DE68922900T2 - Verfahren zur Herstellung von 2'-Deoxy-beta-adenosin. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2'-Deoxy-beta-adenosin.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2'-Desoxy-ß-adenosin der Formel (I).
- 2'-Desoxy-ß-adenosin ist als antiviral wirkendes Arzneimittel und als Antitumormittel medizinisch verwendbar. Weiterhin ist 2'-Desoxy-ß-adenosin ein nützliches Ausgangsmaterial zur Herstellung von 2',3'-Didesoxyadenosin, das als Anti-AIDS-Wirkstoff gut bekannt ist.
- Herkömmlicherweise kann 2'-Desoxy-ß-adenosin aus natürlicher Desoxyribonucleinsäure (DNS) durch enzymatischen Abbau hergestellt werden. Ein derartiges Verfahren ist jedoch industriell nicht durchführbar, da die Verfügbarkeit des Ausgangsmaterials beschränkt ist.
- Die nachfolgenden chemischen Syntheseverfahren zur Herstellung von 2'-Desoxy-ß-adenosin sind bekannt:
- (i) Adeninderivate werden mit 2'-Desoxy-D-ribose-Derivaten kondensiert, um eine äquivalente Mischung von Anomeren mit anschließender Selektion des ß-Anomers zu erhalten. (Biochimica et Biophysica Acta, 145, 221 (1967)).
- (ii) Die 2'-Hydroxylgruppe von Adenosin wird eliminiert, um 2'-Desoxy-ß-adenosin zu erhalten. (Journal of the American Chemical Society, 105, 4059 (1983); Journal of Organic Chemistry, 47, 485 (1982)).
- Keines dieser bekannten Verfahren zur Herstellung von 2'-Desoxy-ß-adenosin ist industriell verwendbar. Bei (i) ist die Selektion und Trennung des ß-Anomers von der Anomerenmischung zu kompliziert. Bei (ii) umfaßt die Eliminierung der Hydroxylgruppe die Verwendung giftiger Zinnverbindungen.
- Vor kurzem wurde eine 2'-Desoxy-ß-adenosin-Synthese beschrieben, bei der ein Natriumsalz eines 6-Chlorpurinderivats und 1-Chlor-2-desoxy-3,5-di-O-p-toluoyl-α-D-erythro-pentafuranose einer 6-selektiven Kondensation unterzogen wurde. (Journal of the American Chemical Society, 106, 6379 (1984); TOKKYO-KOKAI- KOHO (Offenlegungsschrift der ungeprüften Patentanmeldung) SHOWA 61 (1986)-106594).
- Dieses Verfahren weist die nachfolgenden Nachteile auf:
- (1) Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlorpurinderivat ist teuer;
- (2) das zur Herstellung des Natriumsalzes verwendete Natriumhydrid ist gefährlich; und
- (3) zur Substitution der Chlorgruppe durch eine Aminogruppe sind Erhitzen und ein Arbeiten unter Druck erforderlich.
- Demnach sind die herkömmlichen Verfahren industriell nicht praktikabel.
- In Heterocycles 1976, 5(1), S.285-292 werden die Ribosylierungsreaktionen von Adenin und 1-Deazapurin mit
- in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid beschrieben.
- Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein industriell verwendbares Verfahren zur Herstellung von 2'-Desoxy-ß-adenosin bereitzustellen, das 2'-Desoxy-ß-adenosin mit hoher Ausbeute und hoher Selektivität für das ß-Anomer bereitstellt, ohne daß teure oder gefährliche Ausgangsmaterialien verwendet werden müssen.
- Die Erfinder erforschten ein Verfahren zur selektiven und wirksamen Herstellung von 2'-Desoxy-ß-adenosin der Formel (I). Es wurde gefunden, daß die nachfolgend beschriebene Verbindung (II) mit einer Selektivität von wengistens 90% des ß-Anomers durch Kondensation der Verbindung (V) mit der nachfolgend beschriebenen Verbindung (IV) in Gegenwart von Aminen der nachfolgenden allgemeinen Formel (III) unter Verwendung von 1,2,4- Trichlorbenzol als Lösungsmittel herstellbar ist. Die Verbindung (I) ist dann durch Eliminierung der Schutzgruppen von der Verbindung (II) erhältlich.
- Die vorliegende Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von 2'-Desoxy-ß-adenosin, dadurch gekennzeichnet, daß ein Derivat von 1-α-Halogen-2-desoxyribose der nachfolgenden Formel (V):
- (wobei R¹ und R² geschützte Hydroxylgruppen und X ein Halogenatom sind)
- umgesetzt wird mit einem Adeninderivat der allgemeinen Formel
- (wobei R³ eine Triorganosilylgruppe ist)
- in Gegenwart einer Stickstoffbase der allgemeinen Formel (III): (R&sup4;)nNH(&sub3;-n) (III)
- (wobei R&sup4; eine Alkylgruppe oder eine Triorganosilylgruppe, und n ein Ganzzahliges von Null bis drei sind) in 1,2,4-Trichlorbenzol als Lösungsmittel, um 3',5'-disubstituiertes-2-Desoxy-ß- adenosin der nachfolgenden allgemeinen Formel (II):
- (wobei R¹ und R² die öben angegebenen Bedeutungen aufweisen) zu erhalten und die Schutzgruppen dieser Verbindung anschließend eliminiert werden, um 2'-Desoxy-ß-adenosin der nachfolgenden Formel (I) zu ergeben:
- Das Syntheseverfahren zur Herstellung des 1-α-Halogen-2-desoxyribose-Derivats (V) ist in J.J. Fox, N.C. Yung, I. Wempen, und M. Hoffer, J. Am. Chem. Soc., 83, 4066 (1961) beschrieben.
- R¹ und R² des 1-α-Halogen-2-desoxyribose-Derivats (V), das als eines der Ausgangsmaterialien in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, sind geschützte Hydroxylgruppen, und als Schutzgruppen sind solche, die allgemein für Saccharide verwendet werden, verwendbar. Bevorzugt werden solche Schutzgruppen verwendet, die unter milden Bedingungen leicht eliminierbar sind. Derartige bevorzugte Schutzgruppen umfassen Aralkylgruppen wie Benzyl und Trityl, Acylgruppen, beispielsweise Alkanoylgruppen wie Acetyl, Propionyl, Pivaloyl und Benzoyl, Alkyloxycarbonylgruppen wie Ethoxycarbonyl, Aryloxycarbonylgruppen wie Phenoxycarbonyl und ähnliche Gruppierungen. Die Schutzgruppen sind nicht auf die oben angegebenen Gruppen beschränkt.
- Wenn diese Schutzgruppen eine Phenylgruppe aufweisen, können sie als Substituenten eine Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Alkoxylgruppe und ähnliche Gruppen aufweisen.
- X in der allgemeinen Formel (V) ist ein Halogenatom, beispielsweise Chlor, Brom oder Iod.
- Das Syntheseverfahren zur Herstellung von Adeninderivaten der Formel (IV) ist in T. Nishimura und I. Iwai, Chem. Pharm. Bull., 12, 352 (1964) beschrieben.
- R³ in den Adeninderivaten der Formel (IV) kann beispielsweise eine Triorganosilylgruppe sein, beispielsweise Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl oder Phenyldimethylsilyl, die als Schutzgruppen für Hydroxylgruppen verwendet werden. R³ ist jedoch nicht auf die oben angegebenen Gruppen beschränkt.
- Die Kondensation der Verbindung (V) mit der Verbindung (IV) wird in Gegenwart von Stickstoffbasen der Formel (III) durchgeführt.
- Der Substituent R&sup4; der Stickstoffbasen kann beispielsweise eine Alkylgruppe, beispielsweise Methyl, Ethyl und Butyl, oder eine Triorganosilylgruppe wie Trimethylsilyl sein. Die Stickstoffbasen umfassen deshalb Ammoniak, Triethylamin und Hexamethyldisilazan. R&sup4; ist jedoch nicht auf die oben angegebenen Gruppen beschränkt.
- 1 Äquivalent der Verbindung (V) wird vorteilhaft mit wenigstens 1 Äquivalent, bevorzugt 2 bis 10 Äquivalenten, der Verbindung (IV) in Gegenwart von 0,1 bis 1,5 Äquivalenten, bevorzugt 0,5 bis 1,5 Äquivalenten einer Stickstoffbase der Formel (III) in 1,2,4-Trichlorbenzol kondensiert.
- Die Kondensation wird bei einer Temperatur von 0ºC bis 100ºC, bevorzugt 0ºC bis 50ºC durchgeführt.
- Die Kondensationszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab; im allgemeinen ist die Kondensation in einem Zeitraum vom 0,5 bis 20 Stunden abgeschlossen.
- Nach der Kondensation kann die Verbindung (II) geringe Mengen des α-Anomers umfassen und kann deshalb durch Silica-Gelchromatographie oder Rekristallisierung gereinigt werden, um nur das ß-Anomer zu erhalten; die Schutzgruppe kann dann eliminiert werden, beispielsweise durch Reduktion, Hydrolyse oder Alkoholyse, um 2'-Desoxy-ß-adenosin (I) zu erhalten. Die Ausbeute, basierend auf der Verbindung (V), kann 40% oder darüber betragen.
- Die nachfolgende Verbindung wird nunmehr anhand des nachfolgenden Beispiels näher veranschaulicht. Die Erfindung ist jedoch nicht auf dieses Beispiel beschränkt.
- Die in einem 500-ml-Dreihalskolben (ausgestattet mit einem Rückflußkühler, einem Thermometer und einem Rührgerät) enthaltene Luft wurde durch Stickstoffgas ersetzt. Anschließend wurden in den Kolben 27,9g (100mMol) N&sup6;,N&sup9;-Bistrimethylsilyladenin (synthetisiert aus Adenin gemäß dem Verfahren von T. Nishimura und I. Iwai, Chem. Pharm. Bull., 12, 352 (1964)), 4,5g (45mMol) Triethylamin und 200ml 1,2,4-Trichlorbenzol zur Bildung einer Lösung gegeben.
- 21,5g (50mMol) 3,5-Bis(4-chlorbenzoyloxy)-2-desoxy-α-D-ribofuranosylchlorid (synthetisiert aus 2-Desoxyribose gemäß dem Verfahren von J.J. Fox, N.C. Yung, 1. Wempen und M. Hoffer, J. Am. Chem. Soc., 83, 4066 (1961)) wurden zur Lösung unter Rühren zugegeben, und die Kondensation wurde bei Raumtemperatur 10 Stunden lang durchgeführt.
- Nach Abschluß der Reäktion wurden 100ml Wasser zur Reaktionsmischung zugegeben, um das Adenin abzutrennen. Nach der Wiedergewinnung des Adenins wurde die erhaltene organische Schicht eingeengt, um 13,2g Roh-3',5'-Bis(4-chlorbenzoyloxy)-2'-desoxyadenosin zu erhalten.
- Dieses Produkt war eine Mischung sowohl aus dem α-Anomer als auch dem ß-Anomer im Verhältnis von ungefähr 10:90.
- Dieses Rohprodukt wurde durch Silica-Gelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittels aus einer Mischung von Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis 100:5) gereinigt, um 12,1g (Ausbeute 46%) 3',5'-Bis-(4-chlorbenzoyloxy)-2'-desoxy- ß-adenosin zu erhalten, das kein α-Anomer enthielt.
- Spezifische Drehung: [α]20D= -4,54
- ¹H-NMR-Spektrum (500MHz, CDCl&sub3;+D&sub2;O)
- (ppm) 2,83, 3,44 (m, ddd, 2H, H-2')
- 4,62 (m, 1H, H-4')
- 4,68, 4,77 (dd, dd, 2H, H-5')
- 5,84 (dt, 1H, H-3')
- 6,51 (dd, 1H, H-1')
- 7,44 - 8,01 (m, 8H, aromatisches Ringproton)
- 8,32 (S, 1H, H-8)
- 12,1g (23mMol) 3',5'-Bis(4-chlorbenzoyloxy)-2'-desoxy-ß-adenosin wurden in 200ml Methanol in einem mit einem Rückflußkühler, einem Thermometer und einem Rührer ausgestatteten Dreihalskolben mit einem Volumen von 500ml gelöst, und zur Lösung wurden 20ml an konzentriertem Ammoniak zugegeben. Man ließ die Lösung während 24 Stünden auf Raumtemperatur abkühlen.
- Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter verringertem Druck eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Nach Waschen der Lösung mit Chloroform wurde die wäßrige Schicht unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus dem Wasser rekristallisiert, um 5,5g (Ausbeute 89%) 2'-Desoxy-ß-adenosin zu erhalten.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 2'-Desoxy-ß-adenosin der
Formel (I):
dadurch gekennzeichnet,
daß ein Derivat von 1-α-Halogen-2-desoxyribose der
nachfolgenden Formel (V):
(wobei R¹ und R² geschützte Hydroxyl-Gruppen und
X ein Halogenatom sind)
umgesetzt wird mit einem Adeninderivat der allgemeinen
Formel (IV):
(wobei R³ eine Triorganosilyl-Gruppe ist)
in Gegenwart einer Stickstoffbase der allgemeinen Formel
(III):
(R&sup4;)nNH(&sub3;-n) (III)
(wobei R&sup4; eine Alkyl-Gruppe oder eine Triorganosilyl-
Gruppe, und n ein Ganzzahliges von Null bis drei sind)
in 1,2,4-Trichlorbenzol als Lösungsmittel, um 3',5'-
disubstituiertes-2-Desoxy-p-adenosin der nachfolgenden
allgemeinen Formel (II):
(wobei R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen
aufweisen) zu erhalten
und die Schutzgruppen dieser Verbindung anschließend
eliminiert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹ und R² des
1-α-Halogen-2-desoxyribose-Derivats (V) Aralkyl-Gruppen,
Acyl-Gruppen, Alkyloxycarbonyl- oder Arylcarbonyl-Gruppen
sind.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2,
wobei 1 Äquivalent der Verbindung (V) mit 2-10
Äquivalenten der Verbindung (IV) kondensiert wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
wobei die Kondensation der Verbindungen (IV) und (V) bei
einer Temperatur von 0-50ºC durchgeführt wird.
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|---|---|---|---|
| JP63313017A JPH02160799A (ja) | 1988-12-13 | 1988-12-13 | ２′−デオキシ−β−アデノシンの製造法 |
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|---|---|
| DE68922900D1 DE68922900D1 (de) | 1995-07-06 |
| DE68922900T2 true DE68922900T2 (de) | 1995-10-12 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPH02160799A (de) |
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|---|---|---|---|---|
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