DE68909604T2

DE68909604T2 - Antimikrobielle zusammensetzung mit längerer wirkung.

Info

Publication number: DE68909604T2
Application number: DE89905787T
Authority: DE
Inventors: Haan Pieter De; Coenraad Lerk; Mathias Schaeken; De Hoeven Johannes Van
Original assignee: EXPLORE BEEK UBBERGEN; Rijksuniversiteit Groningen
Current assignee: EXPLORE BEEK UBBERGEN; Rijksuniversiteit Groningen
Priority date: 1988-04-26
Filing date: 1989-04-25
Publication date: 1994-02-03
Anticipated expiration: 2009-04-26
Also published as: EP0428520A1; NL8801087A; EP0428520B1; WO1989010113A1; JPH05508383A; DE68909604D1; JP2781236B2

Description

Die Erfindung betrifft eine antimikrobielle Zusammensetzung mit Langzeitaktivität mit einer physiologisch akzeptablen Lackbasis und einem darin gelösten antimikrobiellen Agens.
Eine derartige Zusammensetzung ist aus IARD/AADR Abstracts 1985, Abstract Nr. 343, bekannt. In dieser Veröffentlichung von H.J. Sandham et al. ist beschrieben, daß einige antimikrobielle Lackzubereitungen mit einer kontrollierten Freisetzung von aktivem Material untersucht worden sind, um Streptococcus mutans von den Zähnen einer Anzahl von Versuchspersonen zu entfernen. Es ist allgemein anerkannt, daß S. mutans die am stärksten Karies hervorrufende bakterielle Spezies ist. Es ist ein Lack mit 10 oder 20 % Chlorhexidinacetat, Erythromycin oder Penicillin in 10, 20 oder 40 % Sumatra-Benzoeharz in Ethanol angewendet worden. Dies resultierte in einer Abnahme der Zahl von S. mutans Bakterien mit einem Faktor von maximal 10&sup5;; eine vollständige Eliminierung von S. mutans konnte nicht erreicht werden. Eine weitere vollständige Eliminierung konnte nur erreicht werden, wenn die Chlorhexidinacetat enthaltende Lackschicht mit einem Überzug eines Polyurethanlacks bedeckt wurde und die ganze Prozedur mehrmals wiederholt wurde. Nach so einer mühseligen Prozedur fand man, daß in 14 von 33 Versuchspersonen die Zähne für einen durchschnittlichen Zeitraum von 22,7 Wochen frei von S.mutans blieben (Sandham et al., J. Dent. Res 67: 9 - 14 (1988) und IADR/AADR Abstracts 1988 Nr. 930 - 932).
Die Anwendung von antimikrobiellen Zahnlacken ist auch in einer Veröffentlichung von T.E. Balanyk und H.J. Sandham in J. Dent. Res 64 (12): 1356-1360 (1985) beschrieben. In dieser Untersuchung werden Lacke verwendet, die 10 % (Gewicht/Volumen) Chlorhexidinacetat oder Erythromycinbase enthalten. Als Harzbasis wird Sumatra-Benzoeharz verwendet. Das Ziel der in dieser Veröffentlichung beschriebenen Untersuchung war es zu erforschen, ob S.mutans durch die Verwendung eines Dentallakkes mit "langanhaltenden Freisetzungseigenschaften" eliminiert werden kann. Die antimikrobiell aktive Substanz wird von der Harzmatrix während eines Zeitraumes von maximal ungefähr 14 Tagen freigesetzt. Es wird festgestellt, daß in den ersten 24 Stunden nach der Behandlung mit Lack eine relativ große Menge Chlorhexidinacetat freigesetzt wird. Diese Menge entspricht 12 mg Chlorhexidinacetat in der Mundhöhle über einen Zeitraum von 24 Stunden.
Von den obengenannten Veröffentlichungen erscheint es, daß Sandham et al. versucht haben das Problem der Suppression von S.mutans dadurch zu lösen, indem sie die Eigenschaften des "langsamen Freisetzens" eines Zahnlacks verwendeten, der ein antimikromielles Agens enthält und durch den das aktive Material verzögert freigesetzt wird. Da der Lack mit 10 oder 20 % Chlorhexidinacetat für die langandauernde Eliminierung von S.mutans nicht effektiv genug war, wurde versucht, den Effekt des Lackes durch Auftragen einer Deckschicht eines Polyurethanlackes und durch die Wiederholung der Behandlung zu verbessern.
Erfindungsgemäß wurde überraschenderweise gefunden, daß ein antimikrobieller Langzeiteffekt nach der Anwendung einer antimikrobiellen Zubereitung erreicht werden kann, wie in dem Oberbegriff genannt, die als antimikrobielles Agens Chlorhexidin oder eins von dessen Salzen in einer Menge von mehr als 20 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der Gesamtzusammensetzung, enthält, wobei diese Menge für die Eliminierung von S.mutans in einer Behandlung ausreichend ist.
Es war überraschend zu beobachten, daß nach der Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung die Wiederkehr von S.mutans auf der behandelten Oberfläche stark verzögert war, und daß die Zunahme von Karies reduziert war.
Erfindungsgemäß bedeutet der Ausdruck "Eliminierung von S.mutans", daß die Anzahl von S.mutans Bakterien unter die Nachweisgrenze reduziert wird. Diese Nachweisgrenze ist wenigstens 6 mal niedriger als die Nachweisgrenze des von Sandham et al. verwendeten Verfahrens.
Die erfindungsgemäße Zubereitung ist homogen und ist im allgemeinen flüssig oder gelähnlich und enthält als antimikrobielles Agens Chlorhexidin oder eins von dessen Salzen, z. B. das Acetat, in einer Menge von mehr als 20 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der Gesamtzubereitung.
Als Lackbasis kann ein in einem Lösungsmittel gelöstes Harz verwendet werden. Sowohl synthetische als auch Naturharze können angewendet werden. Offensichtlich muß die Lackbasis für Dentalanwendungen physiologisch akzeptabel sein (zum Auftragen auf Haut oder Mucosa) und darf keine negativen Geschmacksempfindungen hervorrufen. Das verwendete antimikrobielle Agens muß in der Lackbasis löslich sein. Eine geeignete Lackbasis enthält z. B. Sandarak, der in Ethanol gelöst ist. Grundsätzlich können auch andere physiologisch akzeptable Lösungsmittel, z. B. iso- oder n-Propanol, verwendet werden.
Wenn Chlorhexidin oder eins von dessen Salzen, wie das Acetat, als antimikrobielles Agens verwendet wird, ist dieses Agens in einem Anteil von maximal 80 Gew.%, in Bezug auf das Gewicht der Gesamtzubereitung, vorhanden. Die bevorzugte Menge von antimikrobiellem Agens ist 30 bis 50 Gew.%. Eine Menge von weniger als 20 % des antimikrobiellen Agens führt nicht zu einer vollständigen Eliminierung von S.mutans. Eine Menge von mehr als 80 % bietet keine weiteren Vorteile.
Bei der Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an dem menschlichen Zahnsystem ist eine Lackmenge von maximal ungefähr 250 mg für die Behandlung des gesamten Zahnsystems notwendig; in der Praxis wird die Behandlung fast ausschließlich auf Fissuren und interproximale Räume beschränkt sein, was bedeutend weniger Lack benötigt (ungefähr ein Viertel der Menge). Ein Lack, der 40 Gew.% Chlorhexidinacetat enthält, setzt 100 mg dieses antimikrobiellen Agens über einen Zeitraum von 24 Stunden frei. Diese Menge ist bedeutend höher als die von Sandham angegebene Menge, die 12 mg über einen Zeitraum von 24 Stunden ist, wobei eine wiederholte Behandlung, wie sie von Sandham et al. angewendet wurde, nicht mit einbezogen wird.
Es wird als sehr überraschend angesehen, daß solch eine relativ hohe Menge von antimikrobiellem Agens, wie Chlorhexidin oder eins von dessen Salzen, wie Chlorhexidinacetat, mit einer Lackbasis kompatibel ist, d. h. vollständig gelöst ist.
Es wird angenommen, daß der vorteilhafte Effekt der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf der Tatsache beruht, daß die Rückkehr von S.mutans aufgrund der Langzeitaktivität der Zubereitung für einen beträchtlichen Zeitraum verzögert ist. Es ist wahrscheinlich, daß die Stellen von S.mutans in dem Ökosystem durch andere bakterielle Spezies besetzt sind, so daß die Rückkehr von S.mutans beeinträchtigt ist.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält vorzugsweise ein Fluorid wie Natriumfluorid, wobei andere Fluoride als Natriumfluorid ebenfalls geeignet sind: z. B. Zinnfluorid, Aminfluorid und Natriummonofluorphosphat, weil durch die Verwendung von Fluorverbindungen das Spektrum der Aktivitäten der Zubereitung vergrößert wird. Fluorid dient zur Stärkung der harten Zahngewebe gegen Calciumentzug. Fluorid hat außerdem einen zusätzlichen Effekt bei der Unterdrückung von S.mutans. Das Fluorid ist vorzugsweise in einer Menge von 0.1 bis 1.0 Gew.%, in Bezug auf das Gewicht der gesamten Zubereitung, vorhanden. Andere Zusätze können in der erfindungsgemäßen Zubereitung ebenfalls enthalten sein, z. B. Triclosan, Antibiotika, quaternäre Ammoniumverbindungen, Kaliumnitrat.
Die Erfindung betrifft auch die Zubereitung und die Anwendung der beschriebenen antimikrobiellen Zusammensetzungen.
Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann nicht nur für die Unterdrückung von Karies auf der Zahnoberfläche verwendet werden, sondern auch auf anderen Oberflächen, wie der Haut, den Nägeln, der Mucosaoberfläche oder in Körperhöhlungen als auch auf medizinischen Instrumenten, die auf den obengenannten Oberflächen oder in Körperhöhlungen verwendet werden sollen.
In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können die üblichen Zusätze enthalten sein, wie Geschmacksstoffe, Aroma- und Farbstoffe, z. B. Pfefferminzöl.
In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert.

Beispiel I

Ein dünnflüssiger, niedrig viskoser Lack wird hergestellt, bestehend aus
40 Gew.% Chlorhexidin Diacetat
27 Gew.% Sandarak
33 Gew.% Ethanol
Für die Herstellung dieses Lackes werden zuerst 30 g Sandarak in 170 g Ethanol gelöst. Die Lösung wird anschließend durch Filterpapier filtriert. Dann werden 160 g des Filtrats gewogen und durch Erhitzen auf 40 g eingeengt. Als nächstes werden 26.6 g Chlorhexidindiacetat in der eingeengten Lösung aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird in Röhren gefüllt, die ungefähr 3 g des Lackes enthalten. Der erhaltene Lack ist dünnflüssig und kann leicht auf die Zahnoberflächen aufgetragen werden.

Beispiel II

Ein dickflüssiger hochviskoser Lack besteht aus
40 Gew.% Chlorhexidindiacetat
36 Gew.% Sandarak
24 Gew.% Ethanol
Dieser Lack wird auf gleiche Weise wie in Beispiel I hergestellt.

Beispiel III

Schutz des Zahnsystems vor Karies durch Verwendung eines erfindungsgemäßen Zahnlacks.

Klinische Untersuchung

Harze mit Chlorhexidindiacetatkonzentrationen von 10, 20 und 40 Gew.% wurden wie folgt untersucht: Freiwillige wurden wegen der Anwesenheit von großen Anzahlen von S.mutans in den Zahnfissuren ausgewählt. Ihr Alter variierte von 20 bis 25 Jahre und die Anzahl der Freiwilligen war neun. Fissuren wurden wegen der hohen Kariesanfälligkeit dieser Stellen als Versuchsoberflächen ausgewählt.
Bei jedem der Freiwilligen wurden drei Fissuren ausgewählt und zufällig auf drei Versuchsgruppen verteilt. Die Fissuren wurden mit Lack behandelt, der 10, 20 oder 40 % Chlorhexidin enthielt. Die Behandlung umfaßte eine Trocknung der Fissur durch Druckluft, wonach eine dünne Harzschicht aufgetragen wurde. Nach Kontakt mit Speichel härtet das Harz innerhalb einer Minute. Der Rest der Zähne blieb unbehandelt. Diese Ausführung bedingt eine negative Tendenz, mit anderen Worten, die Chancen, einen positiven Effekt des Harzes zu finden, sind vermindert. Dies ist so, weil S.mutans von nichtbehandelten Stellen die behandelten Fissuren rekolonisieren konnte. Die Freiwilligen wurden gebeten, die Zähne in den der Harzbehandlung folgenden 8 Stunden nicht zu reinigen. Es wurden keine weiteren Forderungen gestellt, noch wurde den Teilnehmern Rat gegeben.
Der Effekt der Behandlung wurde an der Gesamtzahl von kultivierbaren Bakterien und der Anzahl von S.mutans, S.sanguis und A.viscosus/naeslundii in von den behandelten Fissuren stammenden Plaqueproben bestimmt. Zusätzlich wurden Speichelproben analysiert.
Die Resultate zeigten geringe Variationen in der Anzahl von Bakterien im Speichel. In Fissuren wurde nur eine signifikante Abnahme der Gesamtzahl der Bakterien sieben Tage nach der Behandlung mit 40 % Chlorhexidinlack gefunden. Die Behandlung mit Lack führte zu einer starken Unterdrückung von S.mutans, wobei die Dauer der Unterdrückung von S.mutans in den Fissuren von der Chlorhexidinkonzentration in dem Lack abhängig war. Tabelle A zeigt die Anzahl Freiwilliger, bei denen S.mutans als vollkommen abwesend zu den angezeigten Zeiten nach der Behandlung mit Chlorhexidinharz erschien. Für eine Dauer von drei Wochen konnte S.mutans nicht in den Fissuren der mit 40 Gew.% Chlorhexidinlack behandelten Freiwilligen nachgewiesen werden. In den 10 und 20 % Chlorhexidingruppen wurde eine vollständige Eliminierung von S.mutans nur bei einer begrenzten Anzahl von Freiwilligen beobachtet. Die mittleren Werte von S.mutans über den Experimentalzeitraum von 22 Wochen zeigen, daß die Unterdrückung in der 40 Gew.% Chlorhexidingruppe bis zum Ende des Experiments andauerte.
Die Lacke hatten geringen Effekt auf die Zahl von S.sanguis und A.viskosus/naeslundii in den Plaqueproben. Dies ist ein vorteilhafter Effekt, da diese bakteriellen Spezies die Wiederfestsetzung von S.mutans störend beeinflussen.

Effekt von Chlorhexidinlack auf Wurzelflächenkaries.

Der Effekt von Chlorhexidinlack bei der Vorbeugung von Wurzelflächenkaries wurde bei 30 wegen pariodontaler Kranheiten klinisch behandelter Patienten untersucht. Das mittlere Alter der Teilnehmer war 44 Jahre. Sie wurden zufällig auf zwei Gruppen verteilt. In der Chlorhexidingruppe wurden alle freigelegten Wurzeloberflächen mit Lack (50 Gew.% Chlorhexidindiacetat) behandelt, der Rest der Zähne blieb unbehandelt.
Der Lackauftrag wurde wie in den vorherigen Experimenten beschrieben durchgeführt und die Anwendungen wurden mit Intervallen von drei Monaten zweimal wiederholt. Die Patienten in der Kontrollgruppe wurden nicht mit Lack behandelt. Die klinische Studie wurde als Doppelblindstudie durchgeführt.
Harte Kariesläsionen wurden von weichen Kariesläsionen unterschieden. Die Kariesdaten wurden am Beginn und am Ende, ein Jahr nach der ersten Lackbehandlung, des Experiments registriert.
Tabelle B zeigt die Kariesprogression in beiden Gruppen. Die Gruppen wurden hinsichtlich der Anzahl der Kariesläsionen zu Beginn des Experiments nicht ausgeglichen: In der Chlorhexidingruppe war anfänglich mehr Karies vorhanden, was eine höhere Kariesaktivität in dieser Gruppe anzeigte. Nach Beendigung wurden in der Kontrollgruppe 21 neue DF (decayed and filled) Oberflächen gefunden gegenüber neun in der Chlorhexidingruppe (p < 0.01). Das mittlere Kariesinkrement pro Person war 1.5 in der Kontrollgruppe und 0.56 in der Chlorhexidingruppe, trotz der höheren Kariesaktivität in dieser letzten Gruppe.
Neben weniger neuen Kariesläsionen trat auch eine Veränderung in dem Bestand der existierenden Läsionen auf: In der Kontrollgruppe wurden 11 % der existierenden Läsionen weicher, d. h. Karies weitete sich aus, während weitere 11 % gefüllt werden mußten. In der Chlorhexidingruppe andererseits wurden 25 % der Läsionen härter, was eine Reparatur der Läsionen (nur 4 % in der Kontrollgruppe wurden härter) anzeigt, und nur 4 % der existierenden Läsionen wurden weicher. Tabelle A Effekt von Chlorhexidin enthaltenden Lacken auf Streptococcus mutans in Fissuren Chlorhexidinkonzentration Anzahl von Fissuren mit Eliminierung von S.mutans (N=9) Wochen nach der Behandlung Tabelle B Kariesprogression in zwei Gruppen von Patienten Anzahl Personen Anzahl freiliegender Wurzeloberflächen Anzahl von Oberflächen zerfallen gefüllt Jahr Kontrolle Chlorhexidin

Claims

1. Antimikrobielle Zusammensetzung mit einer physiologisch verträglichen Lackbasis und als antimikrobielles Agens Chlorhexidin oder eines von dessen Salzen in einer Menge von mehr als 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Gesamtzusammensetzung, wobei diese Menge für die Eliminierung von Streptococcus mutans in einer Behandlung ausreichend ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lackbasis ein in Ethanol gelöster Naturharz ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Harz Sandarak ist.

4. Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie Chlorhexidin oder eins von dessen Salzen in einer Menge von nicht mehr als 80 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthält.

5. Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie Chlorhexidin oder eins von dessen Salzen in einer Menge von 30-65 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthält.

6. Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Fluorid z.B. in der Form von Natriumfluorid, Zinnfluorid, Aminfluorid oder Natriummonofluorphosphat enthält.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Fluorid in einer Menge von 0,1-1,0 Gew-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthält.