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DE68903465T4 - Tricyclische Aromatasehemmer. - Google Patents

Tricyclische Aromatasehemmer.

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Publication number
DE68903465T4
DE68903465T4 DE89202257T DE68903465T DE68903465T4 DE 68903465 T4 DE68903465 T4 DE 68903465T4 DE 89202257 T DE89202257 T DE 89202257T DE 68903465 T DE68903465 T DE 68903465T DE 68903465 T4 DE68903465 T4 DE 68903465T4
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DE
Germany
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alkyl
methyl
alkoxy
halogen
phenalen
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Expired - Lifetime
Application number
DE89202257T
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English (en)
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DE68903465D1 (en
DE68903465T2 (de
Inventor
Hubert Jan Jozef Loozen
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Akzo NV
Original Assignee
Akzo NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Akzo NV filed Critical Akzo NV
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Publication of DE68903465T2 publication Critical patent/DE68903465T2/de
Publication of DE68903465T4 publication Critical patent/DE68903465T4/de
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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf tricyclische Aromatase-Inhibitoren, deren Herstellung und deren Verwendung in einem pharmazeutischen Präparat.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung weisen die allgemeine Formel I auf:
  • in welcher
  • R¹ und R² unabhängig voneinander H, Halogen, (1-6C)- Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, OH, CN, CF&sub3;, NO&sub2;, eine Aminogruppe, welche unsubstituiert oder mit (1-6C)-Alkyl substituiert ist, eine NH-(1-7C)-Acetylgruppe, (1-6C)-Carbonamid-oder eine freie oder mit (1-6C)-Alkyl veresterte Carbonsäuregruppe bedeuten;
  • R³ H, (1-6C)-Alkyl, (2-12C)-Alkoxyalkyl, Phenyl-(1-6C)- alkyl, Pyridinyl-(1-6C)-alkyl oder Naphthyl-(1-6C)- alkyl ist, wobei die Arylgruppierung gegebenenfalls mit OH, Halogen, CN, (1-6C)-Alkyl oder (1-6C)- Alkoxy substituiert ist;
  • R&sup4; H, OH, (1-6C)-Alkoxy, Phenyl-(1-6C)-alkoxy, Pyridinyl- (1-6C)-alkoxy oder Naphtyl-(1-6C)-Alkoxy ist, wobei die Arylgruppierung gegebenenfalls mit OH, Halogen, CN, (1-6C)-Alkyl oder (1-6C)-Alkoxy substituiert ist;
  • m 1 oder 2 ist;
  • n 2, 3 oder 4 ist;
  • die gestrichelten Linien eine gegebenenfalls vorhandene Bindung bedeutet; Imidazolyl Triazolyl Pyridinyl
  • bedeutet, unter der Bedingung, dass R³ und R&sup4; nicht beide H sein können, wenn R¹ und R² H , Halogen, Alkyl, Alkoxy oder OH bedeuten, und m = 1 und n = 3 und die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt und Q Imidazolyl bedeutet, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Verwandte Verbindungen, welche CNS- und cardiovaskulare Wirksamkeit aufweisen, sind aus WO 8103490 bekannt. Verbindungen, die in diesem Patentgesuch offenbart sind, sind von der vorliegenden Erfindung ausgeschlossen.
  • Verbindungen gemäss der Erfindung weisen eine interessante pharmakologische Wirksamkeit auf Aromatase- Inhibitoren auf. Bei Patienten können diese Verbindungen die Umwandlung von Androgenen in Östrogene verhindern, so dass sie verwendet werden können, um verschiedene klinische Bilder, einschliesslich Gynäcomatie, Hypertrophie der Prostata, Endometriose und östrogenabhängige Arten von Krebs, wie Brustkrebs und Krebs des Endometriums, zu bekämpfen.
  • Diphenylmethyl-1,2,3-triazol- und (Phenyl)pyridinylmethyl-1,2,3-triazol-Derivate mit Aromatase inhibierender Wirksamkeit sind im EP 165 778 offenbart. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von diesen bekannten Verbindungen, indem sie einen anderen Substituenten am Methylrest aufweisen und andere Gruppen als die 1,2,3-Triazolgruppe besitzen.
  • Der Ausdruck Alkyl in Formel I bedeutet gesättigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
  • Die selbe Definition von Alkyl gilt in den Ausdrücken Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkyl, Arylalkyl und Arylalkoxy.
  • Der Ausdruck Acyl bezeichnet die Gruppe Alkyl- CO, worin Alkyl dieselbe Bedeutung wie oben aufweist. Die Carbonsäuregruppe kann mit Alkylalkoholen verestert sein, in welchen der Ausdruck Alkyl wiederum die obige Bedeutung aufweist. Der Ausdruck Aryl in den Bezeichnungen Arylalkyl und Arylalkoxy bezeichnet aromatische Gruppen, vorzugsweise Pyridyl, Phenyl und Naphthyl, welche, falls angebracht, mit OH, Halogen, CN, Alkyl oder Alkoxy substituiert sein können.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung umfassen auch die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Salze dieser Art sind von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder von organischen Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Benzoesäure, abgeleitet.
  • Wenn die Verbindungen der Formel I eine freie Carbonsäuregruppe enthalten, fallen die von Metallhydroxiden abgeleiteten Salze und insbesondere Na-, K-, Ca- und Mg-Salze sowie Salze mit quaternären Ammoniumverbindungen ebenfalls in den Geltungsbereich der Erfindung.
  • Verbindungen der Formel I, in welchen R¹ H oder Halogen ist, R² H ist, R&sup4; H ist, m 1 ist, n 3 ist, Q Imidazolyl ist und R³ und die gestrichelte Linie die in Formel I angegebene Bedeutung aufweisen, sowie deren Säureadditionssalze werden als zu den Verbindungen gehörend betrachtet, welche bevorzugt werden.
  • Insbesondere sind die Verbindungen der Formel I, in welcher R¹ Halogen in Stellung 7 ist , R² und R&sup4; Wasserstoff sind, m 1 ist, n 3 ist, Q Imidazolyl ist, R³ Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise Aethyl ist, und die gestrichelte Linie eine Bindung bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze starke Aromatase-Inhibitoren. Dasselbe gilt für die Verbindungen der Formel I, in welcher R¹ Halogen in Stellung 9 ist, R³ Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatoinen ist, R² und R&sup4; H sind, in 1 ist, n 3 ist, Q Imidazolyl ist, die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt und die Substituenten in Stellung 2 und 3a die Trans-Konfiguration aufweisen, sowie deren Säureadditionssalze.
  • Verbindungen der Formel I können nach analogen Methoden hergestellt werden, wie jene, welche für die Synthese verwandter Verbindungen üblich sind.
  • Ein geeignetes Ausgangsmaterial für die Herstellung der vorliegenden Verbindungen ist die Verbindung der allgemeinen Formel II.
  • in welcher R¹, R², R³, R&sup4;, m , n und die gestrichelte Linie dieselbe Bedeutung wie in Formel I aufweisen und L eine scheidende Gruppe bedeutet, z.B. eine Tosyloder Mesylgruppe oder ein Halogen.
  • Ausgangsmaterial II wird mit Imidazol, Triazol oder Pyridin (der heterocyclischen Verbindung) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, zur Reaktion gebracht und falls notwendig erwärmt, worauf Verbindungen der Formel I gebildet werden. Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel in einer Schmelze stattfinden.
  • Um eine gute Reaktion zu erhalten, kann die heterocyclische Verbindung in eine aktivierte Form verbracht werden, z.B. in die Form eines Metallsalzes, wie des Natriumsalzes. Salze dieser Art werden auf übliche Weise hergestellt, z.B. durch Umsetzung einer starken Base, wie Natriumhydrid, mit der heterocyclischen Verbindung.
  • Nach der Synthese können Verbindungen der Formel I, falls notwendig, auf übliche Weise in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden.
  • Es ist ferner möglich, Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I umzuwandeln. So kann z.B. eine Cyanogruppe in eine Carbonsäuregruppe oder deren Ester umgewandelt werden, und eine Nitrogruppe kann zu einem Amin reduziert werden, worauf Alkylierung oder reduktive Alkylierung wiederum ein alkyliertes Amin ergibt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, können leicht hergestellt werden, ausgehend von Verbindungen der Formel I ohne zusätzliche Bindung und in welcher R&sup4; OH bedeutet, z.B. durch Erwärmen in einem sauren Medium.
  • Verbindungen dieser Art können auch erhalten werden ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II (ohne zusätzliche Bindung), in welcher die geminale Stellung im Verhältnis zu R&sup4; oder die Gruppen -(CH&sub2;)m-Q oder -(CH&sub2;)m-L durch eine Hydroxylgruppe aufgenommen wird, und Erwärmen des Ausgangsmaterials in einem sauren Medium.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher m 1 ist, eignen sich als Ausgangsmaterial für Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher m 1 ist. Durch Kettenverlängerung nach bekannten organisch-chemischen Grundsätzen, ist es auf diese Weise möglich, Verbindungen der Formel II, in welcher m 1 bedeutet, zu Verbindungen der Formel II, in welcher m 2 ist, umzuwandeln. Dies wird ausführlicher im Fliessdiagramm B und in den Beispielen illustriert.
  • Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II können auf verschiedene, in der organischen Chemie bekannter Arten synthetisiert werden. Ein geeignetes Herstellungsverfahren ist im Fliessdiagramm A dargestellt.
  • Noch ein weiterer Weg zu einigen der Verbindungen ist im Fliessdiagramm C angegeben. Das bekannte Phenalenon 19 wird in den Ketoester 20 umgewandelt und anschliessend reduziert, z.B. mit Natriumborhydrid, um ein Gemisch von Diolen und von Hydroxyestern (27 und 28) zu ergeben. Diese zwei Substanzklassen können leicht durch Chromatographie getrennt werden. Die Hydroxyester ergeben nach Behandlung mit z.B. p-Toluolsulfonsäure in Toluol oder mit Trifluoressigsäure den α,β-ungesättigten Ester 29. Katalytische Reduktion (wenn R¹ nicht Halogen ist) oder Magnesium-Methanol-Reduktion (bevorzugt, wenn R¹ Halogen ist) ergibt den gesättlgten Ester 30, welcher nach Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem anderen geeigneten Reduktionsmittel den cis- Alkohol 31 ergibt. Die Behandlung des Alkohls mit z.B. Tosylchlorid, gefolgt von der Reaktion mit einem Metallsalz von Imidazol ergibt das gewünschte Imidazolylderivat 33.
  • Das Diolgemisch 27 besteht vorwiegend aus zwei Produkten mit der Hydroxymethylgruppe trans zum angulären Substituenten. Die Behandlung von 27 mit Tosylhalogenid ergibt das Monotosylat 21, welches nach Reaktion mit z.B. Natriumimidazolid in N,N-Dimethylformamid Produkt 22 und Oxäthan 23 ergibt, welche leicht durch Chromatographie getrennt werden können.
  • In Fällen, in welchen R¹ nicht Halogen ist, kann die verbleibende benzylische Hydroxygruppe durch eine katalytische Reduktion entfernt werden (z.B. H&sub2;-Pd/C in Essigsäure), um 26 zu ergeben. Andererseits kann das Oxäthan 23 in den Trans-Alkohol 25 umgewandelt werden durch Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid, worauf die Behandlung mit Tosylhalogenid und einem Metallsalz von Imidazol 26 ergibt.
  • Nach Behandlung von Hydroxyimidazolid 22 mit Säure (z.B. p-Toluolsulfonsäure in rückfliessendem Toluol) wird das ungesättigte Produkt 24 erhalten.
  • Eine andere Methode zur Herstellung ist die Konstruktion des heterocyclischen Ringes Q aus einem geeigneten Amin oder Hydrazin gemäss allgemein bekannten Grundsätzen der organischen Chemie, ausgehend von Ausgangsmaterialien der Formel II, in welchen L NH&sub2; oder NHNH&sub2; bedeutet.
  • So können Imidazolverbindungen gemäss der Erfindung durch eine Marckwald-Reaktion hergestellt werden, in welcher ein Amin in ein α-Aminoaldehyd umgewandelt wird, gefolgt von der Kondensation mit Kaliumisothiocyanat und Abspaltung der Thiolgruppe (a) :
  • (Rodds's Chemistry of Carbon Compounds, 2. Auflage, Band IV, Teil C, Seite 122).
  • Triazolverbindungen gemäss der Erfindung können hergestellt werden aus einem Hydrazin und 1,3,5-Triazin oder 2,4,6-Trichlor-1,3,5-triazin/Dimethylformamid (b) :
  • (Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. A. R. Katritzky und C. W. Reese, Band S, Seite 766).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten zwei oder drei chirale Kohlenstoffatome. Die verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren, welche entstehen können, fallen ebenfalls in den Geltungsbereich der Erfindung, jene in Form der reinen Stereoisomeren und in Form von Gemischen oder Racematen. Reine Stereoisomere können durch stereoselektive Synthese oder durch Auflösung des racemischen Endproduktes oder deren Vorläufer erhalten werden.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung können zu pharmazeutischen Präparaten für enterale Verabreichung, lokale Verabreichung oder parenterale Verabreichung verarbeitet werden durch Vermischen mit geeigneten Hilfsstoffen. Eine geeignete Verabreichungsform ist eine Tablette, Pille, Pulver, Kapsel, Paste, Spray, Salbe, Suppositorium, Lösung, Suspension oder Emulsion.
  • Die Verbindungen werden üblicherweise in einer Dosierung von zwischen 0,01 und 10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Für die Verabreichung an Menschen beträgt die Dosierung üblicherweise zwischen 1 und 500 mg pro Tag und vorzugsweise zwischen 15 und 250 mg pro Tag.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Illustrierung der Erfindung.
    • Beispiel 1
  • (Siehe Fliess-Diagrmm A für die Nummer der Verbindungen).
    • a) 1-Cyano-1,2,4-tetrahydro-1-methyl-naphthalin (2)
  • 3,14 g 1-Cyanotetralin wurde bei -70ºC zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus 2,12 g Diisopropylamin und 13,1 ml 1,6 M Butyllithium) in 30 ml trockenem THF (Tetrahydrofuran) zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 2,5 ml Methyliodid in 10 ml trockenem THF zugesetzt. Nach Rühren bei -70ºC während 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmt und dann in 250 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Aether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2N HCl und Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde chromatographiert und ergab 3,1 g Produkt 2; Rf = 0,35 (Hexan/Aethylacetat 9/1).
    • b) 1,2,3,4-Tetrahydro-1-methylnaphthalin-1-carboxaldehyd (3)
  • Ein Aequivalent 1,2 M Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung in Toluol wurde tropfenweise bei -70ºC zu einer Lösung von 17,4 g 2 in 100 ml trockenen Toluol zugesetzt. Nach Rühren bei -70ºC während 1 Stunde wurden 300 ml 2N Salzsäure zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde während 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Phase wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Dies ergab 10,9 g 3 als öliges Produkt; Rf = 0,42 (Hexan/Aethylacetat 9/1).
    • c) 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-methylnaphth-1-yl)acrylsäureäthylester (4)
  • 13,7 g Triäthylphosphonoacetat in 20 ml THF wurden tropfenweise bei 0ºC zu einer Suspension von 3,20 g 60 %igem NaH (in Oel) in 60 ml THF zugesetzt. 9,9 g 3 in 20 ml THF wurden sodann tropfenweise im Laufe von 5 Minuten zugesetzt. Nach Rühren während 2 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch in 500 ml Eiswasser gegossen und das Produkt wurde mit Aether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde chromatographiert und ergab 12,3 g 4 als farbloses Oel;
  • Rf = 0,24 (Hexan/Aethylacetat 95/5).
    • d) 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-methylnaphth-1-yl)propionsäureäthylester (5)
  • Eine Lösung von 21 g 4 in 200 ml Aethanol wurde in Gegenwart von 2 g 5 %igem Pd auf Kohle hydriert. Nachdem die Aufnahme von Wasserstoff vollständig war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat verdampft. Dies ergab 21 g farbloses Oel; Rf = 0,42 (Hexan/Aethylacetat 9/1).
    • e) 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-methylnaphth-1-yl)propionsäure (6)
  • Eine Lösung von 14 g NaOH in 60 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 21 g r in 600 ml Aethanol zugesetzt. Das Gemisch wurde während 2 Stunden gerührt. Der Hauptanteil des Aethanols wurde sodann verdampft, und der Rückstand in 1 Liter Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit 2N HCl angesäuert und das Produkt mit Aether extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und verdampft. Dies ergab 17,5 g der Carbonsäure 6 in Form eines Oels; Rf = 0,47 (Toluol/Aethylacetat/Aethanol/Essigsäure 8/2/1/0,1).
    • f) 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-3a-methyl-1H-phenalen-1-on (7)
  • 16 g der Carbonsäure 6 wurde in 200 g Polyphosphorsäure während einer halben Stunde auf 120ºC erhitzt.
  • Das Gemisch wurde sodann auf etwa 50ºC gekühlt und in Eiswasser (2 Liter) gegossen.
  • Das Produkt wurde mit Aether extrahiert. Nach dem Waschen, Trocknen und Verdampfen der organischen Phase wurde das erhaltene rohe Material durch Chromatographie über Silicagel gereinigt und ergab 14 g des Ketons 7.
  • Rf = 0,52 (Hexan/Aethylacetat 8/2).
    • g) Aethyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-3a-methyl-1-oxo-1H-phenalen-2-carbonsäureester (8)
  • Eine Lösung von 13,8 g Keton 7 in 30 ml trockenem THF wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 11 g 60 %iger NaH-Dispersion und 33 ml Diäthylcarbonat in 90 ml trockenem THF bei 60ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, und 20 ml Essigsäure wurden sodann trockenpfweise bei 0ºC zugesetzt. Das Ganze wurde sodann in 500 ml Eiswasser gegossen, und das Produkt wurde mit Aether extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt und ergab 19,2 g Ketoester 8 in Form eines Oels;
  • Rf = 0,45 (Hexan/Aethylacetat 95/5).
    • h) Aethyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-3a-methyl-1H-phenalen-2-carbonsäureester (9a/9b)
  • Eine Lösung von 2,7 g 8 in 27 ml Essigsäure und 0,1 ml 70 %iger Perchlorsäure wurde in Gegenwart von 0,5 g 5 %igem Pd auf Kohle hydriert.
  • Nachdem die gewünschte Menge an Wasserstoff (etwa 500 ml) aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat in 200 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Aether extrahiert.
  • Die organische Schicht wurde mit Wasser, 10 %iger NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet und konzentriert. Dies ergab ein rohes Reaktionsgemisch, bestehend aus 9a (Trans-Ester) und 9b (Cis-Ester).
  • Diese wurden durch Chromatographie getrennt und ergaben 1,42 g 9a und 0,4 g 9b.
  • Rf (9a) = 0,45 (Hexan/Aethylacetat 95/5);
  • ef (9b) = 0,48 (Hexan/Aethylacetat 95/5).
    • i) trans-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-3a-methyl-1H-phenalen-2-methanol (10)
  • Eine Lösung von 1,25 g 9a in 10 ml THF wurde tropfenweise zu 0,4 g LiAlH&sub4; in 10 ml THF bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach dem Rühren während 1 Stunde wurden 0,4 ml Wasser, 0,4 ml 15 %ige NoOH und 1,2 ml Wasser nacheinander zum Reaktionsgemisch zugesetzt.
  • Nach Rühren während 10 Minuten wurde der Niederschlag des Aluminates abfiltriert und das Filtrat verdampft; dies ergab 1,0 g 10 in Form eines viskosen Oels; Rf = 0,37 (Hexan/Aethylacetat 7/3).
    • j) trans-2-Brommethyl-3a-methyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalen (11)
  • Ein Aequivalent Brom wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1,5 g Triphenylphosphin in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugesetzt. Eine Lösung von 0,9 g 10 in 2 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde sodann zugesetzt. Das Gemisch wurde während 1 Stunde gerührt und dann mit Wasser und 5 %iger Na&sub2;SO&sub3;-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und verdampft, und der Rückstand wurde mit Aether/Hexan (1/1) gerührt.
  • Der Niederschlag wurde abfiltriert (Triphenylphosphinoxid) und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt und ergab 1,05 g 11 ; Rf = 0,26 (Hexan).
    • k) trans-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-3a-methyl-1H-phenalen-2-yl-methyl)-1H-imidazolhydrochlorid (12)
  • 100 mg 60 %iges NaH (Dispersion in Oel) wurde zu einer Lösung von 300 mg Imidazol in 4 ml DMF (Dimethylformamid) zugesetzt. Das Gemisch wurde während einer halben Stunde gerührt. Eine Lösung von 1 g des Bromides 11 in 4 ml DMF wurde sodann zugesetzt.
  • Das Gemisch wurde während 3 Stunden gerührt und anschliessend in 60 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Aether extrahiert, und der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und dann mit einer Lösung von HCl-Gas in Isopropanol behandelt, bis es schwach sauer war. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 820 ml 12 (HCl-Salz). Smp. 197 bis 199ºC. Rf = 0,39 (Aethylacetat/Methanol 9/1).
    • Beispiel 2
  • Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschriebenen hergestellt:
  • cis-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-3a-methyl-1H- phenalen-2-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 198 bis 200ºC.
  • cis-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-2- yl-methyl)-1H-1,2,3-triazol. Smp. 67ºC.
  • trans-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-3a-methyl-1H- phenalen-2-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 197 bis 199ºC.
  • trans-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-2-(1-imidazolylmethyl)-1H-phenalen-1-ol. Smp. 217ºC (Zersetzung).
  • (1α,2β,3aα)-1-[1-(4-Chlorphenylmethoxy)- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1N-phenalen-2-yl-methyl]-1H- imidazol-hydrochlorid. Smp. 91ºC (Zersetzung).
  • (1α,2β,3aα)-1-[1-(4-Cyanphenylmethoxy)- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalen-2-yl-methyl]-1H- imidadol-hydrochlorid. Smp. 85ºC (Zersetzung).
  • (1α,2β,3aα)-1-[1-(4-Chlorphenylmethoxy)-7- chlor-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalen-2-yl-methyl]- 1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 162 bis 165ºC.
  • (1α,2β,3aα)-1-[1-(3,4-Dichlorphenylmethoxy)- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalen-1-yl-methyl]-1H- imidazol-hydrochlorid. Smp. 155ºC.
  • (1α,2β,3aα)-1-[1-(Phenylmethoxy)- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalen-2-yl-methyl]-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 107ºC.
  • trans-1-(9-Chlor-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H- phenalen-2-yl-methyl)-1H-1,2,4-triazol-hydrochlorid. Smp. 130ºC.
  • trans-1-(7-Chlor-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-3a- methyl-1H-phenalen-2-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid.
  • trans-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-3a-äthyl-1H- phenalen-2-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 230ºC.
  • trans-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-3a-butyl-1H- phenalen-2-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 238ºC.
  • trans-1-(7-Cyano-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H- phenalen-2-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid.
  • trans-3-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-2- yl-methyl)-pyridin.
  • trans-1-(1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-acenaphthylen- 4-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 245ºC.
  • trans-1-(4,5,6,6a,7,8,9,10-Octahydro-cyclohepta-[de]-naphtalen-5-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 243ºC.
    • Beispiel 3
  • (Siehe Fliessdiagramm B für die Nummern der Verbindungen)
    • a) cis-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-2-1H-phenalenacetonitril (14)
  • Eine Lösung von 1,6 g cis-2-Brommethyl- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalen 13 und 330 mg NaCN in 7 ml DMSO (Dimethylsulfoxid) wurde während 4 Stunden auf 80 bis 85ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann in 50 ml Wasser gegossen und das Produkt mit Aether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Dies ergab 1,2 g des Nitrils 14.
    • b) cis-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-2-1H-phenalenessigsäure (15)
  • Eine Lösung von 1,2 g des Nitrils 14 und 2 g KOH in 10 ml 70 %igem wässerigem Alkohol wurde während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde in einen Rotationsverdampfer zur Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert und anschliessend mit 30 ml Wasser verdünnt. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit Aether extrahiert und dann mit 6 N HCl angesäuert. Das Produkt wurde mit Aether extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben und ergab 0,9 g der Carbonsäure 15 ; Smp. 115 bis 116ºC.
    • c) cis-2-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-2-1H-phenalen)äthanol (16)
  • Eine Lösung 1,05 g der Carbonsäure 15 in 15 ml Aether wurde tropfenweise zu einer Lösung von 400 mg LiAlH&sub4; in 30 ml Aether zugesetzt. Das Gemisch wurde sodann während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend wurden nacheinander 0,4 ml Wasser, 0,4 ml 15 %ige NaOH und 1,2 ml Wasser zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde über Hyflo abfiltriert, und das Filtrat wurde verdampft. Dies ergab 0,95 g des Alkohols 16 in Form eines Oels; Rf = 0,30 (Toluol/Aethanol 8/2).
    • d) cis-2-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-2-1H-phenalen-äthylbromid (17)
  • Ein Gemisch von 0,95 g des Alkohols 16 und 5 ml 48 %ige HBr wurde während 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde sodann mit 30 ml Wasser verdünnt, und das Produkt wurde mit Aether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert (Hexan als Eluierungsmittel) und ergab 1,1 g des Bromides 17 in Form eines Oels;
  • Rf = 0,34 (Hexan).
    • e) cis-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-2-yl-äthyl)-1H-imidazol-hydrochlorid (18)
  • 50 mg 60 %iges NaH (Suspension in Oel) wurde zu einer Lösung von 120 mg Imidazol in 4 ml DMF zugesetz. Das Reaktionsgemisch wurde während einer halben Stunde gerührt, und eine Lösung von 290 mg des Bromides 17 in 3 ml DMF wurde sodann zugesetzt. Das Gemisch wurde während 2 Stunden gerührt und anschliessend in Wasser (30 ml) gegossen.
  • Das Produkt wurde mit Aether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde über Siliciumoxid chromatographiert (Hexan/Aethylacetat/Aethanol 5/5/1). Das derart erhaltene Produkt (freie Base) wurde in 5 ml Aether gelöst und eine Lösung von HCl-Gas in Aether wurde sodann tropfenweise zugesetzt, bis die Lösung schwach sauer war. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 260 mg des Produktes 18; Smp. 112 bis 114ºC.
    • Beispiel 4
  • Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise zu der in Beispiel 3 beschriebenen hergestellt:
  • cis-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-2- yl-äthyl)-1H-1,2,4-triazol-hydrochlorid. Smp. 164ºC.
  • cis-3-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H-phenalen-2- yl-äthyl)-pyridin.
  • 1-(7-Chlor-3a-äthyl-2,3,3a,4-tetrahydro-1H- phenalen-5-yl-äthyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 75ºC.
  • 1-(7-Chlor-2,3,3a,4-tetrahydro-3a-methyl-1H- phenalen-5-yl-äthyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 198ºC.
  • trans-1-(9-Chlor-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-3a- methyl-1H-phenalen-2-yl-äthyl)-1H-imidazol-hydrochlorid Smp. 180ºC.
  • trans-1-(9-Chlor-3a-äthyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalen-2-yl-äthyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 193ºC.
  • (3aα,5α)-1-[2-(3a-Butyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalen-5-yl)-äthyl]-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 150ºC.
    • Beispiel 5 trans-1-(2,3,3a,4-Tetrahydro-3a-methyl-1H-phenalen-5-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 530 mg trans-2,3,3a,4,5,6- Hexahydro-2-(1-imidaholylmethyl)-3a-methyl-1H-phenalen- 1-ol-hydrochlorid (Beispiel 2) in 7 ml Thionylchlorid wurde während 20 Minuten auf 75ºC erwärmt. Das Gemisch wurde zur Trockene verdampft, und 20 ml 10 %ige Natriumcarbonatlösung wurde sodann zugesetzt und das Produkt mit Aether extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und verdampft, und der Rückstand wurde über Silicagel gereinigt (Tolul/Aethylacetat/Aethanol 20/10/1), und das derart erhaltene Produkt wurde in sein HCl-Salz umgewandelt. Dies ergab 390 mg des Produktes; Smp. 235ºC.
    • Beispiel 6
  • Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise zu der in Beispiel 5 beschriebenen hergestellt:
  • trans-1-(2,3,3a,4-Tetrahydro-3a-äthyl-1H-phenalen-5-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 164ºC.
  • trans-1-(9-Chlor-2,3,3a,4-tetrahydro-3a-methyl- 1H-phenalen-5-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 193ºC (Zersetzung).
    • Beispiel 7
  • (Siehe Fliessdiagramm C für die Nummer der Verbindungen); in diesem Beispiel ist R¹ 9-Cl und R³ ist C&sub2;H&sub5;).
    • cis-1-(9-Chlor-3a-äthyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalen-2-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 41 g 20 in 2 Liter eines Gemisches von Methanol-THF (2/1) wurden in mehreren Portionen 10 g Natriumborhydrid zugesetzt. Nach Rühren während 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch durch Zusatz von 35 ml Essigsäure neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, mit Wasser gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Das derart erhaltene rohe Produkt wurde über Silicagel chromatographiert und ergab 38 g 28.
  • Zu einer Lösung von 13 g 28 in 600 ml Toluol wurden 1,3 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt, und dieses Gemisch wurde während 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 10 %igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und konzentriert, um 11,5 g praktisch reines 29 zu ergeben (Rf = 0,44 in Hexan-Aethylacetat 9: 1).
  • Zu einer Lösung von 9,8 g 29 in 200 ml Methanol wurden in mehreren Portionen 10 g Magnesiumspäne zugesetzt. Sobald das Metall aufgelöst war, wurde das Reaktionsgemisch in 2 Liter 1N HCl gegossen, und das Produkt wurde mit Aether extrahiert, um 8 g vorwiegenden cis- Ester 30 zu ergeben. Rf = 0,50 (Hexan/Aethylacetat 9:1).
  • Eine Lösung von 7,8 g 30 in 10 ml THF wurde zu einer Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml THF zugesetzt. Nach einständigem Rühren wurde das Gemisch hintereinander mit 2 ml Wasser, 2 ml 15 %iger NaOH und 6 ml Wasser behandelt. Die Suspension wurde filtriert, und das Filtrat wurde kondensiert, um 7 g 31 als Oel zu ergeben. Dieses Material wurde in den p-Nitrobenzoylester umgewandelt. Dieser wurde aus Aether- Hexan kristallisiert, um 4,8 g des cis-p-Nitrobenzoates zu ergeben; Smp. 110 bis 113ºC. Die Verseifung mit Natriumhydroxid in wässerigem Methanol ergibt 2,8 g reines 31 als farbloses Oel; Rf = 0,3 (Hexan/Aethylacetat 8:2).
  • Die Behandlung einer Lösung von 1,4 g 31 in 15 ml Pyridin mit 2 g Tosylchlorid ergab das Tosylat 32 ; Rf = 0,5 (Hexan/Aethylacetat 9:1).
  • Zu einer Lösung von 2 g Imidazol in 30 ml DMF wurden 0,7 g einer 60 %igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl zugesetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wurde eine Lösung von 2 g des Tosylates 32 in 5 ml DMF zugesetzt und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Wasser verdünnt, und das Produkt wurde mit Aether extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert und anschliessend mit Salzsäuregas erhitzt, um 1,5 g cis-1- (9-Chlor-3a-äthyl-2,3,3a,4,5 ,6-hexahydro-1H-phenalen-2- yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid zu ergeben. Rf = 0,65 (Hexan/Aethylacetat/Aethanol 5:5:2); Smp. 120ºC.
    • Beispiel 8
  • In analoger Weise zu der in Beispiel 7 beschriebenen wurde hergestellt:
  • cis-1-(9-Chlor-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-3a- methyl-1H-phenalen-2-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 222ºC.
    • Beispeil 9
  • (Siehe Fliessdiagramm C für die Nummer der Verbindungen; in diesem Beispiel ist R¹ H und R³ ist Isopropyl).
    • cis-1-[2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-3a-(1-methyläthyl)-1H-phenalen-2-yl-methyl]-1H-imidazol- hydrochlorid
  • Eine Lösung von 2,1 g 29 wurde in 100 ml Aethylacetat in Gegenwart von 200 mg 5 % Pd-C hydriert, um 2 g reinen cis-Ester 30 zu ergeben. Die Behandlung einer Lösung von 30 ml trockenem TMF mit 400 mg Lithiumaluminiumhydrid ergab 1,6 g des Alkohols 31 als farbloses Oel; Rf = 0,8 (Toluol/Aethylacetat 7:3).
  • Dieser Alkohol wurde in das Tosylat umgewandelt durch Umsetzung mit 2,5 g Tosylchlorid in 20 ml Pyridin, um 2,6 g 32 zu ergeben; Rf = 0,84 (Toluol/Aethylacetat 9:1). Nach Umsetzung mit Imidazolnatriumsalz in DMF, gefolgt von der Behandlung mit HCl wurden 600 mg cis-1-[2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-3a-(1-methyläthyl)- 1H-phenalen-2-yl-methyl]-1H-imidazol-hydrochlorid erhalten; Smp. 180ºC.
    • Beispiel 10
  • Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise zu der in Beispiel 9 beschriebenen hergestellt.
  • cis.1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-3a-methyl-1H- phenalen-2-yl-methyl)-1H-imidahol-hydrochlorid. Smp. 200ºC.
  • cis-1-(3a-Butyl-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1H- phenalen-2-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 120ºC.
  • cis-1-(4,5,6,7,7a,8,9,10-Octahydrocyclohept- [i,j]-naphth-9-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 212ºC.
  • cis-1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydroacenaphthylen- 4-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 185ºC.
    • Beispiel 11
  • (Siehe Fliessdiagramm C für die Nummern der Verbindungen; in diesem Beispiel ist R¹ H und R³ ist Isopropyl).
    • trans-1-[2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-3a-(1-methyläthyl)-1H-phenalen-2-yl-methyl]-1H- imidazol-hydrochlorid
  • Die Behandlung einer Lösung von 1,4 g 20 in einem Gemisch von 20 ml THF, 10 ml Wasser und 10 ml Aethanol mit 1 g Natriumborhydrid in mehreren Portionen, gefolgt von Rühren über Nacht ergab 1,1 g des Diols 27 als Gemisch epimerer Alkohole. Dieses wurde aufgelöst in 20 ml Pyridin und mit 1,5 g Tosylchlorid behandelt. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Gemisch in 150 ml Wasser gegossen, und das Monotosylat 21 wurde mit Aethylacetat extrahiert und durch Chromatographie gereinigt, um 0,8 g praktisch reines Material zu ergeben; Rf = 0,70 (Hexan/Aethylacetat 1:1).
  • Die Behandlung dieser Verbindung mit Natriumimidazolid (abgeleitet von 1,1 g Imidazol und 0,3 g 60 %iger Natriumhydrid-Dispersion) in 10 ml DMF, gefolgt von der Aufarbeitung und Behandlung mit Salzsäure in Aether ergab 400 mg 22 als HCl-Salz; Smp. 172ºC.
  • Die Hydrierung dieses Materials in 10 ml Essigsäure in Gegenwart von 100 mg 10 %igem Pd-C während 2 Tagen ergab 320 mg trans-1-[2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-3a-(1-methyläthyl)-1H-phenalen-2-yl-methyl)-1H- imidazol-hydrochlorid als weisses kristallines Material. Smp. 220ºC.
    • Beispiel 12
  • Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise zu der in Beispiel 11 beschriebenen hergestellt:
  • trans-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-3a-methyl-1H- phenalen-2-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp.199ºC.
  • trans-(3a-Aethyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H- phenalen-2-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid Smp.230ºC.
  • trans-1-(3a-Butyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H- phenalen-2-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid Smp.238ºC.
    • Beispiel 13
  • (Siehe Fliessdiagramm C für die Nummern der Verbindungen; in diesem Beispiel ist R&sup7; 7-Br und R³ ist C&sub2;H&sub5;).
    • 1α/β,2α,3aβ-9-Brom-3a-äthyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2-(1-imidazolmethyl)-1H-phenalen-1- ol und 1-(7-Brom-3a-äthyl-2,3,3a,4-tetrahydro-1H-phenalen-5-yl-methyl)-1H-imidazol- hydrochlorid
  • Eine Lösung von 8 g 20 in einem Gemisch von 250 ml Methanol und 125 ml THF wurde portionenweise mit 8 g Natriumborhydrid im Laufe von 5 Stunden behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch mit Essigsäure behandelt, um das restliche Natriumborhydrid zu zerstören, mit Wasser verdünnt und mit Aethylacetat extrahiert. Die Reinigung des rohen Produktes durch Chromatographie ergab letztlich 6,8 g eines Gemisches der epimeren Diole 27.
  • Die Behandlung mit Tosylchlorid in Pyridin ergab 7,2 g des Monotosylates 21 ; Rf = 0,68 (Hexan/Aethylacetat 6:4). Dieses wurde mit Natriumimidazolid (hergestellt aus 6 g Imidazol und 2 g 60 %iger NaH- Dispersion) in 50 ml DMF behandelt. Nach Rühren während 16 Stunden wurde das Gemisch in Wasser gegossen. Die wässerige Phase wurde mit Aethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert, um 2,6 g 1α/β,2α,3aβ-3a-Aethyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2-(1-imidazolylmethyl-1H-phenalen-1-ol 22 (Smp. 145ºC) und 1,2 g des Oxäthans 23 zu ergeben.
  • Eine Menge von 1 g des Hydroxyimidazlides 22 in 100 ml Toluol wurde mit 1 g p-Toluolsulfonsäure behandelt und während 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Die organische Phase wurde mit 5 % Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen und anschliessend getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Aether aufgelöst und mit Salzsäuregas behandelt, um 1,6 g 1-(7-Brom-3a-äthyl- 2,3,3a,4-tetrahydro-1H-phenalen-5-yl-methyl)-1H-imidazol- hydrochlorid zu ergeben; Smp 209ºC.
    • Beispiel 14
  • Die folgenden Verbindungen wurden in einer analogen Weise zu der in Beispiel 13 beschriebenen hergestellt:
  • 1-(3a-Butyl-2,3,3a,4-tetrahydro-1H-phenalen- 5-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 104ºC.
  • 1-(2,3,3a,4-Tetrahydro-3a-methyl-1H-phenalen- 5-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 235ºC.
  • 1-(9-Chlor-2,3,3a,4-tetrahydro-3a-methyl-1H- phenylen-5-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 193ºC.
  • 1-(3a-Aethyl-2,3,3a,4-tetrahydro-1H-phenalen- 5-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 164ºC.
  • 1-(2,3,3a,4-Tetrahydro-3a-propyl-1H-phenalen- 5-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 184ºC.
  • 1-(7-Chlor-3a-äthyl-2,3,3a,4-tetrahydro-1H- phenalen-5-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 216ºC.
  • 1-(7-Brom-3a-äthyl-2,3,3a,4-tetrahydro-1H- phenalen-5-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp 209ºC.
  • 1-(1,2,2a,3-Tetrahydroacenaphthylen-4-yl- methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 246ºC.
  • 1-(4,5,6,7,7a,8-Hexahydro-cyclohepta-[i,j]- naphth-9-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 213ºC.
  • 1-(7-Chlor-2,3,3a,4-tetrahydro-3a-methyl-1H- phenalen-5-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 248ºC.
  • 1-(2,3,3a,4-Tetrahydro-3a-(1-methyläthyl)-1H- phenalen-5-yl-methyl)-1H-imidazol-Z-2-butendioat (1:1). Smp. 110ºC.
  • 1α/β,2a,3aβ-2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-2-(1- imidazolyl-methyl)-3a-(1-methyläthyl)-1H-phenalen-1-ol- hydrochlorid. Smp. 178ºC.
  • 1α/β,2a,3aβ-3a-Butyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-2-(1-imidazolyl-methyl)-1H-phenalen-1-ol-hydrochlorid. Smp. 165ºC.
  • 1α/β,2a,3aβ-9-Chlor-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 2-(1-imidazolyl-methyl)-3a-methyl-1H-phenalen-1-ol. Smp. 177ºC.
    • Beispiel 15
  • (Siehe Fliessdiagramm C für Nummern der Verbindungen; in diesem Beispiel ist R¹ 9-Br und R³ ist C&sub2;H&sub5;).
    • trans-1-(9-Brom-3a-äthyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalen-2-yl-methyl)-1H- imidazol-hydrochlorid
  • Das Oxäthan 23 (200 mg; Beispiel 13) wurde in 10 ml Diäthyläther gelöst und bei -40ºC wurden 2 ml Diisobutylaluminiumhydrid (1,2 M -Lösung in Toluol) zugesetzt. Nach dem Rühren während einer weiteren Stunde wurde das überschüssige Hydrid durch Zusatz von 4N Salzsäure zerstört. Das Produkt wurde mit Aethyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde chromatographiert, um 120 mg des gewünschten trans-Alkohols 25 zu ergeben.
  • Dieser Alkohol wurde tosyliert und mit Natriumimidazolid in DMF umgesetzt, um 85 mg trans-1-(9-Brom- 3a-äthyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalen-2-yl-methyl)- 1H-imidazol-hydrochlorid zu ergeben. Smp. 231ºC.
    • Beispiel 16
  • Die folgenden Verbindungen wurden in einer analogen Weise zu der in Beispiel 15 beschriebenen hergestellt:
  • trans-1-(7-Chlor-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-3a- methyl-1H-phenalen-2-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 236ºC.
  • trans-1-(2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-3a-propyl-1H- phenalen-2-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 250ºC.
  • trans-1-(4,5,6,7,7a,8,9,10-Octahydro-cyclohepta-[i,j]-naphth-9-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 243ºC.
  • trans-1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydroacenaphthylen- 4-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 245ºC.
  • trans-1-(9-Chlor-3a-äthyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalen-2-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 223ºC.
  • trans-1-(9-Chlor-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-3a- methyl-1H-phenalen-2-yl-methyl)-1H-imidazol-hydrochlorid. Smp. 236ºC.

Claims (7)

1. Tricyclische Aromatase-Inhibitoren der allgemeinen Formel I :
in welcher
R¹ und R² unabhängig voneinander H, Halogen, (1-6C)- Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, OH, CN, CF&sub3;, NO&sub2;, eine Aminogruppe, welche unsubstituiert oder mit (1-6C)-Alkyl substituiert ist, eine NH-(1-7C)-Acetylgruppe, (1-6C)-Carbonamid- oder eine freie oder mit (1-6C)-Alkyl veresterte Carbonsäuregruppe bedeuten;
R³ H, (1-6C)-Alkyl, (2-12C)-Alkoxyalkyl, Phenyl-(1-6C)- alkyl, Pyridinyl-(1-6C)-alkyl oder Naphthyl-(1-6C)- alkyl ist, wobei die Arylgruppierung gegebenenfalls mit OH, Halogen, CN, (1-6C)-Alkyl oder (1-6C)- Alkoxy substituiert ist;
R&sup4; H, OH, (1-6C)-Alkoxy, Phenyl-(1-6C)-alkoxy, Pyridinyl- (1-6C)-alkoxy oder Naphtyl-(1-6C)-Alkoxy ist, wobei die Arylgruppierung gegebenenfalls mit OH, Halogen, CN, (1-6C)-Alkyl oder (1-6C)-Alkoxy substituiert ist;
m 1 oder 2 ist;
n 2, 3 oder 4 ist;
die gestrichelten Linien eine gegebenenfalls vorhandene Bindung bedeutet; Imidazolyl Triazolyl Pyridinyl
bedeutet, unter der Bedingung, dass R³ und R&sup4; nicht beide H sein können, wenn R¹ und R² H , Halogen, Alkyl, Alkoxy oder OH bedeuten, und m = 1 und n = 3 und die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt und Q Imidazolyl bedeutet, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R¹ H oder Halogen ist, R² H ist, R&sup4; H ist, m 1 ist, n 3 ist, Q Imidazolin ist und R³ und die gestrichelte Linie die in Formel I angegebene Bedeutung aufweisen, sowie deren Säureadditionssalze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in welchen R¹, R² und R&sup4; H sind, R³ Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und vorzugsweise Aethyl, m 1 ist, n 3 ist, Q Imidazolyl ist und die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung darstellt, sowie deren Säureadditionssalze.
4. Verbindung n nach Anspruch 2, in welchen R¹ Halogen in Stellung 7 ist, R³ Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R² und R&sup4; H sind, m 1 ist, n 3 ist, Q Imidazolyl ist und die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, sowie deren Säureadditionssalze.
5. Verbindungen nach Anspruch 2, in welchen R¹ Halogen in Stellung 9 ist, R³ Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R² und R³ H sind, m 1 ist, n 3 ist, Q Imidazolyl ist, die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt und die Substituenten in Stellung 2 und 3a die Trans-Konfiguration aufweisen, sowie deren Säureadditionssalze.
6. Verfahren zur Synthese der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung analog zu Methoden für die Herstellung verwandter Substanzen durchgeführt wird.
7. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 als aktiver Bestandteil darin enthalten sind.
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