niederalkanoyl oder Desamino bedeutet;
- X' Pro, Dehydro-Pro, Hydroxy-Pro, D-Lys, Aib oder Lys bedeutet;
- Y' eine D- oder L-Form einer Aminosäure aus der Reihe Val, Ile, Leu, Ala, Asp, Glu, Gln oder Lys ist;
- Z' eine D- oder L-Form einer Aminosäure aus der Reihe Tyr, Val, Leu, His, Ala oder Trp ist;
- R³ OH oder NR&sup4;R&sup5; bedeutet, wobei R&sup4; und R&sup5; H oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls substituiert ist durch eine Arylgruppe oder Aryl substituiert, entweder durch ein Halogen oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder wobei R&sup4; und R&sup5; gemeinsam eine zyklische Methylengruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen umfassen.
- Es ist überraschend, daß diese Peptide und Zusammensetzungen mit diesen Peptiden die biologische Wirksamkeit von Humanthysplenin beibehalten. Viele dieser Peptide sind auch durch eine erhöhte Resistenz gegen den Angriff durch Endo- und Exopeptidasen und trypsinartige Enzyme im Verdauungstrakt und im Serum beständig. Diese Peptide bieten daher wesentliche Vorteile bei der Behandlung von Immundefizienzen. Insbesondere weisen die vorliegenden Pentapeptide, bei denen X' Pro oder Aib bedeutet, eine überraschend hohe Beständigkeit gegen Verdauung durch Enzyme, wie z.B. Serumpeptidasen, auf.
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin therapeutische Zusammensetzungen, die diese Peptide enthalten, sowie die Verwendung dieser Peptide bei der Herstellung von Zusammensetzungen zur Behandlung verschiedener Leiden oder Krankheiten, bei denen Immunregulation indiziert ist.
- Weitere Aspekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung gehen aus der folgenden genauen Beschreibung hervor, in der sich Beispiele von gegenwärtig bevorzugten Ausführungsformen befinden.
- Bei Abb. 1, der einzigen Abbildung der Zeichnung, handelt es sich um eine graphische Darstellung eines MOLT-4/cGMP-Tests, bei dem die Peptidkonzentration (ug/ml) gegen die cGMP-Spiegel (Picogramm/ml) aufgetragen wird und die Wirksamkeit von Thymopentin (TP-5) und Peptiden der vorliegenden Erfindung mit Kontrollen verglichen wird.
- Wie oben erwähnt werden durch die Erfindung verschiedene Pentapeptide bereitgestellt, die zur Induktion von Aktivität bei MOLT-4-Zellen fähig sind und durch die Formel:
- R²-Arg-X'-Ala-Y'-Z'-R³
- gekennzeichnet sind, bzw. eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze, wobei R², X', Y', Z' und R³ wie oben definiert sind.
- Im vorliegenden Text sollen unter dem Ausdruck "Niederalkyl" verzweigte und geradkettige gesättigte Kohlenwasserstoffe mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Pentyl, Hexyl usw. verstanden werden, während der Ausdruck "Niederalkanoyl" Niederalkyl
- bedeutet.
- In der gesamten vorliegenden Schrift werden die Aminosäurebestandteile der Peptide sowie bestimmte, bei ihrer Herstellung verwendete Materialien aus praktischen Gründen durch Abkürzungen gekennzeichnet. Die meisten dieser Drei-Buchstaben-Abkürzungen für Aminosäuren sind gut bekannt. Zu den weniger gut bekannten Abkürzungen gehört Asu für Amino-Succinimidyl und Glp für Pyroglutamyl (auch unter der Bezeichnung p-Glu). Wenn nicht anders angegeben, so liegen alle Aminosäuren in der Konfiguration des L-Isomeren vor. Ist die Konfiguration des D-Isomeren erwünscht, so wird dies gesondert angegeben.
- Bestimmte bevorzugte Pentapeptide der vorliegenden Erfindung haben die obengenannte Formel, wobei X' für Pro oder Aib steht. Stärker bevorzugte Peptide haben die obige Formel, wobei X' für Pro, Y' für Val und Z' für Tyr steht. Bei den folgenden Peptiden handelt es sich um besonders bevorzugte Pentapeptide:
- Arg-Pro-Ala-Val-Tyr Arg-Pro-Ala-Val-Tyr-NH&sub2; Acetyl-Arg-Lys-Ala-Val-Tyr-NH&sub2;
- Zu den Säuren, die mit diesen Peptiden Salze bilden können, gehören anorganische Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Rhodanwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., wobei sich diese Säuren jedoch nicht auf anorganische Säuren beschränken. Auch organische Säuren können dazu verwendet werden, die erfindungsgemäßen Salze zu bilden, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfanilsäure usw.
- Zu den Basen, die mit den Peptiden mit sauren Molekülteilen Salze bilden können, gehören anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumhydroxid usw., wobei diese Aufzählung jedoch nicht erschöpfend ist. zu den organischen Basen für solch einen Zweck gehören Mono-, Di- und Trialkyl- und -arylamine (z.B. Triethylamin, Diisopropylamin, Methylamin und Dimethylamin) und gegebenenfalls substituierte Ethanolamine (z.B. Ethanolamin und Diethanolamin), wobei diese Aufzählung wiederum nicht erschöpfend ist.
- Die erfindungsgemäßen Peptide können allgemein nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Praktisch ist es, die erfindungsgemäßen Polypeptide nach der von Merrifield in J. A. C. S, 85: 2149-2154 (1963) beschriebenen Festphasensynthese herzustellen. Dieses Verfahren ist gut bekannt und allgemein für die Herstellung von Peptiden üblich. Die Festphasensynthese besteht darin, geschützte Aminosäuren schrittweise an eine wachsende Peptidkette anzufügen, die durch kovalente Bindung an ein festes Harzteilchen gebunden ist. Bei diesem Verfahren werden Reaktionsteilnehmer und Nebenprodukte durch Filtrieren entfernt, wodurch man die Reinigung von Zwischenprodukten vermeidet. Das allgemeine Prinzip dieses Verfahrens hängt davon ab, ob die erste Aminosäure der Kette kovalent an ein festes Polymer gebunden ist.
- Die folgenden geschützten Aminosäuren werden schrittweise entweder einzeln oder in Form von Blöcken zugegeben, bis man die gewünschte Sequenz gebildet hat. Schließlich entfernt man das geschützte Peptid vom festen Harzträger und spaltet die Schutzgruppen ab.
- Die Aminosäuren können an jedes geeignete Polymere als Harz angeheftet werden. Das Harz muß eine funktionelle Gruppe enthalten, an die die erste geschützte Aminosäure fest durch eine kovalente Bindung gebunden werden kann. Für diesen Zweck eignen sich verschiedene Polymere wie z.B. Cellulose, Polyvinylalkohol, Polymethylmethacrylat und Polystyrol. Zu geeigneten Schutzgruppen, die für solch eine Synthese verwendet werden können, gehören t-Butyloxycarbonyl (BOC), Benzyl (BZL), t-Amyloxycarbonyl (AOC), Tosyl (TOS), o-Bromphenylmethoxycarbonyl (BrZ), 2,6-Dichlorbenzyl (BZLCl&sub2;) und Phenylmethoxycarbonyl (Z oder CBZ). Weitere Schutzgruppen gehen aus dem obigen Text sowie aus J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, 1973 hervor. Beide Bücher werden durch Bezugnahme in den vorliegenden Text aufgenommen.
- Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Peptide besteht darin, daß man zu Beginn die geschützte C-terminale Aminosäure an das Harz anheftet. Nach dem Anheften wird das Harz filtriert und gewaschen, und die Schutzgruppe (vorzugsweise t-Butyloxycarbonyl) an der alpha-Aminogruppe der C-terminalen Aminosäure wird entfernt. Natürlich muß diese Schutzgruppe so entfernt werden, daß die Bindung zwischen der Aminosäure und dem Harz nicht zerstört wird. An das entstandene Harzpeptid wird die vorletzte C-terminale geschützte Aminosäure angekuppelt. Diese Kupplung wird so durchgeführt, daß man eine Amidbindung zwischen der freien Carboxylgruppe der zweiten Aminosäure und der Aminosäure der ersten, an das Harz angehefteten Aminosäure bildet. Diese Schrittfolge wird mit den anschließenden Aminosäuren wiederholt, bis alle Aminosäuren an das Harz angeheftet sind. Schließlich spaltet man das geschützte Peptid vom Harz ab und entfernt die Schutzgruppen, um so das gewünschte Peptid zu erhalten. Die zur Trennung des Peptids vom Harz und zur Entfernung der Schutzgruppen verwendeten Spaltmethoden hängen von der Wahl des Harzes und der Schutzgruppen ab und sind Fachleuten auf dem Gebiet der Peptidsynthese bekannt.
- Andere Peptidsyntheseverfahren sind in "Peptide Synthesis" von Bodanszky, et al., 2. Ausgabe, John Wiley and Sons, 1976, beschrieben. Die erfindungsgemäßen Peptide können zum Beispiel auch unter Verwendung von Standardverfahren der Lösungsphasenpeptidsynthese hergestellt werden, wobei man Aminosäuren oder Peptidfragmente entweder schrittweise oder blockweise mit chemischen oder enzymatischen Verfahren der Amidbindungsbildung kuppelt. Diese Lösungsphasensyntheseverfahren sind dem Fachmann gut bekannt.
- Die erfindungsgemäßen Peptide lassen sich auch nach anderen dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen, zum Beispiel durch Gentechnik. Siehe z.B. T. Maniatis et al, in Molecular Cloning, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York (1982).
- Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Peptide eine biologische Wirksamkeit aufweisen, die der Wirksamkeit von Humanthysplenin, wie der oben zitierten US-Patentanmeldung bzw. den oben zitierten Publikationen zu entnehmen ist, ähnelt. Diese biologische Wirksamkeit wird in erster Linie durch einen Test nachgewiesen, in dem die Induktion der Produktion von zyklischem GMP in der menschlichen T-Zellen-Linie MOLT-4 im Vergleich zu Humanthysplenin und Humanthymopentin gemessen wird. Induktion der c-GMP-Produktion durch ein erfindungsgemäßes Peptid in diesem Versuch zeigt, daß dieses Peptid fähig ist, sich an die Rezeptorstelle für Humanthysplenin an der Zelle zu binden und eine biologische Aktivität wie die von Humanthysplenin zu induzieren.
- Viele der vorliegenden Pentapeptide verfügen über einen weiteren wichtigen Vorteil im Vergleich zu Humanthysplenin. Viele erfindungsgemäße Peptide sind durch Beständigkeit gegen enzymatische Verdauung, entweder durch Enzyme des Verdauungssystems oder durch Serumenzyme, gekennzeichnet. Wenn diese Peptide also einem biologischen Patienten durch Injektion verabreicht werden, so weisen sie in vivo eine verlängerte Halbwertszeit auf. Ein weiterer Vorteil vieler dieser Peptide ist die Möglichkeit, sie oral zu verabreichen. Humanthysplenin selbst ist ein zu großes Molekül, um wirksam oral verabreicht zu werden, und würde im Magen-Darin-Trakt verdaut werden.
- Bevor die erfindungsgemäßen Peptide geprüft wurden, wurde nicht erwartet, daß Pentapepidanaloge des Humanthysplenin mit der gleichen biologischen Spezifität hergestellt werden können, da Arg-Lys-Ala-Val-Tyr, das Humananaloge des Rinder-Pentapeptid-SP-5 (Arg-Lys-Glu- Val-Tyr), bei MOLT-4-Zellen nicht aktiv ist. Die Entdeckung von Pentapeptidanalogen des Humanthysplenin, die die gleiche biologische Wirksamkeit wie das intakte Humanthyspleninmolekül aufwiesen, war daher unerwartet.
- Aufgrund der immunmodulatorischen Eigenschaften der vorliegenden Peptide können sie therapeutisch bei der Behandlung von Menschen und möglicherweise Tieren eingesetzt werden, da sie fähig sind, die Differenzierung und Reifung von T-Zellen, die zu einem Eingriff in die Immunantwort des Körpers fähig sind, zu induzieren. Daher wird angenommen, daß die vorliegenden Peptide für verschiedene therapeutische Zwecke verwendet werden können.
- Man nimmt an, daß die erfindungsgemäßen Peptide zur Förderung der gesamten Immunität des Körpers verwendet werden können, und zwar deshalb, weil sie therapeutische Stimulierung der Zellimmunität erhöhen oder fördern. Sie können daher bei der Behandlung von Krankheiten im Zusammenhang mit chronischen Infektionen, wie z.B. pilzlichen Infektionen oder Mycoplasmainfektionen, Tuberkulose, Lepra, akuten und chronischen Virusinfektionen usw. verwendet werden.
- Man nimmt an, daß die vorliegenden Peptide bzw. pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Peptide oder ihre sauren oder basischen Salze enthalten, allgemein auf jeglichem Gebiet im Zusammenhang mit Zellimmunität nützlich sind, insbesondere beim Vorliegen von Immundefizienz. Wird daher aufgrund von nicht im Gleichgewicht befindlichen T-Zellen zuviel Antikörper produziert, so können die vorliegenden Peptide dieses Leiden dadurch korrigieren, daß sie die T-Zellen-Funktion stimulieren. Man erwartet daher, daß sie sich therapeutisch bei gewissen Autoimmunkrankheiten verwenden lassen, bei denen schädliche Antikörper produziert werden, wie z.B. bei systemischem Lupuserythematosus, bei rheumatoider Arthritis usw.
- Ganz allgemein können die vorliegenden Peptide oder diese enthaltende pharmazeutische Produkte zur Regulierung des Immunsystems eines menschlichen oder tierischen Patienten, der solch einer Regulierung bedarf, verwendet werden. Im vorliegenden Text ist der Ausdruck "regulieren" so zu verstehen, daß die vorliegenden Verbindungen dazu führen, daß das Immunsystem von einem abnormalen Krankheitszustand wieder zu einem normalen Gleichgewichtszustand zurückkehrt. Obwohl sich diese Regulierung durchaus breit bei der Korrektur von Immundefizienzen (z.B. DiGeorge-Syndrom) anwenden lassen mag, läßt sie sich auch dazu verwenden, Krankheitszustände zu korrigieren, die auf einer immunologischen Überaktivität beruhen (z.B. Autoimmunkrankheiten).
- Zur vorliegenden Erfindung gehört daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen Pentapeptids oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die sich zur Regulierung des Immunsystems eines solch einer Regulierung bedürfenden menschlischen oder tierischen Patienten eignet, zum Beispiel eines Patienten mit einer Infektion, sowie zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines erfindungsgemäßen Pentapeptids in einer pharmazeutisch unbedenklichen Formulierung.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Pentapeptids oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die sich zur Behandlung von Krankheitszuständen eignet, die auf relativen bzw. absoluten Defizienzen des Immunsystems eines Patienten beruhen, insbesondere bei der T-Helferzellen-Funktion, oder zur Regulierung einer T-Zellen- Überfunktion.
- Im vorliegenden Text soll unter dem Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge verstanden werden, die groß genug ist, die oben genannten Krankheitszustände wirksam zu bekämpfen. Die erfindungsgemäßen Pentapeptide können auch zur Induktion der Differenzierung und Reifung von T-Zellen verwendet werden, und zwar dadurch, daß man eine induktionswirksame Menge mindestens eines der Peptide einem Patienten verabreicht.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen für diese Verfahren. Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung herzustellen, wird ein erfindungsgemäßes Peptid als Wirkstoff nach gebräuchlichen pharmazeutischen Mischtechniken innig mit einem pharmazeutischen Träger vermischt. Dieser Träger kann je nach der gewünschten Verabreichungsform des Präparats, z.B. oral, sublingual, rektal, nasal oder parenteral, verschiedene Formen annehmen.
- Zur Herstellung der Zusammensetzungen in ihrer bevorzugten oralen Verabreichungsform können alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden. Für flüssige orale Präparate (z.B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen) können Medien verwendet werden, die z.B. Wasser, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Farbstoffe usw. enthalten. Für orale Festpräparate (z.B. Pulver, Kapseln und Tabletten) können Träger wie z.B. Stärken, Zucker, Streckmittel, granule Hilfsmittel, Gleitmittel, Haftmittel, Sprengmittel usw. verwendet werden. Depotformen können ebenfalls verwendet werden. Aufgrund ihrer leichten Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die zweckmäßigste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Gewünschtenfalls können Tabletten nach Standardververfahren dragiert oder magensaftresistent gemacht werden.
- Bei parenteral anzuwendenden Produkten umfaßt der Träger üblicherweise steriles Wasser, obwohl auch weitere Bestandteile vorliegen können, z.B. Löslichkeitsförderer oder für Konservierungszwecke. Ebenfalls hergestellt werden können Injektionssuspensionen, wobei man geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel usw. verwenden kann.
- Ein erfindungsgemäßes Pentapeptid ist allgemein wirksam, wenn es in Mengen oberhalb von ungefähr 1 ug/kg Körpergewicht, vorzugsweise von ungefähr 0,001 bis ungefähr 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird. Im allgemeinen ist der Dosisbereich bei der Behandlung der oben genannten Krankheiten oder Krankheitszustände, bei denen eine Immundefizienz zu behandeln ist, gleich. Zur Regulierung einer Immunhyperaktivität eignen sich größere Mengen (z.B. ungefähr 10-100 mg/kg Körpergewicht).
- Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung zu erläutern, sind jedoch nicht als Beschränkung hierauf aufzufassen.
- In den Beispielen sowie im Gesamttext handelt es sich bei Teilen, sofern nicht anders angegeben, um Gewichtsteile. In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: TFA für Trifluoressigsäure; HOAc für Essigsäure; CH&sub2;Cl&sub2; für Methylenchlorid; CH&sub3;CN für Acetonitril; DMF für Dimethylformamid; NH&sub4;OAc für Ammoniumacetat; NH&sub4;OH für Ammoniumhydroxid; n-PrOH für n- Propanol; n-BuOH für n-Butanol; pyr für Pyridin; DCC für Dicyclohexylcarbodiimid; HOBt für 1-Hydroxy-Benzotriazol; DMAP für Dimethylaminopyridin; HF für Fluorwasserstoff; TCA für Trichloressigsäure; BHA für Benzhydrylamin und MeOH für Methanol.
- Das Peptid wurde aus BOC-(BZLCl&sub2;)-Tyr-Harz-Ester (4,4 g, 0,40 meg/g) mittels Festphasensynthese hergestellt. Das Harz wurde sequentiell mit jeweils drei Äquivalenten BOC-Val, BOC-Ala, BOC-Pro und CBZ&sub3;-Arg gekuppelt. DCC und HOBt in CH&sub2;Cl&sub2; : DMF im Verhältnis 4:1 fungierten als Kupplungsmittel. Das Harz wurde mit HF (40 ml) in Anisol (5 ml) 45 Minuten bei 0º gespalten. Der feste Rückstand wurde mit 10 HOAc extrahiert und filtriert, und die wäßrige Lösung lyophilisiert, wodurch man 1,56 g Rohpeptid erhielt.
- Das Produkt wurde durch Chromatographie an Sephadex SPC 25 (Zeilenabmessungen 2,6 x 90 cm) unter Verwendung eines stufenweisen NH&sub4;OAc-Gradienten als mobile Phase gereinigt: 0.05 M, pH 5 (2 l), 0,15 M, pH 5 (1 l), 0,15 M, pH 6,7 (2 l); Durchflußgeschwindigkeit 100 ml/h, 12,5-ml-Fraktionen, Detektion bei 280 nm. Durch Isolierung der Fraktionen 198-207 erhielt man das Titelpeptid in Form von 1,13 g eines farblosen Feststoffs. Dünnschichtchromatographie (Silikagel G, 250):
- Rf(I) = 0,24 (n-PrOH:NH&sub4;OH/84:37)
- Rf(II) = 0,64 (Trifluorethanol:NH&sub4;OH/78:22)
- Rf(III) = 0,58 (n-BuOH:HOAc:H&sub2;O:Pyr/15:3:12:10)
- Aminosäureanalyse: Arg, 1,00; Ala, 0,96; Pro, 0,97; Val, 1,03; Tyr, 1,01; 67% Peptid.
- In diesem Test wird die Fähigkeit eines erfindungsgemäßen Peptids, an den Zellmembranrezeptor einer intakten MOLT-4-Zelle zu binden und selektiv die Produktion an zyklischem GMP zu stimulieren, wie dies bei Humanthysplenin und Humanthymopentin der Fall ist, bestimmt.
- Die Zellinie MOLT-4 wurde von der American Type Culture Collection of Rockville, Md., zur Verfügung gestellt. Die MOLT-4-Zellen wurden frisch überimpft, 3 Tage kultiviert und wie bei T. Audhya et al, Arch. Biochem Biophys., 234: 167-177 (1984) beschrieben geerntet. Die Zellen wurden dreimal mit PBS gewaschen und in RPMI 1640 in einer Konzentration von 1,0 x 10&sup7; Zeilen/ml aufgeschlämmt, und die Suspension wurde 30 Minuten bei 37ºC belassen, so daß sich ein Gleichgewichtszustand einstellte, woraufhin man die Kontroll- und Testpentapeptide (25 ul) zugab. Die Inkubation wurde hierauf 4-5 Minuten in einem mit Schüttler versehenen Wasserbad fortgesetzt, woraufhin sie durch die Zugabe von 1 ml eiskalter TCA (10 Prozent) gestoppt wurde.
- Die sich in der TCA befindlichen Zellen wurden homogenisiert und mit Ultraschall behandelt, um zyklisches Nukleotid freizusetzen. Die Suspension wurde 20 Minuten bei 4ºC und 3000 x g zentrifugiert. Der erhaltene Niederschlag wurde in 0,1 N NaOH gelöst, um den Proteingehalt bestimmen zu können. TCA wurde aus dem Überstand durch viermalige Extraktion mit 5 ml wassergesättigtem Diethylether entfernt. Nach der letzten Extraktion wurden noch vorhandene Spuren von Ether durch zehnminütiges Erhitzen auf 50ºC im Wasserbad entfernt. Nach einem Lyophilisierungsschritt wurde die Probe in 50 mM Acetatpuffer (pH 6,2) rückgebildet, um zyklisches GMP im Radioimmuntest zu bestimmen.
- Fig. 1 zeigt typische dosisabhängige Kurven, die von 1 bis 1000 ug/ml des wirksamen Peptids Arg-Pro-Ala- Val-Tyr im Vergleich zu Thymopentin und den nichtwirksamen Peptiden Acetyl-Arg-Pro-Asp-Pro-NH&sub2;, Ala-Lys-Asp- Val und Lys-Lys-Asp-Val-NH&sub2; in MOLT-4-Zellen ermittelt wurden.
- Für jedes Testpeptid wurde eine Schwellenwirksamkeit bestimmt. Diese wird definiert als niedrigste Konzentration des Testpeptids, die einen intrazellulären zyklischen GMP-Spiegel von mehr als zwei Standardabweichungen oberhalb der Kontrolle induzierte. Die intrazellulären zyklischen GMP-Werte der Kontrollen betrugen unter 0,5 Picomol/ml (Mittel ± Standardabweichung). Ein Testergebnis wurde dann als positiv bewertet, wenn der zyklische GMP-Spiegel zweimal (2 Standardabweichungen) größer als bei der parallelen negativen Kontrolle war.
- Die Ergebnisse der Bestimmung von zyklischem GMP sind in Abb. 1 und der dazugehörigen Tabelle I dargestellt, in der ein repräsentatives erfindungsgemäßes Peptid im Vergleich zu Thymopentin und Kontrollpeptiden geprüft wurde. Diese Ergebnisse wurden mit Thymopentin (Arg-Lys-Asp-Val-Tyr) an MOLT-4 verglichen, da das Humanthysplenin-Pentapeptid "SP-5" (Arg-Lys-Ala-Val-Tyr) bei MOLT-4 nicht wirksam ist. Diese Ergebnisse beweisen die biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Peptide bei der Stimulierung von T-Helferzellen-Aktivität in MOLT-4 -Zellen. TABELLE I cGMP-Konzentration (Picogramm/ml) Peptidkonzentration (ug/ml): (Thymopentin) (Kontrolle) 0 Peptidkontrolle variiert von 0-0,3 pg/ml.
- Um die Stabilität eines Peptids gegen Abbau durch Magensaft- und Serumenzyme zu erläutern, wurde als Beispiel ein Peptid bis zu 120 Minuten lang bei 37ºC in Rattenmagensaft und Humanserum inkubiert.
- Die obengenannten Beispiele wurden lediglich zur Erläuterung genannt und stellen keine Beschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung wie in den folgenden Ansprüchen dargestellt dar.
Claims (16)
1. Pentapeptid der Formel
R²-Arg-X'-Ala-Y'-Z'-R³
oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen
Säureoder Basenadditionssalze, wobei
R² H, Niederalkyl, Acetyl, Formyl, Niederalkanoyl oder
Desamino bedeutet;
X' Pro, Dehydro-Pro, Hydroxy-Pro, D-Lys, Aib oder Lys
bedeutet;
Y' eine D- oder L-Form einer Aminosäure aus der Reihe
Val, Ile, Leu, Ala, Asp, Glu, Gln oder Lys ist;
Z' eine D- oder L-Form einer Aminosäure aus der Reihe
Tyr, Val, Leu, His, Ala oder Trp ist;
R³ OH oder NR&sup4;R&sup5; bedeutet, wobei R&sup4; und R&sup5; H oder ein
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls
substituiert ist durch eine Arylgruppe oder Aryl,
substituiert entweder durch ein Halogen oder ein geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, oder wobei R&sup4; und R&sup5; gemeinsam eine zyklische
Methylengruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen umfassen.
2. Peptid nach Anspruch 1, wobei X' Pro bedeutet.
3. Peptid nach Anspruch 2, wobei Y' Val bedeutet.
4. Peptid nach Anspruch 1, wobei X' Aib bedeutet.
5. Peptid nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Z'
Tyr bedeutet.
6. Peptid nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R²
Acetyl bedeutet.
7. Peptid nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R³
NR&sup4;R&sup5; bedeutet.
8. Peptid nach Anspruch 7, wobei R&sup4; und R&sup5; gleich
sind und jeweils Wasserstoff bedeuten.
9. Peptid nach Anspruch 7, wobei R&sup4; Wasserstoff
bedeutet und R&sup5; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder
Alkenyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das
gegebenenfalls substituiert ist durch eine Arylgruppe
oder Aryl, substituiert entweder durch ein Halogen oder
ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
10. Peptid nach Anspruch 1 aus der Reihe
Arg-Pro-Ala-Val-Tyr
Arg-Pro-Ala-Val-Tyr-NH&sub2; und
Acetyl-Arg-Lys-Ala-Val-Tyr-NH&sub2;.
11. Peptid nach einem der Ansprüche 1 bis 10,
hergestellt durch chemische Festphasen- oder
Lösungsphasensynthese.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine
therapeutisch wirksame Menge mindestens eines
Pentapeptids nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in einer
pharmazeutisch unbedenklichen Formulierung.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, die sich zur
oralen Verabreichung eignet.
14. Verwendung eines Peptids nach einem der Ansprüche
1 bis 11 oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen
Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, die sich zur Regulierung des Immunsystems eines
unter einer Infektion leidenden Patienten eignet.
15. Verwendung eines Peptids nach einem der Ansprüche
1 bis 11 oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen
Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, die sich zur Regulierung einer
T-Zellen-Überoder -Unterfunktion eines Patienten eignet.
16. Diagnostikum mit einem Peptid nach einem der
Ansprüche 1 bis 11 oder mit einem Antikörper gegen solch
ein Peptid.
ANSPRÜCHE für ES und GR
1. Verfahren zur Herstellung eines Pentapeptids mit
der Formel
R²-Arg-X'-Ala-Y'-Z'-R³
oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen
Säureoder Basenadditionssalze, wobei
R² H, Niederalkyl, Acetyl, Formyl, Niederalkanoyl oder
Desamino bedeutet;
X' Pro, Dehydro-Pro, Hydroxy-Pro, D-Lys, Aib oder Lys
bedeutet;
Y' eine D- oder L-Form einer Aminosäure aus der Reihe
Val, Ile, Leu, Ala, Asp, Glu, Gln oder Lys ist;
Z' eine D- oder L-Form einer Aminosäure aus der Reihe
Tyr, Val, Leu, His, Ala oder Trp ist;
R³ OH oder NR&sup4;R&sup5; bedeutet, wobei R&sup4; und R&sup5; H oder ein
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls
substituiert ist durch eine Arylgruppe oder Aryl,
substituiert entweder durch ein Halogen oder ein geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, oder wobei R&sup4; und R&sup5; gemeinsam eine zyklische
Methylengruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen umfassen;
wobei dieses Verfahren die Verwendung von
Peptidsynthesemethoden umfaßt, um dieses Peptid aus seinen
Aminosäurebestandteilen aufzubauen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei eine
Festphasenoder Lösungsphasensynthese durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei X' Pro bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei Y' Val bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei X' Aib bedeutet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei
Z' Tyr bedeutet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei
R² Acetyl bedeutet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei
R³ NR&sup4;R&sup5; bedeutet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei R&sup4; und R&sup5; gleich
sind und jeweils Wasserstoff bedeuten.
10. Verfahren nach Anspruch 8, wobei R&sup4; Wasserstoff
bedeutet und R&sup5; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder
Alkenyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das
gegebenenfalls substituiert ist durch eine Arylgruppe
oder Aryl, substituiert entweder durch ein Halogen oder
ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei dieses Peptid
ausgewählt ist aus der Reihe
Arg-Pro-Ala-Val-Tyr
Arg-Pro-Ala-Val-Tyr-NH&sub2; und
Acetyl-Arg-Lys-Ala-Val-Tyr-NH&sub2;.
12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, wobei man bei diesem Verfahren eine
therapeutisch wirksame Menge mindestens eines
Pentapeptids nach einem der Ansprüche 1 bis 11 einer
pharmazeutisch unbedenklichen Formulierung zumischt.
13. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung
nach Anspruch 12, die sich zur oralen Verabreichung
eignet.
14. Diagnostikum mit einem Peptid nach einem der
Ansprüche 1 bis 13 oder mit einem Antikörper gegen solch
ein Peptid.
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