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DE68922583T2 - 2(1H)-Chinolinon-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. - Google Patents

2(1H)-Chinolinon-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

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DE68922583T2
DE68922583T2 DE68922583T DE68922583T DE68922583T2 DE 68922583 T2 DE68922583 T2 DE 68922583T2 DE 68922583 T DE68922583 T DE 68922583T DE 68922583 T DE68922583 T DE 68922583T DE 68922583 T2 DE68922583 T2 DE 68922583T2
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DE
Germany
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quinolinone
piperazinyl
dihydro
compound
carbonyl
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DE68922583T
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Kiyotaka Ito
Masayuki Kato
Shigetaka Nishino
Hisashi Takasugi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf 2(1H)-Chinolinon-Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze; diese Erfindung bezieht sich insbesondere auf 2(1H)-Chinolinon- Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, die pharmakologische Aktivitäten aufweisen, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf eine sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung.
  • 2(1H)-Chinolinon-Derivate, die durch einen 1-Piperazinyl- Rest substituiert sind, sind bereits aus "Chem. Abstr." 99 (1983), Nr. 158 276 y, und EP-A-0 255 134 bekannt. Diese bekannten Verbindungen sind verwendbar als Coronar-Vasodilatatoren und als cardiotonische Mittel zur Heilung und Behandlung verschiedener Herzerkrankungen.
  • Außerdem sind in GB-A-2 086 896 2(1H)-Chinolinon-Derivate der Formel beschrieben
  • die ebenfalls durch einen 1-Piperazinyl-Rest substituiert sind und als cardiotonische Mittel verwendbar sind. Die in diesem Dokument beschriebenen Verbindungen (Ia), die den nächstliegenden Stand der Technik darstellen, unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) hauptsächlich in bezug auf die Bedeutung von R¹, die gemäß der vorliegenden Erfindung ein kondensierter Pyridyl-Substituent anstelle eines Pyridyl-Substituenten ist, wie er in dem Stand der Technik beschrieben ist.
  • Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, nützliche (brauchbare) 2(1H)-Chinolinonverbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, die cardiotonische und hypotensive Aktivitäten aufweisen und die Fähigkeit haben, die Herzfrequenz zu vermindern, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und sie als aktive Bestandteile (Wirkstoffe) enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen.
  • Die den Gegenstand der Erfindung bildenden 2(1H)-Chinolinonverbindungen können durch die folgende allgemeinen Formel (I) dargestellt werden:
  • worin bedeuten:
  • R¹ Imidazopyridyl, Thiazolyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Dihydroisochinolyl, Tetrahydroimidazopyridyl oder Tetrahydrochinolyl, von denen jedes substituiert sein kann durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, Hydroxy und Oxo,
  • R² Wasserstoff, C2-C&sub6;-Alkyl oder Halogen,
  • A eine Einfachbindung oder eine Gruppe der Formel, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus
  • worin X für eine Einfachbindung oder für C&sub1;-C&sub6;-Alkyen und X¹ für C&sub1;-C&sub6;-Alkylen stehen, und
  • eine dicke durchgezogene Linie ein Einfachbindung oder eine Doppelbindung.
  • Die erfindungsgemäßen 2(1H)-Chinolinonverbindungen weisen nützliche pharmakologische Aktivitäten, insbesondere cardiotonische und hypotensive Aktivitäten und die Fähigkeit auf, die Herzfrequenz zu vermindern. Sie können für die therapeutische Behandlung und/oder Prävention von Herzerkrankungen und Hypertension bei Menschen und Tieren, insbesondere für die Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Herzklappen-Erkrankung, Vorhof-Fibrillation, Vorhoff-Flattern, paroxysmale Vorhof-Tachycardie und Hypertension verwendet werden. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich (verwendbar) als therapeutisches und/oder präventives Mittel für periphere Kreislauferkrankungen, Arrhythmien, Angina pectoris und Myocardiopathie.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ihr Salz kann nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in den folgenden Reaktionsschemata erläutert werden. Verfahren 1 oder ihr reaktionsfähiges Derivat oder ein Salz davon oder ihr Salz oder ihr Salz Verfahren 2 Reduktion oder ihr Salz Verfahren 3 Reduktion oder ihr Salz
  • worin R³ steht für Carboxy, verestertes Carboxy oder Acyloxycarbonyl, R&sup4; steht für Nitro, Hydroxyamino oder Nitroso und R¹, R², X¹, A und eine dicke durchgezogene Linie jeweils wie oben definiert sind.
  • In der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden geeignete Beispiele für die verschiedenen Definitionen, die innerhalb des Rahmens der Erfindung liegen, nachstehend näher erläutert.
  • Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;" steht für eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn nichts anderes angegeben ist.
  • Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" und ein geeigneter "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Rest" in den Ausdrücken "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy", "C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio" und "C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino" können sein ein gerader (unverzeigter) oder verzweigter Rest wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl, wobei C&sub1;-C&sub4;-Alkyl der bevorzugte Rest ist.
  • Ein geeignetes "Halogen" kann sein Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Ein geeignetes "Ar(C&sub1;-C&sub6;-alkoxy)" kann sein substituiertes oder unsubstituiertes Mono- oder Di- oder Tri-phenyl(C&sub1;- C&sub6;-alkoxy) wie Benzyloxy, Phenethyloxy, Benzhydryloxy, Nitrobenzyloxy und Tolylmethoxy.
  • Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylamino" ist beispielsweise Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino, Valerylamino und Isovalerylamino, ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylamino" ist beispielsweise Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, Butoxycarbonylamino und tert-Butoxycarbonylamino, ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylamino" ist beispielsweise Mesylamino, Ethylsulfonylamino und Propylsulfonylamino, ein geeignetes "Arylsulfonylamino" ist beispielsweise Phenylsulfonylamino und Tosylamino.
  • Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkylen" kann sein ein gerades (unverzeigtes) oder verzweigtes Alkylen, wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Methylethylen, Tetramethylen, Pentamethylen und Hexamethylen, wobei C&sub1;-C&sub4;-Alkylen das bevorzugte Alkylen ist.
  • Ein geeigneter Esterrest in dein Ausdruck "verestertes Carboxy" kann sein C&sub1;-C&sub6;-Alkylester [wie Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester und Hexylester], C&sub1;-C&sub6;-Alkenylester [wie Vinylester und Allylester], C&sub1;-C&sub6;-Alkinylester [wie Ethinylester und Propargylester], C&sub1;-C&sub6;-Cycloalkylester [wie Cyclopropylester, Cyclobutylester und Cyclohexlyester], C&sub1;-C&sub6;-Cycloalkenylester [wie Cyclobutenylester, Cyclopentenylester und Cyclohexenylester], aromatischer Ester [wie Phenylester, Naphthylester, Thienylester und Furanylester], Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkylester [wie Benzylester, Phenethylester, Nitrobenzylester, Thenylester und Furfurylester].
  • Ein geeignetes "Acyl" in dem Ausdruck "Acyloxycarbonyl" kann sein ein aliphatisches Acyl, ein aromatisches Acyl [wie Benzoyl und Naphthoyl), ein heterocyclisches Acyl [wie Thenoyl und Furoyl].
  • Das "aliphatische Acyl" kann ein gesättigtes oder ungesättigtes, acyclisches oder cyclisches Acyl sein, wie C&sub1;-C&sub6;- Alkanoyl [z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovalery, Pivaloyl und Hexanoyl], C&sub1;-C&sub6;- Alkansulfonyl [z.B. Mesyl, Ethansulfonyl und Propansulfonyl], C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl [z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl].
  • Für einen geeigneten Esterrest in dem Ausdruck "di-verestertes Phosphono" kann Bezug genoinmen werden auf den Esterrest, wie er beispielhaft für "verestertes Carboxy" angegeben ist.
  • In dieser Hinsicht können die Estergruppen des di-veresterten Phosphono-Restes gleich oder verschieden sein.
  • Ein geeignetes "substituiertes Phosphoniumsalz" kann sein das Phosphoniumsalz, wie es üblicherweise bei der Wittig- Reaktion verwendet wird [z.B. Triphenylphosphoniumbromid und Tri-(n-butyl)phosphoniumchlorid].
  • Ein geeignetes "Imidazopyridyl" kann sein
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindung (I) sind konventionelle nicht-toxische Salze und sie umfassen ein anorganisches Basensalz, wie ein Alkalimetallsalz [z.B. ein Natriumsalz und ein Kaliumsalz], ein Erdalkalimetallsalz [z.B. ein Calciumsalz und ein Magnesiumsalz], ein Aluminiumsalz, ein organisches Säureadditionssalz [z.B. ein Formiat, Acetat, Trifluoroacetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat], ein anorganisches Säureadditionssalz [z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobroinid, Sulfat und Phosphat], ein Additionssalz mit einer sauren Aminosäure [z.B. ein Asparaginsäuresalz und ein Glutaminsäuresalz].
  • Bezüglich der erfindungsgemäßen 2 (1H)-Chinolinon-Verbindungen (I) ist klar, daß wegen des (der) asymmetrischen Kohlenstoffatoms (Kohlenstoffatome) optische Isomere existieren können und diese Isomeren liegen ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) werden nachstehend näher erläutert.
    • Verfahren 1
  • Die Zielverbindung (I) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (II) oder ihres reaktionsfähigen Derivats oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung (III) oder ihrem Salz.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird auf zweierlei Weise durchgeführt.
  • Wenn A in der Verbindung (II) steht für -X-CO-:
  • Geeignete Salze der Verbindung (II) und ihres reaktionsfähigen Derivats können sein ein Basensalz, beispielsweise ein Alkalimetallsalz (wie ein Natriumsalz und ein Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calciumsalz und ein Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz, ein organisches Basensalz (wie ein Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz und N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz) und ein Säureadditionssalz, wie es beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden ist.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (III) kann Bezug genommen werden auf die Säureadditionssalze, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Als geeignete reaktionsfähige Derivate können genannt werden Säurehalogenide, Säureanhydride, aktive Amide und aktive Ester. Geeignete Beispiele sind Säurehalogenide, wie Säurechlorid und Säurebromid, gemischte Säureanhydride mit verschiedenen Säuren (z.B. substituierte Phosphorsäure, wie Dialkylphosphorsäure, Schwefelsäure, aliphatische Carbonsäure und aromatische Carbonsäure), symmetrische Säureanhydride, aktive Amide mit verschiedenen Imidazolen und aktive Ester, wie Cyanomethylester, Methoxymethylester, p- Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorophenylester, Phenylazophenylester, Carboxymethylthioester und N-Hydroxysuccinimidester. Die Art dieser reaktionsfähigen Derivate kann ausgewählt werden in Abhängigkeit von der Art der Acylgruppe, die eingeführt werden soll.
  • Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Pyridin, Diethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Acetonitril, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Für den Fall, daß die Verbindung (II) in Form der freien Säure oder in der Salzform verwendet wird, ist es bevorzugt, die Reaktion durchzuführen in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid; N,N'-Carbonylbis-(2-methylimidazol); Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid), Phosphortrichlorid; Diphenylphosphorylazid; Thionylchlorid, Oxalylchlorid; niederes Alkylhalogenformiat [z.B. Ethylchloroformiat und Isopropylchloroformiat); Triphenylphosphin; 1-(p-Chlorobenzolsulfonyloxy)-6-chloro-1H-benzotriazol; dem sogenannten Vilsmeier- Reagens, hergestellt durch Umsetzung von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Trichloromethylchloroformiat, Phosphoroxychlorid und Oxalylchlorid.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt werden.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, oder in Gegenwart einer organischen Base, beispielsweise eines tertiären Amins, wie Triethylamin, Pyridin, oder N,N-Dimethylanilin, durchgeführt.
  • Wenn A in der Verbindung (II) steht für eine Einfachbindung,
  • Als geeignete reaktionsfähige Derivate können genannt werden eine Säurerest-Verbindung, beispielsweise ein Halogenid [wie ein Chlorid, Bromid, Fluorid und Jodid], ein Sulfonat [wie ein Mesylat, Tosylat und Phenylsulfonat].
  • Als geeignete Beispiele für die Salze der Verbindung (II) können die gleichen Salze genannt werden, wie sie für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, in einem Alkohol (wie Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol), in Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan oder irgendeinem anderen konventionellen Lösungsmittel, das diese Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder in einer Mischung davon durchgeführt.
  • Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt, obgleich die Reaktionstemperatur nicht kritisch ist.
  • Diese Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, oder in Gegenwart einer organischen Base, beispielsweise eines tertiären Amins, wie Triethylamin, Pyridin oder N,N-Dimethylanilin, durchgeführt werden.
  • Diese Reaktion kann auch in Gegenwart eines Alkalimetallhalogenids, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid, durchgeführt werden.
    • Verfahren 2
  • Die Zielverbindung (I) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (IV) oder ihr Salz einer Reduktion unterwirft.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (IV) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (II) in dem Verfahren 1 angegeben worden sind, wenn A in der Verbindung (II) für -X-CO- steht.
  • Die erfindungsgemäße Reduktion wird durchgeführt durch chemische Reduktion oder katalytische Reduktion.
  • Geeignete Reduktionsmittel, die bei der chemischen Reduktion verwendet werden können, sind eine Kombination aus einem Metall [wie Zinn, Zink und Eisen] oder einer Metallverbindungen [wie Chromchlorid und Chromacetat] und einer organischen oder anorganischen Säure [wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoroessigsäure, p- Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure].
  • Geeignete Katalysatoren, die bei der katalytischen Reduktion verwendet werden können, sind konventionelle Katalysatoren, z.B. ein Platinkatalysator [beispielsweise eine Platinplatte, Platinschwamm, Platinmohr, kolloidales Platin, Platinoxid und Platindraht], ein Palladiumkatalysator [z.B. Palladiumschwamm, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat und Palladium auf Bariumcarbonat], ein Nickelkatalysator [z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxid und Raney-Nickel], ein Kobaltkatalysator [z.B. reduziertes Kobalt und Raney-Koabaltj, ein Eisenkatalysator [z.B. reduziertes Eisen und Raney-Eisen], ein Kupferkatalysator [z.B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer und Ullman-Kupfer].
  • Die Reduktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Wasser, in einem Alkohol [wie Methanol, Ethanol und Propanol], in N,N-Dimethylformamid oder in einer Mischung davon. Außerdem können für den Fall, daß die für die chemische Reduktion verwendeten obengenannten Säuren flüssig sind, diese auch als Lösungsmittel verwendet werden. Außerdem kann ein geeignetes Lösungsmittel, das bei der katalytischen Reduktion verwendet wird, das obengenannte Lösungsmittel sein und es können auch andere konventionelle Lösungsmittel sein, wie Diethyläther, Methylenchlorid, Dioxan und Tetrahydrofuran oder eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur bei dieser Reduktion ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Bei der erfindungsgemäßen Reaktion kann eine Verbindung der Formel oder ihr Salz
  • worin R¹, R², R³ und A jeweils wie oben definiert sind, erhalten werden je nach den Reaktionsbedingungen und je nach Art von R³ und in diesem Fall wird die Verbindung (V) oder (VI) oder ein Salz derselben außerdem einer Lactambildungsreaktion unterworfen unter Bildung der Verbindungen (I) oder ihres Salzes.
  • Dieser Fall liegt ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen (V) oder (VI) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (IV) angegeben worden sind.
  • Die erfindungsgemäße Lactambildungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt.
  • Eine geeignete Säure kann umfassen eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure) und eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure).
  • Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Wasser, in einem Alkohol [wie Methanol und Ethanol], in Dioxan, einer Mischung davon oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Als Lösungsmittel kann auch eine flüssige Säure verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.
    • Verfahren 3
  • Die Zielverbindung (Ib) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (Ia) oder ihr Salz einer Reduktion unterwirft.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen (Ia) und (Ib) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Die Reduktion wird vorzugsweise durch chemische Reduktion durchgeführt.
  • Geeignete Reduktionsmittel für die Verwendung in der erfindungsgemäßen Reduktion sind eine Metallhydrid-Verbindung, z.B. eine Aluminiumhydrid-Verbindung [wie Lithium- tri-t-butoxyaluminumhydrid], eine Borhydridverbindung [wie Natriumborhydrid] oder ein Aluminiumalkylat [wie Aluminiumisopropylat].
  • Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Wasser, in einem Alkohol [wie Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol], in Chloroform oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder in einer Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt werden.
  • Die Ausgangsverbindung (IV) ist neu und kann nach den folgenden Verfahren hergestellt werden: Verfahren A oder ihr reaktionsfähiges Derivat oder ein Salz derselben oder ihr Salz Verfahren B oder ihr Salz
  • worin B steht für Carboxy, verestertes Carboxy, di-verestertes Phosphono oder substituiertes Phosphoniumsalz und R¹, R², R³, R&sup4; und A wie oben definiert sind.
  • Die obengenannten Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung (IV) werden nachstehend näher erläutert.
    • Verfahren A
  • Die Verbindung (VIII) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (II) oder ihres reaktionsfähigen Derivats oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung (VII) oder ihrem Salz.
  • Geeignete Salze für die Verbindung (II) und ihr reaktionsfähiges Derivat und geeignete reaktionsfähige Derivate sind in dem Verfahren 1 erläutert.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (VII) kann Bezug genommen werden auf die Säureadditionssalze, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Die geeigneten Salze der Verbindung (VIII) können die gleichen sein wie sie oben beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion kann auf praktisch die gleiche Weise wie das Verfahren 1 durchgeführt werden und deshalb wird bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen (z.B. Lösungsmittel und Reaktionstemepratur) dieser Reaktion Bezug genommen auf diejenigen, wie sie in dem Verfahren 1 erläutert worden sind.
    • Verfahren B
  • Die Verbindung (IV) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindungen (IX) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (VIII) oder ihrem Salz.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (IX) kann Bezug genommen werden auf ein Basensalz, wie es beispielhaft für die Verbindung (II) in dem Verfahren 1 angegeben worden ist, wenn A in der Verbindung (II) steht für -X-CO-.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen (IV) und (VIII) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt, beispielsweise eines Alkalimetalls (wie Natrium und Kalium), eines Erdalkalimetalls (wie Magnesium und Calcium), eines Hydroxids oder Carbonats davon, eines Alkalimetallhydrids (wie Natriumhydrid), eines Alkalimetallamids (wie Natriumamid), eines Erdalkalimetallhydrids (wie Calciumhydrid), eines Alkalimetallalkylats (wie Natriummethylat, Natriumethylat und Kalium-tert-butylat), eines Erdalkalimetallalkylats (wie Magnesiummethylat und Magnesiumethylat), eines C&sub1;-C&sub6;- Alkylalkalimetalls (wie n-Butyllithium), eines Trialkylamins (wie Trimethylamin und Triethylamin), von Pyridin, Piperidin, Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.0]octan und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
  • Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Wasser, in einem Alkohol (wie Methanol und Ethanol), in Chloroform, Methylenchlorid, Nitromethan, Benzol, Tetrahydrofuran, Diethyläther, N,N- Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Die Reaktionstemepratur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt werden.
  • Die nach den obengenannten Verfahren erhaltenen Verbindungen werden unter Anwendung eines konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Pulverisierung, Umkristallisation, Säulenchromatographie und Umfällung, isoliert und gereinigt.
  • Die neuen 2(1H)-Chinolinon-Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze weisen cardiotonische und hypotensive Aktivitäten auf und sie haben die Fähigkeit, die Herzfrequenz herabzusetzen und sie sind geeignet für die therapeutische Behandlung und/oder Prävention von Herzerkrankungen (wie Herzinsuffizienz, Herzklappen-Erkrankung, Vorhof-Fibrillation, Vorhoff-Flattern und paroxysmale Vorhof-Tachycardie) und Hypertension. Außerdem ist die erfindungsgemäße Verbindung (I) geeignet als therapeutisches und/oder präventives Mittel für periphere Kreislauferkrankungen, Arrhythmien, Angina pectoris und Myocardiopathie.
  • Für therapeutische Zwecke kann die erfindungsgemäße Verbindung (I) und ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben in Form eines pharmazeutischen Präparats verwendet werden, das eine der genannten Verbindungen als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, beispielsweise einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Exzipienten, der für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können Kapseln, Tabletten, Dragees, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Gewünschtenfalls können in diesen Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere übalicherweise verwendete Additive (Zusätze) enthalten sein.
  • Obgleich die Dosierung der Verbindung (I) in Abhängigkeit von dem Alter und dem Zustand des Patienten variiert, kann eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der Verbindung (I) wirksam sein in bezug auf die Behandlung der obengenannten Erkrankungen. Im allgemeinen können Mengen zwischen 0,1 mg/Körper und etwa 1000 mg/Körper pro Tag verabreicht werden.
  • Zur Erläuterung der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindung (I) sind nachstehend pharmakologische Testdaten einiger repräsentativer Vertreter der Verbindung (I) angegeben.
    • Testverbindunen
  • a) 6-[4-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon
  • b )6-[4-(5-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon
  • c) 6-[4-{2-(2-Methyl-4-thiazolyl)acetyl}-1-piperazinyl]- 2(1H)-chinolinon
  • d) 6-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxochinolin-6-carbonyl)-1- piperazinyl]-2(1H)-chinolinon
    • Test 1 Testverfahren
  • Mischlingshunde beiderlei Geschlechts wurden mit 35 mg/kg, i.p., Natriumpentabarbital anästhesiert. Man ließ die Tiere spontan atmen. Die linke Carotid-Arterie wurde isoliert und es wurde ein mit einer heparinisierten Salzlösung gefüllter Katheter (USCI, #8F) eingeführt und in den linken Ventrikel vorgeschoben. Der Katheter wurde an einen Druckwandler (Nihonkohden, MPU-0,5A) angeschlossen, um den Druck des linken Ventrikels zu messen, aus dem durch Analogie-Berechnung dp/dt max abgeleitet wurde. Zur Messung des systemischen Blutdruckes wurde in die linke Femoralarterie eine Kanüle eingeführt. Der Blutdruck-Impuls wurde verwendet zum Starten eines Herzfrequenz-Messers. Ein anderer Katheter wurde durch die rechte Femoral- Vene in der Vena cava positioniert zur Injektion von Arzneimitteln. Der systemische Blutdruck, der Druck des linken Ventrikels, dp/dt max und die Herzfrequenz wurden gleichzeitig auf einem Polygramm aufgezeichnet (Nihonkohden, RJG-4008).
  • Die Testverbindung wurde gelöst in destilliertem Wasser (0,2 ml/kg) oder Dimethylsulfoxid (0,04 ml/kg) und in die Femoral-Vene injiziert. Die Parameter wurden nach der Dosierung mit denjenigen während der Vordosierungsperiode verglichen.
  • Die Testergebnisse wurden dargestellt als Prozentsatz der dp/dt max-Änderung (dp/dt M.C.), errechnet aus der folgenden Gleichung:
  • dp/dt M.C. (%) = (dp/dt max nach der Dosierung/dp/dt max nach der Dosierung -1) x 100 Testergebnisse Verbindung Dosis (mg/kg)
    • Test 2 Testverfahren
  • Männliche Meerschweinchen vom Hartly-Stamm mit einem Gewicht von 530 bis 600 g wurden durch Ausblutenlassen getötet und das Herz wurde entnommen. Es wurde ein Arterienstreifen entfernt und in ein Organbad gehängt, das 50 ml Tyrode-Lösung enthielt, die bei 30ºC gehalten wurde, und mit einem Gasgemisch von 95 % O&sub2; und 5 % CO&sub2; belüftet. Der Vorhof wurde an ein Spannungsmeßgerät unter einer Anfangsspannung von 0,4 bis 0,6 g angeschlossen. Nachdem eine konstante Notilität erhalten worden war, wurde das Arzneimittel der Badlösung zugesetzt und es wurde der Effekt auf die Kontraktionskraft und die Herzfrequenz 30 min lang beobachtet. Der Effekt wurde ausgedrückt als Prozentwerte vor und nach der Dosierung. Testergebnisse Verbindung Konzentration Kraft Herzfrequenz
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
    • Herstellungsbeispiel 1
  • Zu einer Lösung von 8-Chloro-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (5,08 g) in Essigsäureanhydrid (50 ml) wurde eine Lösung von Salpetersäure (d = 1,40, 2,97 g) in Essigsäure (20 ml) über einen Zeitraum von 10 min unter Rühren und unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wurde 2 h lang bei Umgebungstemperatur und dann 6 h lang bei 5ºCC gerührt und 60 h lang bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Die resultierenden Niederschläge wurden gesammelt, mit Essigsäureanhydrid und danach mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man erhielt 8-Chloro-6-nitro-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon
    • Herstellungsbeispiel 2
  • Auf ähnliche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen erhalten: (1) 8-Methyl-6-nitro-2(1H)-chinolinon (1) 8-Methyl-6-nitro3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon
    • Herstellungsbeispiel 3
  • Zu einer Suspension von 8-Methyl-6-nitro-3,4-dihydro- 2(1H)-chinolinon (25 g), Aktivkohle (8 g) und Eisen(III)chlorid (2,5 g) in Ethanol (700 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (30 g) über einen Zeitraum von 20 min bei 77ºC zugetropft und die Mischung wurde 1 h gerührt Dann wurden Aktivkohle (3 g) und Eisen(III)chlorid (1,5 g) zu der Reaktionsmischung zugegeben und es wurde Hydrazinmono hydrat (10 g) zugetropft. Nach 1,5-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Unlösliche Material wurde mit Ethanol und danach mit einem Gemisch aus Ethanol und Chloroform gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 6-Amino-8-methyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (19,5 g) erhielt.
    • Herstellungsbeispiel 4
  • Die folgenden Verbindungen wurde auf ähnliche Weise wie in Herstellungsbeispiel 3 erhalten: (1) 6-Amino-8-chloro-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (2) 6-Amino-8-methyl-2(1H)-chinolinon
    • Herstellungsbeispiel 5
  • Eine Mischung von 6-Amino-8-methyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (19,4 g), Bis(2-bromoethyl)aminhydrobromid (41 g) und Methanol (140 ml) wurde 13 h lang bei 64ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Natriumcarbonat (5,83 g) zugegeben und die Mischung wurde 9 h lang bei 70ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der resultierende Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen, wobei man erhielt 3,3-Dihydro-8-methyl-6-(1-piperazinyl]-2(1H)-chinolinonhydrobromid (21; 6 g)
    • Herstellungsbeispiel 6
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 5 erhalten: (1) 8-Chloro-6-(1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon-hydrobromid (2) 8-Methyl-6-(1-piperazinyl]-2(1H)-chinolinon-hydrobromid
    • Herstellungsbeispiel 7
  • Eine Mischung von 2-Amino-4-ethylpyridin (3,8 g), Ethyl-3- bromo-2-oxopropionat (6,84 g) und Ethanol (30 ml) wurde 6 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung eingeengt worden war, wurden Wasser (30 ml) und Ethylacetat (30 ml) zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung basisch gemacht und die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel (150 g) unterworfen und mit einer 15 %igen Lösung von Ethylacetat in Chloroform eluiert. Die die Zielverbindung enthaltenden Fraktionen wurden miteinander vereinigt und eingeengt, wobei man erhielt Ethyl-7-ethylimidazo[1,2- a]pyridin-2-carboxylat (1,26 g).
    • Herstellungsbeispiel 8
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 7 erhalten: (1) Methyl-7-carbamoylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carboxylat (2) Ethyl 8-(2-methylbenzyloxy)imidazo[1,2-a]pyridin-2-carboxyat (3) Ethyl-8-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carboxylat (4) Ethyl-7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-carboxylat (5) Ethyl-7-isopropylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carboxylat (6) Ethyl-7,8-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carboxylat (7) Ethyl-8-aminoimidazol[1,2-a]pyridin-2-carboxylat (8) Ethyl-5-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carboxylat (9) Ethyl-5,8-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carboxylat
    • Herstellungsbeispiel 9
  • Zu einer Mischung von Methyl-2-amino-4-methylthiazol-5- carboxylat (3,72 g) und Pyridin (25 ml) wurde über einen Zeitraum von 5 min Mesylchlorid (1,6 ml) unter Kühlen und unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur und 3 h lang bei 4ºCC gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung eingeengt worden war, wurden Ethylacetat (50 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethyläther pulverisiert, wobei man erhielt Methyl-2-mesylamino-4-methylthiazol-5-carboxylat (3,5 g).
    • Herstellungsbeispiel 10
  • Zu einer Suspension von Methyl-7-carbamoylimidazo[1,2- a]pyridin-2-carboxylat (1,5 g), Methylenchlorid (30 ml) und Pyridin (2,7 g) wurde Trifluoressigsäureanhydrid (3,6 g) über einen Zeitraum von 5 min unter Kühlen und unter Rühren zugetropft und die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (30 ml) gegossen und mit einer 5 %igen Methanollösung in Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (50 g) unterworfen und mit einer 20 %igen Lösung von Methanol in Chloroform eluiert. Die die Zielverbindung enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und eingeengt, wobei man erhielt Methyl-7-cyanoimidazo[1,2-a]pyridin-2- carboxylat (0,4 g).
    • Herstellungsbeispiel 11
  • Zu einer Lösung von Ethyl-7-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2- carboxylat (1,1 g) in Ethanol (6 ml) und Wasser (6 ml) wurde Natriumhydroxid (806 mg) bei Umgebungstemperatur zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt. Nach dem Verdampfen des Ethanols wurden die zurückbleibenden Kristalle gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man erhielt 7-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure (0,77 g).
    • Herstellungsbeispiel 12
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 11 erhalten: (1) 8-(2-Methylbenzyloxy)imidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure (2) 8-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure (3) 7-Methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure (4) 7-Isopropylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure (5) 7,8-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure (6) 5,8-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure (7) 5-Ethlimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure (8) 7-cyanoimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure (9) 2-Mesylamino-4-methylthiazol-5-carbonsäure
    • Herstellungsbeispiel 13
  • Eine Mischung von Methyl-6-aminonicotinat (510 mg), Chloroaceton (620 mg) und Ethanol (10 ml) wurde 10 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel entfernt worden war, wurden Ethanol (5 ml) und Wasser (5 ml) zu dem Rückstand zugegeben. Zu der Lösung, die Methyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carboxylat enthielt, wurde Natriumhydroxid (536 mg) zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Ethanol wurde verdampft und die resultierenden Kristalle wurden gesammelt. Eine Suspension der erhaltenen Kristalle in Wasser (3 ml) wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt und die zurückbleibenden Kristalle wurden gesammelt und getrocknet, wobei man erhielt 2-Methylimidazo[1,2- a]pyridin-6-carbonsäure (0,42 g)
    • Herstellungsbeispiel 14
  • Eine Mischung von Ethyl-8-aminoimidazo[1,2-a]pyridin-2- carboxylat (1,8 g), Essigsäureanhydrid (1,6 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurde 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und es wurde Wasser (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und das unlösliche Material wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden Wasser (10 ml) und Ethanol (10 ml) zugegeben und dann wurde Natriumhydroxid (634 mg) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 50 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen neutralisiert. Die zurückbleibenden Kristalle wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man erhielt 8-Acetamidoimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure (786 mg).
    • Herstellungsbeispiel 15
  • (1) Zu eisgekühltem Schwefelkohlenstoff (77 ml) wurden wasserfreies Aluminiumchlorid (61,2 g) und Chloroacetylchlorid (36,5 g) zugegeben und dann wurde 2,3-Dihydro-3,3- dimethylindol-2-on (24,6 g) zugegeben. Die Mischung wurde 10 min lang bei Umgebungstemperatur und 4 h lang bei 35 bis 40ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Dekantieren entfernt und zu dem Rückstand wurde Eiswasser zugegeben. Die resultierenden Kristalle wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man erhielt 5-Chloroacetyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylindol-2-on (37,39 g).
  • F. : 230-233ºC
  • IR (Nujol) : 1725, 1670, 1610 cm&supmin;¹
  • (2) Zu 5-Chloroacetyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylindol-2-on (35 g) wurde Pyridin (140 ml) zugegeben und die Mischung wurde 1,6 h lang bei 85ºC gerührt. Nachdem die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt worden war, wurden die Kristalle durch Filtrieren gesammelt und mit Pyridin und danach mit Diethyläther gewaschen, wobei man erhielt 1-[2- (2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxoindol-5-yl)-2- oxoethyl]pyridiniumchlorid (44,6 g)
  • (3) Zu einer Lösung von Natriumhydroxid (14 g) in Wasser (480 ml) wurde 1-[2-(2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxoindol- 5-yl)-2-oxoethyl]pyridiniumchlorid (44,3 g) zugegeben und die Mischung wurde 1,5 h lang bei 80 bis 85ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die zurückbleibenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man erhielt 2,3- Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxoindol-5-carbonsäure (21 g)
    • Herstellungsbeispiel 16
  • Eine Mischung von 7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure (10,56 g), 1-Hydroxybenzotriazol (8,1 g), 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (11,46 g) und N,N-Dimethylformamid (360 ml) wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurden 1-(3-Formyl-4-nitrophenyl)piperazinhydrochlorid (16,2 g) und Triethylamin (9,1 g) zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang gerührt. Die resultierenden Niederschläge wurden gesammelt, mit Ethylacetat (100 ml x 2) und Wasser (100 ml x 2) gewaschen und getrocknet, wobei man erhielt 1-(3-Formyl-4-nitrophenyl)- 4-(7-methylimidazol[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)piperazin (23,0 g)
    • Herstellungsbeispiel 17
  • Eine Mischung von 1-(3-Formyl-4-nitrophenyl)-4-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)piperazin (22,8 g), Triethylphosphonoacetat (15,6 g), Natriumhydrid (60 %ige Dispersion in Mineralöl) (2,92 g) und N,N-Dimethylformamid (250 ml) wurden 5 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde Ethylacetat (250 ml) zugegeben und die resultierenden Niederschläge wurden gesammelt und mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen, wobei man erhielt 3-[3-[4-(7- Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-6- nitrophenyl)acrylat (18,70 g)
    • Beispiel 1
  • Eine Mischung von 5-Methylimidazol[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure (704 mg), 1-Hydroxybenzotriazol (648 mg), 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimidhydrochlorid (917 mg) und N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde 6-(1-Piperazinyl]-3,4- dihydro-2(1H)-chinolinon (924 mg) zugegeben und die Mischung wurde 10 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel entfernt worden war, wurden zu dem Rückstand eine 5 %ige Lösung von Methanol in Chloroform (30 ml) und Wasser (20 ml) zugegeben und die Mischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 9 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (80 g) unterworfen und mit einer 10 %igen Lösung von Methanol in Chloroform eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Die zurückbleibenden Kristalle wurden aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, wobei man erhielt 6-[4-(5-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)chinolinon (0,8 g)
    • Beispiel 2
  • Eine Mischung von 2-(2-Methyl-4-thiazolyl) essigsäure (628 mg), 1-Hydroxybenzotriazol (648 mg), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (917 mg) und N,N- Dimethylformamid (25 ml) wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurden 6-(1-Piperazinyl]-2(1H)-chinolinon (687 mg) und Triethylamin (1 ml) zugegeben und die Mischung wurde 3 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt worden war, wurden zu dem Rückstand Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) zugegeben und die Mischung wurde gerührt. Das resultierende Öl wurde durch Dekantieren abgetrennt und in Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (80 g) unterworfen und mit einer 3 %igen Lösung von Methanol in Chloroform eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt, der in Ethylacetat/Diethyläther kristallisiert wurde, wobei man erhielt 6-[4-{2-(2-Methyl-4-thiazolyl)acetyl}-1- piperazinyl]-2(1H)-chinolin (0,74 g).
    • Beispiel 3
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 oder 2 erhalten: (1) 6-[4-(5-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-8-chloro-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (2) 6-[4-(1-Methylindol-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4- dihydro-2(1H)-chinolinon (3) 6-[4-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-8-chloro-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (4) 6-[4-(3-Indolecarbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro- 2(1H)-chinolinon (5) 6-[4-(2-Indolecarbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro- 2(1H)-chinolinon (6) 6-[4-(5-Methylindol-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4- dihydro-2(1H)-chinolinon (7) 6-[4-(2-(Methylthiazol-4-carbonyl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (8) 6-[4-(2-Amino-4-ethylthiazol-5-carbonyl-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (9) 6-[4-(2-Benzimidazol-carbonyl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (10) 6-[4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methylthiazol-5- carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)- chinolinon (11) 6-[4-(2-Methylamino-4-ethylthiazol-5-carbonyl)- 1-piperazinyl]-34,dihydro-2(1H)-chinolinon (12) 6-[4-(5-Bromoindol-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-8- methyl-2(1H)-chinolinon (13) 6-[4-(5-Bromoindol-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-8- methyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (14) 6-[4-(5-Chloroindol-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-8- methyl-3,4-dinydro-2(1H)-chinolinon (15) 6-[4-(5-Chloroindol-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-8- methyl-2(1H)-chinolinon (16) 6-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxochinolin-6- carbonyl)-1-piperazinyl]-8-methyl-2(1H)-chinolinon (17) 6-[4-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-8-methyl-2(1H)-chinolinon (13) 6-[4-(7-Methlimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-8-methyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (19) 6-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxoquinolin-6-carbonyl)- 1-piperazinyl]-8-methyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (20) 6-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxochinolin-6-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (21) 6-[4-(7-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinly]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (22) 6-[4-(7,3-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (23) 6-[4-(7-Isopropylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (24) 6-[4-(8-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (25) 6-[4-(8-Acetamidoimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (26) 6-[4-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (27) 6-[4-(2-Methylaminothiazol-4-carbonyl)-1-- piperazinyl]-2(1H)-chinolinon (28) 6-[4-(2-Methylamino-5-(4-pyridyl)thiazol-4- carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)- chinolinon (29) 6-[4-(2,5-Dimethylthiazol-4-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinalinon (30) 6-[4-(5-Indolecarbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro- 2(1H)-chinolinon (31) 6-[4-(8-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-2(1H)-chinolinon (32) 6-[4-(6-Chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (33) 6-[4-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (34) 6-[4-(7-Chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (35) 6-[4-(7-Cyanoimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (36) 6-[4-(6-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (37) 6-[4-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-2(1H)-chinolinon (38) 6-[4-(8-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (39) 6-[4-(5,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (40) 6-[4-(3-Methyl-6-nitroimidazo[1,5-a]pyridin-1- carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)- chinolinon (41) 6-[4-(5-Chloroindol-2-carbonyl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihydro-8-chloro-2(1H)-chinolinon (42) 6-4-(5-Bromoindol-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4- dihydro-2(1H)-chinolinon (43) 6-[4-(5-Bromoindol-2-carbonyl)-1-piperazinyl]- 2(1H)-chinolinon (44) 6-[4-(8-Methlimidazol[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-8-chloro-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (45) 6-[4-(5-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-8-methyl-2(1H)-chinolinon (46) 6-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxochinolin-6-carbonyl)- 1-piperazinyl]-2(1H)-chinolinon (47) 6-[4-(2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxoindol-5- carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)- chinolinon (48) 6-[4-(2,3-Dihydro-2-oxoindol-5-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (49) 6-[4-(5-Chloroindole-2-carbonyl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (50) 6-[4-(5-Hydroxyindol-2-carbonyl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (51) 6-[4-(5-Methoxyindol-carbonyl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (52) 6-[4-(2,4-Dimethylthiazol-5-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (53) 6-[4-(2-Mesylamino-4-methylthiazol-5-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinalinon (54) 6-[4-(2-Methylamino-4-methylthiazol-5-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (55) 6-[4-(2-Methylthioimidazol-4-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (56) 6-[4-(8-(2-Methylbenzyloxy)imidazo[1,2-a]pyridin-2- carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)- chinolinon (57) 6-[4-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylacetyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (58) 6-[4-(5,8-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (59) 6-[4-(2-Imidazo[1,2-a]pyridinecarbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (60) 6-[4-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (61) 6-[4-(5-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (62) 6-[4-(2-Methylaminathiazol-4-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (63) 6-[4-(3-Imidazolecarbonyl)-1-piperazinyl]-3,4- dihydro-2(1H)-chinolinon (64) 6-[4-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (65) 6-[4-(7-Methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (66) 6-[4-(2-(2-Methyl-4-thiazolyl)acetyl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (67) 6-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-methyl-2-oxochinolin- 6-carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)- chinolinon (68) 3,4-Dihydro-6-[4-(1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2- carbonyl)-1-piperazinyl]-2(1H)-chinolinon (69) 3,4-Dihydro-6-[4-(5-methoxybenzimidazol-2- carbonyl)-1-piperazinyl]-2(1H)-chinolinon (70) 6-[4-(7-Methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]- pyridin-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-2(1H)-chinolinon (71) 6-[4-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylacetyl)- 1-piperazinyl]-2(1H)-chinolinon
    • Beispiel 4
  • Zu einer Mischung von 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydro-2(1H)- chinolinon (1,28 g), 4-Chloro-6,7-dimethoxychionazolinhydrochlorid (1,43 g) und N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde Triethylamin (560 mg) zugegeben und die Mischung wurde 8 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und zu dem erhaltenen Rückstand wurden Wasser (20 ml), Tetrahydrofuran (10 ml) und Ethylacetat (10 ml) zugegeben. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (80 g) unterworfen und mit einer 10 %igen Lösung von Methanol in Chloroform eluiert. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden vereinigt und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (60 g) unterworfen und mit einer 5 %igen Lösung von Methanol in Chloroform eluiert. Die Fraktionen, welche die Zielverbindung enthielten, wurden miteinander kombiniert und eingeengt, wobei man erhielt 6-[4-(6,7- Dimethoxychinazolin-4-yl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro- 2(1H)-chinolin (0,8 g)
    • Beispiel 5
  • 1-Chloro-6,7-dimethoxyisochinolin (0,63g) und 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (1,30 g) wurden 1,5 h lang unter Rühren bei 200ºC miteinander gemischt. Die Mischung wurde in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis 10=1) gelöst und einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen (Eluierungsmittel: Methanol in Chloroform, 0 bis 2 % V/V). Die die Zielverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther verrieben, wobei man erhielt 6-[4-(6,7-Dimethoxyisochinolin-1-yl)-1-piperazinyl]- 3,4-diydro-2(1H)-chinolinon (0.44 g).
    • Beispiel 6
  • Eine Mischung von 6,7-Dimethoxy-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,0 g), Methyljodid (1,4 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 1 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das unlösliche Material wurde gesammelt und es wurden 6- (1-Piperazinyl)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (1,04 g), Triethylamin (1,25 ml) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 6 h lang bei 80ºC gerührt und in Wasser (100 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man erhielt 6-[4-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin-1-yl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)chinolinon (0.47 g).
    • Beispiel 7
  • 6-[4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methylthiazol-5-carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (1,2 g) wurde in Ameisensäure (25 ml) gelöst und die Lösung wurde 4 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel entfernt worden war, wurden Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) zu dem Rückfluß zugegeben und die Mischung wurde mit einer 10 %igen wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat auf pH 4,5 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei man erhielt 6-[4-(2-Amino-4-methylthiazol-5-carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro- 2(1H)chinolinon (0,9 g)
    • Beispiel 8
  • Eine Mischung von Ethyl-3-[3-[4-(7-methylimidazo]1,2-a]- pyridin-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-6-nitrophenyl]acrylat (926 mg), 10 % Palladium auf Kohlenstoff (139 mg), Dichlormethan (50 ml) und Methanol (50 m) wurde unter einem Wasserstoffatmosphärendruck bei Umgebungstemperatur 2,5 h lang hydriert. Nach dem Filtrieren wurde Essigsäure (1 ml) zu dem Filtrat zugegeben, das Ethyl-3-[3-[4-(7-methylimidazo]1,2-a]-pyridin-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-6-aminophenyl)propionat und 6-[4-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2- carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)chinolinon enthielt, und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol krisallisiert, wobei man erhielt 6-[4-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (612 mg).
    • Beispiel 9
  • Eine Mischung von 7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-essigsäure (571 mg), 1,1'-Carbonyldiimidazol (535 mg), N,N-Dimethylformamid (4,5 ml) und Chloroform (7,5 ml) wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde eine Lösung von 6-(1-Piperazinyl)-2(1H)-chinolinon (933 mg), Triethylamin (607 mg) und Dimethylsulfoxid (20 ml) zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die resultierenden Niederschläge wurden gesammelt, mit Chloroform gewaschen und in einer 15 %igen Lösung von Methanol in Chloroform (30 ml) und 5 %iger Chlorwasserstoffsäure (5 ml) gelöst. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 9 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (60 g) unterworfen und mit einer 10 %igen Lösung von Methanol in Chloroform eluiert. Die die Zielverbindung enthaltenden Fraktionen wurden miteinander kombiniert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethyläther pulverisiert und getrocknet, wobei man erhielt 6-[4-(7-Methylimidazol[1,2- a]pyridin-2-ylacetyl)-1-piperazinyl]-2(1H)chinolin (0,45 g)
    • Beispiel 10
  • Die folgede Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 erhalten: 3,4-Dihydro-6-[4-(2-benzimidazolylacetyl)-1- piperazinyl]-2(1H)-chinolinon
    • Beispiel 11
  • Eine Mischung von 6-Chloroacetyl-3,4-dihydro-2[1H)-chinolinon (3,3 g), 6-(1-Piperazinyl)-2(1H)-chinolinon (3,11 g), Triethylamin (7,5 ml), Methanol (50 ml) und Chloroform (50 ml) wurde 5 h lang bei 60ºC gerührt und über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Die resultierenden Niederschläge wurden gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man erhielt 6-[4-[2-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)carbonylmethyl]-1-piperazinyl]- 2(1H)chinolinon (2,7 g)
    • Beispiel 12
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11 erhalten: 6-[4-[3-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3- oxopropyl]-1-piperazinyl]-2(1H)-chinolinon
    • Beispiel 13
  • Zu einer Mischung von 6-[4-[2-(2-Oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-yl)carbonylmethyl]-1-piperazinyl]- 2(1H)chinolinon (1,4 g), Methanol (60 ml) und Chloroform (160 ml) wurde Natriumborhydrid (280 mg) über einen Zeitraum von 2 h lang unter Rückfluß zugegeben. Die Mischung wurde 5 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung eingeengt worden war, wurde 5 %ige Chlorwasserstoffsäure (30 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit 20 %igem Ammoniumhydroxid auf pH 9 eingestellt und mit einer 50 %igen Lösung von Methanol in Chloroform (20 ml x 3) gewaschen. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde auf ein Volumen von 10 ml eingeengt und über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Die resultierenden Niederschläge wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man erhielt 6-[4-[2-(2- Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-2-hydroxyethyl]-1- piperazinyl]-2(1H)chinolinon (0,87 g).
    • Beispiel 14
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 13 erhalten: 6-[4-[3-(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-3- hydroxypropyl)-1-piperazinyl]-2(1H)-chinolinon
    • Beispiel 15
  • Eine Lösung von 6-[4-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (1,17 g), Methanol (10 ml) und 1 N Chlorwasserstoffsäure (3 ml) wurde unter vermindertem Druck eingeengt auf ein Volumen von 3 im. Es wurde Methanol (5 ml) zu der Lösung bei 60ºC zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen gelassen, wobei man Kristalle erhielt, die durch Filtrieren gesammelt und getrocknet worden, unter Bildung von 6-[4-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinonmonohydochlorid (0.96g).
    • Beispiel 16
  • Eine Lösung von 6-[4-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)chinolinon (10,1 g), Methanol (100 ml) und 1 N Chlorwasserstoffsäure (52 ml) wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 30 ml eingeengt. Zu der Lösung wurde Methanol (50 ml) bei 60ºC zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen gelassen, wobei man Kristalle erhielt, die durch Filtrieren gesammelt und getrocknet wurden unter Bildung von 6-[4-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon dihydrochlorid (5.7 g).
    • Beispiel 17
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15 erhalten: 6-[4-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon methan-sulfonate
    • Beispiel 18
  • Eine Lösung von 6-[4-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)chinolinon (195 mg) und Maleinsäure (58 mg) in Ethanol (30 ml) wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 3 ml eingeengt. Die Lösung wurde unter Erhitzen auf 60ºC mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen gelassen, wobei man Kristalle erhielt, die durch Filtrieren gesammelt wurden, unter Bildung von 6-[4-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro- 2(1H)chinolinon (0,23 g)
    • Beispiel 19
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 18 erhalten: (1) 6-[4-(5-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chlinolinon (2) 6-[4-(5-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-8-chloro-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (3) 6-[4-(1-Methylindol-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4- dihydro-2(1H)-chinolinon (4) 6-[4-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-8-chloro-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (5) 6-[4-(3-Indolecarbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro- 2(1H)-chinolinon (6) 6-[4-(2-Indolecarbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro- 2(1H)-chinolinon (7) 6-[4-(5-Methylindol-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4- dihydro-2(1H)-chinolinon (8) 6-[4-(2-Methylthiazol-4-carbonyl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (9) 6-[4-(2-Amino-4-ethylthiazol-5-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (10) 6-[4-(2-Benzimidazolecarbonyl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (11) 6-[4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methylthiazol-5- carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)- chinolinon (12) 6-[4-(2-Methylamino-4-ethylthiazol-5-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (13) 6-[4-(5-Bromoindol-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-8- methyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (14) 6-[4-(5-Chloroindol-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-8- methyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (15) 6-[4-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-8-methyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (16) 6-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxochinolin-6-carbonyl)- 1-piperazinyl]-8-methyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (17) 6-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxochinolin-6-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (18) 6-[4-(7-Ethylimidazo[1,2-a]pryidin-2-carbonyl)- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (19) 6-[4-(7,8-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (20) 6-[4-(7-Isopropylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (21) 6-[4-(8-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (22) 6-[4-(8-Acetamidoimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (23) 6-[4-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (24) 6-[4-(2-Methylamino-5-(4-pyridyl)thiazol-4- carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)- chinolinon (25) 6-[4-(2,5-Dimethylthiazol-4-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (26) 6-[4-(5-Indolecarbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro- 2(1H)-chinolinon (27) 6-[4-(6-Chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydo-2(1H)-chinolinon (28) 6-[4-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (29) 6-[4-(7-Chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (30) 6-[4-(7-Cyanoimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (31) 6-[4-(6-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (32) 6-[4-(8-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (33) 6-[4-(5,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (34) 6-[4-(3-Methyl-6-nitroimidazo[1,5-a]pyridin-1- carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)- chinolinon (35) 6-[4-(5-Chloroindol-2-carbonyl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihyro-8-chloro-2(1H)-chinolinon (36) 6-[4-(5-Bromoindol-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4- dihydro-2(1H)-chinolinon (37) 6-[4-(8-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- perazinyl]-8-chlcro-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (38) 6-[4-(5-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-8-methyl-2(1H)-chinolinon (39) 6-[4-(2,3-Dihydro-3,3-dimethyl-2-oxoindol-5- carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)- chinolinon (40) 6-[4-(2,3-Dihydro-2-oxoindol-5-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (41) 6-[4-(5-Chloroindol-2-carbonyl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (42) 6-[4-(5-Hydroxyindol-2-carbonyl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (43) 6-[4-(5-Methoxyindol-2-carbonyl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (44) 6-[4-(2,4-Dimethylthiazol-5-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (45) 6-[4-(2-Mesylamino-4-methylthiazol-5-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (46) 6-[4-(2-Methylamino-4-methylthiazol-5-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (47) 6-[4-(2-Metbylthioimidazol-4-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (48) 6-[4-(8-(2-Methylbenzyloxy)imidazo[1,2-a]pyridin-2- carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)- chinolinon (49) 6-[4-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylacetyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (50) 6-[4-(5,8-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (51) 6-[4-(2-Imidazo[1,2-a]pyridin-carbonyl)-1- perazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (52) 6-[4-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-carbonyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (53) 6-[4-(5-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (54) 6-[4-(2-Methylaminothiazol-4-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (55) 6-[4-(3-Imidazolecarbonyl)-1-piperazinyi]-3,4- dihydro-2(1H)-chinolinon (56) 6-[4-(7-Methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (57) 6-[4-(2-(2-Methyl-4-thiazolyl)acetyl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (58) 6-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-methyl-2-oxochinolin- 6-carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)- chinolinon (59) 6-[4-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (60) 6-[4-(6,7-Dimethoxyisochinolin-1-yl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (61) 6-[4-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin-1-yl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (62) 6-[4-(2-Amino-4-methylthiazol-5-carbonyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (63) 3,4-Dihydro-6-[4-(1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2- carbonyl)-1-piperazinyl]-2(1H)-chinolinon (64) 3,4-Dihydro-6-[4-(5-methoxybenzimidazol-2-carbonyl)- 1-piperazinyl]-2(1H)-chinolinon (65) 3,4-Dihydro-6-[4-(2-benzimidazolylacetyl)-1- piperazinyl]-2(1H)-chinolinon

Claims (9)

1. Verbindung der Formel
worin bedeuten:
R¹ Imidazopyridyl, Thiazolyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Dihydroisochinolyl, Tetrahydroimidazopyridyl oder Tetrahydrochinolyl, von denen jedes durch einen oder mehr Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, Hydroxy und Oxo,
R² Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Halogen,
A eine Einfachbindung oder eine Gruppe der Formel, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus
worin X für eine Einfachbindung oder für C&sub1;-C&sub6;-Alkylen und x¹ für C&sub1;-C&sub6;-Alkylen stehen, und
eine dicke durchgezogene Linie eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,
und ihr pharmazeutisch akzeptables Salz.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin bedeuten:
R¹ Imidazopyridyl, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
R² Wasserstoff,
A -CO- und
eine dicke durchgezogene Linie eine Einfachbindung.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ steht für Imidazo[1,2-a]pyridyl, das durch Methyl substituiert ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, bei der es sich handelt um 6-[4-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-2(1H)chinolinon, sein Monohydrochlorid, sein Dihydrochlorid, sein Methansulfonat oder sein Hemimaleat.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, das umfaßt
a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
R¹-A-OH (II)
worin R¹ und A jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ihres reaktionsfähigen Derivats oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel
worin R² und eine dicke durchgezogene Linie jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind,
oder ihrem Salz unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², A und eine dicke durchgezogene Linie jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ihres Salzes, oder
b) die Durchführung einer Reduktion mit einer Verbindung der Formel
worin bedeuten:
R³ Carboxy, verestertes Carboxy oder Acyloxycarbonyl,
R&sup4; Nitro, Hydroxyamino oder Nitroso und
R¹, R² und A jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind,
oder ihres Salzes unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², A und eine dicke durchgezogene Linie jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ihres Salzes oder
c) die Durchführung einer Reduktion mit einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², X¹ und eine dicke durchgezogene Linie jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ihres Salzes unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², X¹ und eine dicke durchgezogene Linie jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ihres Salzes.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) in Assoziation mit einem pharmazeutisch akzeptablen, im wesentlichen nicht-toxischen Träger oder Exzipienten (Hilfsstoff) enthält.
7. Verbindung nach Anspruch 1 für die Verwendung zur Behandlung von Herzerkrankungen oder Hypertension.
8. Verbindung nach Anspruch 1 für die Verwendung als Arzneimittel.
9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die therapeutische Behandlung von Herzerkrankungen oder Hypertension.
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