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DE68913673T2 - Substituierte Imidazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung. - Google Patents

Substituierte Imidazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung.

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DE68913673T2
DE68913673T2 DE68913673T DE68913673T DE68913673T2 DE 68913673 T2 DE68913673 T2 DE 68913673T2 DE 68913673 T DE68913673 T DE 68913673T DE 68913673 T DE68913673 T DE 68913673T DE 68913673 T2 DE68913673 T2 DE 68913673T2
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Germany
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ethyl
compound according
dihydro
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toxic
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Arja Leena Karjalainen
Arto Johannes Karjalainen
Raimo Einari Virtanen
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Orion Oyj
Original Assignee
Orion Yhtyma Oy
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4(5)-substituierte Imidazolderivate und deren nichttoxische Salze und deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend diese und deren Verwendung.
  • Die Imidazolderivate dieser Erfindung sind neue potente, selektive und langwirkende alpha&sub2;-Rezeptor-Antagonisten und haben die allgemeine Formel:
  • worin bedeuten
  • X -CH&sub2; oder - -
  • R&sub1; H, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder Benzyl, das unsubstituiert sein kann oder substituiert ist durch C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy oder Halogen;
  • R&sub2; H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, OH oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy
  • R&sub3; H, CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub3;, OCH&sub3; oder Hal
  • R&sub4; H, CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub3;, OCH&sub3; oder Hal und Hal Halogen ist,
  • mit dem Proviso, daß dann, wenn R&sub2; H, OH oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, R&sub1; nicht Wasserstoff sein kann, und wenn R&sub2; OH oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy ist, X nicht CO sein kann.
  • Die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen sind auch im Umfang der Erfindung. Die Verbindungen der Formel (I) bilden Säureadditionssalze mit sowohl organischen als auch anorganischen Sauren. Sie können somit viele pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze bilden, z.B. Chloride, Bromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfonate, Formiate, Tartrate, Maleate, Citrate, Benzoate, Salicylate, Ascorbate und dergl.
  • Wertvolle alpha&sub2;-Adrenorezeptor-Antagonisten sind schon früher, z.B. in den europäischen Patentveröffentlichungen Nr. 183492 und 247764 beschrieben worden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind hochselektiv und langwirkende Antagonisten bei alpha&sub2;-Adrenorezeptoren, und sie können besonders wertvoll bei der Behandlung von Diabetes sein.
  • alpha-Adrenorezeptoren kann man auf einer pharmakologischen Basis in zwei Unterklassen einteilen, nämlich alpha&sub1;- und alpha&sub2;-Adrenorezeptoren (s. z.B. Starke & Docherty, J. Cardiovasc. Pharmacol., I, Suppl. 1, 514-523, 1981). Es ist bekannt, daß alpha&sub1;-Adrenorezeptoren postsynaptisch lokalisiert sind, während alpha&sub2;-Adrenorezeptoren sowohl als präsynaptische Nerventerminals und postsynaptisch vorliegen, z.B. in vaskularen weichen Muskeln, Plättchen, pankreatischen β-Zellen, Fettzellen und im zentralen Nervensystem.
  • Die präsynaptischen alpha&sub2;-Rezeptoren modulieren die Freigabe von Noradrenalin mittels eines negativen Feedback-Mechanismus. Wenn somit präsynaptische alpha&sub2;-Adrenorezeptoren stimuliert werden (unter physiologischen Bedingungen durch Noradrenalin) wird die Noradrenalinfreigabe inhibiert. Die Blockade dieser Rezeptoren durch einen alpha&sub2;-Antagonisten erhöht dagegen die Freigabe von Noradrenalin. Man kann daher erwarten, daß der alpha&sub2;-Adrenorezeptor-Antagonismus bei präsynaptischen alpha&sub2;-Rezeptoren von Nutzen bei Erkrankungen ist, von denen man annimmt, daß sie im Zusammenhang mit einem Mangel an bei den postsynaptischen Adrenorezeptoren verfügbaren Noradrenalin stehen. Diese Krankheiten schließen beispielsweise endogene Depressionen ein.
  • Die bestbekannte pharmakodynamische Wirkung, die durch postsynaptische alpha&sub2;-Adrenorezeptoren verursacht wird, ist die Kontraktion von vaskularen weichen Muskeln. Man kann daher erwarten, daß die Blockade von peripheren postsynaptischen alpha&sub2;-Adrenorezeptoren in Blutgefäßen die Gefäße erweitern und zu einem Abfallen des Blutdruckes führt (Ruffulo et al., J. Cardiovasc.Pharm. 10, 100-103, 1987). alpha&sub2;-Blocker können deshalb als antihypertensive Mittel wertvoll sein. Es ist jetzt jedoch deutlich geworden, daß postsynaptische alpha&sub2;-Ädrenorezeptoren auch in einigen anderen physiologischen Funktion signifikant sind.
  • Eine davon ist die Modulation der Insulinfreigabe aus pankreatischen Langerhans-Inseln; die Stimulation von postsynaptisch lokalisierten alpha&sub2;-Adrenorezeptoren in Insel-β-Zellen vermindert die Menge des freigegebenen Insulins in Ansprechung auf eine Glukoseverabreichung (Kato & Nakaki, Trends in Pharmacological Sciences 4, 34-36, 1983). Andererseits ist es bekannt, daß selektive alpha&sub2;-Adrenorezeptoren in der Lage sind, Plasmainsulinniveaus zu erhöhen und damit Blutglukoseniveaus zu erniedrigen (Clague et al., Br. J. Pharmacol. 83, 436P, 1984). Man kann daher erwarten, daß alpha&sub2;-Antagonismus in den pankreatischen β-Zellen ein möglicher Mechanismus für neue antidiabetische Mittel darstellt.
  • Der Lipidmetabolismus in Fettzellen wird auch durch einen Inhibitormechanismus, bei dem alpha&sub2;-Adrenorezeptoren involviert sind, reguliert. alpha&sub2;-Argonisten inhibieren, Antagonisten erhöhen Lipolyse (Parpene et al., Experientia 36, 1413-1414, 1980). Ein alpha&sub2;-Blocker kann daher bei Fettsucht von Nutzen sein.
  • alpha&sub2;-Adrenorezeptoren nehmen auch bei der Plättchenaggregation sein. Es wurde gezeigt, daß alpha&sub2;-Agonisten die Humanplättchen-Aggregation aktivieren, während Antagonisten diese inhibieren (Grant & Schutter, Nature 277, 659-682, 1979). alpha&sub2;-Antagonisten können daher bei pathogenen Zuständen, die mit einer erhöhten Aggregation zusammengehen, z.B. bei Migräne, nützlich sein.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung einer Gruppe von Verbindungen, welche selektive und langwirkende Antagonismen bei alpha&sub2;-Adrenorezeptoren zeigen. Diese Verbindungsgruppe hat beispielsweise eine potente Fähigkeit, die Insulinfreigabe aus den Pankreas zu erhöhen.
  • Bei den Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden Kombinationen der Reste bevorzugt:
  • (i) R&sub3; und R&sub4; sind Wasserstoff, R&sub2; ist Methly oder Methoxy, R&sub1; ist Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Benzyl und X ist -CH&sub2;-;
  • (ii) R&sub3; und R&sub4; sind Wasserstoff, R&sub2; ist OH, R&sub1; ist Methyl oder Ethyl und X ist -CH&sub2;-; oder
  • (iii) R&sub3; und R&sub4; sind Wasserstoff, R&sub2; ist Methyl, R&sub1; ist Methyl oder Ethyl und X ist CO.
  • Bevorzugte Verbindungen schließen ein:
  • 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1-methyl-1H-imidazol
  • 5-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1-methyl-1H-imidazol
  • 1-Ethyl-4-(2-ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol
  • 1-Ethyl-5-(2-ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol
  • 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1- -propyl-1H-imidazol
  • 5-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1- -propyl-1H-imidazol
  • 1-Benzyl-4-(2-ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol
  • 1-Benzyl-5-(2-ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol
  • 2-Ethyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-indanon
  • 2-Ethyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-1-indanon
  • [2,3-Dihydro-2-(1-methyl-1H-imidazol-4yl)-1H-inden-2-yl]-methanol
  • 4-(2,3-Dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1-methyl-1H-imidazol
  • [2-(1-Benzyl-1H-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-methanol
  • 1-Benzyl-4-(2,3-dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol
  • 4-(2,3-Dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol
  • 2-Ethyl-2-[1-(4-chlorobenzyl)-1H-imidazol-4-yl]-1-indanon
  • 2-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-2- -propyl-1-indanon
  • 2-(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl)-2- -propyl-1-indanon
  • 2-(1-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)-2- -propyl-1-indanon
  • 2-(1-Ethyl-1H-imidazol-5-yl)-2- -propy-1-indanon
  • 1-Ethyl-4-(2,3-dihydro-2- -propyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol
  • 4-(2-3-Dihydro-2- -propyl-1H-inden-2-yl)-1-methyl-1H-imidazol
  • [2-(1-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]methanol
  • 1-Ethyl-4(2,3-dihydro-2-mmthoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol
  • 2-Ethyl-2-(1-ethyl-1H-imidazol-4-yl)-1-indanon
  • und deren nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Die nachfolgenden Verbindungen wurden geprüft. Tabelle 1 Name 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1-methyl-1H-imidazol 1-Ethyl-4-(2-ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1- -propyl-1H-imidazol 1-Benzyl-4-(2-ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol 2-Ethyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-indanon [2,3-Dihydro-2-(1H-imidazol-4-yl)-1H-inden-2-yl]-methanol 4-(2,3-Dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1-methyl-1H-imidazol 1-Ethyl-4-(2,3-dihydro-2- -propyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol 4-(2,3-Dihydro-2- -propyl-1H-inden-2-yl)-1-methyl-1H-imidazol [2-(1-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylmethanol 1-Ethyl-4-(2,3-dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol 2-Ethyl-2-(1-ethyl-1H-imidazol-4-yl)-1-indanon
  • Die pharmakologische Äktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde wie folgt bestimmt:
    • 1. alpha&sub2;-Adrenorezeptor-Antagonismus
  • Es ist bekannt, daß bei der Ratte alpha&sub2;-Agonisten eine Pupillenerweiterung (Mydriasis) bewirken, wobei diese Wirkung durch postsynaptische alpha&sub2;-Rezeptoren übertragen wird. Bei einer anästhetisierten Ratte wurde eine Standarddosis von Detomidine intravenös verabreicht. Anschließend daran wurden ansteigende Dosen der untersuchten Antagonisten intravenös injiziert, und die Umkehr der Detomidine-induzierten Mydriasis wurde beobachtet. Der ED50-Wert des Antagonisten, d.h. die Dosis, bei der eine 50 %-ige Umkehr stattfindet, uwrde bestimmt. Beispiele der Ergebnisse dieses Tests werden in Tabelle 2 gezeigt.
  • Die Dauer der alpha&sub2;-Blockierungswirkung der Verbindungen wurde wie folgt bestimmt: Die Antagonisten wurden oral in äquipotenten Dosen an Gruppen von vier Ratten 1, 2, 4, 7 oder 16 Stunden vor der Einleitung der Anästhesie und der Behandlung mit kumulativen i.v. Dosen von Detomidine verabreicht. Durch Berechnen des prozentualen Antagonismus der mydriatischen Wirkung von 0,1 mg/kg Detomidine für jede der vorbehandelten Gruppen wurde eine Zeit-Wirkungs-Beziehung aufgestellt. Dies wiederum erlaubte die Messung der Zeit, bei der die antagonistische Wirkung auf die Hälfte abfiel. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
    • 2. alpha&sub1;-Adrenorezeptor-Antagonismus
  • Um Informationen auch über die Selektivität des Äntagonisten zwischen alpha&sub1;- und alpha&sub2;-Rezeptoren zu erhalten, wurde dessen Fähigkeit zum Inhibieren von alpha&sub1;-Rezeptoren mittels des isolierten Anokokzygeusmuskel (Ratte) bestimmt. Die Referenzsubstanzen waren jetzt Phenylephrine, ein bekannter alpha&sub1;-Agonist, und Prazosin, ein bekannter alpha&sub1;-Antagonist. Zur Bestimmung des alpha&sub1;-Antagonismus wurde mittels Phenylephrine die Muskelkontraktion induziert und der pA&sub2;-Wert der untersuchten Verbindung wurde bestimmt (Arunlakshana & Schild, Br. J. Pharmacol. 14, 48-62, 1959). Beispiele für die Ergebnisse dieses Tests werden auch in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Verbindung Nr. alpha&sub1;-Antagonism. (pA&sub2; vs Phenylephrine) Dauer d.alpha&sub2;-Antagonismus (Stunden) alpha&sub2;-Antagonism. (ED50, ug/kg vs Detomidine) Atipamezole Idazoxan ND nicht bestimmt
    • 3. Potentierung der Insulinfreigabe von isolierten Pankreas
  • Als ein weiteres Modell zum Untersuchen der Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Blockieren von postsynaptischen alpha&sub2;-Adrenorezeptoren und weiterhin, um deren mögliche Brauchbarkeit bei der Antidiabetis-Therapie zu zeigen, wurde die Insulinfreigabe aus isoliertem Rattenpankreas gemessen. Das Pankreas wurde aus Sprague-Dawley-Ratten unter Anästhesie isoliert und in vitro durch desser eigenes Arteriensystem mit physiologischer Kochsalzlösung, enthaltend eine ausreichende Menge an Glukosenkonzentration (11 mM) durchspült zum Induzieren einer moderaten Insulinsekretion (Hillarire-Buys et al., Eur. J. Pharmacol., 117, 253-257, 1985). Proben für die Bestimmung der Insulinkonzentration in dem Perfusat wurden vor und 30 Minuten nach der Zugabe der untersuchten Verbindungen plus Glukose gesammelt. Insulin wurde mittels eines RIA-kit (NOVO) gemessen. Beispiele der Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Behandlung Insulin (ng(ml) in dem Perfusat Kontrolle Atipamezole
  • Die akute Toxizität, LD&sub5;&sub0;, wurde bei Ratten durch orale Verabreichung bestimmt. Der LD&sub5;&sub0;-Wert dieser Verbindungen liegt zwischen 100 bis 200 mg/kg.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen reagieren mit organischen und anorganischen Säuren unter Bildung von zahlreichen pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalzen, z.B. Chloride, Bromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfonate, Formiate, Tartrate, Maleate, Citrate, Benzoate, Salicylate, Ascorbate und dergl. Die Salze haben die gleiche therapeutische Aktivität wie die Base.
  • Die Verbindungen und deren nichttoxische pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können oral, parenteral oder intravenös verabreicht werden. Bei der Behandlung von Diabetis werden die Verbindungen vorzugsweise oral bei einer Tagesdosis von 0,1 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 2 mg/kg verabreicht.
  • Die pharmazeutischen Träger, die typischerweise mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, sind fest oder flüssig und werden im allgemeinen je nach der beabsichtigten Verabreichungsweise ausgewählt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können nach den nachfolgenden Methoden hergestellt werden:
  • 1. Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; Wasserstoff ist, R&sub2; C&sub4;-Alkyl ist und X CO oder CH&sub2; ist, kann man nach der folgenden Methode herstellen: Halogenierung
    • 2. Alkylierung von Stickstoff
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; ein Wasserstoff bedeutet, kann man durch Alkylieren der entsprechenden Verbindungen, worin R&sub1; Wasserstoff ist, mit dem Alkyl- oder Arylalkylhalogenid R&sub1;X (R&sub1; = C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl; X = Halogen) in einem geeigneten Lösungsmittel bei Reaktionstemperaturen zwischen Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren, synthetisieren.
  • Verwendbare Lösungsmittel schließen beispielsweise ein Toluol, Acetaonitril und Niedrigalkylalkohole. Besonders erfolgreich kann die Umsetzung unter Zwei-Phasen-Bedingungen durchgeführt werden. Hier ist eine bevorzugte Kombination von Lösungsmittel eine Natriumhydroxid-Toluol-Mischung in Gegenwart eines Zwei-Phasen-Katalysators, wie Tetrabutylammoniumbromid.
    • 3. Herstellung von Alkoholen
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; OH und X -CH&sub2;- bedeuten, kann man durch Reduktion eines entsprechend substituierten Indencarboxylats (II)
  • mit Lithiumaluminiumhydrid unter Erhalt des entsprechenden Alkohols (III)
  • herstellen. Die Verbindung (III) kann weiterhin N-alkyliert werden mit einem Alkyl- oder Arylalkylhalogenid R&sub1;X (R&sub1; = C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl; X = Halogen) nach der vorher angegebenen Methode unter Erhalt des N-substituierten Alkohols (IV)
  • Geeignete Indencarboxylate der Formel (II) kann man nach dem Verfahren gemäß EP-A-247764 herstellen.
    • 4. Alkylierung von Sauerstoff
  • Die Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkozy und X -CH&sub2;- bedeuten, kann man durch Sauerstoffalkylierung einer Verbindung (IV) mit dem Alkylhalogenid R&sub5;X (R&sub5; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl; X = Halogen) herstellen. Die Alkylierung wird in Gegenwart einer starken Base, z.B. Natriumhydrid in Tetrahydrofuran durchgeführt unter Erhalt der entsprechenden N-substituierten Etherverbindungen (V)
  • (R&sub1; = C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl).
  • Etherverbindungen der Formel (I), bei denen R&sub1; H ist, kann man aus (V), worin R&sub1; substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl bedeutet, herstellen durch Entfernen dieser Benzylgruppe, z.B. mit Natrium in Ammoniak unter Erhalt einer Verbindung (VI)
  • In den nachfolgenden Beispielen, bei denen ¹H und ¹³C NMR- Spektrumverschiebungen vorliegen, wurden die NMR-Spektren mit einem Bruker WB 80 DS Spektrometer unter Verwendung veon Tetramethylsilan als interne Referenz bestimmt, daraus wurden die vorliegenden chemischen Verschiebungen (delta, ppm) ableitend gemessen. Die verwendeten Buchstaben s, d, t und m bedeuten jeweils ein Singulett, Doublett, Triplett oder Multiplett. Im gleichen Zusammenhang wird auch die Anzahl der Wasserstoffatome festgestellt. Die als Basen bezeichneten Verbindungen wurden in Deuterium-Methanol, Deuterium-Aceton und Deuterium-Chloroform untersucht, während die Werte für die Verbindungen, die als Hydrochloride angegeben sind, in Deuterium-Oxid oder Deuterium-Methanol bestimmt wurden. Die Massen-Spektra wurden mit einem Kratos MS 80 RF Autokonsolapparat bestimmt.
    • Beispiel 1 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1-methyl-1H-imidazol
  • 1,0 g 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol (Herstellung wird offenbart in GB 2167408), 4 ml 48 %-iges NaOH, 10 ml Toluol und 0,075 g Tetrabutylammoniumbromid wurden unter Rühren vermischt. Dazu wurden 1,15 g Methyljodid in 3 ml Toluol gegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung auf +40ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt, und dann wurde die Reaktionsmischung gekühlt. Wasser wurde zu der Mischung gegeben und das Produkt wurde durch Extrahieren in Toluol gewaschen. Die Toluollösung wurde mit Wasser gewaschen und abgedampft, wobei man 1 g des Produktes (94 %) erhielt.
  • Das Rohprodukt wurde durch Entspannungs-Chromatographie (Eluiermittel: Methylenchlorid - Methanol 9,5 : 0,5) gereinigt. Das Hydrochlorid des Produktes (Öl) wurde in Ethylacetat hergestellt.
  • MS: 226 (27, M+.), 211 (10, M-CH&sub3;), 197 (M-CH&sub2;CH&sub3;)
  • HCl-Salz, ¹H NMR (80 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 0,82 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH&sub2;C &sub3;), 1,92 (2H, q, J = 7,4 Hz, C &sub2;CH&sub3;), 3,18 und 3,25 (4H, AB g, JAB = 16,5 Hz, Indanring H&sub2; ¹ und H&sub2; ³), 3,87 (3H, s, NCH&sub3;), 7,05-7,30 (4H, m, arom.), 7,39 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,85 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2)
  • HCl-Salz, ¹³C NMR (20 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 9,84 (OFR q), 33,33 (t), 36,27 (q), 44,65 (2t), 48,47 (s), 121,18 (d), 125,45 (2d), 127,75 (2d), 136,74 (d), 141,80 (s), 142,04 (2s)
    • Beispiel 2 1-Ethyl-4- und 5-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol
  • Die Alkylierung von 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch Ethyljodid verwendet wurde. Die Rohausbeute an diesem Produkt betrug 91 %. Die Trennung der Isomeren wurde durch Entspannungs-Chromatographie durchgeführt. Das Hydrochlorid der Produkte wurde in Ethylacetat hergestellt.
    • 1-Ethyl-4-(2-ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol:
  • Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug 206 - 208ºC.
  • MS: 240 (30. M+.), 225 (12, M-CH&sub3;), 211 (100, M-CH&sub2;CH&sub3;), 129 (10), 115 (21)
  • HCl-Salz, ¹H NMR (80 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 0,81 (3H, t, J 7,5 Hz, CH&sub2;C &sub3;), 1,49 (3H, t, J 7,4 Hz, NCH&sub2;C &sub3;), 1,91 (2H, q, J = 7,5 Hz, C &sub2;CH&sub3;), 3,16 und 3,27 (4H, AB q, JAB = 16,6 Hz, Indanring H&sub2; ¹ und H&sub2; ³), 4,20 (2H, q, J = 7,4 Hz, NC &sub2;CH&sub3;), 7,05 - 7,30 (4H, m, arom.), 7,49 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,91 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2)
    • 1-Ethyl-5-(2-ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol:
  • MS: 240 (34, M+.), 225 (14, MCH&sub3;), 211 (100, M-CH&sub2;CH&sub3;), 182 (17, 211-CH&sub2;CH&sub3;), 181 (10), 170 (10), 156 (10), 154 (12), 129 (25), 128 (29), 127 (20), 115 (40), 91 (12), 77 (14)
  • HCl-Salz, ¹H NMR (80 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 0,75 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH&sub2;C &sub3;), 1,63 (3H, t, J = 7,2 Hz, NCH&sub2;C &sub3;), 1,88 (2H, q, J = 7,4 Hz, C &sub2;CH&sub3;), die Mitte des AB-Quartetts ca. 3,3 ppm (4H, H&sub2; ¹ und H&sub2; ³ des Indanrings), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz, NC &sub2;CH&sub3;), 7,05 - 7,33 (4H, m, arom.), 7,41 (1H, d, J = 1,7 Hz, im-4), 9,00 (1H, d, J = 1,7 Hz, im-2)
    • Beispiel 3 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-2-yl)-1- -propyl-1H-imidazol
  • Die Alkylierung von 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-2-yl)-1H-imidazol wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt, jedoch wurde -Propyljodid verwendet. Die Ausbeute betrug 86 %. Das Hauptisomer wurde durch Entspannungs-Chromatographie isoliert, und das Hydrochlorid wurde in Ethylacetat hergestellt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug 219 - 220ºC.
  • MS: 254 (26, M+.) 239 (11, M-CH&sub3;), 225 (100, M-CH&sub2;CH&sub3;), 183 (18), 182 (10), 136 (16), 129 (12), 128 (13), 127 (10), 115 (21)
  • HCl-Salz, ¹H NMR (80 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 0,81 (3H, t, CH&sub2;C &sub3;), 0,91 (3H, t, CH&sub2;C &sub2;CH&sub3;), 1,68 - 2,13 (4H, m, &sub2;CH&sub3; und CH&sub2;C &sub2;CH&sub3;), 3,18 und 3,27 (4H, AB q, JAB = 16,5 Hz, Indanring und H&sub2; ¹ und H&sub2; ³), 4,13 (2H, t, J = 7,1 Hz, NC &sub2;CH&sub2;-), 7,05 - 730 (4H, m, arom.), 7,48 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,92 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2)
    • Beispiel 4 1-Benzyl-4-(2-ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol
  • Die Benzylierung von 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol wurde gemäß Beispiel 1 durchgeführt mittels Benzylierung mit Benzylchlorid. Die Ausbeute betrug 100 %. Das Hydrochlorid wurde in Ethylacetat hergestellt.
  • Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug 158 - 161ºC.
  • MS: 302 (37, M+.), 287 (8, M-CH&sub3;), 273 (83, M-CH&sub2;CH&sub3;), 182 (23, M-CH&sub2;Ph), 128 (10), 115 (10), 91 (100, C&sub7;H )
  • HCl-Salz, ¹H NMR (80 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 0,78 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH&sub3;), 1,89 (2H, q, J = 7,4 Hz, C &sub2;CH&sub3;), 3,16 und 3,24 (4H, AB q, JAB= 16,4 Hz, Indanring H&sub2; ¹ und H&sub2; ³), 5,36 (2H, s, C &sub2;Ph), 7,04 - 7,28 (4H, m, die aromatischen Protone des Indanring), 7,38 (5H, s, die Protone des Benzolrings), 7,44 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 9,00 (1H, 4, J = 1,5 Hz, im-2)
    • Beispiel 5 2-Ethyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-4- und 5-yl)-1-indanon
  • 20 ml Toluol, 8 ml 48 %iges NaOH, 0,10 g Tetrabutylammoniumbromid und 1,5 g 2-Ethyl-2-(1H-imidazol-4-yl)-1-indanon (hergestellt gemäß EP 183492) wurden in einen Kolben gegeben. Die Mischung wurde auf +40ºC erwärmt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde unter sorgfältigem Rühren 1,4 g Methyljodid tropfenweise zugegeben, und das Rühren wurde 1 Stunde bei +40ºC fortgeführt. Dann wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und Wasser wurde zugegeben. Das Produkt wurde in Toluol extrahiert, die Toluollösung wurde mit Wasser gewaschen und abgedampft. Die Produkte wurden getrennt und durch Entspannungs-Chromatographie gereinigt (Eluiermittel Methylenchlorid - Methanol 9,5 : 0,5). Das Hydrochlorid (Öl) wurde in Ethylacetat hergestellt.
    • 2-Ethyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-indanon:
  • MS: 240 (32, M+.), 225 (15, M-CH&sub3;), 211 (100, M-CH&sub2;CH&sub3;), 115 (13)
  • HCl-Salz, ¹H NMR (80 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 0,85 (3H, verzerrtes t, CH&sub2;C &sub3;), 1,71 - 2,28 (2H, m, C &sub2;CH&sub3;), 3,57 (2H, die Mitte des AB-Quartetts, Indanring CH&sub2;), 3,95 (3H, s, NCH&sub3;), 7,37 - 7,88 (5H, m, arom. und im-5), 8,97 (1H, breites s, im-2)
    • 2-Ethyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-1-indanon:
  • HCl-Salz, ¹H NMR (80 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 0,80 (3H, verzerrtes t, CH&sub2;C &sub3;) 1,8 - 2,3 (2H, m, C &sub2;CH&sub3;), 3,6 (2H, m, der Indanring CH&sub2;), 3,77 (3H, s, NCH&sub3;), 7,4 - 7,9 (5H, m, arom. und im-5), 8,9 (1H, breites s, im-2)
    • Beispiel 6 2-Ethyl-2-[1-(4-chlorobenzyl)-1H-imidazol-4-yl]-1-indanon
  • 2-Ethyl-2-(1H-imidazol-4-yl)-1-indanon und 4-Chlorobenzylchlorid wurden wie in Beispiel 5 beschrieben bei 60ºC umgesetzt. Die Ausbeute betrug 74 %. Das Hydrochlorid wurde in Ethylacetat hergestellt, es hatte einen Schmelzpunkt von 150 - 154ºC.
  • MS: 350 und 352 (26 und 9, M+.), 321 und 323 (51 und 17, M-CH&sub2;CH&sub3;), 225 (8, M-CH&sub2;C&sub6;H&sub4;Cl), 196 (10, 321-CH&sub2;C&sub6;H&sub4;Cl), 125 und 127 (100 und 35, CH&sub2;C&sub6;H&sub4;Cl), 91 (16), 89 (12)
  • HCL-Salz, ¹H NMR (MeOH-d&sub4;): delta 0,82 (3H, verzerrtes t, CH&sub3;), 1,78 - 2,26 (2H, m, -C &sub2;CH&sub3;), 3,50 und 3,57 (2H, AB q, JAB = 18,0 Hz, Indanring H&sub2;³), 5,42 (2H, s, NCH&sub2;-), 7,31 - 7,91 (9H, m, arom. und im-5), 9,09 (1H, d, J = 1,5 Hz)
  • HCl-Salz, ¹³C NMR (MeOH-d&sub4;): delta 9,23 (OFR q), 32,42 (t), 38,45 (t), 53,22 (t oder s), 53,28 (s oder t), 120,45 (d), 125,42 (d), 127,93 (d), 129,32 (d), 130,35 (2d), 131,23 (2d), 134,02 (s), 135,38 (s), 136,14 (s), 136,71 (s), 137,16 (d), 137,26 (d), 153,63 (s) 205,73 (s)
    • Beispiel 7 2-(1-Methyl-1H-imidazol-4 und 5-yl)-2 -propyl-1-indanon:
  • 2-(1H-Imidazol-4-y1)-2- -propyl-1-indanon (hergestellt gemäß EP 183492) und Methyljodid wurden wie in Beispiel 5 beschrieben, umgesetzt. Die Ausbeute betrug 80 %. Die Isomeren wurden durch Entspannungs-Chromatographie (Eluiermittel Methylenchlorid - Methanol 9,5 : 0,5) getrennt. Die Hydrochloridsalze der Isomeren wurden in Ethylacetat hergestellt.
    • 2-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-2- -proply-1-indanon:
  • Das Hydrochlorid lag als Öl vor.
  • HCl-Salz, ¹H NMR (80 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 0,89 (3H, verzerrtes t, -CH&sub2;C &sub3;), 1,02 - 1,44 (2H, m, CH&sub2;C &sub3;CH&sub3;), 1,68 - 2,28 (2H, m, C &sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,57 (2H breites s, Indanring CH&sub2;), 3,93 (3H, s, NCH&sub3;), 7,37 - 7,87 (5H, m, arom. und im-5), 8,93 (1H, breites s, im-2)
  • HCl-Salz, ¹³C NMR (20 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 14,38 (OFR q), 18,95 (t), 36,51 (q), 38,90 (t), 41,32 (t), 52,80 (s), 121,45 (d), 125,27 (d), 127,87 (d), 129,20 (d), 135,17 (s), 136,04 (s), 137,10 (d), 137,38 (d), 153,48 (s), 205,58 (s)
    • 2-(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl)-2- -propyl-1-indanon:
  • MS: 254 (32, M+.), 225 (48, M-CH&sub2;CH&sub3;), 211 (100, M-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 183 (10), 115 (14), 98 (11), 42 (19)
    • Beispiel 8 2-(1-Ethyl-1H-imidazol-4 und 5-yl)-2- -propy1-1-indanon
  • 2-(1H-Imidazol-4-y1)-2- -propyl-1-indanon (hergestellt gemäß EP 183492) und Ethyljodid wurden wie in Beispiel 5 beschrieben, umgesetzt. Die Ausbeute betrug 98 %. Die Isomeren wurden durch Entspannungs-Chromatographie (Eluiermittel Methylenchlorid - Methanol 9,5 : 0,5) getrennt. Die Hydrochloridsalze der Isomeren wurden in Ethylacetat hergestellt.
    • 2-(1-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)-2- -propyl-1-indanon:
  • Schmelzpunkt des Hydrochlorids 180 - 194ºC.
  • HCl-Salz, ¹H NMR (80 MH, MeOH-d&sub4;): delta 0,90 (3H, verzerrtes t, -CH&sub2;CH&sub2;C &sub3;), ca. 1,0 - 1,4 (2H, m, CH&sub2;C &sub2;CH&sub3;), 1,52 (3H, t, J = 7,4 Hz, NCH&sub2;C &sub3;), 1,68 - 2,28 (2H, m, -C &sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,54 und 3,61 (2H, AB q, JAB = 17,8 Hz, Indanring CH&sub2;), 4,26 (2H, q, J = 7,4 Hz, > N &sub2;CH&sub3;) 7,37 - 7,87 (5H, m, arom. und im-5), 8,98 (1H, d, J 1,5 Hz, im-2)
  • HCl-Salz, ¹³C NMR (20 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 14,41 (OFR q), 15,56 (q), 19,07 (t), 38,87 (t), 41,44 (t), 45,98 (t), 52,98 (s), 120,00 (d), 125,42 (d), 127,96 (d) 129,32 (d), 135,35 (s), 136,47 (d und s), 137,23 (d), 153,66 (s), 205,76 (s)
    • 2-(1-Ethyl-1H-imidazol-5-yl)-2- -propyl-1-indanon:
  • MS: 268 (28, M+.), 239 (36, M-CH&sub2;CH&sub3;), 225 (100, M-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 197 (16).
    • Beispiel 9 4-(2,3-Dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1-methyl-1H- imidazol a) [2-3-Dihydro-2-(1H-imidazol-4-yl)-1H-inden-2-yl]methanol
  • 2,8 g LiAlH&sub4; wurden zu 75 g trockenem Tetrahydrofuran in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. 15,0 g Ethyl-2-3-dihydro-2-(1H-imidazol-4-yl)-1H-inden-2-carboxylat (hergestellt gemäß EP 247764) wurden in 150 ml trockenem THF gelöst und langsam tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung zwei Stunden bei Raumtemperatur und dann weitere zwei Stunden bei +40ºC gerührt. Ein Überschuß an LiAlH&sub4; wurde durch langsame Zugabe von Ethylacetat zersetzt. Dann wurde die Mischung in eine verdünnte Salzsäure gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit Methylenchlorid gewaschen und mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Der während der Extraktion gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mehrere Male mit heißem Ethylacetat und Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereint, getrocknet und eingedampft. Das Hydrochlorid des Produktes wurde in Ethylacetat mittels HCl-Ethylacetat hergestellt und hatte einen Schmelzpunkt von 181 - 184ºC.
  • MS: 214 (18, M+.), 196 (10, M-H&sub2;O), 195 (14), 18:3 (100, M-CH&sub2;OH), 175 (19), 162 (46), 145 (10) 133 (13), 129 (13), 128 (10), 121 (14), 120 (18), 115 (24), 91 (27), 77 (16)
  • HCl-Salz ¹H NMR (80 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 3,24 und 3,28 (4H, AB q JAB = 16,2 Hz, Indanring H&sub2; ¹ und H&sub2; ³), 3,68 (2H, s, C &sub2;OH), 7,08 - 7,32 (4H, m, arom.), 7,40 (1H, d, J = 1,4 Hz, im-5(4)), 8,81 (1H, d, J = 1,4 Hz, im-2)
    • b) [2,3-Dihydro-2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1H-inden-2-yl]-methanol
  • Tetrabutylammoniumbromid (0,51 g) und 48 %-ige NaOH-Lösung (26 ml) wurden vermischt. 68 ml Toluol und 6,8 g [2,3-Dihydro-2-(1H-imidazol-4-yl)-1H-inden-2-yl)methanol als Base wurden zugegeben, und die Mischung wurde auf 40ºC erwarmt.
  • 6,4 g Methyljodid wurden tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde drei Stunden bei +40ºC gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung gekühlt, Wasser zugegeben und die Toluolschicht wurde entfernt. Die wäßrige Schicht wurde mit Toluol extrahiert. Die vereinten Toluollösungen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt (Base) wurde aus Aceton kristallisiert, F. 103 - 106ºC. Das Hydrochlorid wurde in Isopropanol-Ethylacetat, F. 224 - 229ºC, hergestellt.
  • MS: 228 (17, M+.), 197 (100, M-CH&sub2;OH), 115 (13), 98 (16)
  • HCl-Salz, ¹H NMR (80 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 3,22 und 3,27 (4H, AB, q, JAB = 16,4 Hz, Indanring H&sub2; ¹ und H&sub2; ³), 3,67 (2H, s, &sub2;OH), 3,89 (3H, s, CH&sub3;), 7,07 - 7,33 (4H, m, arom.), 7,43 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,79 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2)
    • c) 4-(2,3-Dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1-methyl-1H-imidazol
  • Natriumhydrid (0,89 g einer 50 %-igen NaH-Mineralöldispersion, gewaschen mit Pentan) und 10 ml trockenes Tetrahydrofuran wurden in einen Kolben in einer Stickstoffatmosphäre vorgelegt. Die Suspension wurde auf 45 - 50ºC erwärmt und bei dieser Temperatur wurden tropfenweise 1,38 g [2,3-Dihydro-2-(1-methyl-1-imidazol-4-yl)-1H-inden-2-yl]methanol in 4 ml THF und 1,42 g Methyljodid zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung 40 Minuten bei 45ºC gerührt. Dann wurde die Mischung gekühlt und Wasser wurde sehr sorgfältig zugegeben. THF wurde abgedampft, und die Mischung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter gleichzeitigem Kühlen angesäuert. Dann wurde die Mischung mit Ether gewaschen, und die wäßrige Lösung wurde alkalisch gemacht, und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Die Ausbeute betrug 1,24 g (85 %). Das Hydrochlorid wurde in Isopropanol-Ethylacetat hergestellt; F. 177 - 180ºC.
  • MS: 242 (14, M+.), 211 (10, M-OCH&sub3;), I97 (100, M-CH&sub2;OCH&sub3;), 115 (14)
  • HCl-Salz, H NMR (80 MHz, MeOH-d&sub4;), delta 3,26 (4H, s, Indanring H&sub2; ¹ und H&sub2; ³), 3,33 (3H, s, OCH&sub3;), 3,54 (2H, s, -CH&sub2;O-), 3,88 (3H, s, NCH&sub3;), 7,07 - 7,32 (4H, m, arom.), 7,42 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,80 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2)
  • HCl-Salz, ¹³C NMR (20 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 36,24 (OFR q), 42,26 (2t), 48,07 (s), 59,52 (g), 78,68 (t) 120,91 (d), 125,66 (2d), 127,96 (2d), 136,50 (d), 140,74 (s), 141,52 (2s)
    • Beispiel 10 4-(2-3-Dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol a) [2-(1-Benzyl-1H-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-methanol
  • 0,0237 g Tetrabutylammoniumbromid, 1 ml 48 %-iges NaOH, 5 ml Toluol, 0,58 g [2-3-Dihydro-2-(1H-imidazol-4-yl)-1H-inden-2-yl]methanol-hydrochlorid, hergestellt gemäß Beispiel 9 a) und 0,30 g Benzylchlorid wurden vereint. Die Mischung wurde zwei Stunden bei 60 - 70ºC gerührt. Dann wurde die Mischung gekühlt und Wasser wurde zugegeben, Toluol wurde abgedampft und die wäßrige Lösung wurde unter gleichzeitiger Kühlung angesäuert. Die saure Losung wurde mit Ether gewaschen, und das Produkt wurde als eine ölige Schicht abgetrennt. Das Produkt wurde in Methylenchlorid als Hydrochlorid extrahiert.
  • HCl-Salz, ¹H NMR (80 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 3,23 (4H, s, Indanring H&sub2; ¹ und H&sub2; ³), 3,65 (2H, s, -CH&sub2;O-), 5,38 (2H, s, C &sub2;Ph), 6,99 - 7,30 (4H, m, Indanring H-4, H-5, H-6 und H-7), 7,41 (5H, s, CH&sub2;C&sub6; &sub5;), 7,49 (1H, d, J 1,5 Hz, im-5), 8,96 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2)
    • b) 1-Benzyl-4-(2,3-dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol
  • Die Umsetzung wurde wie in Beispiel 9 c) unter Verwendung vom 1,66 g [2,-(1-Benzyl-1H-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]methanol (Base) und 1,42 g Methyljodid als Ausgangsmaterialien, und von Natriumhydrid (0,84 g einer 50 %-igen Dispersion von NaH in Mineralöl) als Reagenz und von trockenem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgeführt.
  • Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung sorgfältig in Wasser gegossen, THF wurde abgedampft, und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Die Ausbeute betrug 89 %. Das Hydrochlorid wurde in Ethylacetat hergestellt, F. 159 - 163ºC.
  • MS: 318 (18, M+.), 287 (10, M-OCH&sub3;), 273 (87, M-CH&sub2;OCH&sub3;), 182 (12, 273-CH&sub2;Ph), 91 (100, C&sub7;H )
  • HCl-Salz, ¹H NMR (80 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 3,24 (4H, s, der Indanring H&sub2; ¹ und H&sub2; ³), 3,31 (3H, s, CH&sub3;), 3,50 (2H, s, -CH&sub2;O-), 5,37 (2,H, s, C &sub2;Ph), 7,18 (4H, s, der Indanring H-4, H-5, H-6 und H-7), 740 (5H, s, CH&sub2;C&sub6; &sub5;), 7,47 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,93 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2)
    • c) 4-(2,3-Dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol
  • 2,00 g 1-Benzyl-4-(2,3-dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol wurden in 20 ml Toluol gelöst. Die Losung auf -40ºC gekühlt und etwa 20 ml flüssiger Ammoniak wurden zugegeben. Dann wurde metallisches Natrium in kleinen Anteilen zugegeben, bis die blaue Farbe für eine Weile anhielt. Die Umsetzung wurde dann gemäß einer Dünnschicht-Chromatographie vollendet. Festes Ammoniumchlorid wurde zugegeben, Ammoniak wurde abdampfen gelassen und Ethanol und Wasser wurden zugegeben. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wurde wiederum Wasser zugegeben, und die Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die wäßrige Lösung wurde mit LIAV gewaschen und dann alkalisch gemacht. Das Produkt wurde in Toluol (Ausbeute 96 %) extrahiert und aus Ethylacetat kristallisiert, F. 153 - 157ºC. Das Hydrochlorid wurde in Ethylacetat hergestellt, F. 96 - 101ºC.
  • MS: 228 (22, M+.), 195 (12), 183 (100, M-CH&sub2;CH&sub3;), 129 (11), 115 (17)
  • Base ¹H NMR (80 MHz, CDCl&sub3;9: delta 3,21 (4H, s, Indanring H&sub2; ¹ und H&sub2; ³), 3,35 (3H, s, CH&sub3;), 3,55 (2H, s, -CH&sub2;O-), 6,81 (1H, breites s, im-5), 7,17 (4H, s, arom.), 7,54 (1H, breites s, im-2)
  • HCl-Salz, ¹H NMR (80 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 3,28 (4H, s, der Indanring H&sub2; ¹ und H&sub2; ³), 3,34 (3H, s, CH&sub3;), 3,54 (2H, s, -CH&sub2;-), 7,08 - 7,32 (4H, s, arom.), 7,39 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,80 (1H, J = 1,5 Hz, im-2).
    • Beispiel 11 4-(2,3-Dihydro-2- -propyl-1H-inden-2-yl)-1-methyl-1H-imidazol
  • Die N-Methylierung von 4-(2-3-Dihydro-2- -propyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol (hergestellt gemäß GB 2167408) wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt. Das Rohprodukt wurde durch Entspannungs-Chromatographie gereinigt (Eluiermittel Methylenchlorid - Methanol 9,5 : 0,5).
  • Schmelzpunkt des Hydrochlorid: 84 - 86ºC.
  • MS: 240 (28, M+.), 211 (18, M-CH&sub2;CH&sub3;), 197 (100, M-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 115 (16), 98 (22)
  • HCl-Salz, ¹H NMR (80 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 0,75 - 1,36 (5H, m, C &sub2;C &sub3;) 1,78 - 2,01 (2H, m, C &sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,22 (4H, AB q, der Indanring H&sub2; ¹ und H&sub2; ³), 3,85 (3H, s, NCH&sub3;), 7,04 - 7,29 (4H, m, arom.), 7,35 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,80 (1H, breites s, im-2)
    • Beispiel 12 1-Ethyl-4- und 5-(2,3-dihydro-2- -propyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol
  • Die N-Ethylierung von 4-(2-3-Dihydro-2- -proply-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol wurde wie in Beispiel 2 durchgeführt. Die Reaktionstemperatur betrug 40 - 60ºC. Die Rohausbeute des Produktes betrug 94 %.
    • 1-Ethyl-4-(2-3-dihydro-2- -propyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol:
  • Schmelzpunkt des Hydrochlorids war 205 bis 207ºC.
  • MS: 254 (25, M+.), 225 (16, M-CH&sub2;CH&sub3;), 211 (100, M-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 115 (10).
  • HCl-Salz, ¹H NMR (80 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 0,79 - 1,44 (5H, m, CH&sub2;C &sub2;C &sub3;), 1,49 (3H, t, J = 7,4 Hz, NCH&sub2;C &sub3;), 1,77 - 2,00 (2H, m, C &sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,18 und 3,27 (4H, AB q, JAB = 16,0 Hz, der Indanring H&sub2;¹ und H&sub2;²), 4,21 (2H q, J 7,4 Hz, NC &sub2;CH&sub3;), 7,04 - 7,29 (4H, m, arom.), 7,48 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,92 (1H, breites s, im-2)
    • 1-Ethyl-5-(2,3-dihydro-2- -propyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol:
  • MS: 254 (32, M+.), 211 (100, M-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 115 (13)
    • Beispiel 13 2-Ethyl-2-(1-ethyl-1H-imidazol-4- und 5-yl)-1-indanon
  • Die N-Ethylierung von 2-Ethyl-2-(1H-imidazol-4-yl)-1-indanon wurde wie in Beispiel 5 durchgeführt, wobei jedoch Ethyljodid verwendet wurde. Die Reaktionstemperatur betrug 60ºC und die Reaktionszeit zwei Stunden. Die Gesamtausbeute des Produktes (die Mischung der Isomeren) betrug 98 %. Die Kristallisation der Mischung der Isomeren aus Petrolether ergab reines 2-Ethyl-2-(1-ethyl-1H-imdidazol-4-yl)-1-indanon. Das 1,5-Isomer wurde durch Entspannungs-Chromatographie abgetrennt (Eluiermittel Methylenchlorid-Methanol 9,5 : 0,5)
    • 2-Ethyl-2-(1-ethyl-1H-imidazol-4-yl)-indanon:
  • Der Schmelzpunkt der Base betrug 85 - 88ºC.
  • MS: 254 (28, M+.), 239 (16, M-CH&sub3;), 225 (100, M-CH&sub2;CH&sub3;)
  • Base, ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): delta 9,85 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH&sub2;C &sub3;), 1,41 (3H, t, J = 7,4 Hz, NCH&sub2;C &sub3;), 2,02 (2H, q, J = 7,5 Hz, C &sub2;CH&sub3;), 3,29 und 3,90 (2H, AB q, JAB = 17,6 Hz, der Indanring H³&sub2;), 3,90 (2H, q, J = 7,4 Hz, NC &sub2;CH&sub3;), 6,94 (1H, d, J = 1,3 Hz, im-5), 7,36 (1H, d, J = 1,3 Hz, im-5), 7,32 - 7,77 (4H, m, arom.)
    • 2-Ethyl-2-(1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)-1-indanon:
  • MS: 254 (23, M+.), 225 (100, M-CH&sub2;CH&sub3;), 197 (17), 115 (11)
    • Beispiel 14 1-Ethyl-4-(2,3-dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1H- imidazol a) [2-(1-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]methanol
  • Die N-Ethylierung von [2,3-Dihydro-2-(1H-imidazol-4-yl)-1H-inden-2-yl]methanol wurde gemäß Beispiel 9 b) durchgeführt, wobei jedoch Ethyljodid verwendet wurde. Die Reaktionstemperatur betrug 40 -60ºC. Das Rohprodukt (Base) wurde durch Entspannungs-Chromatographie gereinigt (Eluiermittel Methylenchlorid-Methanol 9,5 : 0,5). Die Ausbeute betrug 93 %. Das Hydrochlorid wurde in Ethylacetat hergestellt, F. 162 - 165ºC.
  • MS: 242 (25, M+.), 211 (100, M-CH&sub2;OH), 182 (12, 211-CH&sub2;CH&sub3;), 129 (10), 128 (10), 127 (10), 115 (21).
  • HCl-Salz, ¹H NMR (80 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 1,52 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH&sub3;), 3,23 und 3,27 (4H, AB q, JAB= 16,4 Hz, der Indanring H&sub2; ¹ und H&sub2; ³), 3,67 (2H, s, -CH&sub2;O-), 4,24 (2H, q, J = 7,4 Hz, -C &sub2;CH&sub3;), 7,08 - 7,32 (4H, m, arom.), 7,54 (1H, d, J = 1,6 Hz, im-5), 8,89 (1H, d, J = 1,6 Hz, im-2)
  • HCl-Salz, ¹³C NMR (20 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 15,56 (OFR q), 41,75 (2t), 45,77 (t), 49,28 (s), 68,11 (t), 119,49 (d) 125,69 (2d), 127,90 (2d), 135,44 (d), 141,07 (s), 141,71 (2s).
    • b) 1-Ethyl-4-(2,3-dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol
  • 1-Ethyl-4-(2,3-dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1H- imidazol wurde unter Anwendung der in Beispiel 9 c) gezeigten Methode hergestellt und die Ausbeute betrug 83 %. Das Hydrochlorid wurde in Ethylacetat hergestellt, F. 172 - 174ºC.
  • MS: 256 (16, M+.), 225 (10, M-OCH&sub3;), 211 (100, M-CH&sub2;CH&sub3;), 115 (14)
  • HCl-Salz, ¹H NMR (80 MHz, MeOH-d&sub4;): delta 1,51 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH&sub2;C &sub3;), 3,27 (4H, s, Indanring H&sub2; ¹ und H&sub2; ³), 3,33 (3H, s, ChH&sub2;CH&sub3;), 3,53 (2H, s, C &sub2;OCH&sub3;), 4,23 (2H, q, J = 7,4 Hz, C &sub2;CH&sub3;), 7,06 - 7,32 (4H, m, arom.), 7,53 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-5), 8,88 (1H, d, J = 1,5 Hz, im-2).

Claims (35)

1. Substituierte Imidazolverbindung der allgemeinen Formel:
oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin bedeuten
X -CH&sub2; - oder - -
R&sub1; H, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder Benzyl, das unsubstituiert sein kann oder substituiert ist durch C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy oder Halogen;
R&sub2; H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, OH oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy
R&sub3; H, CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub3;, OCH&sub3; oder Hal
R&sub4; H, CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub3;, OCH&sub3; oder Hal und Hal Halogen ist mit dem Proviso, daß dann, wenn R&sub2; H, OH oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, R&sub1; nicht Wasserstoff sein kann, und wenn R&sub2; OH oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy ist, X nicht CO sein kann.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, R&sub2; Methyl oder Methoxy ist, und R&sub1; Methyl, Ethyl, -Propyl oder Benzyl ist und X -CH&sub2;- ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, R&sub2; OH ist, R&sub1; Methyl oder Ethyl ist und X -CH&sub2;- ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind, R&sub2; Methyl ist, R&sub1; Methyl oder Ethyl ist und X CO ist.
5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1-methyl-1H-imidazol oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 5-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1-methyl-1H-imidazol oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 1-Ethyl-4-(2-ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol oder ein nicht toxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 1-Ethyl-5-(2-ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol oder ein nichttoxisches, annehmbares Salz davon.
9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1- -propyl-1H-imidazol oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 5-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)1- -propyl-1H-imidazol oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 1-Benzyl-4-(2-ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annenmbares Salz davon.
12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 1-Benzyl-5-(2-ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 2-Ethyl-2-(1-methyl-1H-imidazo1-4-yl)-1-indanon oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
14. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 2-Ethyl-2-(1-methyl-1H-imidazo1-5-yl)-1-indanon oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
15. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 [2-3-Dihydro-2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1H-inden-2-yl]-methanol oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
16. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 4-(2-3-Dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1-methyl-1H-imidazol oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
17. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 [2-[1-Benzyl-1H-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-methanol oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annebmbares Salz davon.
18. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 1-Benzyl-4-(2,3-dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
19. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 4-(2,3-Dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
20. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 2-Ethyl-2-[1-(4-chlorobenzyl)-1H-imidazol-4-yl]-1-indanon oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
21. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 2-(1-Methly-1H-imidazol-4-yl)-2- -propyl-1-indanon oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
22. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 2-(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl)-2- -propyl-1-indanon oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
23. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 2-(1-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)-2- -propyl-1-indanon oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
24. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 2-(1-Ethyl-1H-imidazol-5-yl)-2- -propyl-1-indanon oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
25. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 1-Ethyl-4-(2,3-dihydro-2- -propyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
26. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 4-(2-3-Dihydro-2- -propyl-1H-inden-2-yl)-1-methyl-1H-imidazol oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
27. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 [2-(1-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]methanol oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
28. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 1-Ethyl-4-(2,3-dihydro-2-methoxymethyl-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
29. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 2-Ethyl-2-(1-ethyl-1H-imidazol-4-yl)-1-indanon oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
30. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 29 zusammen mit einem verträglichen pharmazeutisch annehmbaren Trager.
31. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 29 für die Verwendung in der Therapie als ein alpha-Rezeptor-Antagonist.
32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend das N-Alkylieren einer Verbindung der Formel
worin Y -CH&sub2;- oder CO ist mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid R&sub1;X, worin R&sub1; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl ist, und X ein Halogen ist unter Erhalt einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl ist.
33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend das Reduzieren eines Indencarboxylats der Formel:
zu dem entsprechenden Alkohol:
unter Erhalt einer Verbindung der Formel I, in welcher R&sub2; OH ist, R&sub1; H ist und X -CH&sub2;- ist und das N-Alkylieren dieser Verbindung mit einem Alkyl- oder Arylalkylhalogenid R&sub1;X (R&sub1; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl; X= Halogen) unter Erhalt einer Verbindung der Formel I, worin R&sub2; OH ist, R&sub1; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl ist, und X -CH&sub2;- ist.
34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend das Sauerstoff-Alkylieren einer Verbindung der Formel
worin R&sub1; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl ist, mit einem Alkylhalogenid der Formel R&sub5;X, worin R&sub5; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl und X Halogen ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel I, worin R&sub2; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy ist und X -CH&sub2;- ist.
35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend das Entfernen des Benzyls von einer Verbindung der Formel
worin R&sub1; substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl ist, und R&sub5; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy ist, Wasserstoff ist und X -CH&sub2;- ist.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI862039A0 (fi) * 1986-05-15 1986-05-15 Farmos Oy Nytt foerfarande foer framstaellning av 4(5)-substituerade imidazolderivat.
GB9127050D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Orion Yhtymae Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB9312669D0 (en) 1993-06-18 1993-08-04 Orion Yhtymae Oy New opticla isomers
FR2735776B1 (fr) * 1995-06-22 1997-07-18 Synthelabo Derives de 2,3-dihydro-1h-indole, leur preparation et leur application en therapeutique
GB9520150D0 (en) * 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
EP1147092A1 (de) * 1999-01-18 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Substituierte imidazole, ihre herstellung und verwendung
FI20000073A0 (fi) * 2000-01-14 2000-01-14 Orion Yhtymae Oy Uusia imidatsolijohdannaisia
US6388090B2 (en) 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives
NZ522274A (en) * 2000-05-08 2004-11-26 Orion Corp New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
FR2839719B1 (fr) * 2002-05-16 2004-08-06 Pf Medicament Nouveaux composes imidazoliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
US8188126B2 (en) 2002-05-16 2012-05-29 Pierre Fabre Medicament Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors
GB0226076D0 (en) * 2002-11-08 2002-12-18 Rp Scherer Technologies Inc Improved formulations containing substituted imidazole derivatives
CN117186010A (zh) * 2023-08-15 2023-12-08 厦门欧瑞捷生物科技有限公司 一种盐酸阿替美唑的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
FI81092C (fi) * 1986-05-15 1990-09-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.

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